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Revista Edicion 6
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Revista Edicion 6

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  • 1. Año1 Edición 6 Edición 3 2009Cáncer de pulmón Fundada en 1937No células pequeñasOncología Cáncer de pulmón de células no pequeñas 1 - Editorial Tratamiento Adyuvante 2 - Cáncer de pulmón no células pequeñas. Hospital del Cáncer (Capiatá-Py) 3 - Revisión estadio localmente avanzado 4 - Revisión estadio avanzado 5 - Revisión agente dirigidos a blanco moleculares en cáncer de pulmón
  • 2. DROGA APROBADO ORIGINAL FDA REPRESENTATapa: Reedificación del doble modelo de ADNCredit: Sciencie Museum / Science & Society Picture LibraryImage rights: Sciencie Museumwww.sciencemuseum.org.uk
  • 3. DROGA APROBADO ORIGINAL FDAREPRESENTA
  • 4. REPRESENTA
  • 5. DROGA APROBADOORIGINAL FDA REPRESENTA
  • 6. ®R I T U X I M A B Poder con Precisión ® MabThera más CHOP aumenta la sobrevida en pacientes con LNH folicular ® MabThera más CVP produce mejorías significativas en TTF, TTP, y tasas de respuestas Mejora la sobrevida sin efectos tóxicos adicionales REPRESENTA
  • 7. CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS Dr. Santiago Giménez Negrete (*) EDITORIALEl cáncer de pulmón ocupa el primer lugar como causa se resumirá el estado del arte de los estadiosde muerte por enfermedades neoplásicas en los países localmente avanzados (estadios IIIA y IIIB) y el estadodesarrollados, que supera la suma de muertes combina- del arte de la enfermedad metastasica o estadio IV,das por cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer este último capítulo a cargo de la Dra. Gracielade colon-recto. En países en vías de desarrollo, parti- Gómez con amplia experiencia en el tratamiento delcularmente, América del Sur, la incidencia y la mortali- cáncer de pulmón. Además una visión breve retros-dad siguen aumentando con un importante consumo pectiva de los casos clínicos de cáncer de pulmón noeconómico del presupuesto de la salud pública de la re- células pequeñas observados en un periodo de seisgión. Sin lugar a dudas la relación del cáncer de pul- años en el Instituto Nacional del Cáncer (Capiata).món y fumar cigarrillos llenan los requisitos experi-mental, epidemiológico y clínico, con el agravante de Finalmente, una mirada breve a la patología molecularque la nicotina es altamente adictiva y principal sustan- del cáncer de pulmón, un tema de actualidad concia de transferencia de los carcinógenos de la combus- importantes esfuerzos en el campo de la investigacióntión del cigarrillo. básica y clínica, en especial en el campo genomico y proteomico y el desarrollo de nuevos fármacos aExiste evidencia de un aumento del consumo del tabaco partir del descubrimiento de esos blancos mole-en edades mas tempranas particularmente en el Para- culares, como los inhibidores de la tirosina-cinasa delguay. Probablemente la causa sea la debilidad de los receptor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKIs) ygobiernos centrales en aplicar medidas más enérgicas los anticuerpo monoclonales que inhiben al factor dede protección a la población contra el consumo del crecimiento del endotelio vascular (VEGF), clave en latabaco (mayores impuestos al cigarrillo, control de la la angiogenesis tumoral o anticuerpos monoclonalespublicidad que favorece el hábito o adicción, para fumar que bloquean el receptor del factor de crecimientoscigarrillos por parte de las industria tabacalera, etc.) epidermico (EGFR), entre otros. .En nuestro medio una multinacional del tabaco, la Philip De mayor importancia es poder predecir a partir delMorris, operaba directamente en los colegios secunda- perfil o sello genético de cada paciente, cuales pacien-rios con un programa llamado PODER, cuyo objetivo tes se beneficiaran o cuales tendrán un toxicidad evi-principal era educar a los joveses a decir no a los vicios table con la quimioterapia o con las terapias dirigidas a(sic)?. Sorprendentemente estaba involucrado, entre dianas moleculares, responsabilidad de un nuevootros, el Ministerio de Educacion y Cultura!! campo en desarrollo, la farmacogenomica.(vease UH, pag.33;4-5 de agosto 2001). Por ahora, el primer blanco en la lucha contra estaEn ediciones pasadas de Boller Oncología se desarrollo enfermedad, debe ser el tabaco, evitar o desalentar suel tema del tratamiento adyuvante con quimioterapia y consumo, como la medida más eficáz de combatesus resultados positivos en el cáncer de pulmón de contra el cáncer de pulmón de modo a abatir lacélulas no pequeñas después de una cirugía con morbimortalidad de esta enfermedad y la carga finan-intención curativa en el estadio I-II y IIIA, pese a que ciera que de ellos derivan. Aun no se dispone de unaestos estadios corresponde el 1/3 de los casos. El herramienta de “screening” confiable o fármacos quebeneficio del tratamiento adyuvante es sumamente pueda utilizarse en la quimioprevención de las perso-importante debido a que el 50% o mas recaerán local- nas que están en riesgo de desarrollar el cáncer demente o a distancia, después de una cirugía con inten- pulmón, en especial los grandes fumadores de ciga-ción curativa. En nuestra serie (Inst. Nac. del Cáncer- rrillos. En ese sentido, los esfuerzos de investigaciónPy), la mayoría de los pacientes se encontraban en es- básica y clínica continúan desarrollándose con resul-tadios avanzados (estadio IV) y otro porcentaje en esta- tados promisoriosdios localmente avanzados (IIIA-B). En esta edición, * Servicio Hemato-Oncología Hospital Día Docente Encargado Cátedra Oncología Sanatorio Español Facultad de Medicina - Villarrica Inst. Nacional del Cáncer Dpto. Oncología Médica Capiata-Paraguay 111
  • 8. CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS REVISIÓN RETROSPECTIVA DE 6 AÑOS DEL HOSTITAL DEL CÁNCER Dr. Santiago Giménez Negrete RESUMEN Hemos analizados 106/130 pacientes (81.5%) forma paliativa. El adenocarcinoma predomina con cáncer de pulmón no células pequeñas en nuestra serie (31%) seguido por el epider- (CPNCP) extraídos de los archivos del Hospi- moide (21.6%). El estadio avanzado y el estado tal del Cáncer, que abarca el periodo1995- general malo, en el momento del diagnóstico, 2001. El resto 19.4% corresponde al cáncer limitan los tratamientos de forma importante y de pulmón de células pequeñas (CPCP). Casi señalan una corta sobrevida del paciente. la mitad de los pacientes se presentaron con enfermedad metastásica y con compromiso Existe algunos déficit en la recogidas de datos y del estado general con dificultad respiratoria, seguimiento de los pacientes, probablemente tos y anorexia-caquexia. La sobrevida mediana por desconocimiento de la patología y/o limi- de este grupo de 12 pacientes con enfermedad taciones de los recursos técnicos de los hospi- metastásica fue de 7 meses con quimioterapia tales públicos, que pueden salvarse con un pro- de combinación a base de cisplatino, que reci- tocolo estandarizado de manejo, tratamiento y bieron 4 o más ciclos de regimenes de 2ª gene- seguimiento para pacientes con cáncer de pul- ración. Solo 5 pacientes fueron a cirugía de los món. cuales, 4 con intención curativa. La radiote- rapia se realizó en la mayoría de los casos de ABSTRACT We have reviewed 106/130 (81.5%) patients data recording and patient follow up, probably with non-small cell lung cancer (NSCLC) from due to ignorance of the disease or technical the files of the Cancer Hospital dating 1995 to limitations in public hospitals, which can be 2001. The remaining 19.4% were small cell overcome with standardized protocols for the lung cancer (SCLC). Nearly half of all patients management, treatment and follow up of presented with metastatic disease and poor patients with lung cancer. overall status, with respiratory difficulty, cough and anorexia-cachexia. Median survival in this group of 12 patients with metastatic disease was 7 months, with cisplatin based chemotherapy. Four or more cycles of second generation regimens were administered. Only 5 patients had surgery, 4 with curative intent. Radiotherapy was done in most cases with palliative intent. Adenocarcinoma was most frequent in our series (31%) followed by squamous (21.6%). The advanced stage of the disease and poor overall patient status severely limit the treatments that can be administered, and survival is short. There are some errors in112
  • 9. DROGA APROBADOORIGINAL FDASegún datos presentados en la “Conferencia Europea de Cáncer de mama (EBCC)En fases iniciales, Trastuzumab permite altas tasas de curación ayudando a erradicar completamente lostumores HER2 positivo en prácticamente la mitad de las pacientes. Cerca de medio millón de mujeres han sidotratadas en el mundo con Trastuzumab, único fármaco que ha demostrado beneficios de forma consistente en este tipode cáncer de mama más agresivo. REPRESENTA
  • 10. ® trastuzumab Los resultados de estudio Fase II indican que la La única paciente HER-2 2+ que logró una combinación de trastuzumab y docetaxel es un respuesta parcial era también FISH positiva. Estos régimen activo en mujeres con cáncer de mama datos sugieren que los tumores clasificados como metastásico que sobreexpresa HER-2. La tasa de HER-2 2+ con el HercepTest deben ser evaluados respuesta total fue del 50% y la sobrevida media, posteriormente por FISH y sólo en caso de de 22,1 meses. amplificación positiva deberían recibir trastuzumab. Las pacientes con HER-2 3+ por De acuerdo con los resultados informados, la tasa inmunohistoquímica, en cambio, no se benefician de respuesta es mayor en pacientes con tumores de una prueba confirmatoria por FISH. HER-2 3+ o FISH positivos, mientras que la determinación de EGFR o de la fosforilación del En general, este régimen de trastuzumab más receptor HER 2 no aportó información para la docetaxel, fue bien tolerado y relativamente identificación de las pacientes con mayor seguro. probabilidad de respuesta. En conclusión, la administración semanal de Las pacientes con tumores HER 2 3+ en el trastuzumab y docetaxel resultó segura y eficaz en HerceptTest o con FISH positivo, presentaron pacientes con cáncer de mama metastásico, con tasas de respuesta del 63% al 65%, mientras que tumores con sobreexpresión HER-2 3+ o FISH las tasas de respuesta en los tumores HER 2 2+ o positivos. FISH negativos fluctuaron entre un 0% y un 25%.REFERENCIAS1) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firt-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:716-726.20022) Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: amulti-institutional phase II trial. J Clin Oncol 22:1071-1077.2004 REPRESENTA REPRESENTA
  • 11. INTRODUCCIONEn los países desarrollados, la mortalidad tes de otros centros médicos, con sus res-por cáncer de pulmón en la mujer ha supe- pectivos diagnósticos patológicos, pararado al cáncer de mama, desde la década tratamiento radioterápico y/o quimioterá-de los 80. La tasa de incidencia general es pico.de 70/100.000/habitantes/año. En estospaíses se observa un lento descenso en la Hace unas décadas hemos visto crecer eltasa de mortalidad. número de pacientes con cáncer de pul- món vistos en consultorio (Dto. de On-En poblaciones en vías de desarrollo, la cología Medica) con diversos tratamientosmortalidad por cáncer de pulmón sigue en quimioterápicos o secuencial con radiote-aumento. En América del Sur, según datos rapia, la mayoría de ellos en estadios avan-de la UICC (Prevención del Cáncer. Estra- zado. Probablemente el cáncer de pulmóntegias Basadas en Evidencia 1:17.2006), la ocupe el tercer lugar como motivo detasa de mortalidad es de 22/100.000/ha- consulta detrás del cáncer de mama ybitantes/año, el cáncer de pulmón ocupa el cuello uterino, en el Hospital del Cáncer.tercer lugar detrás del cáncer de próstatay estómago, en el hombre. En la mujer, el No existe antecedente sobre revisionessexto lugar detráz del cáncer de mama, previas en cáncer de pulmón en dicho hos-cuello uterino, colon-recto, estómago y pital. Comprobar las características clíni-ovario. cas, patológicas y tratamientos realizados en el cáncer de pulmón no células peque-En el Paraguay según el MSP y BS la morta- ñas, en una revisión retrospectiva de nues-lidad ha ido en aumento progresivamente, tros pacientes, fue el objetivo principal de205 casos reportadas en el año 1996 a 442 esta revisión. Es el primer paso para enca-en el año 2003. (San Martín. Programa Na- rar de forma racional, sobre las evidenciascional de Control del Tabaquismo MSP y disponibles, un protocolo de atención, tra-BS). tamientos y seguimiento de los pacientes con esta patología que acuden al HospitalEn el Hospital del Cáncer (Capiata-Py), en- del Cáncer.tre los años1979 y1987, el Dto. de Anato-mía-Patológica, comunicó 3.063 neopla-sias malignas (excluído cáncer de piel nomelanoma) de entre las cuales se encon-traron 68 casos de cáncer de pulmón(2,2%), 55 casos eran hombres y 13 casosmujeres. En ese mismo periodo, abril-1979 a abril-1987, un laboratorio privadode anatomía patológica, reporta mayornúmeros de casos, 104 pacientes, de lascuales, 78 varones y 26 mujeres (Dr.Barreto J, comunicación personal). Sinembargo, en un periodo de 6 años (1995-2001) del archivo del hospital se extraen137 casos de cáncer de pulmón. Estadiscordancia, con mayor cantidad de pa-cientes, se debe a la derivación de pacien- 113
  • 12. MATERIAL y METODOS Se excluyeron 7 casos; 6 pacientes care- Entre el año 1995-2000, de los archivos de cían de anatomia-patológica y un paciente Hospital del Cáncer, se encontraron 137 era portador de mesotelioma. historias clínicas de pacientes con cáncer de pulmón, con sus respectivos estudios De los 130 pacientes evaluables; 106 de extensión disponibles de la enferme- (81.5%) casos corresponden al cáncer de dad, de ellos 130 pacientes quedaron para pulmón no células pequeñas (CPNCP) y el análisis. Estos casos corresponden a 24 casos (19.4%) al cáncer de pulmón célu- pacientes que fueron atendidos en los las pequeñas (CPCP). Estos dos grandes diferentes servicios del Hospital del Cán- subtipos histológicos tienen característi- cer como radioterapia, quimioterapia, cas moleculares, clínicas y tratamientos di- cirugía y cuidados paliativos. ferentes. Ver Gráfico 1 Gráfico 1 Cáncer de Pulmón Instituto Nacional Del Cáncer (Capiata Py) 1995-2001 - 130 pacientes 90 80 81,5 70 Porcentaje 60 50 40 30 20 18,4 10 0 CPNCP CPCP CPNCP= 106 PACIENTES CPCP= 24 PACIENTES INC.Capiata.PY.1995-2001.Gimenez S. Espinola R, Gauna C. De los106 (81.5%) pacientes se conoce la Antecedentes de tabaquismo (69 pacien- procedencia de 26 enfermos de los cuales tes); 12 fumaron menos de 10 cigarrillos 16 pertenecen al Dto. Central; Concep- por día; 26 fumaron entre 11 y 20 cigarri- ción y Caaguazú, 6 y 4 pacientes, respec- llos por día y 20 pacientes fumaron mas de tivamente. 20 cigarrillos por día (29%). Se resumen las características clínicas-patológicas en la Datos sobre la ocupación de 69 pacientes, Tabla 1. Ver Tabla 1 en las que predominaban los agricultores; 23 casos y trabajadores de la cons- trucción, 16 pacientes. Los restantes se repartían entre varios oficios, 30 casos.114
  • 13. Tabla 1 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS INSTITUTO NACIONAL DEL CANCER (Capiata. Par). AÑO 1995-2001 (Capiata. AÑ 1995- CARACTERISTICAS CLINICAS – PATOLOGICAS. 106 PACIENTES PACIENTES NUMERO PORCENTAJE EDAD (mediana) 65 años rango 35-82 años 35- añ SEXO masculino 94 88,6 femenino 12 11.4 PERDIDA DE PESO 32 5 a 10 Kg 18 > 11 Kg 14 ESTADO FUNCIONAL (ECOG) 59 2a4 57 96.6 TIPO HISTOLOGICO adenocarcinama 33 31.1 31.1 epidermoide 23 21.6 cel. grandes cel. 22 20.7 indiferenciados 22 20.7 mixto 6 5,6 ESTADIO 90 IB-IIA IB- 11 12.2 IIIA 13 13.3 IIIB 27 30 IV 40 44.4 CIRUGIA MAYOR neumonectomia 2 lobectomia 2 toracotomia+reseccion toracotomia+ 1 QUIMIOTERAPIA 43 40.5 = / < 3 ciclos 31 = / > 4 ciclos 12 RADIOTERAPIA 14 13.2 Gimenez S, Gauna C, Espinola R.Inst Nacional del Cancer. Capiata. Par. 2001 Cancer. Capiata. RESULTADOSEDAD Y SEXO INTERVALO DE TIEMPO A LALa edad (mediana), 65 años y un rango de PRIMERA CONSULTA35-82 años. Con un pico en la década de Datos sobre 65 pacientes: el 61.5%61-70 años. En cuanto al sexo, la mayoría consultaron entre 1-5 meses (40 casos);pertenecen al sexo masculino: 88.6% y el 12 pacientes entre 6-12 meses y mas de un11.4% a las mujeres. año, 13 casos.PERDIDA DE PESO SINTOMAS Y SIGNOSDatos sobre 32 pacientes; 18 presentaban Clínica de 89 pacientes: la mayoríauna perdida de peso menor de 10 Kg y 14 presentaban tos, 83 casos; disnea, 45 ca-pacientes tenían una perdida de peso su- sos; anorexia-caquexia, 40 casos y anemiaperior a 11 Kg al momento del diagnósti- moderada 38 pacientes. El resto a unaco. No existe registro del tiempo requeri- miscelánea de signos y síntomas.do para el evento. Ver Tabla 3ESTADO FUNCIONALDatos sobre 59 pacientes (55.6%) por laescala de la OMS (escala Zubrod de 0 a 4puntos) La mayoría se encontraban en-tre 2 y 3 puntos de la escala, 25 y 23pacientes respectivamente.Ver Gráfico 2 y Tabla 2 115
