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Revista Edicion 5
 

Revista Edicion 5

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    Revista Edicion 5 Revista Edicion 5 Document Transcript

    • Edición 5 Año1 Edición 3 2008Cáncer de mamaFundada en 1937 (2)Patología MolecularOncología Editorial. Dr. Rodrigo Campos Cervera Cáncer de pulmón de e implicancia depequeñas HER 2 Prespectiva patológica células no su correcta determinación en el carcinomaAdyuvante Tratamiento dealmama. Dr. Carmelo Caballero Factores de resistencia Trastuzumab en el cáncer mamario HER positivo - Dr. José Duarte Cáncer de mama. Patología molecular- Dr. Santiago Gimenez Negrete
    • LA VENTAJA DEL SORBITOL Neupogen reemplazó el Manitol en sufórmula. Ahora, Neupogen con Sorbitolpermite un manejo más simple y seguro. DROGA ORIGINAL APROBADO FDA LISTA PARA USAR Menor manipulación: reduce el riesgo de contaminación e infección Exactitud en la dosificación Reduce el tiempo de hospitalización Facilita la autoadministración REPRESENTATapa: Reedificación del doble modelo de ADNCredit: Sciencie Museum / Science & Society Picture LibraryImage rights: Sciencie Museumwww.sciencemuseum.org.uk
    • EDITORIALCon especial satisfacción, publicamos la 5ta. Edición de la REVISTA ONCOLOGIA.Reiteramos, cuanto expresamos, al iniciar la primera edición de la Revista, acerca de quefue un desafío que asumimos absorbiendo sus costos, a los efectos de llenar un vacíoexistente en materia de publicaciones nacionales sobre Oncología, más aun, porque elCáncer en el Paraguay, ocupa la segunda causa de muerte, con el agravante que la tasa deincidencia y mortalidad crecerán en forma importante, lamentablemente, en nuestropaís.Nuestra satisfacción se eleva, por el hecho de que Casa Boller representa,ininterrumpidamente, desde hace 7 décadas, a dos laboratorios: ROCHE y NOVARTIS,lideres en la investigación y desarrollo de medicamentos originales, innovadores en la luchacontra el CANCER, el SIDA y los inmunosupresores paraTRANSPLANTES.El liderazgo mundial que ejercen ROCHE y NOVARTIS no es casualidad sino causalidad,dado que de las Investigaciones realizadas en el Instituto de Inmunología de Basilea, Suiza,surgieron los premios Nobel de Fisiología y Medicina, los prestigiosos científicos: DR.SUSUMU TONEGAWA; DR. N. JERNE; DR. G. KOHLER; DR. C. MILSTEIN.ROCHE y NOVARTIS solo disponen la ventas de sus medicamentos originales oinnovadores, después de los severos y exigentes controles de la FDA de EEUU. y de laEMEA de la UE, que aseguran la Calidad, Pureza, Eficacia y Seguridad de los mismos.Además, ROCHE es la primera compañía en el Mundo distinguida, en tres oportunidades,con el PREMIO GALENO otorgado en Francia, conceptuado como el Premio Nobel de losMedicamentos por innovaciones terapéuticas como el Fuzeon contra el SIDA. Cuenta con15 Centros de Investigación distribuidos en el mundo.La Revista, de distribución gratuita, con un tiraje de mas de 1000 ejemplares, tieneabiertas sus páginas para que los médicos especialista de nuestro país, puedan publicarsus trabajos sobre temas de Oncología,Transplantes y SIDA, sin condición alguna, salvo lade proyectar su investigación para beneficio de pacientes y colegas.Casa Boller posee en su domicilio comercial un servicio completo de ROCHE LINKS,para que cualquier medico interesado, pueda obtener informaciones sobre nuevosmedicamentos, protocolos, etc., sin limitación en cuanto a Laboratorio o Marca serefieren, con el único objetivo de facilitar los conocimientos que redunden a favor de lasalud de la población paraguaya.Esperando su participación que favorezcan la salud en general, aprovechamos parasaludar a todos los distinguidos y apreciados médicos, con el testimonio de nuestra másalta estima y consideración. Dr. Rodrigo Campos Cervera Socio - Gerente ciencia y conciencia de investigación Lider Mundial en ciencias para la vida
    • 71 años de una trayectoria ininterrumpida de transparencia 1937-1975 Desde el 15 de agosto de 1937con el afán de seguir consolidando una trayectoria de liderazgo ininterrumpida en honestidad y transparencia 1975-2001 al servicio de la salud del país. Desde el 2001 Avda. España 457 Tel.: 20 80 90 RA - P.O.Box 304 www.boller.com.py
    • DROGA APROBADO ORIGINAL FDAREPRESENTA
    • Cáncer de colorrectalBevacizumab debe ser usado como terapia de primera línea en combinación con los regímenesconvencionlales hasta que se observe progresión de la enfermedadLa asociación de bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer colorrectalmetastasico incrementa la tasa de respuesta al tratamiento, el tiempo promedio hasta laprogresión de la enfermedad y la sobrevida global.La asociación de FOLFIRI con bevacizumab incrementa la respuesta al tratamiento, estabiliza laenfermedad y prolonga la sobrevida libre de progresión.Bevacizumab puede ser usado en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico,combinando el régimen de quimioterapia según las características de cada paciente.Bevacizumab es bien tolerado y no tiene toxicidad sinérgica con los quimioterápicos utilizadoshabitualmente en el cáncer colorrectal.Cáncer de mama metastásicoBevacizumab es efectivo como agente de primera línea con paclitaxel para la terapia del cáncer demama metastásicoLa administración de bevacizumab asociado a paclitaxel prolonga significativamente el tiempo desobrevida libre de progresión e incrementa la tasa de respuesta, con mínimos eventos adversosBevacizumab está siendo investigado como terapia adyuvante con terapias hormonales.Cáncer de pulmón de células no pequeñasLa asociación de carboplatino-paclitaxel con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) otorga unamejoría estadísticamente significativa en la sobrevida con toxicidad tolerable en pacientes conNSCLC no escamoso.Para el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el régimen carboplatino + paclitaxel +bevacizumab es la nueva estrategia de primera línea para el tratamiento del NSCLC no escamosoavanzado.Se están llevando a cabo diferentes estudios para avaluar la asociación de otros agentes dequimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del NSCLC quimioterapicos.Prof. Dr. Fairozz KabbinavarDr. Clifford HudisProf. Dra. Julie Brahmer42 nd Annual Meting de la AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO)3 de junio de 2006 - Atlanta, Estados Unidos REPRESENTA
    • CANCER DE MAMA PATOLOGIA MOLECULARDr. Santiago Giménez Negrete (*) diferentes. De acuerdo a los marcadores EDITORIAL biomoleculares como los receptores de estrógenos, progesteronas y el receptor El cáncer de mama, tiene una base celular, del factor de crecimiento tipo 2, genética, bioquímica y molecular que HER2/neu, se los agrupan en tres subtipos durante su evolución se expresan en de canceres de mama: luminal A-B-C diferentes fenotipos y este a su vez (relacionados con la presencia y nivel de transmite la impronta clínica característica expresión de los receptores hormonales) ; de la enfermedad. HER2 positivo y basal-like ( o triple nega- Se conoce tres tipos de canceres de mama, tivo). agrupados en síndromes neoplásicos. La pregunta, a los fines del manejo clínico El síndrome multicanceroso hereditario, practico del cáncer de mama, es, si esta autosomico dominante por mutación de la nueva clasificación clínica-molecular línea germinal, con gran penetrancia, como remplazara a la clasificación clínica- el síndrome de Li-Fraumini, relacionado patológica como el tamaño del tumor, con la alteración del gen TP53, localizado estadio ganglionar, grado nuclear, etc. en el cromosoma17p21; el síndrome de Personalmente creo que la respuesta debe Cowden, relacionado a la perdida del ser no, la primera es complementaria y la PTEM; síndrome de Peutz-Jeghers; profundización fisiopatogénica molecular síndrome de Muir-Torre con relación los de la segunda, gracias a las nuevas genes MLH1 y MLH2. A este grupo herramientas de investigación hereditario corresponde el 1% de los biotecnológicas del que se dispone canceres de mama. actualmente. Esta nueva clasificación El segundo tipo, la forma familiar, molecular del cáncer es complementaria, a autosomico dominante, corresponde al nuestros conocimientos firmemente 5% y 10% de los casos de canceres de adquiridos en la experiencia clínica mama. Tienen menor penetrancia y se personal y de los grandes estudios relacionan con los genes BRCA-1 y randomizados en el tratamiento del BRCA-2, que son genes reparadores del cáncer de mama. No es excluyente, sino DNA o genes supresores de mutación. una visión genética y molecular El tercer tipo, es el mas frecuente y le extraordinaria de la biología celular del corresponde el 85% o mas de los casos. Es cáncer. Nuestros conocimientos se han un grupo heterogéneo de canceres de enriquecidos de forma importante no solo mama y no una sola enfermedad. Se para avizorar el pronostico de la desarrolla en pasos múltiples por enfermedad sino también en la predicción alteraciones y acumulaciones de genes, de las respuestas a nuestras terapias, como como los oncogenes, genes supresores de los fármacos antineoplásicos clásicos y las tumores, genes de reparación del DNA y terapias dirigidas a blancos moleculares. genes relacionados con la apoptosis. Sin lugar a dudas, el cáncer de mama es Pertenecen a familias de canceres, entre los tumores sólidos, el paradigma de relacionados a un conjunto de genes la investigación básica y clínica de la agrupados en forma jerárquica y cuya oncología, que nos alienta a esperar un manifestación fenotípica neoplásica se futuro prometedor. manifiesta de diferentes formas clínicas y respuestas a los tratamientos también 87
    • HER2. Prespectiva patológica e implicancia de su correcta determinación en el carcinoma de mama Dr. Carmelo Caballero RESUMEN retroviral v-erbB lo que explica otra de las denominaciones con la que se lo conoce. El cáncer es considerado una enfermedad El receptor HER2 forma parte de los genética, producto de las acumulaciones receptores de tipo tirosinokinasa y la sucesivas de alteraciones en genes que en familia se halla compuesta por 4 miembros condiciones normales se encargan de la cuya denominaciones del 1 a 4 reflejan la proliferacion, homeostasis y identificación sucesivas de los mismos. Así diferenciación celular los cuales se hallan el primero en ser descripto es el HER1 o agrupados mayoritariamente en 3 grupos: también conocido como EGFR (receptor - PROTOONCOGENES: Son genes para el factor de crecimiento epidérmico), que codifican para proteínas destinadas a los demás constituyen el HER2 (neu), estimular la proliferación y diferenciación HER3 y HER4. celular e inhibir la apoptosis, - GENES SUPRESORES: Genes cuya Todos ellos tienen en común la misma función consiste en contrarrestar la acción configuración básica constituida por 3 de los anteriores mediante su función de porciones; una extracelular, otra de inhibir el crecimiento y la división celular transmembrana y una intracelular. En la - GENES REPARADORES DE ADN: porción extracelular se distinguen 2 zonas Correspondientes a un grupo de genes de importancia: una correspondiente al encargados de mantener la integridad del sitio de unión del ligando, lugar destinado a genoma. ser reconocido por el ligando y activación al receptor y otro correspondiente al sitio Alteración del estado normal de un de dimerización, lugar donde se produce la protooncogen por activación anormal dimerización (unión) entre 2 receptores. como consecuencia de mutaciones, La región de transmembrana es la porción amplificaciones o reordenamientos, lo destinada a conducir el la señal de transforman en oncogen. Por lo tanto el activación a través de la membrana para oncogen no es mas que la forma alterada finalmente llegar al porción intracelular la del protooncogen. cual posee acción de tipo tirosinokinasa destinada a iniciar la cascada de El HER2 corresponde al primer grupo de foforilación sucesivas activantes de otras genes, se halla localizado en el brazo largo proteínas producto generalmente de del cromosoma 17 (17q21) el cual codifica oncogenes y que forman parte de para RNA mensajero con traducción a diferentes vías de señalización destinadas a proteína de 185 kilodaltons por lo que se llegar al núcleo celular. la denomina también p185 y posee función de receptor transmembrana anclado en la Si bien son conocidos los ligandos para el membrana citoplasmàtica. Dicho oncogen HER1, HER3 y HER4, hasta la fecha no ha fue descrito en el año 1980 originalmente sido individualizado un ligando para el en células de neuroblastoma inducido en HER2 (Fig. 1). feto de rata de allì la denominación de neu oncogen como también se lo conoce. Las vías de señalización relacionadas con la Posteriormente fue aislado del genoma activación del HER corresponden humano por su homología con el gen básicamente a 2: una conocida88