  • 14. Gráfico 2 CANCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS PERFORMANS STATUS (ECOG)= 59 PACIENTES (56%) 50% 42.3 38.% 40% P O R 30% C E 25% N T 15.2% A J 15% E 5% 1.6 1.6 0% 0 1 2 3 4 INC (Capiatá - Paraguay) 1995-2001 Giménez S, Espinola R, Gauna C. Tabla 2 ESTADO FUNCIONAL ESCALA OMS (ZUBROD) DE 4 PUNTOS 0 ACTIVIDAD NORMAL, NO SINTOMAS 1 SINTOMATICO, PERO TOTALMENTE AMBULATORIO 2 NECESITA ACOSTARSE, PERO < 50% DURANTE UN DIA NORMAL 3 NECESITA ACOSTARSE, > 50 % DURANTE UN DIA NORMAL 4 INCAPAZ DE LEVANTARSE DE LA CAMA POR SI SOLO ZUBROD CG. J Chron Dis 11:7-33.1960. TablaCANCER 3 DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS CLINICA SINTOMAS – SIGNOS: 89 PACIENTES TOS 83 p (92.2%) DISNEA 45 p (50.5%) ANOREXIA-CAQUEXIA 40 p (44.9%) ANEMIA MODERADA-SEVERA 38 p (42.6%) HEMOPTISIS 15 p (16.8%) DERRAME PLEURAL 15 p (16.8%) PERDIDA DE PESO =/> 11 Kg 14 p (15.7%) SIGNOS DE FOCALIZACION NEUROLOGICA 9 p (10.1%) OTROS ; DOLOR TORACICO DEDOS EN PALILLO DOLOR DE HOMBRO-BRAZOS DE TAMBOR DOLOR OSEO (no esp.) NEUMONIA SIND. DE C. B. HORNER RONQUERA SIND. DE COMPRESION MEDULAR116
  • 15. METODOS DIAGNOSTICOSFibrobroncoscopia: 66 pacientes (53.6%); CELULAS P EQUEÑ AS citológica), con aguja fina CAN CER DE P ULM ON N O ABC (aspiración bxen 23 pacientes ; cirugía, 5 casos; Bx, 31 casos. Ver Tabla 4 Tabla 4 METODOS DIAGNOSTICOS P R OCEDI M I EN TOS I N VASI VOS = 94 pacientes ABC 23 Fibrobroncoscopia 66 (53,6% ) Cirugia 5 INC.Capiata.1995-2001.IMAGENES: datos sobre 74 pacientes; histológicos. Los carcinomas de célulasTAC de tórax, 52 pacientes; TAC de crá- grandes e indiferenciados, le correspon-neo, 17 pacientes; centellografía ósea 5 ca- den el 20.7% a cada uno. El mayor porcen-sos; Rx de tórax, 51 pacientes pulmón de- taje de carcinoma de células grandes, derecho y 33 pulmón izquierdo. Bilateral 2 nuestra serie, con respecto a la bibiografía,casos. se debe a que el informe del patólogo tenía como objetivo separarlo de los carcino-En dos meses, mayo-junio del año 1992 mas de células pequeñas, cuando el diag-(antes de la revisión), se analizaron en 19 nóstico era poco claro. Ver Gráfico 3pacientes con diversas neoplasias malignasdel Hospital del Cáncer, en forma pros- ESTADIOpectiva, el nivel de la proteína C reactiva Casi la mitad, 40 de 90 pacientes (44%) se(PCR) en sangre periférica, como expre- presentaron con enfermedad metastásica,sión de un proceso inflamatorio crónico lo que explica la derivación de otros cen-relacionado a las enfermedades neoplási- tros hospitalarios para tratamiento paliati-cas. Publicaciones posteriores afirmaron vo con radioterapia o quimioterapia. En elnuestra presunción, no directamente por estadio IV, el hígado ocupaba el primer lu-la PCR sino por el proceso inflamatorio, y gar (9 pacientes); seguido por hueso y su-su relación con las sobreexpresión de la prarrenal 5 y 4 pacientes respectivamente. Ver grafico 4 y Tabla 5COX-2. Existe una relación pronóstica ypredictiva (derivados platinicos) de la La estadificación clínica, fue examinadaciclooxigenasa-2 (COX-2), y su relación nuevamente y en muchos casos se asigna-con la inflamación, particularmente en el ban el estadio, en el momento de la revi-cáncer de cuello uterino (1) y la relevancia sión de acuerdo a los estudios que cadapronóstica de la COX-2, en el adenocar- paciente aportaba como documentación,cinoma de pulmón resecado quirúrgica- y se guardaban en el archivo del hospital:mente. (2) TAC de tórax-abdomen-pelvis, Rx de tó- rax, centellografía ósea, análisis de sangre,Los 5 casos de cáncer de pulmón de esta etc. Cabe acotar también que la estadi-pequeña serie, fueron positivos (100%). ficación clínica se realizaron con métodos(Comunicación personal Giménez S, González R) con poca sensibilidad y especificidad. Nin-PATOLOGIA guno tenían una mediastinoscopia o tora-Predominio de los adenocarcinomas con coscopia que son los métodos de elección33 casos (31.1%); epidermoide, 23 para la estadificación ganglionar del me-(21.6%); células grandes y carcinomas indi- diastino, de manera que la agrupación porferenciados con 22 casos cada uno. estadios de nuestra serie queda sujeta aNeoplasias mixtas en 6 casos (5.6%), la crítica.mayoría adenocarcinomas con otros tipos 117
  • 16. CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS Gráfico 3 50 PATOLOGIA 40 P O 31.1% R C 30 E N 21.6% T 20.7% 20.7% A 20 J E 10 5.6% 0 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS Adenocarcinoma Epidermoide Cel. grandes Indiferencaido Mixto INC.Capiata.Py.1005-2001.Gimenez S, Espinola R, Gauna C. Gráfico 4 50% ESTADIOS: 90 pacientes 44% P 40% O R 29% C 30% E N 18% T 20% A 12% J 8% E 10% 3,3% TRATAMIENTO CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS 0% IB IIB IIIA IIIB IV Sin Datos INC (Capiatá - Paraguay) 1995-2001 Giménez S, Espinola R, Gauna C. Tabla 5 ESTADIOS Estadio IV 40 pacientes (44%) Hígado 9 pacientes Suprarrenal 4 pacientes Hueso 5 pacientes Subcutáneo 2 pacientes Pulmón contralateral 5 pacientes Cerebro 6 pacientes Ganglio axilar 2 pacientes Desconocido 4 pacientes Hígado + cerebro 3 pacientes INC.Capiata.Py.1995-2001.118
  • 17. TRATAMIENTO ción mas común fue cisplatino/etoposido, CIRUGIA: fueron sometidos a 24 pacientes (51.8%). maniobras quirúrgicas 13 de 106 pacientes (12.2%) y se los dividió en dos grupos: Luego una miscelánea de combinaciones 8 pacientes fueron sometidos a cirugía me- de fármacos: mitomicina/vinblastina /cis- nor como toracocentesis y pleurodesis. El platino: 7 enfermos; metotrexato/vincris- otro grupo, cirugía mayor, 5 pacientes, de tina/cisplatino: 6 enfermos; varios: 5 pa- las cuales 4 cirugías con intención curativa: cientes. neumonectomia derecha (2); lobectomia derecha (2) y un paciente fue sometido a RADIOTERAPIA: datos sobre 14 pa- toracotomia más resección tumoral. cientes. Sitios diversos: pulmón (2 enfer- mos), hueso (4 pac), cerebro (1 pac), des- De todos los 106 pacientes de nuestra conocido (2 pac), mediastino (2 pac), gan- serie, solo el 3.7% fue sometido a una re- glios supraclavicular (2 pac). Las dosis y el sección quirúrgica con intención curativa. tiempo de irradiación varian ampliamente. QUIMIOTERAPIA: datos sobre 43 pa- EVOLUCION cientes (40.5%), de ellos 31 casos (70.0%) Perdidos con enfermedad, 67 enfermos realizaron igual o menor a 3 ciclos de qui- (63.2%). Fueron a cuidados paliativos, 37 mioterapia (cada ciclo de 21-28 días) y 12 enfermos (34.9%). Murieron 15 pacien- pacientes realizaron 4 o mas ciclos de tes. Una muerte tóxica por quimiotera- quimioterapia. El protocolo de combina- pia.DISCUSION-CONCLUSION no como fármaco base (2ª generación) con Según datos del SEER en aproximadamen- 4 o más ciclos, para el estadio IV, en el te 166.000 casos de cáncer de pulmón no Hospital del Cáncer. El tiempo de sobrevi- células pequeñas, el 41% pertenecian al es- da, abarca el intervalo, desde el momento tadio IV; el 24.5% a los estadios III; 16.7% a del diagnóstico hasta la fecha de muerte o los estadios I-II y no estadificados 13.7% (3) fecha del último seguimiento. Cabe acotar que nuestros pacientes recibieron citosta- En nuestra serie, 40 pacientes se encon- ticos antiguos, ninguno recibió fármacos traban con enfermedad metastásica (44%) nuevos como los inhibidores de la topoi- y 18% sin estadificacion, que concuerdan somerasa I-II, taxanos, gemcitabina, vino- con los datos del SEER. En este estadio la relbina o los nuevos derivados platinicos sobrevida a los 5 años, es sumamente como el carboplatino, o Pemetrexed. La pobre, 1.6% y los estadios III, de 8.4%. (4) mediana de sobrevida concuerda con la década de los 80. En el estadio IV, hubo sin embargo un len- to pero sostenido progreso con las tera- Cabe acotar también que para la estadi- pias contemporáneas, con una sobrevida ficación clínica de los estadios III, en nues- mediana en la década de los 80, de 4-6 tra serie se realizaron con métodos de meses a 12 meses en el año 2005, en otras poca sensibilidad y especificidad. Ninguno palabras el 50% de los pacientes alcanzan a tenía una mediastinoscopía o toracoscopía vivir un año. (5) que son los métodos de elección para la estadificación ganglionar del mediastino, Comparando con la sobrevida mediana de de manera que la agrupación por estadios 7 meses de 12 pacientes que recibieron de nuestra serie tienen importantes ses- tratamiento quimioterápico, con cisplati- gos. 119
  • 18. Las indicaciones para la mediastinoscopía pequeñas. En el periodo 1973 a 1987, el son el agrandamiento de N1, N2 o N3 en adenocarcinoma emerge y se incrementa la TAC de torac; PET-scan positivo para sostenidamente como la forma mas fre- enfermedad mediastinal; Tumores locali- cuente de cáncer de pulmón. (9). Una zados centralmente y tumores T3-T4. (6) hipótesis probable seria la inhalación más profunda del humo del cigarrillo, por el A principios del año 2009 se empezaron a cambio en las características del cigarrillo. utilizar los nuevos cambios del TNM, so- bre la base de datos de 100.809 pacientes, Aumentaron los niveles de nitrato, que de varios reportes internacional. aumenta la combustión del cigarrillo y disminución de los hidrocarburos aromá- El estado general a la presentación, la pér- ticos policiclicos. Al incrementarse la pro- dida de peso, el estadio avanzado y las en- ducción de óxidos de nitrógeno se forma fermedades comorbidas son factores que más nitrosaminas tabaco específico, NNK, comprometen el éxito de las terapias, en una de las nitrosaminas más potentes. La particular los tratamientos con fármacos NNK probablemente es la causa principal antiblásticos. del incremento del adenocarcinoma de pulmón. (10) El otro porcentaje grande de pacientes pertenecen a los estadios III, con los re- Los reportes internacionales señalan que caudos que se advirtieron anteriormente. la mayoría de los cánceres de pulmón no En pacientes resecados en esta situación, células pequeñas, corresponden a los ade- el pronóstico pobre de sobrevida esta da- nocarcinomas, 30 a 40% de los casos y do, por diagnóstico clínico N2 con varios dentro de este grupo se encuentran los a- niveles ganglionares del mediastino com- denocarcinomas broquioloalveolar. Car- prometido (L2); tamaño tumoral como cinomas epidermoides con 25 a 30% y car- pT3/pT4 y no quimioterapia neoadyuvan- cinomas de células grandes , 10 a 15% de te. (7) los casos. A los mixtos le corresponden el 3 a 4%. (11) El estadio clínico N2, no es solo un proble- ma locoregional, sino un marcador del vo- En conclusión, la mayoría de nuestros pa- lumen sistémico de la enfermedad. cientes, acuden al hospital en un estadio localmente avanzado o metastásicos, con De 106 pacientes, solo 5 fueron someti- regular a mal estado general, que limita de dos a una cirugía mayor, de las cuales 4 con manera importante el tratamiento quimio- intención curativa. En los EEUU, datos de terápico. Existe una limitada estadifica- 40.090 pacientes con cáncer de pulmón no ción, por desconocimiento del médico células pequeñas de 729 hospitales, fueron tratante o por limitaciones de los recursos sometidos a cirugía el 29% (neumonecto- técnicos. mia el 14%). De esta serie 27% tuvieron una mediastinoscopía de estadificación La mayoría pertenecen al tipo histológico preoperatorio. La mortalidad global fue adenocarcinoma, seguido por el epider- del 5.2% y 3.2% en centros donde se rea- moide. Solo el 3.7% de esta serie de 106 lizaban más 90 operaciones al año. (8) pacientes, con estadio temprano tuvieron la posibilidad de curarse con cirugía. Final- El tipo histológico, adenocarcinoma pre- mente, existen algunos déficit en la reco- domina en nuestra serie del Hospital del gida de datos en la elaboración de la histo- Cáncer, que concuerda con los reportes ria clínica de un paciente con cáncer pul- internacionales. Hasta la década de los 60 món que acude a nuestro hospital, que el tipo histológico mas común relacionado puede ser salvada con un protocolo estan- con el cigarrillo fue el tipo epidermoide darizado para este tipo de patología. seguido por el cáncer de pulmón a células120
  • 19. REFERENCIAS(1) Ranelletti FO, Scambia G, et al. Increased cyclooxygenase expresión isassociateed with chemotherapy resistance and poor survival in cervical cancer. J Clin Oncol 20:973-981.2002.(2) Achiwa H, Yatabe Y, et al. Prognostic significance of elevated cyclooxigenase-2expression in primary resected lung adenocarcinoma.Clin Cancer Res 5:1001-1005.1999.(3) Ries LAG, et al. Cancer statistic review 1975-2002.http//seer.cancer.gov/csr/1975-2002(4) AJCC. Cancer Staging Manual.Sixth Edition.4:165.2002.(5) Herbst RS. Management of metastatic non-small cell lung cancer.Oncology Symposium. University of Texas M.D. Anderson CCNCCN. November 17.2006.(6) American Collage of Chest Physicians; Health and Science Policy Committee:Diagnosis and management of lung cancer: ACCP evidence-based guidelines.Chest 123 (1 suppl):D-G,1S-337S.2003(7) Andre F, et al. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer:Evidence for subcassification and implications.J Clin Oncol 18:2981-2989.2000.(8) Litle AG, Rusch VW, et al. Patterns of surgical care of lung cancer patients.Ann Thorac Surg.80:2051-2056.2005.(9) Alberg AJ, Malcolm V, et al. Epidemiology of lung cancer: Looking to the future.J Clin Oncol 23:3175-3185.2005.(10) Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer.J Natl Cancer Inst 91:1194-1210.1999.(11) Movsas B, Khuri FR, Kernstine KH. Non-Small-Cell Lung Cancer. In CancerManagement: A Multidisciplinary Approach.11 TH Edition.In Pazdur R,Wagman LD, Camphausen KA, Hoskin WJ. 4:105-149.2008. 121
  • 20. CÁNCER DE PULMÓN NO CELULAS PEQUEÑAS REVISION. ESTADIO III Dr. Santiago Giménez Negrete RESUMEN es alta y es el principal motivo de muerte de los pacientes con cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón no células pequeñas abarca el 80% aproximadamente de todos Para superar este problema actualmente los cánceres de pulmón. El estadio III se recomienda la quimioterapia adyuvante ocupa el 35% en el momento del diagnós- a base de cisplatino, con beneficios signifi- tico. cativos en la sobrevida en los estadios IB, II y IIIA. También se ha investigado la qui- El estadio III abarca un grupo heterogéneo mioterapia neoadyuvante con beneficios de pacientes con diferentes presentacio- marginal en la sobrevida, pero significativo nes clínicas, enfoque terapéutico y pro- en la sobrevida libre de progresión en es- nóstico de sobrevida. El subgrupo N2 es tudios comparados. un área de activa investigación y contro- versia, en donde el pronóstico de sobrevi- En los estadios IIIA y IIIB, irresecables, de da difiere ampliamente entre el N2 clínico reportes randomizados, la quimiotera- o bulky y el N2 patológico o microscópico. pia/radioterapia concurrente es la mejor opción pese a la mayor toxicidad hema- Con el correr de los años algunas dudas tológica y esofágica grado 3/4. En situa- se han ido despejando gracias al esfuerzo ciones especiales como los tumores del de grupos cooperativos de varios países, surco superior y la profilaxis de las metás- con estudios aleatorizados, prospectivo y tasis cerebral, se debe analizar caso por potencia estadística. En los estadios tem- caso a la luz de los nuevas evidencias de pranos, la cirugía es el tratamiento de estudios clínicos. elección, sin embargo la recaída a distancia SUMARY and the main cause of death in lung cancer patients. Non small cell lung cancer represents To overcome this problem, cisplatin based approximately 80% of all lung cancers. adjuvant chemotherapy is recommended, Stage III occupies 35% at the time of with substantial benefits in survival for diagnosis. patients in stages IB, II and IIIA. Stage III is a heterogeneous group of Neoadjuvant chemotherapy has also been patients, with different clinical studied, with marginal survival benefits but presentation, treatment and prognosis. important benefits in progression free The N2 subgroup is the subject of active survival in the studies compared. research and some controversy, where In stages non resectable IIIA and IIIB, prognosis varies widely between the according to randomized studies, clinical or bulky N2 and the pathological or concurrent chemotherapy/radiotherapy is microscopic N2. the best option in spite of the greater Over the years, some doubts have been hematological toxicity and the grade ¾ dispelled, thanks to the efforts of esophageal toxicity. In special situations collaborative groups of several countries, such as tumors of the upper sulcus and with randomized, controlled trials and prophylaxis of cerebral metastasis with powerful statistics. In early stages, prophylactic cranial irradiation, cases surgery is the treatment of choice, must be analyzed individually in light of the however distant recurrence is frequent latest evidence from clinical trials.122
  • 21. DROGA APROBADO ORIGINAL FDAREPRESENTA
  • 22. Polvo liofilizado Fórmula Cada frasco-ampolla contiene: Acido zoledrónico monohidratado 4,264 mg equivalente a ácido zoledrónico anhidro 4 mg Excipientes: manitol, citrato de sodio c.s. Cada ampolla de diluyente contiene: Agua para inyección: 5 ml Acción terapéutica Inhibidor de la resorción osteoclástica Clasificación ATC: M05 BA 08 Indicaciones Tratamiento de metástasis osteolíticas, osteoblásticas y mixtas de neoplasias sólidas y lesiones osteolíticas de mieloma múltiple, conjuntamente con el tratamiento estándar antineoplásico. Tratamiento de la hipercalcemia inducida por neoplasias (HIT)REPRESENTA
  • 23. INTRODUCCION (T4) o nódulo pleural se cambia a M1a; nó- dulos adicionales en el pulmón contrala-Los estadios III, localmente avanzados, del teral se cambia a M1a; las mts a distanciacáncer de pulmón no celulas pequeñas como M1b. Subclasificaciones: T1 en T1a(CPNCP), abarca un grupo clínico y T1b; T1a =/< 2 cms; T1b > 2 cms. T2 enheterogéneo de pacientes con pronóstico T2a y T2b; T2a > 3 cms < 5 cms; T2b > 5de sobrevida y tratamientos diferentes. cms < 7 cms. Reclasificaciones : lesionesEn el momento del diagnóstico, el 35% de T2 mayor de 7 cms, como T3 ; tumores T4los pacientes con cáncer de pulmón se con nódulo adicional en el lóbulo primarioencuentran en esta situación. Se los divide como T3 y M1 con nódulo adicional en elen dos grupos, de acuerdo al TNM, 6ª pulmón ipsilateral (lóbulos diferentes)edición de 1992 : IIIA que comprenden a como T4. (2)los T1N2M0; T2N2M0; T3N1MO yT3N2MO. El grupo de los IIIB que El manejo terapéutico de estos estadioscomprenden a los T4N0MO; T4N1M0; localmente avanzado (TNM 6ª ediciónT4N2MO; T1N3MO; T3N3MO y 2002), en algunos aspectos es todavía dis-T4N3MO. (1) cutido o controversial, probablemente porque los datos extraídos de estudiosComo se ve, existe como diez situaciones aleatorizados padecen defectos de diseño,clínica y en la mayor parte de ellas con criterios de inclusión o tamaño de lacontroversias referentes al mejor trata- muestra. La enfermedad mediastinal (N2)miento. Sin embargo esta situación se esta del estadio IIIA, es un área de activadilucidando progresivamente, conforme investigación clínica, donde la sobrevidaavanzan los estudios clínicos comparados difiere entre los distintos subgrupos dely el mejor entendimiento de la patogénesis estadio III. Ver Gráfico 1 - Tabla 1.molecular del cáncer de pulmón. El estadio III-N2, se encuentra en laThe International Association for the frontera de los cánceres de pulmón noStudy of Lung Cancer, introdujo algunos células pequeñas operables (I-II) y aquelloscambios en el sistema TNM, que debieron no operables (IIIB). A los fines práctico deestar vigentes al inicio del 2009. Estas esta revisión los estadios N2, se dividiránmodificaciones están basadas sobre un ba- en: a) N2 microscópico, o patológico y b)nco de datos de 100.809 pacientes entre N2 clínico ( macroscópico) o “bulky” (3)las cuales figuran: derrame pericárdico Gráfico 1 SOBREVIDA. ESTADIO III 100 P 80 O 1 AÑO = 41.5% R C 60 2 AÑOS = 20.8% E N 3 AÑOS = 13.6% T 40 A 4 AÑOS = 10.2% J E 5 AÑOS = 8.4% 20 0 1 2 3 4 5 SOBREVIDA - AÑOS NCCN. 2006 123
  • 24. Tabla 1 SOBREVIDA a 5 años. ESTADIOS IIIA. IIIB. ESTADIO IIIA T3N0M0 = con reseccion completa, 30 a 40% T3N1M0 = 20 – 25% T1-3N2M0 = 10 – 20% ESTADIO IIIB T4NanyM0= < 10% TanyN3Mo= < 5% ENFERMEDAD N2 MICROSCOPICA O PATOLOGICA En una serie quirúrgica de un hospital de plo, si las metástasis ganglionares del me- Londres, en la era pre PET-scan, sin evi- diastino son únicas o múltiples o una sola dencia clínica de adenopatía mediastinal du- estación (nivel) o varias estaciones. rante la toracotomia se encontró 24% de Ver Grafico 2 ganglios mediastinales patológicos. (4) Permanace la controversia entre “mues- Con mediastinoscopía negative, el 20% a treo” ganglionar vs. linfadenectomía en 25% tienen ganglios positivos ocultos des- bloque, aunque la técnica sigue siendo alta- pués de la cirugía. Si en el momento de la ci- mente cirujano dependiente. Los resulta- rugía se encuentra una sola estación com- dos de un intergrupo quirúrgico norteame- prometida y el tumor primario pulmonar es ricano, mostraron que la sobrevida mediana técnicamente resecable, el cirujano debe fue más prolongada con la linfaadenectomía proceder con lo planeado con una linfaade- en bloque. (6) La cirugía es el tratamiento nectomía. Lo contrario si existe varias esta- estándar para los estadios iniciales local- ciones ganglionares comprometidas o con- mente, sin embargo pese a la resección com- glomerados ganglonares o ganglios “bulky” y pleta la sobrevida a 5 años sigue siendo mala, el primario es técnicamente irresecable, el donde la mayoría recaen a distancia y es la cirujano debe abortar la cirugía. La sobrevi- principal causa de muerte. Ver Tabla 2 da a 5 años con cirugía sola en los N2, es del 14% al 30%. (5) De manera que un tratamiento complemen- tario sistémico después de la cirugía es una La sobrevida con cirugía sola esta fuerte- estrategia acertada y racional porque la re- mente influenciada por los hallazgos pato- caída a distancia postcirugía es frecuente y lógicos post-operatorios, como por ejem- principal causa de muerte. Gráfico 2 SOBREVIDA DEL ESTADIO IIIA-N2 CON CIRUGIA DE ACUERDO AL NUMERO DEL NIVEL COMPROMETIDO 100 P O R 60 C E 50 N T 40 mN2L1 A J mN2L2 20 E 10 cN2L1 cN2L2 0 24 meses 48 meses SOBREVIDA mN2L1= micrometastasis en una solo nivel ganglionar mN2L2= “ varios niveles ganclionares cN2L1= mts clinica en un solo nivel ganglionar D´ Amico TA. Symposium Univ of Texas. MD Anderson. NCCN.2006 cN2L2= mts clinica en varios niveles ganglionares124
  • 25. Tabla 2 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS RESULTADOS QUIRURGICOS A 5 AÑOS ESTADIO QUIRURGICO SOBREVIDA 5 AÑOS (%) FALLA LOCAL (%) FALLA A DISTANCIA (%) IA T1N0M0 67 10 15 IB T2N0M0 57 10 30 IIA T1N1M0 55 IIB T2N1M0 39 12 40 T3N0M0 38 IIIA T3N1M0 25 15 60 T1-3N2M0 23 Le Chevalier. J Clin Oncol 23.3270.2005 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Antes de la era del cisplatino, entre 1970 y Con un seguimiento mediano de 56 me- 1980, la mayoría de los estudios de ses, la tasa de sobrevida fue mayor en la adyuvancia en cáncer de pulmón no células rama de quimioterapia: p < .03 (HR de pequeñas eran a base de alquilantes con un muerte de 0.86; IC 95:0.76-0.98). La aumento del 15% relativo de muerte en la sobrevida mediana fue de 50.8 meses vs. rama de la quimioterapia adyuvante. (7) 44.4 meses, a favor del cisplatino. La sobrevida libre de enfermedad (SLE) a los El meta-análisis de 1995 de quimioterapia 5 años: 39.4% vs 34.3% a favor de la adyuvante, con combinaciones de fár- quimioterapia.. macos a base de cisplatino, demostró una reducción relativa del riesgo de morir por National Cáncer Inst. of Canada Trial cáncer de pulmón del 13%, con un bene- Group (JBR.10), estadio IB, II (excluido ficio absoluto con quimioterapia adyuvan- T3N0MO), quimioterapia a base de te del 3% a los 2 años y 5% a los 5 años. (8) cisplatino por 4 ciclos vs. observación, después de resección completa tumoral. Los resultados de este meta-análisis im- No se administró radioterapia toracica. pulsaron los estudios clínicos randomi- Este grupo uso la mutación del encogen zados, que fueron publicados en la edición Ras (presente o ausente) como criterio de número 3 de Boller Oncología. (9) estratificación. Fueron randomizados 482 pacientes. Hubo dos muertes toxica por Basta recordar los resultados de algunos quimioterapia (neutropenia febril y fibro- de estos estudios clínicos de fase III. The sis pulmonar) y tres muertes tardías rela- Internacional Adjuvant Lung Cáncer Trial cionadas al tratamiento antineoplásico. Collaborative Group (IALT), con 1.867 pacientes, randomizados a quimioterapia La sobrevida global fueron de 94 meses vs adyuvante a base de cisplatino vs obser- 73 meses, a favor de la quimioterapia (HR: vación, estadios I-II-III. Algunos pacientes 0.69; p= .011). La tasa de sobrevida a 5 recibieron radioterapia toracica, según la años en la rama de quimioterapia y obser- política del centro de investigación. (10) vación fueron de 69% vs 54% respec- 125
  • 26. tivamente. La sobrevida libre de recurren- observación (p= .028). La sobrevida a 4 cia fue de 47 meses en la rama de obser- años fue 71% vs 59% a favor de la vación y no se alcanzó en la rama de trata- quimioterapia. También mejor resultado miento adyuvante (HR: 0.6; p= .0003). El con el tratamiento adyuvante en la sobre- subgrupo IB no tuvo beneficios significa- vida libre de recaída (HR: 0.69; p= .035). A tivos con quimioterapia. (11) El JBR-10 los 4 años la mortalidad por cáncer de tambien fue publicado en el N Engl J Med pulmón fueron del 15% en la quimio- 352:2589.2005. terapia vs 26% en la observación. Este fue el primer estudio que demostró un bene- Cáncer and Leukemia Group B (CALGB ficio significativo del carboplatino en adyu- 9633), randomizo a 344 pacientes en vancia. (12) estadio IB (T2N0) después de resección completa, carboplatino con paclitaxel vs En el tratamiento adyuvante del cáncer de observación. pulmón no células pequeñas, existe buena experiencia japonesa con fluoropirimi- No se administró radioterapia toracica dinas orales, tegafur mas uracilo en una adyuvante. No hubo muertes toxicas por relación de 1:4. Se especula las propie- quimioterapia. Con un seguimiento dades antiangiogenicas de las fluoropiri- mediano de 34 meses, hubieron 34/173 midinas orales, además de su efecto anti- muertes por cualquier causa en la rama del neoplásico. El mayor beneficio en la sobre- carboplatino vs 52/171 muertes en la rama vida se observo en el estadio T2N0. (13) QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Algunos grupos investigaron la quimiote- quimioterapia y cirugía respectivamente, rapia primaria en estadios resecables de sin significado estadístico. Tampoco hubo manera a mejorar los resultados de la una significación estadística en la sobrevida cirugía sola. mediana: 37 meses vs 26 meses. Un grupo cooperativo francés, publicó en En la sobrevida libre de progresión (SLP) el 2002 los resultados de un estudio ran- en la rama del MIP fue de 26.7 meses vs domizado con 355 pacientes. (14) 12.9 meses (p< 0.030; IC 95%). Los pacientes con respuesta objetivas en el La quimioterapia neodayuvante consistió grupo de quimioterapia tuvieron ventajas en 2 ciclos de mitomicina/ifosfamida/cis- en la sobrevida con odds ratio (OR) de platino (MIP), seguido por cirugía en 179 0.36 en los respondedores completos y pacientes y 176 pacientes cirugía sola. El 0.42 en los respondedores parciales punto principal fue la muerte con segui- (p< 0.001). miento de 80 meses. La edad promedio fue de 61 años, estadios I-II-IIIA (excepto Los pacientes que más se beneficiaron de T1N0). la quimioterapia neoadyuvante, fueron los estadios I-II. Murieron 110 pacientes (65%) en la rama del MIP vs 123 pacientes en la rama de Un estudio pequeño con 60 pacientes, cirugía sola. La respuesta al tratamiento comparó quimioterapia preoperatorio neoadyuvante fue de 63,7%. (MIP) con cirugía sola. Este trabajo inclu- yó estadio IIIA, algunos clínico N2. El obje- La sobrevida a 2 años: 106 pacientes tivo principal fue la incidencia de muerte (59.2%) vs 92 pacientes (52.3%) para la con un seguimiento de 7 años.126
  • 27. En la rama de cirugía hubo 30 muertes Se incluyó pacientes N2 confirmado por(100%) vs 24(80%) en la rama de la quimio- mediastinoscopia. La quimioterapia con-terapia: p<0.007. En la sobrevida a 3 años sistió en la combinación de ciclofosfami-no hubieron diferencias significativas. La da/etoposido/cisplatino por 3 ciclos antesdosis de cisplatino fue baja: 50 mg/m2 y después de la cirugía.c/21d. En la rama de la quimioterapiahubieron más N2 patológicos. Murieron 19 pacientes (67.9%) en la rama neoadyuvante vs 27 pacientes (84.4%) enLa sobrevida mediana en meses, fueron de la rama de observación (p< .05). La sobre-10 vs 22, cirugía y quimioterapia, respec- vida mediana fueron de 21 meses en la qui-tivamente (p<0.001). La sobrevida libre mioterapia vs 14 meses en la cirugíade progresión en meses fueron: 5 meses y (p< .05). La tasa de reseccion completa12 meses, a favor de la quimioterapia fueron en la rama de la quimioterapia y ci-(p<0.040). rugía del 60% vs 66% respectivamente. En estos subgrupos la sobrevida a 5 años fue-Ambos grupos recibieron radioterapia ron diferentes 53% quimioterapia contramediastinal secuencial por 4 semanas. 24% en la rama de cirugía sola (p< 0.05).(15) En los que no consiguieron la reseccion completa, no hubo diferencias significati-Roth JA y colaboradores, reportaron un vas en ambas ramas. (16)estudio randomizado de 60 pacientes, conun seguimiento de 82 meses, donde el Resultados de estudios de fase II, con fár-punto principal fue la incidencia de macos de 3ª generación antes de la cirugíamuerte. son bastantes alentadores en cuanto res- puestas completas patologicas.Este trabajo difiere de los demás porque Ver Tabla 3en la rama de quimioterapia preopera-torio se agrego quimioterapia adyuvantecomparada con una rama de cirugía sola. CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑASTabla 3 QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE. ESTUDIOS DE FASE II RESPUESTA SOBREVIDA (mediana) RESPUESTA AUTOR QT COMPLETA MESES GLOBAL PATOLOGICA SAKK CDDP 27,6 66% 19% (90 pac) DOCE De Marinis CDDP 23 74% 16% (49 pac) GEM PAC CDDP= cisplatino; DOCE= docetaxel; GEM= gemcitabina; PAC= paclitaxel; QT= quimioterapia Beticher DC. J Clin Oncol 21:1752.2003 De Marinis F. Cancer 98:1707.2003 127
  • 28. ESTADIO IIIA-N2. CLINICO -“BULKY” Existe consenso general en que el estadio bulky y compromiso de varios niveles del N2, donde las metástasis ganglionares son mediastino. (18) detectadas por estudios de imagen (TAC- RNM de tórax o PET-scan) y que siempre Para otros la localización de las metástasis deben ser corroboradas por mediastinos- ganglionar/es, como la localización subca- copía, debido a que el agrandamiento mo- rinal o ganglios linfáticos inferiores (esta- derado de un ganglio mediastinal, puede ción 8-9) pronóstica una pobre sobrevida ser benigno en el 40% de los casos, sobre a los 5 años. (19) todo si esta asociado a una neumonitis. Si la mediastinoscopia corrobora la metásta- En esta situación se ha probado la sis, se considera inoperable e irresecable. quimioterapia de inducción de manera Actualmente con nuevos fármacos y mo- que los tumores puedan ser resecables, dernas técnicas de radioterapia, algunos por disminución del tamaño del tumor y pacientes pueden obtener la resecabilidad controlar las micrometastasis. Sin embar- con tratamientos de inducción. (17) go en la mayoría de los casos en el estadio III clínico, los reportes fueron de quimio- Los factores pronósticos adversos que terapia y radioterapia secuencial o concu- afectan la sobrevida del estadio N2 son: rrente sin cirugía. diseminación extracapsular, enfermedad ENFERMEDAD IRRESECABLE SECUENCIAL QUIMIOTERAPIA SEGUIDA POR RADIOTERAPIA. Un estudio randomizado publicado al Estudio de tres ramas. La sobrevida inicio de la década de los 90s, del inter- mediana en la rama de quimioterapia fue grupo Cáncer and Leucemia Group 13.2 meses; radioterapia estándar, 11.4 (CALGB 8433), con 155 pacientes, estadio meses y radioterapia hiperfraccionada, 12 clínico III. meses. Seguimiento de 6 meses la quimioterapia seguida por radioterapia Comparó radioterapia sola vs cisplati- mejoro la sobrevida (p<.01). No hubo no/vinblastina seguido por la misma dósis direfencias en el control local. Se reportó de radioterapia (60 Gy). La sobrevida que 2 muestes tóxicas en la rama de la mejor estadísticamente a los 1, 2 y 3 años quimioterapia y una murerte tóxica en la con quimioterapia: 54% vs. 40%; 26% vs. radioterapia hiperfraccionada. 13%; 23% vs. 10%. Otro resultado de fase III de quimioterapia La sobrevida mediana también fue mejor y radioterapia secuencial, con 355 pacien- con el cisplatino: 13.8% vs. 9.7% ; p= .0066. tes. Radioterapia: 65 Gy vs tres ciclos de Después de un seguimiento de 7 años vindesina, lomustina, ciclofos-famida y (posterior al cierre del estudio), la sobre- cisplatino seguido por radioterapia con 65 vida seguía favoreciendo a la rama de la Gy, la sobrevida a 3 años favoreció a la quimioterapia( p= .012) (20. El Radiation rama de la quimioterapia: 12% vs 4% Therapy Oncology group (RTOG), el (p= .02). (22) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el Southwestern Oncology group (SWOG). (21)128