    • Figura 1 intercelular. La otra vía corresponde a la de PI3K (fosfoinositol 3 kinasa)-akt destinada a permitir la sobrevida inhibiendo la apoptosis (1) (Fig. 2). Si bien activación anormal por mutación ha sido descrita en tumores como los carcinomas pulmonares de tipo no células pequeñas, carcinomas ováricos, carcinomas g á s t r i c o s , c a rc i n o m a p ro s t á t i c o, carcinomas de cabeza y cuello y glioblastomas, hasta la fecha la única forma de alteración demostrada en los carcinomas mamarios es la amplificación. En condiciones normales la activación requiere de la unión entre dos receptoresFigura 2 lo cual se lleva a cabo gracias al sitio de dimerización de la porción extracelular, esta puede ser entre receptores del mismo tipo (her2-her2) en cuyo caso se considera homodimerizacion o entre receptores diferentes generalmente her2- her1 considerado en este caso como heterodimerizacion. En ambos casos esta unión determina el flujo de señal hacia la porción intracelular del receptor donde el dominio tirosinokinasa del mismo se activa permitiendo por un lado la fosforilacion de ras el cual pasa a su forma hiperfosforilada activada iniciando la Figura 3 cadena de fosforilacion de la vía anteriormente referida destinada a estimular la proliferación celular y por otro lado la fosforilacion lo que conduce a la cadena de activación de la vía destinada a inhibir la apoptosis. Si bien ambos tipos de dimerización tienen consecuencias finales similares debido a la señalización de las mismas vías, sin embargo existen diferencias en cuanto a la intensidad de su acción ya que en el caso de la hodimerización y la disociación posterior (separación de ambos receptores) es rápida dando como consecuencia una señal mas débil y corta ras-raf-mekkinasa cuya finalidad es activar en comparación con el estado de una serie de genes nucleares destinados a heterodimerizaciòn en el cual la permitir la proliferación celular a través de disociación es lenta determinando así una la estimulación de la división celular, la señal mas intensa y prolongada (Fig. 3). motilidad y la disminución de la adhesión La relación entre amplificación del 89
    • oncogen y consecuente sobreexpresion monoclonal humanizado con capacidad de del receptor en cáncer de mama y la unión selectiva de alta afinidad al dominio sobrevida fue primeramente descrita por extracelular del receptor HER2 Salmón y colaboradores en su artículo impidiendo su activaciòn con el publicado en la revista Science en el año correspondiente bloqueo de su función en 1987 donde compara pacientes con la trasducción de señales. Este anticuerpo amplificación / sobre-expresión vs. (transtuzumab) se caracteriza por poseer aquellas en las que sus células neoplásicas e su estructura solo una mìnima porciòn no se observaba dicha alteración de especie animal (murino) demostrando una diferencia de sobrevida específicamente la región de media a 3 años a favor del segundo grupo. reconocimiento antigénico cuando en Alrededor del 20 a 25% de los carcinomas resto del mismo corresponde a estructura de mama muestran amplificación del de anticuerpo humano, logrando con esto encogen y la importancia de su disminuir al mínimo la antigenicidad del determinación radica fundamentalmente mismo. en que posee un valor pronóstico por una parte y predictiva por otra. Los resultados de su utilización demuestran que incrementa el beneficio Valor pronóstico: La amplificación del clínico de la quimioterapia en primera encogen her2 es un factor pronóstico línea en tumores metastásicos que adverso en el carcinoma de mama, sobreexpresan HER2 incrementando la especialmente en los que muestran tasa de respuestas objetivas, el tiempo a la c o m p ro m i s o g a n g l i o n a r. A n á l i s i s progresión, la sobrevida global media y multivariados demuestran que su determina una menor mortalidad al año. amplificación guarda relación con la recidiva y sobrevida global. Por otra parte Una segunda generación de anticuerpo alrededor del 30% de los pacientes HER2+ monoclonal con especificidad de unión al se presentan con enfermedad metastásica sitio de dimerización del receptor fue al momento del diagnóstico y hasta el 50% posteriormente sintetizado el cual es de estas muestran compromiso del conocido como pertuzumab y cuya acción sistema nervioso central (2)(3) de bloqueo de activación se basa en impedir la dimerización tanto del tipo Valor predictivo: Aquellas pacientes con homodimerización como ampliación no se beneficiarían del heterodimerización con efecto final tratamiento adyuvante basado en el similar al del transtuzumab (impedir la esquema CMF sin embargo se activación de las vías de señalización her favorecerían del uso de antraciclinas y dependientes). taxanos. No obstante el valor predictivo mas importante es el de predecir la Por último, pequeñas moléculas capaces respuesta al uso del transtuzumab de introducirse al interior de la células y ® (HERCEPTIN ). (4)(5) por tanto actuar sobre estructuras intracelulares específicamente a diferentes Además algunos estudios hablan de niveles de las vías de señalización están posible resistencia al tratamiento de actualmente en fase avanzadas de bloqueo hormonal con tamoxifen en investigación con futuros promisorios e pacientes que co-expresan receptores inclusive algunas como el Lapatinib, hormonales y amplificación del her2. destinada a actuar directamente sobre el dominio inracelular tirosinokinasa del Receptor her2 como blanco de receptor HER2 se constituye actualmente terapia: En 1998 Slamon y colaboradores como una alternativa en el tratamiento de consiguen desarrollar un anticuerpo pacientes con amplificación del encogen90
    • con la ventaja que al corresponder al estado del gen y comprenden: grupo de pequeñas moléculas son capaces - Hibridización in-situ por fluorescencia de traspasar la barrera hemato-encefalica (FISH) a diferencia de los anticuerpos como el - Hibridización in-situ cromogénica transtuzumab o partuzumab, pudiendo ser (CISH) de utilidad en los casos de metástasis en - Reacción en cadena de la polimerasa sistema nervioso central. (RCP) - Southern blot Métodos de determinación del l determinan de manera indirecta Los que estado HER2: El análisis del estado de el estado del gen y pueden hacerlo: expresión del HER2 puede ser llevado a 1- Estudiando el nivel de transcripción del cabo por diferentes métodos los cuales de ARNm HER2 utilizando: acuerdo al nivel de determinación pueden - RT-PCR (PCR-Transcripción reversa) ser divididos básicamente en 2 grupos: - Northern blot 2- Estudiando el nivel de expresión de la lLos que estudian directamente el proteína HER2 utilizando: - Inmunohistoquímica (IHQ) - Western blot De todos ellos los métodos utilizados deFigura 4 manera rutinaria y actualmente aceptados por la FDA americana para determinación delatado HER2 en carcinoma mamario con utilidad de aplicación clínica son: La hibridización (FISH/CISH) y la inmunohis- toquímica (Herceptest) (Fig. 4). Cada uno de estos métodos poseen ventajas y desventajas que pueden limitar su aplicación en casos particulares. Por ejemplo el método inmunohistoquìmico el cual determina 4 grupos posibles se halla basado en la combinación de porcentaje e intensidad de la inmunoreacciòn, parámetros subjetivos y solo reproducibles en manos de patòlogos entrenados en su interpretación y tejidos con estrictos parámetros estandarizadosFigura 5 de manejo los cuales dependen básicamente de la calidad del fijador, tamaño de la pieza y tiempo de fijación, existiendo igualmente la posibilidad de falsos negativos. Ademàs no todos los clones de anticuerpos anti-her2 poseen la misma sensibilidad y solo unos pocos son recomendados para su utilización rutinaria en la determinación.(6) Por tanto, si todas estas variables no pueden ser controladas es preferible la determinación por métodos moleculares de hibridización los cuales al limitarse en el estudio directo del gen trabaja sobre una estructura menos 91