  • 29. ENFERMEDAD IRRESECABLEQUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA CONCURRENTELa mayoría de los datos sobre tratamiento tendencia favorable con la concurrenciacon la combinación de quimioterapia y sin alcanzar la significación estadística.radioterapia derivan de la concurrencia (25)temporal de ambas modalidades. La toxicidad fueron mayores, grado 3 y 4El estudio de fase III, del European con la concurrencia; esofagitis, 26% yOrganization for Research and Treatment disfagia, 19%.of Cáncer (EORTC), utiliza el concepto de“radiosensibilizacion” del cisplatino. El intergrupo RTOG estudio 94-10,Randomizaron 331 pacientes a tres ramas: randomizo a 610 pacientes en tres ramas:radioterapia sola con 55 Gy; cisplatino cisplatino/vinblastina seguido porsemanal, 30 g/m2 con radioterapia y radioterapia diaria, 60 Gy (secuencial);cisplatino diario, 6 mg/m2 con radiotera- cisplatino/vinblastina concurrente conpia. radioterapia diaria, 60 Gy y cisplatino/ etoposido vía oral con radioterapia con-La sobrevida a los 2 años fueron del 13%, currente hiperfraccionada, 69.6 Gy.19% y 26% (p= .04) respectivamente. Elcontrol local aumento significativamente La sobrevida mediana fueron de 17 mesescon el cisplatino diario, mientras el control en la rama concurrente con radioterapiaa distancia fue marginal. (23) diaria vs 14.6 meses en la secuencial (p= .038). La sobrevida a los 4 años,Fase III, de la Republica Checa, comparó concurrente 21% vs 12% secuencial. Laquimioterapia (cisplatino droga patrón) toxicidad aguda hematológica y esofagicaconcurrente con radioterapia vs. quimio- fueron mas severos y en mayor propor-terapia secuencial con radioterapia. En ción en la rama concurrente. No hubo102 pacientes aleatorizados, la rama con- diferencias en la toxicidad tardía. (26)currente fue superior, con una mediana desobrevida de 16.6 meses vs. 12.9 meses Reportes de un estudio clínico japonés(p= .023). A 3 años la sobrevida fueron de (West Japan Lung Cáncer Group) con 32018.6% vs. 9.5, a favor de la rama concu- pacientes. Comparo cisplatino/ vinde-rrente. (24) sina/mitomicina concurrente co 56 Gy de radioterapia vs. igual quimioterapia comoEl intergrupo francés GLOT-GFPC study inducción seguido por 56 Gy de radio-NPC 95-01, con 212 pacientes. También terapia. La mediana de sobrevida fuecomparó quimioterapia secuencial (cispla- significativamente superior en la rama detino/vinorelbine) con radioterapia contra la concurrencia: 16.6 meses vs. 13.3 mesesconcurrente (cisplatino/etoposido) con (p= .03998).radioterapia. Este estudio utilizó quimio-terapia de consolidación con cisplatino La tasa de sobrevida a 5 años fue de 15.8%(con reducción de dosis) dos ciclos y vs 8.9%, concurrente y secuencial respec-vinorelbine por ocho semanas. La sobre- tivamente. (27)vida mediana en la rama secuencial fue13.8 meses vs. 15 meses en la concu- La administración de docetaxel comorrencia. A los 2 años la sobrevida fueron consolidación en pacientes que habían23% en la secuencial contra 35% de la rama respondido a quimioterapia/radioterapiaconcurrente. En ambos casos hubo una concurrente era de uso frecuente a conse- 129
  • 30. cuencia de los buenos resultados del inter- Si se confirmaba la resecabilidad se conti- grupo SWOG (Clin Lung Cáncer 2006). nuaba con radioterapia en ganglios me- Sin embargo los resultados del Hoosier diastinales positivos con 44 a 46 Gy. En Oncology Group desmienten aquellos caso contrario después de la quimiotera- beneficios observados en la sobrevida. pia se continuaba con radioterapia con 60 Aleatorizaron 147 pacientes en fase III, a Gy. Fueron sometidos a toracotomia 40 observación vs. docetaxel consolidación. pacientes y 38 pacientes tuvieron una La sobrevida global fue de 23.1% meses vs resección completa. 21.5 meses, para la rama observación y docetaxel respectivamente. (Am Soc Clin La sobrevida mediana fue de 19.4 meses y Oncol 25:abstr 7512.2007). la sobrevida a 1 año fue 74% en los pacien- tes resecados. No hubo mortalidad perio- Los autores concluyeron, que fuera de es- peratoria. (28) tudios clínicos controlados, no debe reco- mendarse docetaxel como consolidación. Dos estudios aleatorizados, testaron la quimioterapia/redioterapia concurrente El grupo Italian Lung Cáncer Projet Phase como neoadyuvante en estadio III poten- III Study, investigo la quimioterapia de cialmente resecables. inducción en 129 pacientes clínicamente Ver Tabla irresecable IIIA (N2 bulky) y IIIB. La quimioterapia consistió en cisplatino/gem- citabina cada 21 días por 4 ciclos. Tabla 4 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS QUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA CONCURRENTE COMO NEOADYUVATE EN CPNCP POTENCIALMENTE RESECABLE. FASE III. GRUPO No pac Estadio Esquema RESULTADO Intergroup 0139 429 IIIa(N2p) PE/RT(45 Gy) Cg Reseccion completa= 88%; RCp=18% PE/RT(45 Gy) RT(a 61 Gy) RC mediastinal= 46% Sobrevida mediana= 22.1m vs 21.7m (NS) GLCCG 558 IIIA-IIIB PE (3) Cvind/RTHF(45 Gy) Cg Reseccio completa en ambas ramas= 45% PE(3) Cg RT (54 Gy) La sobrevida a los 3 años y la sobrevida libre de progresion= NS PE= cisplatino/etoposido; Cvind= carboplatino/vindesina; NS= no signifiacativo; GLCCG= German Lung Cancer Cooperative Group; RCp= respuesta completa patologica; RC= respuesta completa. Farray D. J Clin Oncol 23.3257.2005130
  • 31. SITUACIONES ESPECIALES TUMORES DEL SURCO SUPERIORPertenecen a una categoría especial de sitio de fracaso en en 33% en la enferme-cánceres pulmonares localmente avan- dad progresiva. (31)zados. Descripto primeramente porPancoast. El tratamiento estándar consis- La metástasis cerebrales afectan profun-tió en radioterapia seguido por cirugía con damente la calidad de vida del paciente,una sobrevida a 5 años de 30%. por lo que su prevención o retardo puede ser importante en el resultado global delEl estudio de fase II del intergupo tratamiento, aun sin mejorar la sobrevida.norteamericano 0160, es un estudio con Este parece ser el caso de la irradiacióntriple modalidad de tratamiento donde craneal profiláctica, que aumenta elinvestigaron en 110 pacientes quimiotera- intervalo libre de recurrencia en elpia/radioterapia concurrente seguido de cerebro. (32)cirugía y quimioterapia postoperatoria.Tumores T3-4, N0-1 con mediastinosco- Al parecer para controlar o retardar lapía negativa. Resección completa 83 pa- metastasis cerebrales, es necesario con-cientes. Respuesta completa patológica se trolar la enfermedad extracerebral.identificaron en 32 pacientes (36%), quefue el mejor marcador pronóstico de La toxicidad de la ICP se esta caracte-sobrevida prolongada. rizando mejor, por la mayor sobrevida de los pacientes, pero en general de los queLa sobrevida a 5 años fue 41%. En los se conoce deriva de los efectos tóxicos depacientes en que se logro la resección la ICP en el cáncer de pulmón de célulascompleta fue de 53%. (29) pequeñas. Algunos investigadores encontraron mayor daño de la funciónIRRADIACION CRANEAL neurocognitiva, cuando el volumen delPROFILACTICA (ICP) tamaño de la irradiación aumenta y se le suma la quimioterapia. (33)El cerebro es un sitio frecuente demetástasis en la enfermedad localmente La mayoría de las alteraciones se ob-avanzada del cáncer de pulmón no células servaron en el área de la atención y lapequeñas. La incidencia aumenta confor- memoria visual que fueron moderadas sinme aumenta la sobrevida del paciente. Sin afectar en mayor medida el quehacerembargo la incidencia de metástasis diario del paciente. Existen dos estudioscerebral en los pacientes con resección randomizados que se lanzaron en el 2005,completa es baja comparada con los no el RTOG y un intergrupo alemán enquirúrgicos. (30) Probablemente los estadio III, el primero después depacientes sometidas a cirugía tengan un completar el tratamiento locoregional, seestadio clínico más bajo. compara ICP u observación. El segundo compara dosis de ICP.La indidencia de metástasis cerebral conradioterapia sola o quimioterapia/radio-terapia es del 25% al 30% en el adeno-carcinoma y en menor proporción en loscánceres epidermoides.El cerebro como único sitio de recaída seobserva en el 15% al 30 % y como único 131
  • 32. DISCUSION-CONCLUSION bles en los ganglios linfaticos, agregar quimioterapia adyuvante. (35) El estadio III de cáncer de pulmón no célu- También se puede agregar radioterapia las pequeñas, es una enfermedad compleja postoperatoria en caso margen compro- con distintos pronostico de sobrevida y metido, ganglios linfaticos positivos con diferentes estrategia de tratamiento. diseminación extracapsular o primarios T3-T4. Por ahora no existen datos de Con el correr de los años, gracias a los estudios clínicos prospectivos que apoyen esfuerzos de grupos cooperativos de estas especulaciones. varios países se han ido dilucidando algunos aspectos de esta temible neo- Algunos reportes usan el término de plasia. Un área de activa investigación inducción, que llevan a confusión, con- clínica es el estadio N2 (metástasis viene utilizar el termino inducción cuando mediastinales ipsilateral y/o ganglios linfá- la enfermedad es irresecable y se trata de ticos subcarinales). convertirla en resecable con el trata- miento. Sin duda la cirugía es el tratamiento primario de elección en los estadios En el cáncer de pulmón no células iniciales pero la recaída a distancia siguen pequeñas irresecable, la quimioterapia/ siendo elevadas. Además los resultados radioterapia concurrente es la mejor op- quirúrgicos son altamente dependientes ción cuando se la compara con quimio- del cirujano y el centro de referencia. (34) terapia y radioterapia secuencial o radio- terapia sola. De 4 estudios aleatorizados, La quimioterapia adyuvante después de total 1.244 pacientes (Rep Checa, NPC resección completa ha demostrado 95-01, RTOG y un estudio japonés) la mejorar la sobervida, datos de estudios sobrevida mediana fueron de 16.6 meses robustos y con potencia estadística como concurrente vs. 13.9 meses secuencial los estudios randomizados del IALT, JBR- (p< .05). este beneficio se observa cuando 10 y CALBG 9633, En 2.693 pacientes con el paciente tiene buen estado general. int-to-treat la sobrevida mediana fueron estadísticamente significativa a favor de la La toxicidad en la rama concurrente: quimioterapia adyuvnte a base de cis- hematológica y esofágica es más frecuen- platino: 94 meses vs 73 meses de la rama tes y seria. También se han reportados observación (p< .001). algunas muertes tóxicas relacionadas al tratamiento concurrente. La quimioterapia neadyuvante, entendido como tal cuando la enfermedad es rese- En los tumores del surco superior sin cable, existe tendencia a la sobrevida pero compromiso mediastinal la estrategia con el beneficio es significativo en la sobrevida triple terapia parece mejorar la sobrevida, libre de progresión. La morbilidad post- en estudio de fase II. operatoria es mayor con la neoadyu- vancia. Probablemente en los pacientes La irradiación craneal profilactica es un con respuesta completa no se necesite una tema que debe tenerse en cuenta y neumonectoma ni una linfaadenectomia discutido caso por caso en la planificación en bloque, sino cirugías más conserva-NO CELULAS PEQUEÑAS CANCER DE PULMON del tratamiento, particularmente cuando PEQUEÑ doras y en caso de células tumorales via- no se utiliza la cirugía. PUNTOS RESALTANTES SE DEBE RECOMENDAR QUIMIOTERAPIA ADUVANTE EN LOS ESTADIOS IB. II y IIIA LA NEODYUVANCIA ES UNA BUENA OPCION ESTADIO N2, IRRESECABLE Y IIIB LA QUIMIOTERAPIA/ RADIOTERAPIA CONCURRENTE ES MEJOR QUE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA SECUENCIAL O RADIOTERAPIA SOLA LA QUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA CONCURRENTE TIENE UNA TOXICIDAD FRECUENTE Y SERIA HEMATOLOGICA Y ESOFAGICA EN SITUACIONES ESPECIALES DEL ESTADIO III COMO TUMORES DEL SURCO SUPERIOR Y LA PROFILAXIS DE132 LAS METASTASIS CEREBRALES SE DEBE DISCUTIR CASO POR CASO
  • 33. REFERENCIAS (1) AJCC. Cancer Staging Manual. Sixth Edition. Thorax 4:165-184.2002. (2) Movsas B, Khuri FR, Kernstine KH. Non-Small-Cell Lung Cancer. In Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. In Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA and Hoskins WJ. 11 TH Edition. 6:105-149.2008. (3) Ruckdeschel JC. Combined modality therapy of non-small cell lung cancer. Semin Oncol 24:429-439.1997. (4) Fernando HC, Goldstraw P. The accuracy of clinical evaluated intrathoracic staging in lung cancer as assessed by postsurgical pathologic. Cancer 65:2503-2506.1990. (5) Watanabe Y, Shimizu J, Hayashi Y, et al. Results of surgical treatment on patients with stage IIIA non-small cell lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 39:44-49.1991. (6) Keller SM, Adak S, Wagner H, et al. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stage II and IIIA non-small cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Ann Thorac Surg 70:358-365.2000. (7) Niiranen A, Niitamo-Korhonen s, Kouri M, et al.Adjuvant chemotherapy after radical surgery for nom-small- cell lung cancer. J Clin Oncol 10:1927-1932.1992. (8) Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta- analysis using updated data on individual patients from 52 randomized cliical trials. BJM 311:899-909.1995. (9) Giménez S. Revision en Cancer de Pulmon. Quimioterapia adyuvante. Boller Oncologia 3:40-55.2008. (10) Arrigada R, Bergman B, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung câncer. N Engl J Med 350:351-360.2004. (11) Winton Tl, Livingston R, et al. A prospective randomised trial of adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage IB and II non-small lung cancer. Intergroup JBR.10 J Clin Oncol 22:261s (suppl;abstr 7018).2004. (12) Strauss GM, Rendón J, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 22:621s (suppl;abstr 7019).2004 (13) Kato H, Ichinose Y, et al. A ramdomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 350:1713-1721.2004. (14) Depierre A. Preoperative chemotheraapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (Excet T1N0), II and IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20:247-253.2002. (15) Rosell R. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: A seven years assessment of randomized controlled trial. Lung Cancer 47:7-14.1999. (16) Roth JA. Long-term follow-upp of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 21:1-6.1998. (17) Robinson LA, Wagner H, et al. Treatment of Stage IIIA Non-small Cell Lung Cancer. Lung Cancer Guidelines. Chest 123 (suppl 1.202s-220s).2003. (18) Rusch VW. Surgery for stage III non-small cell cancer. Cancer Control 1:455-466.1994.133