    • labil a la fijación sub-óptima que las HER2 debe empezar con el método estructuras proteicas como lo son los inmunohistoquímico y solo aquellos con receptores, la posibilidad de falsos resultados equívocos (herceptest 2+) negativos en general no pasan a formar pasar a la determinación conclusiva por el parte del problema ya que al buscar la método molécular (8)(9) (Fig. 5). amplificación el gen siempre este debe estar presente, sea en su condición de En conclusión, la determinación del her2 copia normal diploide o en su defecto en el carcinoma de mama, junto con la de amplificada (7). La desventaja básica l o s re c e p t o re s h o r m o n a l e s , e s radica en el costo, debido al instrumental actualmente considerado un factor necesario para esta técnica, importante, no discutible, para la toma de específicamente en el caso del FISH y decisiones terapéuticas al punto que en los minoritariamente en el caso del CISH y en centros oncológicos de referencia un ambos casos la limitación que constituye el informe patológico no acompañado de las transporte de la sonda la cual debe determinaciones de la determinaciones de permanecer a -20°C. No obstante, de los mismos es considerado incompleto. tener controladas todas estas variables anteriormente enunciadas y que pudieran influenciar en la metodología a decidir el algoritmo para la determinación del status REFERENCIAS 1- Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell 7- Hicks DG, Tubbs RR.Hum Pathol. 2005 Biol 2001;2:12737 Mar;36(3):250-61) (L Arnould1. Agreement between chromogenic in situ 2- Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782 hybridisation (CISH) and FISH in the determination of HER2 status in breast 3- Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells cancer British Journal of Cancer 88, 1587- 1998;16:41328. 1591, 2003 4- Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 8- Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:17382 2002;9(Suppl. 1):S2 S17 9- American Society of Clinical 5- Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:30725 Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human 6- Calibration of immunohistochemis-try for Epidermal Growth Factor Receptor 2Testing in assessment of HER2 in breast cancer: Breast Cancer. J Clin Oncol 25:1. 2007 results of the French Multicentre GEFPICS* Study.Histopathology 2003Apr ;42(4): 337-4792
    • Factores de Resistencia al Trastuzumab en el Cáncer Mamario HER positivoDr. José L. Duarte Amado (*) (familia EGFR) y sobretodo el IGF 1 R , así RESUMEN como también la activación de la vía PI3K- Akt , por la perdida de la función del gen Trastuzumab es un anticuerpo PTEN lo que ocasionaría la resistencia al monoclonal humanizado contra el “factor Trastuzumab. de crecimiento epidérmico humano HER2”- siendo éste un receptor Investigadores de la Universidad de activador de tirosino quinasa,- y que se California mostraron que otro gen encuentra sobre-expresado en un 25 % de llamado MET podría activarse al mismo los canceres infiltrantes del seno. tiempo que el HER 2 , y estudios Trastuzumab (Herceptin) esta indicado en conducidos por la Universidad de Yale pacientes que tienen amplificado el encontraron que el gen MET estaba sobre encogen HER 2 , o que sobre expresan la expresado en los tumores resistentes al oncoproteina HER 2 . Herceptin. Sin dudas, el Herceptin ha revolucionado el Jenny Chang del Baylor College tratamiento del cáncer mamario desde su recientemente presento un trabajo sobre incorporación en el año 1998. las Células Malignas Progenitoras del A pesar de su alta respuesta y eficacia en Cáncer Mamario (Stems Cells), siendo combinación con quimioterapia, pacientes estas las responsables del crecimiento, que responden bien al trastuzumab diseminación y agresividad del Cáncer recaerán aun en tratamiento continuo. Her 2 positivo , sugiriendo nuevos enfoque de tratamiento, Estudios pre-clínicos han demostrado diversos mecanismos moleculares que Con estos adelantos se abren nuevas podrían contribuir al desarrollo de estrategias para resolver los factores de resistencia al Trastuzumab , y nos ofrecen resistencia al Trastuzumab y aumentar su varias hipótesis. eficacia. Por ejemplo, la co-expresión de receptores de factor de crecimiento Cirujano Oncólogo * Instituto Nacional del Cancer 93
    • SUMMARY .Thus, the co-expression of growth factor receptors (EGFR family, IGF-1 R), and the Trastuzumab is a humanized monoclonal activation of PI3K-Akt pathway, mainly by antibody targeted against the human loss of PTEN function may be responsible epidermal growth factor receptor (HER) 2 for the resistance tyrosine kinase receptor, which is overexpressed in approximately 25% of Researchers from Univeristy of California invasive breast cancers. Trastuzumab founded that another gene called MET (Herceptin), is indicated for patients could be activated at the same time as whose tumor demonstrates an amplified HER 2, and studies conducted at Yale copy number for the HER2 oncogene University showed that MET is and/or overexpresses the HER2 overexpresed in Herceptin-resistant oncoprotein. tumors. Herceptin revolutionized the treatment of Jenny Chang from Baylor College breast cancer, introduced in 1998, recently showed that Malignant stem cells Despite a high level of efficacy in appear to fuel the growth and spread of combination with chemotherapy. patients aggressive HER2-positive breast cancer, who respond to trastuzumab will relapse suggesting clues for new therapeutic despite continued treatment. strategies All this represents a novel strategy to Preclinical studies have indicated several increase the efficacy of trastuzumab and to molecular mechanisms that could overcome trastuzumab resistance in the contribute to the development of treatment of HER2-positive breast cancer. trastuzumab resistance , and many94
    • DROGA APROBADOORIGINAL FDASegún datos presentados en la “Conferencia Europea de Cáncer de mama (EBCC)En fases iniciales, Trastuzumab permite altas tasas de curación ayudando a erradicar completamente lostumores HER2 positivo en prácticamente la mitad de las pacientes. Cerca de medio millón de mujeres han sidotratadas en el mundo con Trastuzumab, único fármaco que ha demostrado beneficios de forma consistente en este tipode cáncer de mama más agresivo.