  • 34. (19) Miller DL, Mc Manus KG, et al. Results of surgical resection in patients with N2 non-small cell lung cancer.Ann Thorac Surg 57:1095-1100.1994.(20) Dillman RO, Herndón J, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: Seven-year follow-upof Cancer and leucemia Group B (CALGB) 8433 Trial. J Natl Cancer Inst 88:1210-1215.1996.(21) Sause W, Kolesar P, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small celllung cancer: Radiation Therapy Oncology group, Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest OncologyGroup. Chest 117:358-364.2000.(22) Le Chevalier T, Arraigada R, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy ans raditherapy inunresectable non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer 10:S239-S244(suppl 1) 1994.(23) Schaake-Koning C, van der Bogaert W, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy oninoperable non-small cell lung cancer. N Engl J Med 326:524-530.1992.(24) Zatloukal P, Petruzelka L, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin andvinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer : A randomized study. Lung Cancer 46:87-98.2004.(25) Pierre F, Perol M, et al. A randomized phase III trial of sequential chemotherapy versus concurrentchemo-radiotherapy in locally advanced non-smal cell lung cancer (GLOT-GFPC NPC 95-01 study). Proc Am Soc Clin Oncol 20:312a(abstr 1246).2001.(26) Curran WJ, Scout CB, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential versusconcurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410. Proc Am Soc Clin Oncol22:621(abstr 2499).2004.(27) Furuse K, Fukuoka M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy incombination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 17:2697-2699.1999.(28) Cappuzzo F, Selvaggi G, et el. Gemcitabine and cisplatin as induction chemotherapy for patients withunresectable stage IIIA-bulky N2 and stagee IIIB non-small-cell lung cancer : A Italian Lung Cancer ProjetObservational Study. Cancer 98:128-134.2003.(29) Rusch VW, Girux DJ,et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lungcarcinomas of the superior sulcus : Initial results of Southwest Oncology Group trial 9614 (intergroup trial 0160)J thorac Cardiovasc Surg 121:472-483.2001.(30) Figlin RA, Piantadosi S, et al. Intracrnial recurrence of carcinoma after complete surgical resection of stage I,II and III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 318:1300-1305.1988.(31) Cox JD, Stanley K, et al. Cranial irradiation in cancer of the lung in all cell types. JAMA 245:469-472.1981.(32) Rusch VW, Griffin BR, et al: The role of prophilactic cranial irradiation in regionally advanced non-small celllung cancer. A Southwest Oncology Group Study. J Thorac Cardiovasc Surg 98:535-539.1989.(33) Jonson BE, Becker B, et al. Neurologic, neuropsychologic and cranial computed tomographybscanabnormalities in 2-10 years survivors of small-cell lung cancer. J Clin Oncol 3:1659-1667.1985.(34) Romano PS, Mark DH, et al. Patients and hospital characteristics related to in-hospital mortality after lungresection. Chest 101:1332-1337.1992.(35) Bueno R, Richards W, et al. Nodal stage after induction therapy for stage III lung cancer determines survival.Ann Torca Surg 70:1826-1831.2000. 134
  • 35. (letrozol) DROGA APROBADO ORIGINAL FDA FEMARA Letrozol Fórmula Cada comprimido recubierto contiene: Letrozol 2,5 mg Excipientes: (sílice anhidra, celusosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, almidón de glicolato de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, óxido de hierro amarillo, polietilenglicol 8000, talco, dióxido de titanio) c.s. Acción terapéutica Antiestrógeno. Código ATC: L02B G Indicaciones Femara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento adyuvante en el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que han recibido 5 años de tratamiento adyuvante a base de tamoxifeno. La eficacia de Femara en el tratamiento adyuvante en el cáncer de mama, está basado en el análisis de sobrevida libre de enfermedad en pacientes tratados durante una mediana de 24 meses. Femara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos o receptores hormonales desconocidos, localmente avanzado. Femara esta también indicado para el tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopausico con progresión de la enfermedad luego de haber recibido tratamiento con antiestrógenos.REPRESENTA
  • 36. Cáncer de Pulmón No Pequeñas Células (NSCLC) Localmente Avanzado y Metastásico. Dra. Graciela Gómez RESUMEN patogenia es absolutamente escencial conocer para desarrollar terapias Cáncer de pulmón continúa siendo la efectivas. principal causa de muerte por cáncer a pesar de los adelantos en su tratamiento La quimioterapia para estadíos avanzados en los últimos años. La sobrevida ha sido siempre considerada ineficaz o permanece inaceptablemente baja a 5 exesivamente tóxica, sin embargo meta- años, alrededor del 15%. análisis han demostrado que comparada con mejores cuidados paliativos resulta en Los pacientes con enfermedad localmente un aumento de la sobrevida, y como un avanzada o metastásica son tratados con recurso importante en la reducción de los quimioterapia si presentan un Perfomance síntomas y mejoría de la calidad de vida . Status adecuado, y en la mayoría de los casos sólo con cuidados paliativos, ya que En este artículo, se intenta resumir los no son curables en estas instancias. resultados obtenidos en cuatro grandes estudios, el SWOG 9509, TAX 326, El tratamiento de primera línea consiste ECOG y el Italian Group Cancer Project, en una combinación basada en Platino, tratando de demostrar superioridad de actualmente combinada o no con drogas alguno de los esquemas conteniendo dirigidas a blancos moleculares,sin Platino , en combinación con otras drogas, embargo a pesar de estos avances la sin obtener ventajas considerables en enfermedad se presenta compleja, si no sobrevida global y libre de recaída, pero sí como un grupo heterogéneo de en toxicidad y calidad de vida. enfermedades a nivel molecular, cuya SUMARY order to develop effective treatments. Chemotherapy for advanced disease has Lung cancer is still the main cause of always been considered ineffective or cancer death in spite of advances in excessively toxic, however meta-analyses treatment over the last few years. Overall have shown better survival, reduction of 5 year survival is still unacceptably low, symptoms and an improved quality of life around 15%. in comparison with the best palliative care. Patients with locally advanced or In this article, we try to summarize the metastatic disease are treated with results of four large studies, the SWOG chemotherapy if performance status is 9509, TAX 326, ECOG and the Italian adequate, and in most cases only with Group Cancer Project, trying to palliative intent, as these are not curable. demonstrate the superiority of some The first line of treatment is platinum- schemes containing platinum in based chemotherapy, with or without combination with other drugs, with no molecular target therapy. However, in improvement in overall or disease free spite of these advances, the disease is survival, but with advantages in toxicity complex, with great heterogeneity at the and quality of life. molecular level and an elu s i v e pathogenesis which must be elucidated in Inst. Nacional del Cáncer Dpto. Oncología Médica Capiata-Paraguay Centro Oncológico Sanatorio Migone 7º Piso Eligio Ayala 1293 - Asunción-Py 135
  • 37. SWOG 9509 Diseñado para determinar si Paclitaxel Cisplatino (VC) en pacientes con NSCLC mas Carboplatino (PC) ofrece ventajas en avanzado, y secundariamente comparar la sobrevida sobre Vinorelbine mas toxicidad, tolerancia y calidad de vida (1) VC (n = 202) PC (n = 206) P No. % No. % Response Complete response 0 0 2 1 NS Partial response 56 28 50 24 NS Stable 53 26 67 33 NS Progression 56 28 53 26 NS Abbreviation: NS, not significant. Sobrevida media por tratamiento136
  • 38. Table 3. Grade 3 and 4 Toxicities VC (n = 197) PC (n = 203) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 P* Toxicity (%) (%) (%) (%) Leukopenia 35 15 26 5 .002 Neutropenia 27 49 21 36 .008 Thrombocytopenia 4 0 10 0 NS Anemia 17 0 11 2 NS Nausea 18 0 7 0 .001 Sensory neuropathy 3 0 13 0 < .001 Vomiting 12 0 4 0 .007 Dehydration 6 0 4 0 NS Fatigue 11 0 8 0 NS Hyponatremia 7 0 3 0 NS Respiratory infection with 5 0 1 0 NS neutropenia Weakness (motor neuropathy) 7 0 8 0 NS Abbreviation: VC, vinorelbine and cisplatin; PC, paclitaxel and carboplatin. *P based on the combination of grade 3 plus grade 4 toxicity.Este estudio demuestra que PC fue similar En conclusión, ambos esquemas producena VC en eficacia para el tratamiento de resultados equivalentes en índices deNSCLC avanzado con tasas de respuesta respuesta y sobrevida, con ligeradel 25% y 28% respectivamente, sobrevida disminución de toxicidad para PC y mejormedia de 8 meses en ambos brazos, tolerabilidad, reconociendo la necesidadsobrevida a 1 año de 38% y 36%, aunque las de integrar nuevos agentes a los esquemasdiferencias en toxicidad sí fueron de quimioterapia standard.evidentes, presentándose mas episodiosde leucopenia G 3-4, neutropenia febril, ymuertes por toxicidad en el brazo VC. Losepisodios de náuseas y vómitos fueron masevidentes en VC, mientras que laneuropatía periférica lo fue en PC. 137
  • 39. ECOG 1594 El Eastern Cooperative Oncology Group, (CP) con otros tres regímenes: Cisplatino- condujo este estudio donde compara la Gemcitabina , Cisplatino-Docetaxel , y sobrevida global de un esquema de Carboplatino-Paclitaxel (2) referencia como es Cisplatino – Paclitaxel Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of Este estudio demuestra que los de tercera Overall Survival (Panel A) and the Time to generación resultan en sobrevida global a Progression of Disease (Panel B) in the 1 a. de 33%, y a 2a. de 11% en pacientes Study Patients, According to the Assigned con buen P.S. Pero ninguna diferencia en la Treatment. sobrevida fue demostrada entre estas combinaciones, aunque Paclitaxel- Los regímenes antiguos, de primera Carboplatino ofrece menor toxicidad, y es generación (MmC, Ifosfamida), presentan el protocolo de referencia para los futuros índices de sobrevida a 1 año de 10-15%, estudios de ECOG. los de segunda generación (CDDP, Etoposido) llevaban a 20-25%.138
  • 40. ITALIAN LUNG CANCER PROJECT Compara esquemas conteniendo con Vinorelbine-Cisplatino, cuyo fin es Gemcitabina-Carboplatino o Paclitaxel- evaluar índices de respuesta global, Carboplatino en pacientes con NSCLC sobrevida global y sobrevida libre de avanzado y metastásicos,y compararlos progresión (3). GC PCb VC No. % No. % No. % No. of patients randomized 205 204 203 No. of patients treated 205 201 201 CR 0 1 0.5 1 0.5 PR 62 30 63 31 60 30 Stable disease 81 40 75 37 62 31 Progressive disease 36 18 37 18 34 17 Not assessable 26 13* 28 14* 46 23 Overall response rate (CR + PR) 30 32 30 95% confidence interval 24-37 25-38 24-36 Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response Fig 1. Overall survival curves for the GC, PCb, and VC arms. 139
  • 41. Fig 2. (A) Time-to-progressive-disease curves for the GC, PCb, and VC arms. (B) Time-to-treatment-failure curves for the GC, PCb, and VC arms. En conclusion, este studio falló en En este ensayo se plantea si con los demostrar diferencias en términos de esquemas convencionales se ha alcanzado sobrevida y respuesta con el régimen de una meseta, donde no tienen lugar el referencia, y se equiparan completamente agregado de una tercera droga, o cambiar con lo ya demostrado en los ensayos de la secuencia de administración, sino buscar ECOG y SWOG, y aunque hay una ligera combinaciones con agentes biológicos, en tendencia a favor de Gemcitabina en curso actualmente. cuanto al tiempo hasta la progresión, también persiste la demostración de mayor toxicidad de Vinorelbine. TAX 326 vs. 14%). El brazo de Carboplatino- Docetaxel mostró RG y SG semejante a El mayor estudio aleatorizado conducido Platino-Vinorelbina. Si bien las tasas de en pacientes con estadío IIIB y IV, toxicidad hematológica fue semejante en comparando Docetaxel, combinado con todos, anemia, náuseas y vómitos fueron Cisplatino o Carboplatino, vs. Cisplatino- mas frecuentes con Vinorelbine. Vinorelbina (4). No se considera esquemas conteniendo Los tratados con Cisplatino-Docetaxel Vinorelbine, la opción apropiada para tuvieron aumento de la RG (31,6% vs. tratar pacientes con enfermedad 24,5%), en la sobrevida media (11,3 vs. avanzada, ya que no mejora la calidad de 10,1meses) y en la sobrevida a 2 años (21 vida.140
  • 42. NUEVAS OPORTUNIDADES EN ELTRATAMIENTO SISTEMICO DEL NSCLC. Uno de los requerimientos fundamentales riesgo de desarrollar hemorragias, para el crecimiento sostenido del tumor es hipertensión y neutropenia. la capacidad de estimular la angiogénesis; y el Factor de Crecimiento de Endotelio Los pacientes con carcinoma escamoso no Vascular (VEGF) juega un papel central (5). fueron elegidos para el estudio, debido al Se ha demostrado que niveles altos de VEGF incremento de riesgo de hemoptisis fatal. en los tumores y en circulación, están asociados a una pobre sobrevida en AVAiL, otro ensayo fase III randomiza 1044 pacientes con cáncer de pulmón. Basados pacientes en 3 brazos, a recibir en el conocimiento de la biología de VEGF se Carboplatino-Paclitaxel sólo o combinado han realizado varios intentos de usarlo con dos dosis diferentes de Bevacizumab ( como blanco para inhibición de la 7,5 y 15 mg/kp) y los resultados superi- angiogénesis. oridad en las tasas de RG, período libre de progresión, y si bien la SG supera 1 año, no Bevacizumab es un anticuerpo mono-clonal fue diferente en los tres brazos. recombinante reconocido en USA y Europa para el tratamiento de NSCLC. El ECOG Al igual que en ECOG 4599, también se 4599, un ensayo que reclutó 878 pacientes asoció con índice mayor de neutropenia, con tumores avanzados, com-para hipertensión y riesgo de hemorragia. Carboplatino-Paclitaxel con o sin Beva- izumab. El grupo de las tres drogas Los ensayos PASSPORT y ATLAS demostró aumento en la sobrevida global, demuestran que Bevacizumab puede ser sobrevida libre de progresión e índice de usado con seguridad en pacientes con me- respuesta, en relación a dos drogas (OS 12.5 tástasis en cerebro, siempre que estén vs. 10.2m., PFS 6,4 vs. 4,5m y RR 22,7 VS. tratados y no hayan presentado progresión 10%). Este brazo presentó también mayor dentro de 4 semanas del mismo. CETUXIMAB global, tasa de respuesta, pero no de la sobrevida libre de enfermedads en relación a FLEX, un trabajo presentado en ASCO quimioterapia sola; por lo que se considera 2008, evalúa la adición de Cetuximab al como elemento a tener en cuenta en los esquema Cisplatino-Vinorelbina, que casos en que Bevacizumab está demuestra un incremento en la sobrevida contraindicado. PEMETREXED pacientes con histología escamosa (9,4 vs. 10,8m). Este antifolato de tercera generación, cuyo blanco molecular principal es la Como terapia de mantenimiento, luego de Timidilato sintasa demuestra su aumento 4 ciclos de quimioterapia en pacientes que en la SG de pacientes con no progresaron, Pemetrexed mejoró la adenocarcinomas Y Ca. de células sobrevida libre de progresión en no grandes, cuando se usa combinado con escamosos (4,3 vs. 1,8) que en histología Cisplatino (12,6 vs. 10,9m y 10,4 vs. 6,7m). escamosa (2,4 vs. 2,5m). En contraposición Cisplatino- Gemcitabina ofrece mayor sobrevida a los 141
  • 43. CONCLUSIONES El cáncer de pulmón avanzado compren- Una discusión todavía no aclarada, es la de el estadío IIIB, recurrente y metastási- duración del tratamiento, numerosos es- co, una enfermedad no curable en estas tudios demuestran que el tiempo óptimo instancias, pero en la que la combinación oscila entre cuatro y en ocasiones seis ci- de esquemas de quimioterapia basada en clos de tratamiento, quedando la duda de Cisplatino, vimos que aunque modes- si existe lugar para un tratamiento pro- tamente, aumenta la sobrevida. El tipo longado o de mantenimiento. En los casos histológico es hoy el elemento funda- en que la quimioterapia convencional se mental en la elección del tratamiento asocie a Bevacizumab o Pemetrexed, és- adecuado, cuando se deben introducir tos pueden ser prolongados hasta pro- drogas contra blancos moleculares, para gresión de enfermedad. administrar en forma segura y evitar efectos colaterales graves. REFERENCIAS (1) Kelly K., Crowley J., Bunn P. a. et al: Randomized Phase III trial of Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin in the Treatment of Patients with Advanced NSCLC. A Southwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol 19, 2001: 3210- 3218. (2) Schiller J., Harrington D., Belani Ch. et al: Comparison of Four Chemotherapy Regimens For Advanced NSCLC. N Engl J Med 346: 92-98, 2002. (3) Scagliotti G.V., De Marins F., Rinaldi M. et al: Phase III Randomized Trial Comparing Three Platinum-Based Doublets in Advanced NSCLC. J Clin Oncol 20, 2002: 4285- 4291. (4) Fosella F., R Pereira J., von Powel J. et al: Randomized, Multinational, Phase III Study of Docetaxel Plus Platinum Combination Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Advanced NSCLC. The TAX 326 Study Group. J Clin Oncol 21, 2003: 3016-3024. (5) Rajan A., Gutierrez M., Giaccone G. Newer Opportunities in Systemic Therapy of Lung Cancer. Ann Oncol 19 (supplement 7), vii31-vii37, 2008.142