    • ® trastuzumab Los resultados de estudio Fase II indican que la La única paciente HER-2 2+ que logró una combinación de trastuzumab y docetaxel es un respuesta parcial era también FISH positiva. Estos régimen activo en mujeres con cáncer de mama datos sugieren que los tumores clasificados como metastásico que sobreexpresa HER-2. La tasa de HER-2 2+ con el HercepTest deben ser evaluados respuesta total fue del 50% y la sobrevida media, posteriormente por FISH y sólo en caso de de 22,1 meses. amplificación positiva deberían recibir trastuzumab. Las pacientes con HER-2 3+ por De acuerdo con los resultados informados, la tasa inmunohistoquímica, en cambio, no se benefician de respuesta es mayor en pacientes con tumores de una prueba confirmatoria por FISH. HER-2 3+ o FISH positivos, mientras que la determinación de EGFR o de la fosforilación del En general, este régimen de trastuzumab más receptor HER 2 no aportó información para la docetaxel, fue bien tolerado y relativamente identificación de las pacientes con mayor seguro. probabilidad de respuesta. En conclusión, la administración semanal de Las pacientes con tumores HER 2 3+ en el trastuzumab y docetaxel resultó segura y eficaz en HerceptTest o con FISH positivo, presentaron pacientes con cáncer de mama metastásico, con tasas de respuesta del 63% al 65%, mientras que tumores con sobreexpresión HER-2 3+ o FISH las tasas de respuesta en los tumores HER 2 2+ o positivos. FISH negativos fluctuaron entre un 0% y un 25%.REFERENCIAS1) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firt-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:716-726.20022) Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: amulti-institutional phase II trial. J Clin Oncol 22:1071-1077.2004 REPRESENTA
    • Se sabe también que el PTEN anatagoniza DESARROLLO la función de quinasa PI3k ( activa la proliferación celular) y a la vez regula laInvestigadores del M D Anderson de la actividad de su señal a través de la vía AKTUniversidad de Texas han puesto el (actividad tumorigénica) . Y justamente semáximo interés en descubrir los ha observado una alta actividad de la PI3Kmecanismos de resistencia al Trastuzumab /AKT con un bajo nivel de PTEN en las, y en ese sentido han presentado trabajos células con resistencia a la droga. (10)de estudio in Vitro en el año 2003(Breast Cancer Research), que la Estos resultados orientan a pensar que laactivación del factor de crecimiento actividad del PTEN podría ser uninsulinico - the insulin-like growth factor-1 biomarcador muy útil para predecir lareceptor (IGF-1R), receptor activador de eficacia del trastuzumab en el tratamientotirosinoquinasa , guarda relación con la del cáncer mamario. (11)resistencia celular al Trastuzumab.(7 ) Un estudio mas reciente aun llevado aCélulas de cáncer mamario que sobre cabo por investigadores de la Universidadexpresaban HER2 , con una activación de California UC Davis Cancer Centerimportante del IGF -1R (factor de lograron encontrar un gen llamado METcrecimiento insulinico) no fueron inhibidas (receptor tirosinoquinasa) que se activaríapor el trastuzumab. Sin embargo cuando la al mismo tiempo que HER2 , produciendoseñal de IGF-1R disminuía, aparecía la mas agresividad tumoral . Este hechoacción antiproliferativa del trastuzumab. interesó a la Dra. Sweeney valorar si esteEn cambio, cuando las células sobre gen llamado Met podría tener algunaexpresaban únicamente HER 2 , era muy relación con la resistencia al Herceptin.,importante el efecto antiproliferativo del para ello realizaron varios experimentostrastuzumab. con tumores HER2 positivo,Este fue el primer estudio que demostró el Los resultados mostraron que cuandoaumento de la señal del IGF-1R con la ambos genes HER2 y MET están sobreperturbación de la respuesta al expresado aumenta la proliferación celularTrastuzumab, Los autores concluyeron . En los casos que hay menos expresión delque la influencia del IGF-1R para la gen MET , el Herceptin funciona mejor, sinrespuesta del tratuzumab en los canceres embargo cuando hay una activaciónHER 2 positivo es de gran importancia. importante del MET la efectividad de laAbriendo puertas para futuras droga se reduce drásticamente.investigaciones sobre mecanismos deinteracción entre ambos receptores y Estos estudios fueron corroborados porotros factores de crecimiento. (8) investigadores de la Universidad de Yale que mostraron que el MET esta sobreEstudios recientes han demostrado la que expresado en tumores resistentes alla resistencia al Tratuzumab depende del Herceptin.nivel de PTEN presente. (Crowder et al,2004; Nagata et al, 2004; Pandolfi, 2004), Este hecho demuestra que muchos de loswith Nagata et al (2004) El PTEN es un mecanismos de resistencia están ligados agen supresor recientemente descubierto la activación por diversas vías de lasy que se localiza en el cromosoma 10q23. kinasas que promueven el crecimientoSe ha descubierto que la deficiencia de celular (12).PTEN c o n f i e re re s i s t e n c i a a ltrastuzumab en cáncer mamario HER2 Y finalmente, un trabajo mucho máspositivo. (9) reciente aun, presentado en junio 2008 en 95
    • la reunión ASCO por la Dra. Jenny Chang Estas células progenitoras presentan una del Baylor College sobre las células gran resistencia a los diversos tratamiento madres (Stem Cells) en el cáncer mamario químicos por sus mecanismos de y el rol de éstas células progenitoras en la autorregulación y porque son capaces de quimioresistencia.(13) hacer que los fármacos “reboten “ sin llegar a penetrar en ellas. Aunque la presencia de células madres ya esta demostrada en los tumores de la Los estudios de células madres en cáncer sangre, como las leucemias, no así en los de mama que están aun en etapa tumores sólidos. De acuerdo al estudio de investigativa , con la colaboración actual de la Dra. Chang , cada vez hay más evidencias varios centros universitarios de Estados de la presencia de estas células madres en Unidos como el M D Anderson, de el cáncer mamario, lo que representan un Houston Texas, y la Universidad de núcleo pequeño pero fundamental de la Michigan tratando de encontrar evidencias enfermedad. A pesar de que resulta difícil claras sobre las Stem-Cells, y que de su identificación por su similitud al resto comprobarse su existencia traería de las células tumorales , se sabe hoy día aparejado nuevos enfoques terapéuticos. que presentan unos marcadores de membrana que permiten reconocerlas , como el CD44 y CD22 en el cáncer de mama, pero no son demasiado específicos. (14) CONCLUSIÓN Con la ayuda de la biología molecular y El gran desafío es aprovechar estas genética, y las múltiples investigaciones en evidencias experimentales y llevar a la el cáncer mamario que existen en la práctica clínica para mejorar los actualidad, accedemos a un conocimiento tratamientos utilizados en la actualidad. . mas adecuado sobre los diferentes mecanismos y vías que utiliza la célula neoplásica para persistir y resistir ante los tratamientos utilizados. La mayoría de los estudios preclínicos existentes sobre la resistencia al trastuzumab en el cáncer mamario HER 2 positivo demuestran los caminos alternativos que utiliza la célula neoplásica cuando ve bloqueada una de sus fuentes de estímulo.96