  • 44. CÁNCER DE PULMÓN NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS A BLANCOS MOLECULARES DEL TUMORDr. Santiago Giménez Negrete RESUMEN HER-2, el trastuzumab, no demostró los beneficios esperados en el CPNCP, como en elCuales son las alteraciones genéticas y cáncer de mama avanzado y en adyuvancia.epigenéticas que transforman el epitelio bron- Están en progreso varios agentes de este tipoquial normal en un fenotipo maligno, es un área en cáncer de pulmon en fase I-II.de intensa investigación. Su conocimiento es detrascendental importancia, para la quimiopre- El anticuerpo quimerico monoclonal humani-vención o como herramienta de escrening o zado, cetuximab, demostro ventajas en la so-desarrollo de nuevos fármacos. brevida cuando se combina con regimenes que contienen cisplatino como fármaco patron, enEn el cáncer de pulmón no células pequeñas estudios aleatorizados, en primera linea en(CPNCP) el ambiente extracelular juega un rol estadio IIIB/IV de CPNCP.crítico en la diseminación de las célulasneoplásicas, donde la angiogenesis y las me- Los ADBM contra el dominio interno tirosina-taloproteinasas de las matriz son objetivos cinasa (TKIs), ATP dependiente del EGFR, yimportantes para el desarrollo de nuevos agen- que evitan la fosforilacion de las proteinas detes dirigidos a esos blancos moleculares las vías de transdución de señales corriente(ADBM). abajo, son los que mejor beneficios clínicos han demostrado en el CPNCP avanzado. ElEn la última decada a partir del manejo de erlotinib y gefitinib han sido aprobados comonuevas herramientas biotecnologicas para la 2ª o 3ª linea luego del fracaso de la quimiotera-investigación básica del cáncer, impulsó el pia. Los descendientes asiáticos, mujeres, nodesarrollo clínico de nuevos agentes dirigidos fumadores y cáncer de pulmón bronquioloal-precisamente contra esos blancos descubiertos veolar, son los que en mayor frecuencia portanen el laboratorio. la mutación del EGFR y son los mas sensibles a los EGFR-TKis-. En combinación con quimio-Además la patología molecular sirve como terapia los resultados han sido negativos, esmarcador pronóstico y predictivos de sensibi- probable que sea mas útil cuando se lolidad o resistencia a la quimioterapia o a agentes administre en forma secuencial más quedirigidos a blancos moleculares. Ej, sobreexpre- concomitante con quimioterapia. Están ensión de la proteína ERCC1, RRM1, delección del progreso estudios para probar esta hipótesis.exon 19 del EGFR. Un modelo de riezgo de re- Tambien el bloqueo de varios blancos parececaída en los estadios quirúrgicos sobre bases ser una estrategia atractiva. Los ADBM contragenéticas metagene, a sido más útil en estudios VEGF como el bevacizumab han demostradoclínicos retrospectivos para predecir la recaída en el estudio ECOG 4599 una mejoria signi-que los factores clínicos conocidos. ficativa en sobrevida cuando se combina con carboplatino/paclitaxel (CP) vs CP solo, en laEvidencias emergentes señalan al tipo histoló- enfermedad avanzada, en primera líneagico del CPNCP como factor predictivo derespuesta a cierto farmacos antineoplásico. Ej. Finalmente, existe una profusa investigaciónel pemetexed. clinica con nuevos ADBM, que escapan al obje- tivo de esta breve revisión del campo mole-La familia de receptores del factor crecimiento cular y su desarrollo clínico. Es de esperar queepidermico (EGFR) es uno de esos blancos mo- en un futuro cercano, las indicaciones de losleculares mejor estudiados. Los ADBM contra ADBM y el escenario clínico, esten mejorel dominio externo del receptor como el definida. 143
  • 45. SUMARY Which are the genetic and epigenetic kinase (KIT´s), ATP dependent on the alterations that transform the normal EGFR, and that avoid the phosphorylation bronchial epithelium into a malignant of the proteins of the downstream signal phenotype, is an area of intense transductions pathways, have shown the investigation. This knowledge is of great best clinical benefits in advanced NSCLC. importance for preventive chemotherapy, Erlotinib and Geftinitib have been as a screening tool or for the development approved as second or third-line therapy of new medicines. following the failure of chemotherapy. In non small cell lung cancer (NSCLC) the Descendents of Asians, women, non- extracellular environment plays an smokers and bronquialveolar lung cancer, important role in the dissemination of the are those that carry the mutation of the neoplastic cells, where the angiogenesis EGFR in greater frequency and are more and the matrix metalloproteinases are sensible to the EGFR-KIT´s. In important objectives for the development combination with chemotherapy the of new agents directed to those molecular results have been negative. It is probable targets. that it will be more useful when In the last decade, since new administered sequentially rather than biotechnological tools are utilized for simultaneously with chemotherapy. basic investigation of cancer, this has Studies are in progress to prove this impulsed the clinical development of new hypothesis. Also, the blockade of several agents directed precisely to those targets targets appears to be an appealing discovered in the laboratory. strategy. The ADBM against VEGF such as Moreover, the molecular pathology bevacizumab have shown in the ECOG serves as a prognostic and predictive 4599 Study, a significant improvement in marker for sensibility or resistance to the survival when combined with chemotherapy or agents directed to the carboplatino/paclitaxel (CP) vs. only CP, in molecular targets. Example: the advanced illness. overexpression of protein ERCCI, RRMI, Finally, there exists profuse clinical detection of the exon 19 of the EFGR. research with new ADBM, which goes The receptor family of the epidermal beyond the objective of this brief revision growth factor (EGFR) is one the best- of the molecular field and its clinical studied molecular targets. The ADBM development. It can be expected that in against the external domain of the the near future, the indications of the receptor such as HER-2, trastuzamab, did ADBM and the clinical scenario, are better not demonstrate the awaited benefits in described. NSCLC, like it had in advanced and adjuvant breast cancer. Several agents of this type are being developed for lung cancer in stage I-II. The chimeric humanized monoclonal antibody, cetuximab, has demonstrated benefits in the survival when combined with other treatments which contain Cisplatin as the main drug, in randomized testing, in first-line therapy in stage IIIB/IV of NSCLC. The ADBM against the internal tyrosine144
  • 46. DROGA APROBADOORIGINAL FDA REPRESENTA REPRESENTA
  • 47. ®La terapia combinada de capecitabina, con Las investigaciones disponibles, también presentanoxaliplatino (XELOX) o irinotecan (XELIRI), la combinación de capecitabina con irinotecanrepresenta una opción cada vez más aceptada para (XELIRI) como otra opción válida, con buenael tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal eficacia (tasa de respuesta del 46%), y favorableavanzado. perfil de seguridad respecto de IFL y FOLFIRI.XELOX, constituye un tratamiento combinado que De estos estudios surge como dosis recomendada,produce tasas de respuestas consistentes en un capecitabina 1g/m 2 2 veces por día entre los días 1amplio espectro de pacientes, incluyendo sujetos y 14 seguido de 7 días de reposo, y oxaliplatino 130con metástasis hepática o pulmonar, y en pacientes mg/m 2 en infusión de 2 horas en el día 1, para lacon o sin quimioterapia neoadyuvante. Estos terapia de XELOX; y el mismo esquema de 2beneficios fueron, además, independientes de la capacitabine más Irinotecan de 250 mg/m en el díaedad (<60 o >60 años) y del puntaje en la escala de 1, para XELIRI.Karnofsky (<80 o >80). En resumen los resultados acumulados hasta elEn los estudios presentados, el tratamiento con momentos, en numerosos estudios de Fase I y II,XELOX se asoció con una media de sobrevida libre permiten certificar que capecitabina es una drogade progresión, de 6, 9 a 10,5 meses; y una más eficaz, mejor tolerada y de más convenientesobrevida total de hasta 19,5 meses (media). administración que su contraparte 5-FU/LV.XELOX se comparó favorablemente con FOLFOX , Es por esta razón, precisamente, que capacitabinaen eficacia (respuesta objetiva del 55% vs 45%), está reemplazando al 5-FU/LV como terapia detolerabilidad (eventos tóxicos grado 3/4:neutropenia, base en pacientes con cáncer colorrectal7 vs 47 casos; neutropenia febril,0 vs 4 casos) y metastásico.número de días de internación por paciente.REFERENCIAS1) Scheithauer W, Kornek GV, Readerer M, Et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.Jn Oncol 21:1307-131 2.20032) Shields AF, Zalupski MM, Marshall JL, Meropol NJ. Treatment of advence colorectal carcinoma with oxaliplatin and capecitabine. A phase II trial Cancer 100:531-537.20043) Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two differechedules of irinotecan combined with capecitabine as firts-line treatment in metastatic colorectalcarcinoma. Cancer 100:279-287.2004 REPRESENTA
  • 48. que se desarrollen, progresen y diseminen INTRODUCCIÓN las células cancerosas. La hipoxia, que estimula la sobreexpresión del factor El desarrollo temporal de la carcino- 1- hipoxia-inducible (HIF-1), desencadana genesis del cáncer de pulmón es poco el proceso angiogénico. La degradación conocida. Cuales son las alteraciones de la matriz extracelular por medio de las genéticas y epigeneticas tempranas que metaloproteinasas, producido por las cé- inician la transformación del epitelio lulas neoplásicas, son elementos claves bronquial normal en un fenotipo fran- para la sobrevida e invasión de las células camente maligno es un área de intensa neoplásicas. investigación. La importancia de este hecho radica que conociéndolo se puede La comprensión de la patogénesis emplear fármacos o medidas mas efectivas molecular del cáncer y al disponer de para la quimioprevención o puede servir herramientas biotecnológicas para diag- como herramienta de screening en nóstico e investigación como los micro- poblaciones con mayor riesgo para array de DNA, reacción de cadena de poli- desarrollar cáncer de pulmón. El cáncer o merasa transcriptasa inversa, inmuno- la enfermedad neoplásica es un conjunto histoquimica, etc, llevó al desarrollo ver- de síndromes clínicos, en cuya vía final tiginoso de las nuevas terapias dirigidas a común se encuentran las alteraciones y esos nuevos blancos moleculares des- acumulaciones de los genes y sus pro- cubiertos en la ultima década. Las aplica- ductos proteícos que regulan el ciclo ciones terapéuticas mas relevante y su celular: los protooncogenes, genes escenario clínico, serán expuestos en un supresores, genes reparadores del daño breve resumen en este capítulo. del DNA y genes de la apoptosis. El ambiente extracelular de las células neoplásicas es de suma importancia paraFACTORES BIOLOGICOS MOLECULARES COMO MARCADORES PRONOSTICO Y PREDICTIVOS La patología molecular del cáncer de se observa en el 15% al 30% de los pulmón, no solo sirvió para el desarrollo adenocarcinomas de pulmón. (1) de nuevos fármacos, sino también para pronosticar la posibilidad de sobrevida o El tratamiento personalizado del cáncer recurrencia de la enfermedad. También de pulmón es el ideal médico y es la puede predecir el éxito o el fracaso de las dirección a seguir en el futuro. terapias dirigidas a blancos moleculares. Ver Gráfico 1 La mutación del EGFR, especialmente, la delección del exon 19, esta asociado con la sensibilidad y respuestas a los inhibidores de la tirosina-cinasa del EGFR (EGFR-TKIs). A la inversa la mutación del K-ras, esta asociado con resistencia intrinseca con los EGFR-TKIs. La sobreexpresion del K-ras 145
  • 49. Gráfico 1 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS PEQUEÑ PATOLOGIA MOLECULAR CARACTERISTICAS IMAGEN CLINICAS MOLECULAR CEREBRO ALGORITMO HIGADO CANCER DE PULMON PARA PREDECIR LAS MTS HUESO PULMON PERFIL PERFIL GENOMICO PROTEOMICO TERAPIA PERSONALIZADA Herbst RS. NCCN. Oncology Symposium. NSCLC. Univ of Texas MD Anderson CC 17.nov.2006. MODELO DE RIESGO responden mejor al pemetrexed. La sobrevida ESTADIO I global fue de 11,8 meses en los cánceres no Se ha desarrollado un modelo de riesgo de epidermoide vs 9.4 meses en epidermoides, recaída, para el estadio I, del cáncer de pulmón no cuando se combina con el cisplatino. (4) Igual células pequeñas, sobre la base de un panel de 5 resultado se observo con pemetrexed solo vs. genes: p53, factor VIII, erbB2, CD44 y Rb. Según el docetaxel, como monoterapia. numero de genes sobreexpresado, mutado o ausente; se construyen unos puntajes o “score” El RNAm y su expresión enzimatica, la timidilato que de acuerdo al numero de genes alterados se sintetasa (TS), blanco molecular principal del observa una relación inversa con la sobrevida del pemetrexed, están incrementadas en mayor paciente. De acuerdo al riesgo de recaída de medida en los cánceres epidermoides y cánceres modelo se puede recomendar o no un de pulmón a células pequeñas. La resistencia al tratamiento complementario (adyuvante) a la cisplatino, el fármaco mas activo en el cáncer de cirugía. Este modelo debe ser validado en grandes pulmón, se debe a la sobreexpresion proteica de estudios aleatorizados prospectivos y bien la ERCC-1 (Escisión Repair Cross Comple- controlados. El modelo metagene predice mejor mentation grupo 1), que esta implicada en la el riesgo de recurrencia en los estadios reparación de los aductos del DNA formada por tempranos del CPNCP, que los factores el cisplatino. Se observa mayor epresión pronostico clinicos como la edad, estadio, ERCC-1, los cánceres epidermoides. perfomance status, sexo, etc. El metagene se evaluo en 89 pacientes y se comparo con dos Igualmente la RRM-1 (Ribonucleotide Reductasa grupos independientes, 25 pacientes del Subunit 1) produce resistencia a la gemcitabina, ACOSOG (American College of Súrgeons fármaco de gran utilidad en el cáncer de pulmón Oncology Group) estudio Z0030 y 84 pacientes particularmente cuando se combina con el cis- del CALGC 9761 (Cancer and Leucemia Group platino. (5) (6) B). (2) (3). El metagene identifico correctamente a un subgrupo de pacientes del estadio IA, con Existen otros marcadores moleculares que mayor riesgo de recaida. Cabe recordar que en el muestran una baja expresión y pobre sobre-vida estadio IA, no se recomienda de forma rutinaria la en algunos tumores pulmónares: RASSF1A y quimioterapia adyuvante. FHIT, cateninas, E-cadherina, p53 (nativo), pRb, Ver Gráfico 2 y Tabla 1-2 p16 y p15. A la inversa, la sobre-expresion de otros, indican una sobrevida corta: telomerasa Existe evidencia emergente que los subtipos EGFR(c-erbB1), metaloproteinasa de la matriz, histológicos del cáncer de pulmón no células VEGF y c-Met. En la tabla 3, se indican la pequeñas, exhiben sensibilidad distintas a algunos alteraciones genéticas mas frecuentes encon- fármacos antineoplásicos. El cáncer de pulmón no tradas en el cáncer de pulmón. células pequeñas, avanzado, no epidermoide146
  • 50. Tabla 1 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS ESTADIO I - MODELO DE RIESGO SOBREVIDA POR UN PANEL DE 5 GENES MARCADOR FUNCION RISK RATIO VALOR p p53 Apoptosis 1.63 0.04 Factor VIII Angiogenesis 1.47 0.03 erbB2 Crecimiento celular 1.43 0.04 CD44 Adhesion celular 1.40 0.05 Rb ciclo celular 0.75 0.08 Jahanzeb M. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Symposium. NSCLC.2006. CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑASTabla 2 ESTADIO I - MODELO DE RIESGO SOBREVIDA POR UN PANEL DE 5 GENES No de Marcadores No de pacientes Sob. 5 años (%) Sob. mediana (meses) 0 -1 140 77 No alcanzada 2 124 62 No alcanzada 3–5 144 49 58 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS Jahanzeb M. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Symposium. NSCLC.2006. Gráfico 2 ESTADIO I - MODELO DE RIESGO SOBREVIDA POR UN PANEL DE 5 GENES 1.0 P R 0-1 p= 0.0001 O 0.75 B A 2 B Sobrevida 0.50 I L 3-5 I 0.25 D A D 0.0 48 60 72 MESES 12 24 36 Jahanzeb M. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Symposium. NSCLC.2006. Tabla 3 CANCER DE PULMON ALTERACIONES MOLECULARES ADQUIRIDAS ALTERACION CPCP CPNCP MOLECULAR Inestabilidad microsatelite ~ 35% ~ 22% Asa autocrina GRP/GRPR TGF-a/EGFR; Heregulin; Her-2/neu SCF/KIT HGF/MET Ras mutacion puntual <1% 15%-20% Sobreexpresion familia MYC 15%-30% 5%-10% Inactivacion p53 ~ 90% ~ 50% Inactivacion Rb ~ 90% 15%-30% p16 (ink4A) Inactivado 0 -10% 30%-70% FHIT (inactivado) ~ 75% ~ 50%-75% Perdida alelica frecuente 3p; 4p; 4q; 5q; 8p 3p; 6p; 8p; 9p; 13p; 17p; 19q 5q; 10q;13q;17p;22q Actividad telomerasaa ~ 100% 80%-85% Bcl-2 sobreexpresion 75%-95% 10%-35% FHIT= fragile histidina triad; GRP= gastrin-releasing peptido; HGF= hepatocyte growth factor; SCF= stem cell factor. 147
  • 51. BLANCOS MOLECULARES Y NUEVOS AGENTES Las proteinas tirosina-cinasas (PTKs) son crecimiento del endotelio vascular una gran familia de oncogenes dominantes, (VEGFR); factor de crecimiento fibroblas- que pueden ser divididos en receptores y tico (FGFR) y el factor-1 de crecimiento no receptores. Dentro de las proteinas- hepatocitico (HGFR). Estos RTKs se cinasas-receptor (PTK-R) se encuentran caracterizan por las homologias de sus el receptor del factor de crecimiento secuencias, características estructurales y epidermico (EGFR). La union del ligando a motivos diferentes en el dominio extra- su receptor desencadena la transducción celular, necesarios para reconocer al ligan- de señales corriente abajo, estimulando el do especifico. Respecto al uso de agentes crecimiento y la sobrevida celular. En las que lo inhiben o antagoniza los RTKs, es- células normales este proceso esta fuerte- tos tienen algunas limitaciones en la mente regulado. En las células neoplásicas, practica clinica, que es la identificación de los genes que codifican estos receptores pacientes cuyos tumores expresan el re- escapan al control de genes supresores, ceptor o aquellos que tienen niveles eleva- por mecanismo de amplificación, muta- dos de factores de crecimiento circulantes ción o reordenamiento estructural. Las en plasma. En algunos estudios clínicos vías principales de transduccion de señales con agentes dirigidos a blancos molecu- de los RTKs son : fosfolipasa C; fosfoino- lares (ADBM), para identificar la ampli- sitide 3-cinasa (PI-3K) y la via del Ras. ficación genética o numeros de copias del Entre los RTKs se encuentran tambien los gen del EGFR, se utilizan con frecuencia la receptores de: factor de crecimiento deri- PCR cuantitativa en tiempo real o FISH vados de las plaquetas (PDGFR); factor de (hibridación in situ por fluorescencia). FAMILIA EGFR El EGFR fue clonado en 1984 (7). El gen ligando; un dominio de transmembra codificante se encuentra en el cromosoma hidrofobo y un dominio intracitoplas- 7p11-13. Los ligandos de los receptores matico con actividad tirosina-cinasa (TK), HER-1-HER-3-HER-4 son el heregulin y depediente del ATP, autofosforilante por neuregulin. El ligando del HER-2 (c- la formación de dimeros (unión con el erbB2/neu) se desconoce. mismo receptor) o heterodimeros (unión con otro receptor). La unión del ligando al Los receptores EGFR se unen a los receptor desencadena la dimerización y la ligandos como el EGF (factor de cascada de fosforilación de las proteínas crecimiento epidermico); factor de corriente abajo, llamadas vías de trans- crecimiento transformante alfa (TGF.alfa); ducción de señales . Las principales vías de amphiregulin y el factor de crecimiento transducción de señales para la proli- unido a la heparina (HGF). Son receptores feración y sobrevida celular son el con un dominio extracelular de union al Ras/MAPK y PI3K/Akt. Ver Gráfico 3 Gráfico 3 Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Vías de transducciones de señales Ligando = EGF; TGF-alfa TGF- EGFR-TK EGFR- ATP P P ATP GRB2 SOS RAS RAF PI3K STAT MAPK MEK Akt Transcripcion de genes Resistencia a la Progresion del ciclo celular apoptosis Proliferacion Metastasis Invasion Angiogenesis148 Herbst RS.Clin Cancer Res 9:581.2003
  • 52. DOMINIO EXTRACELULAR blanco es el dominio extracelular del receptor del factor de crecimientoTRASTUZUMAB (Herceptin®): epidermico (EGFR). Agente muy útil enanticuerpo monoclonal humanizado cáncer de cabeza y cuello y cáncer decontra el HER-2 con actividad demostra- colon.da en cáncer de mama metastásico y enadyuvancia, en pacientes que expresan el Un estudio preliminar en CPNCP con 29receptor. En cultivo celular detiene el pacientes, resistentes a uno o más regi-crecimiento en la fase G0/G1 del ciclo menes de quimioterapia. Se registraron 2celular por inducción de p27 que inhibe a respuestas parciales. (11) En 7 estudiosla cinasa 2 ciclina dependiente (cdk-2). de fase II, en combinación con diversosTambién induce a la proteína relacionada agentes quimioterapicos la sobrevidaal retinoblastoma (pRb). El trastuzumab global mediana fue de 11 meses. (12)media la citotoxicidad celular complemen-to dependiente (CDCC) y la citotoxicidad Dos reportes de fase III en primera línea.celular anticuerpo dependiente (ADCC). Con o sin cetuximab, combinados conEn los adenocarcinomas de pulmón se cisplatino/vindesina, estudio FLEX (First-expresan en el 30%. line in Lung Cancer with Erbitux) en 1.668 pacientes en estadios IIIB/IV, de los cualesEn cáncer de pulmón no células pequeñas el 85% fueron EGFR positivo poren la enfermedad avanzada, tres estudios inmunohistoquimica. Benficios significa-de fase II, en combinación con quimio- tivos en la sobrevida para la rama delterapia, carboplatino/paclitaxel, cisplati- cetuximab con HR (hazard ratio) de 0.87.no/gencitabina y docetaxel, en pacientes El tiempo mediano de sobrevida fue mássin quimioterapia previa, la tasa de res- prolongado en los asiaticos que en lospuesta fueron: 21%, 26% y 50%, no se blancos 19.5 meses vs 9.6 meses,reportaron respuestas completas en estas respectivamente. (13)pequeñas series. Algunos pacientes teníanHER2 positivo. (8) (9) El estudio de fase III, BMS-099, reunio 676 pacientes con estadio IIIB/IV, tratados conLa angiogenesis puede ser estimulada por carboplatino/taxano con o sin cetuximab.inducción del HER2, debida a la sobreex- Pocos pacientes asiaticos randomizado.presión de la glicoproteina 185 (p185) No fue criterio de inclusión el control deque aumenta el RNAm del factor de EGFR por inmunohistoquimica. El puntocrecimiento del endotelio vascular principal del estudio: la sobrevida libre de(VEGF). También aumenta la secreción de progresión, no fueron estadísticamentelas metaloproteinasas de la matriz (MMP). significativos. La rama del cetuximab tuvo(10) mejor respuesta: 25.7% vs 17.2% (p= 0.006). Los efectos toxicos en la rama delEn general, en los pacientes con cáncer de cetuximab fueron iguales al primerpulmón no células pequeñas que expresan estudio: hipomagnesemia, reaccionel HER-2, las respuestas al trastuzumad infusional y rash cutáneo. (14)han sido desalentadoras. MATUXUMAB (EMD72000)EV:Están en progreso en estudios clínicos de estudio de fase I-II en CPNCP avanzado enfase I, con vacunas (MVF-HER-2) contra el combinación con paclitaxel.HER-2 PANITUXUMAB (ABX-EGF)EV:CETUXIMAB (Erbitux®) EV: totalmente humanizado. En curso estudioanticuerpo monoclonal humanizado, cuyo de fase II en la enfermedad avanzada. 149
  • 53. MDX214. EV: anticuerpo monoclonal, el grado de expresión del EGFR. (17) totalmente humanizado. Estudio en curso de fase II en CPNCP avanzado. Estudio BR.21 de fase III, con 731 pacien- tes, con progresión después de un o dos PERTUZUMAB. EV: AcMo contra el regimenes de quiomioterapia previa. Ran- HER-2, heterodimerizado. En curso en la domizados a placebo vs erlotinib. enfermedad avanzada del CPNCP, fase II. La sobrevida mediana en la rama placebo VACUNA-EGF. INTRADERMICO: fue de 4.7 meses vs 6.7 meses (p= .001). El blanco es el factor de crecimiento Síntomas como tos, disnea y dolor fueron epidermico (EGF). Es un factor de mejorados significativamente con el crecimiento epidermico humano reco- erlotinib, 150 mg/dia. La toxicidades mbinante unido a una proteina con principales fueron rash cutaneo y diarrea. aluminio. Estudio de fase II completado, (estudio Cubano) necesita confirmación. Este estudio sirvio para la aprobación del Los pacientes que desarrollaron una erlotinib por la FDA (19.nov.2004). (18) buena respuesta inmunológica, con forma- ción de anticuerpos, mostraron un sobre- Estudios de combinacion con vida mas prolongada en el CPNCP avanza- quimioterapia,de fase III : TALENT con do. (15) 1.172 pacientes (cisplatin/gencitabina); TRIBUTE con 1.079 pacientes DOMINIO INTRACELULAR (paclitaxel/carboplatino). En ambos INHIBIDORES DE LA estudios el erlotinib fue continuado TIROSINA-CINASA después de terminar la quimioterapia. En Son moléculas pequeñas, que actuan a el TRIBUTE la mejor sobrevida se nivel intracelular en el dominio TK relaciono con el grado de rash cutaneo. inhibiendo el sitio de union del ATP y evita (19) (20) la autofosforilacion del receptor. GEFITINIB(ZD1839) V. ORAL: primer ERLOTINIB (OSI-774.TARCEVA ®) EGFR-TKI que fue investigado en estudio V.ORAL: inhibe RTK-EGF varias veces clínico. In Vitro aumento la citotoxicidad mas, que otras tirosina-cinasas de erbB. de taxanos, gemcitabina y platino. Esto Produce una marcada acumulacion de la ocurrió a pesar del nivel de expresión de proteína del retinoblastoma (pRb), gen EGFR. El reporte de Baselga y col en supresor de tumores, en sus formas CPNCP, como agente único, en 208 pa- hipofosforilada y la acumulación de la cientes, mostró una respuesta global de p27(KIP1), de manera que bloquea la 18.7% y una tasa de contol de la en- progresión del ciclo celular en la fase G1. fermedad de 52.9% (respuesta + estabili- La inhibición del EGFR , desencadena el zación de la enfermedad). (21) proceso apoptotico con la formación de fragmentos de DNA (escalera de DNA). Fue el primer agente, dirigido a blancos (16) moleculares aprobado en EEUU, otros paises y finalmente en el japon, después del Resultados de un studio de fase II en fracaso de la quimioterapia. La aprobación CPNCP en 57 pacientes domostró una se basaron sobre los resultados de los tasa de respuesta de 12.3%, en enfermos estudios randomizados de fase II: el que habían recibido quimioterapia IRESSA y el IDEAL 1 y 2. Ambos estudios previamente. La sobrevida se relacionó IDEAL, compararon dosis de gefitinib: 250 con la aparición y grado de toxicidad de la mg vs 500 mg en estadio IV, la tasa de piel. No hubo relación de la respuesta con respuestas fue aproximadamente de 20%,150
  • 54. con mejoría sintomática del 40%. Mayor el receptor flk-1 (cinasa del higado fetal).frecuencia de rash cutaneo y diarrea en larama de 500 mg. La función principal del VEGF es la promoción de la angiogenesis en respues-El IRESSA: gefitinib vs placebo, en 1.692 ta a la hipoxia. Tambien es un factor depacientes, fracaso en demostrar benefico permeabilidad vascular con salida deen la sorevida. En el análisis de un proteínas plamáticas al intersticio tumoralsubgrupo de pacientes asiáticos y no con formación de un gel de fibrina ( sus-fumadores hubo beneficios con mayor trato del crecimiento vascular y tumoral).sobrevida. El VEGF funciona como un factor de so- brevida para vasos sanguineos inmaduros.ANGIOGENESIS Tambien prolonga la sobrevida de lasEl factor de crecimiento del endotelio células endoteliales humanas por indu-vascular (VEGF), es el factor angiogénico cción de la expresión del gen antiapo-comunmente sobreregulado en tumores ptotico, el Bcl-2.humanos y en injertos de modelo tumoral Existen datos que la p53 puede regular elen animales de experimentación. Posee 5 VEGF. (22) (23)isoformas y tienen algunas similitudestructural con otros factores de creci- El nivel de expresión del VEGF es un mar-miento como el factor de crecimiento cador pronóstico de sobrevida, igual-derivados de las plaquetas (PDGF). Estos mente la densidad microvascular (contajefactores se unen con alta afinidad a los de microvasos) Ver Gráficos 4-5receptores flt-1 (tirosina-cinasa fms-like) y Gráfico 4 ANGIOGENESIS NIVEL DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULA (VEGF) Y SOBREVIDA 100 Bajo VEGF 90 P R O B A B I SOBREVIDA 50 L (%) I D A 30 Alto VEGF D 30 50 70 0 MESES Fontanini G. Eur J Cancer 34: 718.1998. Gráfico 5 ANGIOGENESIS CONTAJE DE MICROVASOS (CMV) Y SOBREVIDA 100 P 90 Bajo CMV R O B A SOBREVIDA B (%) I L 50 I Alto CMV D 40 A D 0 0 10 30 70 MESES Fontanini G. Eur J Cancer 34: 718.1998. 151
  • 55. .01). La tasa de respuetas fueron de 22.4% BEVACIZUMAB (AVASTIN®). vs 7,9%, en CP/B y CP, respectivamente Anticuerpo monoclonal humanizado (p= .001). La sobrevida mediana en meses recombinante. favoreció al CP/B ( p= .01). Ver Gráfico 6 Es una Ig G1, 93% humana y 7% murina, que contiene la región variable de union al Hemorragia grado 3-4, fueron del 4.4% en VEGF, y bloquea la unión de todas las la rama de CP/B vs 0.7% en la rama de CP isoformas de VEGF a sus respectivos re- (p= .001). En la rama de bevacizumab ceptores. murieron 8 pacientes por toxicidad. Resultados de fase II multicentrico con 2 El objetivo secundario del estudio fue dósis de bevacizumab con carbopla- valorar el impacto de otros marcadores tino/paclitaxel (CP) cada 3 semanas se como el nivel del VEGF, FGFb, VCAM, E- observaron una tasa de respuestas del selectina, sobre los resultados del estudio. 40%, en 99 pacientes con mayor dósis de (26) bevacizumab vs 31.3% CP vs 21% con Se describen la vida media plasmática de bevacizumab 7.5 mg/kg. La sobrevida otros inhibidores tirosina-cinasa del mediana en meses fueron: 14.9 vs 11.6 vs VEFGR. Ver Tabla 4 17.7 en CP solo; bevacizumab 7.5 mg/kg/CP; bevacizumab 15 mg/kg/ CP, Se describen la vida media plasmatica de respectivamente. otros inhibidores tirosina-cinasa del En histología no epidermoide, el mismo VEFGR. Ver Tabla 5 esquema, las respuestas fueron en 78 pacientes: 12%, 31.8% y 32,3% en CP solo; Finalmente, existen numerosos fármacos bevacizumab 7.5 mg/kg; bevacizumab 15 dirigidos a diversas vias de transduccion de mg/kg respectivamente. La sobrevida señales en el cancer de púlmon, mediana en semanas fueron: 53, 61 y 77. particulamente en CPNCP, que estan Episodios hemorragicos con compromiso siendo testado en estudios clinicos de fase vital : CP= 0/22; bevacizumab 7.5 mg/kg/ I-II. Cabe mencionar dos reportes de fase CP= 1/22; bevacizumab 15 mg/kg/ III, randomizado contra placebo con CP=1/31 pacientes. (24) (25) inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz combinados con El studio ECOG 4599, randomizado: cisplatino/gemcitabina, en estadios IIIB/IV, carboplatino/paclitaxel (CP) con o sin sin tratamiento previo con quimioterapia bevacizumab (B) en 878 pacientes, estadio con buen estado general (ECOG=/< 1). IIIB/IV, no epidermoide. Con un Ambos estudios fueron negativos, con seguimiento mediano de 24 meses, el cierre prematuro en uno de ellos. La objetivo principal del estudio fue la tasa toxicidad músculo-esqueletica ha sido mortalidad. En la rama CP/B murieron 338 significativa en la rama de los inhibidores (77.9%9) vs 369 (83.1%) en la rama CP (p= de las MMP. (27) (28) Gráfico 6 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS ECOG 4599. FASE III. NO EPIDERMOIDE BEVACIZUMAB+QUIMIOTERAPIA. 855 pac. SOBREVIDA LIBRE DE PROGRESION (SLP) 1.0 P R PC= 405/433 eventos O P < 0.001 B PCB= 374/417 eventos A 0.6 B I Sobrevida 0.5 Mediana = 4.5 – 6.2 meses L 0.4 I D A D 0.0 0 6 12 16 24 30152 Meses
  • 56. Tabla 4 ANGIOGENESIS VIDA MEDIA (T1/2) PLASMATICA DE LOS VEGFR-TKIs VEGFR- FARMACOS HORAS SUNITINIB 44 SORAFENIB ~27 AZD 2171 13-35 AMG 706 5-7 ZD 6474 ~120 AGO 13736 2-5 VATALANIB 3-6 BIBF 1120 ___ Herbst RS. J Clin Oncol. 23:3243.2005 Tabla 5 CANCER DE PULMON NO CELULAS PEQUEÑAS ALTERACIONES MOLECULARES Y AGENTES DIRIGIDOS BLANCOS MOLECULARES ALTERACION MOLECULAR AGENTE DIRIGIDO A BLANCO MOLECULAR Mutacion del Ras Inhibidor farnesiltransferasa. Oligonucleotido antisentido. Inhibidor Raf. Inhibidor MEK. 17 AAG. Expresion de EGFR EGFR-TKI. Anticuerpo EGFR Sobreeexpresion c-erbB-2 Trastuzumab [Herceptin®]EGFR-TKI. 17AAG Coexpresion de c-kit/SCFR STI-157. Imatib [Gleevec®] Expresion de bcl-2 PS-341 (inhidor de proteosoma) Mutacion de p53 Flavopiridol. PS-341. Deleccion de Rb Flavopiridol Expresion de COX2 Inhibidor de COX2 (celecoxib) Expresion VEGF AcMo= bevacizumab [Avastin®], RTK-Is, FTI Metaloproteinasas (gelatinasa) Inhibidores de las MMP Modificado de Dy GK, Adjei AA. J Clin Oncol 20:2881.2002.DISCUSION-CONCLUSION en especial la deleccion del exon 19, es importante para la sensibilidad a los TKIs, Existe sin lugar a dudas una mejoría en la actualmente se han descubiertos otras sobrevida en algunos estudios y mejor mutaciones del receptor, al parecer los calidad de vida en otros. Sin embargo, descendientes asiaticos, mujeres, los no otros, no demostraron ningun beneficio. fumadores y los canceres broquio- El porque de las diferencias en las loalveolares son los que portan mayor respuestas, probablemente sea por la número de mutaciones. Sin embargo no población heterogenea de pacientes todos los pacientes con mutación del incluidas en los estudios, en estadios EGFR responden a los TKIs. IIIB/IV del cáncer de pulmón no células pequeñas. En algunos estudios, el criterio Los pacientes asiáticos tambien tienen de inclusión era testar la sobreexpresion mayor toxicidad que los pacientes de raza del EGFR y en otros no. Existen reportes blanca, es improbable que el responsable que usan los ADBM después del fracaso de de la mutación del receptor este la quimioterapia y otros los utilizaron en relacionado con la raza, que es somatica y primera línea. . En los TKIs del EGFR se ha no una mutación de la linea germinal. Al demostrado que la mutación del receptor, 153