    • REFERENCIAS1) Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, trastuzumab, and loss of PTEN predictsWong SG, Keith DE, LevinWJ, Stuart SG, Udove trastuzumab resistance in patients. CancerJ, Ullrich A, et al.: Studies of the HER-2/neu Cell 6: 117127proto-oncogene in human breast and ovariancancer. 10) Di Cristofano A, Pesce B, Cordon-Cardo C,Science 1989, 244:707-712 Pandolfi PP (1998) Pten is essential for embryonic development and tumour2) Yarden Y, Sliwkowski MX: Untangling the suppression. Nat Genet 19: 348355ErbB signalling network.Nat Rev Mol Cell Biol 2001, 2:127-137. 11) Gschwind A, Zwick E, Prenzel N, Leserer M, Ullrich A: Cell communication networks:3) De Santes K, Slamon D, Anderson SK, epidermal growth factor receptorShepard M, Fendly B, Maneval D, Press O: transactivation as the paradigm forRadiolabeled antibody targeting of the HER- interreceptor signal transmission.2/neu oncoprotein. Oncogene 2001, 20:1594-1600Cancer Res 1992, 12) Hermanto U, Zong CS,Wang LH: ErbB2-4) Ross JS, Fletcher JA: The HER-2/neu overexpressing human mammary carcinomaoncogene in breast cancer: prognostic factor, cells display an increased requirement for thepredictive factor, and target for therapy. phosphatidylinositol 3-kinase signalingStem Cells 1998, 16:413-428 pathway in anchorage-independent growth. Oncogene 2001, 20:7551-75625) Vogel CL, Reddy JC, Reyno LM (2005)Efficacy of trastuzumab. Cancer Res 65: 2044 13) J. C. Chang, C. Creighton, M. Landis, M. T. Lewis, X. Li, A. Pavlick, J. Rosen, C. M. Perou, J.6) Molina MA, Codony-Servat J,Albanell J, Rojo Rosen Gene signature of cancer stem cells inF,Arribas J, Baselga J:Trastuzumab (Herceptin), an intrinsic subgroup of breast cancers witha humanized anti-Her2 receptor monoclonal mesenchymal properties. J Clin Oncol 26:antibody, inhibits basal and activated Her2 2008 (May 20 suppl; abstr 11009)ectodomain cleavage in breast cancer cells.Cancer Res 2001, 61:4744-4749 14) Journal of the National Cancer Institute. "Stem Cell-Like Cancer Cells Resistant To7) Albanell J, Baselga J (2001) Unraveling Standard Therapy, Responsive To Targetedresistance to trastuzumab (Herceptin): Therapy."insulin-like growth factor-I receptor, a newsuspect. J Natl Cancer Inst 2001, 93:183018328) Lu Y, Zi X, Pollak M (2004) Molecularmechanisms underlying IGF-I-inducedattenuation of the growth-inhibitory activity oftrastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breastcancer cells. Int J Cancer 108: 3343419) Nagata Y, Lan KH, Zhou X,Tan M, Esteva FJ,Sahin AA, Klos KS, Li P, Monia BP, Nguyen N,Hortobagyi GN, Hung MC,Yu D (2004) PTENactivation contributes to tumor inhibition by 97
    • CANCER DE MAMA PATOLOGIA MOLECULAR Dr. Santiago Giménez Negrete (*) RESUMEN El cáncer de mama en América del Sur expresión (clusters), que se repetía en un ocupa el primer lugar en tasas de grupo de tumores de mama y se traducen incidencia y mortalidad. En nuestro medio en un fenotipo diferente, reconocidos entre los casos reportados, una pequeña clínicamente hace décadas. muestra poblacional, del Dto Central, ocupa los primeros lugares, detrás del La caracterización del RNAm, definió tres cáncer de cuello uterino. La misma subtipos de canceres de mama esporádico, situación se da en el Hospital del Cáncer cada una de ellas con una impronta (Capiata) genética que se relacionan estrechamente con el pronostico y la respuesta a la Existen tres tipos de canceres de mama, el quimioterapia, hormonoterapia y la cáncer de mama hereditario, el cáncer de terapias dirigidas a blancos moleculares mama familiar y el esporádico o de “novo”. como el trastuzamab (Herceptin®). Los primeros dos tipos conforman un conjunto de síndromes multicancerosos, Estos subtipos de canceres de mama son el relacionados a genes específicos como el luminal A-B-C, de acuerdo al nivel de síndrome de Li Fraumini, con alteración expresión del receptor estrogénico. El del p53, esta alteración es autosómica cáncer de mama HER2 positivo con dominante con gran penetrancia. El recaída temprana y tratamiento especifico. síndrome cáncer de mama familiar, con menor penetrancia, también autonómica Finalmente el cáncer de mama Basal-like, o dominante por mutación en la línea triple negativos( RE-; HER2-; RPg-), no germinal de los genes BRCA1 y BRCA2 todos los canceres de mama triple (17q21-23) y (13q13) respectivamente. negativos son basal-like. Son tumores agresivos, con corta sobrevida, pero Ambos son genes reparadores del daño paradójicamente responden bien a la del DNA y tienen estrecha interrelación quimioterapia a base de fármacos que con genes que regulan el ciclo celular. lesionan el DNA por separación de la doble hebra del DNA, como los derivados Las/os portadoras/es de BRCA1 y platinicos. BRCA2 tienen predisposición a adquirir otros tipos de tumores como cáncer de mama (hombre), próstata, colon, ovario y endometrio. Un mecanismo frecuente de Palabras Claves: Cáncer de mama. alteración genética en los síndromes Patología molecular. Receptores multicancerosos son la perdida de hormonales. Subtipos luminal HER2 heterocigocidad (LOH) que también positivo. Basal Like. puede observarse en el cáncer de esporádico. Los microensayos de DNAc, identificaron un conjunto de genes con un patrón de * Servicio Hemato-Oncología Hospital Día Docente Encargado Cátedra Oncología Sanatorio Español Facultad de Medicina - Villarrica Inst. Nacional del Cáncer98 Dpto. Oncología Médica Capiata-Paraguay
    • SUMARY therapies directed to molecular targets such as trastuzamab (Herceptin).Breast Cancer in South America occupies These subtypes of breast cancer arethe first place in mortality rate. In our luminal A-B-C-, according to the level ofcountry, among the reported cases, a small expression of the oestrogenic receiver.population sample of the Central The breast cancer that is HER2 positiveDepartment, it occupies one of the first with an early relapse and specificplaces, after uterine neck cancer.The same treatment. Finally, the Basal-like breastsituation can be observed at the Cancer cancer, or triple negative (RE-; HER2-; RPg-Hospital (in Capiatá). ), not all triple negative breast cancers are basal-like. They are agressive tumors, withThere are three different types of breast a short survival, but paradoxically theycancer, the hereditary breast cancer and respond well to the chemotherapy withthe family breast cancer; both types pharmaceutical products that injure theconform a collection of multicancerous DNA by separation of the double threadsyndromes, related to specific genes, such of the DNA, such as the platinicas the Li Fraumini syndrome, with an derivatives.alteration of the P53. This is an autosomicdominant alteration with a greatpenetrance. The family cancer syndrome,with less penetrance, is also autonomic Key words: Breast cancer. Moleculardominant by mutation of the germinal line pathology. Hormonal receptors. Subtypesof the BRCA1 and BRCA2 genes (17q21- luminal HER2 positive. Basal like.23) and (13q13), respectively. Both aregenes that repair the damages to the DNAand have a tight interrelation with genesthat regulate the cell cycle. The BRCA1and BRCA2 carriers have a tendency toacquire other types of tumors, such asbreast and prostate cancer in men, colon,ovary and endometrium cancer in women.A frequent mechanism of geneticalteration in the multicanceroussyndromes are the loss of heterozygocity(LOH), that can also be observed in thesporadic cancer.The DNAc microassays, identified acollection of genes with an expressionpattern (clusters), that were repeated in aun number of breast tumors and aretranslated into a different phenotype,clinically recognized for decades.The RNAm characterization defined threesubtypes of breast cancer, each of themwith a genetic impression tightly related tothe prognosis and the response tochemotherapy, hormonal therapy and 99
    • conforman un conjunto de síndromes INTRODUCCIÓN multicancerosos. El síndrome multicanceroso hereditario, con alta El cáncer de mama es una neoplasia penetrancia autosomica dominante, por frecuente, ocupando en los países en vías mutación de la línea germinal, relacionados desarrollo en el año 2005, el tercer lugar con una alteraciones genéticas especificas detrás del cáncer de pulmón y estomago. como por ejemplo, el síndrome de Li- En América del sur, ocupa el primer lugar con Fraumini por mutación del TP53 una tasa de incidencia de 45/100.000 (cromosoma 17q13); el síndrome de habitantes y una tasa de mortalidad de Cowden, relacionado a las alteraciones del 15/100.000 habitantes (Globocan-2005) (1) genéticas del PTEN (10q22-23); sind.de Peutz-Jeghers con el gen STK11/LKB1 en el En el Paraguay en un registro de casos de cromosoma 9; sind. de Muir-Torre, con algunos hospitales públicos y centros alteración del gen MLH1 y MLH2. (3) privados del área central, se reportaron en el año 2007, en siete meses, 147 casos de El segundo tipo es el síndrome de cáncer cáncer de mama y 149 casos de cáncer de de mama familiar, le corresponde el 5% al cuello de útero. Ver gráfico Nª 1 10% de los canceres de mama. Están relacionados con la mutación en la línea En el hospital del cáncer (Capiatá), ocupa el germinal de los genes BRCA1 (17q22-23) y segundo lugar con aproximadamente 250 a el gen BRCA2 (13q13), que conducen a un 270 casos nuevos por año, detrás del cáncer síndrome autosomico dominante. Son genes de cuello de útero, descartando los canceres reparadores del daño del DNA al formar un de piel no melanoma. Existe un claro complejo con la proteína Rad 51/ATM e aumento de estadios operables (estadios I- inducen a la p21, que es una proteína II) de canceres de mama, en las pacientes inhibidora de las cinasas ciclinas que acuden al hospital del Cáncer (Capiatá), dependiente (CDK): complejo ciclina en comparación a décadas anteriores. (2). D/CDK6; ciclina A/CDK2 ; ciclina A/CDK1, complejos reguladores claves del ciclo Existen tres tipos de canceres de mama, que celular. Actualmente se conocen secuencias Gráfico 1100
    • variantes en los genes BRCA1 y BRCA2. es la perdida de heterocigocidad (LOH)(4) como por ejemplo la LOH en el 9p, relacionado al gen CDNK2 que codifica laTambién inducen a la holoenzima RNA p21, inhibidor del complejo ciclina D/CDK4.polimerasa y las proteínas BAP1 y BARD1. La LOH en el 16q, relacionado al gen CDH1,Para activarse la BRCA1 debe ser fosforilado que codifica la proteína E-cadherina,por el ATM (Ataxia Telangiectasia Mutado) comprometida en la diferenciación yen respuesta al daño del DNA parecido al compartimentación del epitelio mamariomecanismo de activación del p53. normal. La proteína BRCA1 parece funcionar como supresor de señales delUn mecanismo frecuente de alteración receptor estrogenico en células epitelelialesgenética en el síndrome de cáncer de mama mamaria. (5)familiar y los canceres de mama esporádicos Cáncer de mama esporádico o “de novo”Corresponde a la mayoría de los canceres de farmacéutico, al descubrimiento de unmama, 85% o mas, de los casos. centenar o mas de proteínas blancos especificas en las células neoplásicas y suEs un grupo heterogéneo de enfermedades correspondientes terapias dirigidas a esascon historia natural, rasgos biológicos y proteínas blancos o “targed”. La tecnologíarepuestas al tratamiento diferentes y no una de la proteomica esta en pleno desarrollo.sola enfermedad, sino mas bien pertenecen agrupos o familias de enfermedades de En el cáncer de mama, con el uso de loscanceres de mama, que durante su evolución microensayos de DNAc, se identificaron unvan adquiriendo trastornos y acumulaciones conjunto de genes con un patrón dede genes específicos, como los oncogenes, expresión ( o “clusters), que se repetía en ungenes supresores, genes de reaparación del grupo o