  • 57. parecer la mayor toxicidad se debe a una dirigidos a blancos moleculares (ADBM) alteración del intron 1 del EGFR. (29) sean mas efectivos cuando se administran en forma secuencial más que concomi- Para simplificar la busqueda de tante con quimioterapia. En los reportes marcadores predictivos de respuestas a de combinación citados anteriormente los inhibidores de EGFR-TK se recurrió a pocos pacientes tenian estudiados el nivel algunas caracteristicas de la inmmuno- de expresión del EGFR ,solo fue criterio histoquímica, como la intensidad de la tin- de inclusión en el estudio FLEX, 85% ción del EGFR, sin embargo no se encon- fueron positivos, que pudieron influenciar tró ninguna relación con esta caracterís- en los resultados. El bloqueo de distintos tica. La toxicidad cutanea predice mejor la blancos moleculares parece ser una respuesta y la sobrevida. (30) estrategia atractiva como lo indica la combinación de bevacizumab con er- Es sorprendente los resultados de los lotinib. El estudio ATLAS randomizo a 768 estudios del IRESSA (gefitinib) y del BR.21 pacientes, estadio IIIB/IV, con enfermedad (erlotinib) contra placebo, donde el estable después de 4 ciclos de quimio- primero no demostró beneficio en la terapia, cisplatino fármaco patron, con sobrevida al contrario del erlotinib. Existe bevacizumab a erlotinid/bevacizumab (EB) evidencia que la vía de transducción de vs bevacizumab/placebo (BP). señales esta relacionada con la sensibilidad En int-to treat, la sobrevida libre de pro- al gefitinib, como la via Akt fosforilada. gresión fue significativamente mejor en la (31) rama EB con un HR de 0.72 y p= .0012. Se aguardan datos de sobrevida. (32) La combinación de quimioterapia concomitante con EGFR-TKIs no resultó En conclusión existe una intensa inves- en beneficios clinicos significativos, como tigación clinica en fase I-II con ADBM en el era de esperar por el sinergismo obser- cáncer de pulmón, incluidos algunos poli- vados “in Vitro” con el paclitaxel, cispla- funcionales o multiblancos como el tino y gemcitabina. Los RGFR-TKIs son ZD6474 una pequeña molécula adminis- citostaticos mas que citoliticos, detienen trada por via oral que bloquea el EGFR y el la progresión del ciclo celular en la fase VEGF. Esperamos que un futuro cercano G1. Los quimioterapicos necesitan que las las indicaciones y el escenario clínico de células entren o progresen en el ciclo ce- estos nuevos agentes esten mejor deter- lular para ser efectivos. minadas y definidas. Por esta razón es probable que los agentes NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS A BLANCOS MOLECULARES PUNTOS RESALTANTES EL ANTICUERPO MONOCLONAL HUMANIZADO, CETUXIMAB, EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA AUMENTA LA SOBREVIDA EN PRIMERA LINEA EN CPNCP AVANZADO LOS EGFR-TKIs : EL ERLOTINIB Y GEFITINIB HAN DEMOSTRADO BENEFICIOS CLINICOS EN CPNCP AVANZADO. LOS EGFR-TKIs EN COMBINACION CON QUIMIOTERAPIA EN ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS HAN SIDO NEGATIVOS. RESPONDEN MEJOR A LOS EGFR-TKIs LOS ASIATICOS, MUJERES, NO FUMADORES Y ADENOCARCINOMA. LA MUTACION DEL EGFR PREDICE LA RESPUESTA A LOS EGFR-TKIs. EL BEVACIZUMAB EN COMBINACION CON CARBOPLATINO/PACLITAXEL (CP) AUMENTA LA SOBREVIDA EN LA ENFERMEDAD AVANZADA CUANDO SE COMPARA CON CP SOLO. ESTUDIOS DE FASE III CON INHIBIDORES DE LA METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ HAN SIDO NEGATIVOS. NUEVOS AGENTES DIRIGIDOS A BLANCOS MOLECULARES ESTAN EN DESARROLLO CLINICO EN FASE I-II GIMENEZ N. REVISTA BO LLER ONCOLOG IA No 6154
  • 58. DROGA APROBADOORIGINAL FDA ® En cáncer de mama REPRESENTA
  • 59. ®Capecitabina, un agente altamente eficaz y bien La seguridad de este régimen fue concordante con lostolerado, constituye una conveniente alternativa a la conocidos perfiles de toxicidad de cada uno de losadministración parenteral de 5-FU y desempeña un agentes incluidos. La incidencia de cardiotoxicidadpapel importante y creciente en el tratamiento de inducida por antraciclinas fue baja con el régimenpacientes con cáncer de mama, metastásico. TEX. Los eventos adversos fueron generalmente controlables con interrupción transitoria delPreviamente, fue demostrado que el agregado de tratamiento y /o modificación de la dosis y asistenciacapecitabina al tratamiento con docetaxel mejoraba apropiada. La mayoría de las pacientes completó elsignificativamente la sobrevida (en una media de 3 esquema terapéutico planificado y solo 5 pacientesmeses), la tasa de respuesta tumoral y el tiempo abandonaron el estudio prematuramente porhasta la progresión de la enfermedad, en toxicidad ( 2 de ellas por neutropenia).comparación con docetaxel. Los resultados de este estudio Fase II demuestranLa incorporación a Capecitabina a la epirrubicina y que un régimen de capecitabina, docetaxel ydocetaxel, se confirma la utilidad de la incorporación epirubicina resulta altamente activo como tratamientode capecitabina a regímenes combinados con de primera línea en pacientes con cáncer de mamadocetaxel y epirrubicina (TEX). La administración de localmente avanzado o metastásico. Los resultadoseste régimen TEX permitió lograr respuestas en los casos localmente avanzado fueronobjetivas en el 97% de las pacientes con particularmente positivos, observándose respuestaenfiermedad localmente avanzada y en el 67% de completa en el estudio anatomopatalógicolas mujeres con enfermedad metastásica aproximadamente en el 30% de las pacientes. Los beneficios terapéuticos fueron acompañados de un perfil de seguridad aceptable, por lo cual, en cojunto los resultados plantean la promisoria utilidad de esta nueva combinación en pacientes con cáncer de mama avanzado.REFERENCIAS1) Venturini M, Del Maestro L, Garrone O, et al. Phase 1, dose-finding study of capacitabine in combination with docetacel and epirubicin as first-line chemotherapy for advenced breast cancer. AnnOncol 13:546-552.20022) Venturini M, Durango A, Garrone O, et al, Capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin in patients with previously untreated, advanced breast carcinoma. Cancer 97:174-180.2003 REPRESENTA
  • 60. REFERENCIAS(1) Shigematsu H, Gazdar AF, et al. Somatic mutation of epidermal growth factor receptor signaling pathaway inlung cancer. Int J Cancer 18:257-262.2006.(2) Jahanzeb M. Workup, Prognostic Factors, and Markers. Non-Small Cell Lung Cancer.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Symposium. MD Anderson 2006.(3) Potti A, Mukherjee S, et al. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small cell lung cancer. N Engl J Med 355:570-580.2006.(4) Scagliotti GU, Parikh P. et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatino pluspemetrexed in chemotherapy – naive patients with advanced – stage non-smal cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 31 (abstract 7508). 2008.(5) Olaussen KA, Dunant R, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small cell lung cancer an cisplatin based adjuvantchemotherapy. N Engl J Med 355:983-991.2006.(6) Bepler G, Kusmartseva I, et al. RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum innon-small cell lung cancer. J Clin Oncol 24:4731-4737.2006.(7) Ullrich A, Coussens L, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrantexpression of the amplified gene in A431 epidermal carcinoma cells. Nature 309:418-425.1984.(8) Langer CJ, Adak S, et al. Phase II eastern cooperative oncology group (ECOG) pilot study of paclitaxel (P),carboplatino (C), and trastuzumab (T) in HER-2/neu (+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Earlyanalysis of E2598. Proc Am Soc Clin Oncol 20:315a (abstr 1257).2001.(9) Krug LM, Miller VA, et al. Randomized phase II trial of trastuzumaab (Tras) plus either weekly docetaxel(Doc) or paclitaxel (Pac) in previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Poc Am Soc Clin Oncol 20:333a (abstr 1328).2001.(10) Yen L, You XL, et al. Heregulin selectively upregulate vascular endotelial growth factor secretion in cancercells and stimulates angiogenesis. Oncogene 19:3460-3469.2000.(11) Lynch TJ, Lilenbaum R, et al. A phase II trial of cetuximab as therapy for recurrent non-small cell lung cancer(NSCLC). J Clin Oncol 22: 637s (suppl;abstr 7084).2004.(12) Socinski MA. What guides decisions about the use of epidermal growth factor receptor antibody orepidermal growth factor receptor tyrosie kinase inhibitors i advanced non-small cell lung cancer.Am Soc Clin Oncol 45:436-443.2009.(13) Pirker R, Szczesna A, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combinationwith cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. Abstr 3.2008.(14) Lynch TJ, Patel T, et al. A randomized multicenter phase III study of cetuximab (erbitux) in combination withtaxane/carboplatin versus taxane/carboplatin alone as first-line treatment for patients with advanced/metastaticnon-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2: S.340-341.2007.(15) Gonzalez G, Crombet T, et al. Epidermal growth factor-based cancer vaccine for non-small cell lung cancertherapy. Ann Oncol 14:461-466.2003.(16) Moyer JD, Barbacci EG, et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CI-358,774, an inhibitor ofepidermal growth factor receptor tyrosine kinasa. Cancer Res 57:4838-4848.1997. 155
  • 61. (17) Perez-Soler R, Chachoua A, et al. Determinant of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 22:3238-3247.2004. (18) Shepherd FA, Pereira J, et al. A randomozed placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure on 1st line or 2nd chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) trial. J Clin Oncol 22:622s (suppl. Abstr 7022).2004. (19) Gatzemeier U, Pluzanska A, et al. Results of phase III of erlotinib (OSI-774) combineb with cisplatin and gemcitabine (CG) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 22:619s (suppl. Abstr 7010).2004. (20) Herbst RS, Prager D, et al. TRIBUTE- A phase III trial of erlotinib HCI (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-smal cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 23:5892-5899.2005. (21) Baselga J, Yano S, et al. Inicial results from a phase II trial of ZD1839 (IRESSA) as second-and third monotherapy for patients with advaced non-small cel lung cancer (IDEAL I). Clin Cancer Res 7 (suppl.asbtr 3780).2001. (22) Nor JE, Christensen J, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated angiogenesis is associated with enhanced endothelial cell survival and induction of bcl-2 expression. Am J Pathol 154:375-384.1999. (23) Chiarugi V, Magnelli L, et al. Oncogenes, p53 and tumor angiogenesis. J Cancer Res Clin Oncol 124:523-525.1998. (24) DeVore RF, Fehrenbacher L, et al. Randomized phase II trial comparing rhuMAB VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) plus carboplatin/paclitaxel (CP) to CP alone in patients with stage IIIB/IV NSCLC. Proc Am Soc Clin Oncol 19:485a (abstr 896).2000. (25) Johnson DA, De Vore RF, et al. Carboplatin (C) plus paclitaxel (P) plus rhuMAB-VEGF (AVF) may prolong survival in advanced non-squamous lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 20:315a (abstr 1256),2001. (26) Sandler AB, Gray R, et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab en patients with advanced non-small cell lung cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group ECOG Trial E 4599. N engl J Med 355:2542-2550.2006. (27) Bisset D. Phase III study of matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat in non-smal cell lung cancer. J Clin Oncol 23:842-849.2005. (28) Leigh N. Randomized phase III study of matrix metalloproteinase inhibitor BMS-275291 in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: National Cancer Inst of Canada-Clinical Group Study BR-18. J Clin Oncol 23:2831-2839.2005. (29) Liu W, Innocenti F, et al. Interethnic difference in the allelic distribution of human epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism. Clin Cancer Res 9:1009-1012.2003. (30) Cappuzzo F, Gregorc V, et al. Gefitinib in pretreated non-small cell lung cancer (NSCLC): Analysis of efficacy and correlation with HER2 and epidermal growth factor receptor expression in locally advanced or metastatic NSCLC. J Clin Oncol 21:2658-2663.2003. (31) Cappuzzo F, Magrini F, et al. Akt phosphorylation and gefitinib efficacy with advanced non-smal cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 96:1133-1141.2004. (32) Shepherd FA. JCO 22: 145-abstr 7022.2004.156 Diseño y Diagramación - Mangel
  • 62. DROGA APROBADO ORIGINAL FDAREPRESENTA
  • 63. SANDOSTATIN octreotida Indicaciones Tumores neuroendocrinos gastroenteropaticos: carcinoides, VIPomas, glucagonomas, gastrinomas, insulinomas, Sindrome de Zollinger Ellison. Diarrea severa asociada al SIDA. En várices esofágicas sangrantes (escleropatía endoscopica). En la inducción anestésica, para prevenir la hipotensión por síndrome carcinoides. Tratamiento de la fístula gastrointestinales. En las complicaciones de la cirugía pancreática Perfil de seguridad Baja incidencia de eventos adversos Los principales eventos adversos están relacionados con el efecto de SANDOSTATIN sobre la motilidad gastrointestinal y son generalmente leves: Anorexia, Náuseas, Vómitos, Dolor abdominal espasmódico, Flatulencia, Diarrea transitoria, Esteatorrea. ® ®REPRESENTA
  • 64. DROGA APROBADO ORIGINAL FDAREPRESENTA
  • 65. Cáncer de colorrectalBevacizumab debe ser usado como terapia de primera línea en combinación con los regímenesconvencionlales hasta que se observe progresión de la enfermedadLa asociación de bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer colorrectalmetastásico incrementa la tasa de respuesta al tratamiento, el tiempo promedio hasta laprogresión de la enfermedad y la sobrevida global.La asociación de FOLFIRI con bevacizumab incrementa la respuesta al tratamiento, estabiliza laenfermedad y prolonga la sobrevida libre de progresión.Bevacizumab puede ser usado en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico,combinando el régimen de quimioterapia según las características de cada paciente.Bevacizumab es bien tolerado y no tiene toxicidad sinérgica con los quimioterápicos utilizadoshabitualmente en el cáncer colorrectal.Cáncer de mama metastásicoBevacizumab es efectivo como agente de primera línea con paclitaxel para la terapia del cáncer demama metastásicoLa administración de bevacizumab asociado a paclitaxel prolonga significativamente el tiempo desobrevida libre de progresión e incrementa la tasa de respuesta, con mínimos eventos adversosBevacizumab está siendo investigado como terapia adyuvante con terapias hormonales.Cáncer de pulmón de células no pequeñasLa asociación de carboplatino-paclitaxel con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) otorga unamejoría estadísticamente significativa en la sobrevida con toxicidad tolerable en pacientes conNSCLC no escamoso.Para el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el régimen carboplatino + paclitaxel +bevacizumab es la nueva estrategia de primera línea para el tratamiento del NSCLC no escamosoavanzado.Se están llevando a cabo diferentes estudios para avaluar la asociación de otros agentes dequimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del NSCLC quimioterapicos.Prof. Dr. Fairozz KabbinavarDr. Clifford HudisProf. Dra. Julie Brahmer42 nd Annual Meting de la AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO)3 de junio de 2006 - Atlanta, Estados Unidos REPRESENTA
  • 66. LA VENTAJA DEL SORBITOL Neupogen reemplazó el Manitol en sufórmula. Ahora, Neupogen con Sorbitolpermite un manejo más simple y seguro. DROGA ORIGINAL APROBADO FDA LISTA PARA USAR Menor manipulación: reduce el riesgo de contaminación e infección Exactitud en la dosificación Reduce el tiempo de hospitalización Facilita la autoadministración REPRESENTA
  • 67. DROGA APROBADOORIGINAL FDA r Aprovado por la FDA, noviembre del 2004 REPRESENTA