tipos de tumores y que reflejaban lasDNA y genes apoptoticos, cuya vía final diferencias fenotípicas, largamentecomún es el control y la regulación del ciclo conocidas del cáncer de mama. Lascelular. Estas alteraciones genéticas, se características del RNAm, condujo a latraducen en un fenotipo y curso clínico definición de subtipos de cáncer de mama.característico. La presencia y el nivel de expresión de losEl riesgo de las pacientes y la decisión del receptores de estrógenos (RE), dividen altratamiento, actualmente, tienen su base en cáncer de mama en dos grupos: el primerola estadificación clínico- patológica, en donde con alta expresión de RE, llamados canceresel tamaño tumoral y el estadio ganglionar o de mama subtipos luminales, que sela extensión anatómica de la neoplasia, subdividen en A, B y C. El luminal A, muestradirigen la conducta terapéutica, ya sea en el mayor nivel de expresión de RE. Eladyuvancia, neoadyuvancia o en el tipo de segundo grupo, con baja expresión otratamiento de la enfermedad metastásica ausencia del RE.del cáncer de mama. In Vitro, el RE-, no se expresa entre otrasCon el advenimiento y el uso de las nuevas cosas, por no transcribir el RNAm del REtecnologías para el diagnóstico genético- por metilación en la región promotora 5´.molecular como la PCR-RT, Southern blot, (6)FISH y CISH. Para el estudio del RNAm, elNorthern blot y estudios proteomicos Los otros dos subtipos son el cáncer de(Western blot, inmunohistoquimica) estas mama HER2 y el basal-like (o triple negativo)nuevas herramientas de investigación, que varían en la evolución clínica y respuestaimpulso a los laboratorios de investigación al tratamiento.básica en oncología y al mercado 101
    • CANCER DE MAMA LUMINAL. RECEPTOR HORMONAL POSITIVO. Uno de los primeros factores predictivos del receptor se asocia con otras proteínas, recomendados hace tres décadas, para uso llamadas co-activadoras o co-represoras clínico en cáncer de mama ha sido el (CBP/p300 ; SRC-1; TIF-2; AIB-1; N-CoR; dosaje del nivel de receptores de SMRT y NSD1), estas proteínas son estrógeno (RE-alfa) y progesterona (RPg), esenciales en la modulación por medio de en el espécimen quirúrgico, por técnicas la acilación y deacilación, de las proteínas de radioinmunoensayo e inmunohisto- histonas, de manera que los elementos de química. La presencia y el nivel de respuestas estrógenico (ERE) del DNA expresión, indicaban el tratamiento puedan acceder al receptor esteroideo hormonal. (en estructura “dedos de zinc”) y producir la transcripción de genes. (7) Ver gráfico El receptor de estrógenos y progesterona Nª 2 con sus respectivos ligandos, están comprometidos en el crecimiento, Los receptores hormonales esteroideos, diferenciación y sobrevida del epitelio fueron los primeros marcadores mamario. moleculares utilizados en la clinica como factor predictivo de respuesta al La aromatización periférica de los tratamiento hormonal. andrógenos suprarrenales provee de estrógenos adicionales durante la post- Numerosos estudios en el laboratorio y menopausia. en la clínica, buscaron relacionar al receptor estrogénico con otros El receptor hormonal nuclear al unirse marcadores moleculares como el p53, con el estrógeno se dimeriza, cada dimero HER2, topoisomerasa II, VEGF-R1 y R2, Gráfico 2102
    • DROGA APROBADOORIGINAL FDA REPRESENTA
    • ®La terapia combinada de capecitabina, con Las investigaciones disponibles, también presentanoxaliplatino (XELOX) o irinotecan (XELIRI), la combinación de capecitabina con irinotecanrepresenta una opción cada vez más aceptada para (XELIRI) como otra opción válida, con buenael tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal eficacia (tasa de respuesta del 46%), y favorableavanzado. perfil de seguridad respecto de IFL y FOLFIRI.XELOX, constituye un tratamiento combinado que De estos estudios surge como dosis recomendada,produce tasas de respuestas consistentes en un capecitabina 1g/m 2 2 veces por día entre los días 1amplio espectro de pacientes, incluyendo sujetos y 14 seguido de 7 días de reposo, y oxaliplatino 130con metástasis hepática o pulmonar, y en pacientes mg/m 2 en infusión de 2 horas en el día 1, para lacon o sin quimioterapia neoadyuvante. Estos terapia de XELOX; y el mismo esquema de 2beneficios fueron, además, independientes de la capacitabine más Irinotecan de 250 mg/m en el díaedad (<60 o >60 años) y del puntaje en la escala de 1, para XELIRI.Karnofsky (<80 o >80). En resumen los resultados acumulados deEn los estudios presentados, el tratamiento con numerosos estudios de Fase I y II, permitenXELOX se asoció con una media de sobrevida libre certificar que capecitabina es una droga más eficaz,de progresión, de 6, 9 a 10,5 meses; y una mejor tolerada y de más conveniente administraciónsobrevida total de hasta 19,5 meses (media). que su contraparte 5-FU/LV.XELOX se comparó favorablemente con FOLFOX , Es por esta razón, precisamente, que capacitabinaen eficacia (respuesta objetiva del 55% vs 45%), está reemplazando al 5-FU/LV como terapia detolerabilidad (eventos tóxicos grado 3/4:neutropenia, base en pacientes con cáncer colorrectal7 vs 47 casos; neutropenia febril,0 vs 4 casos) y metastásico.número de días de internación por paciente.REFERENCIAS1) Scheithauer W, Kornek GV, Readerer M, Et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.Jn Oncol 21:1307-131 2.20032) Shields AF, Zalupski MM, Marshall JL, Meropol NJ. Treatment of advence colorectal carcinoma with oxaliplatin and capecitabine. A phase II trial Cancer 100:531-537.20043) Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two differechedules of irinotecan combined with capecitabine as firts-line treatment in metastatic colorectalcarcinoma. Cancer 100:279-287.2004 REPRESENTA
    • DROGA APROBADOORIGINAL FDA ® En cáncer de mama REPRESENTA
    • ®Capecitabina, un agente altamente eficaz y bien La seguridad de este régimen fue concordante con lostolerado, constituye una conveniente alternativa a la conocidos perfiles de toxicidad de cada uno de losadministración parenteral de 5-FU y desempeña un agentes incluidos. La incidencia de cardiotoxicidadpapel importante y creciente en el tratamiento de inducida por antraciclinas fue baja con el régimenpacientes con cáncer de mama, metastásico. TEX. Los eventos adversos fueron generalmente controlables con interrupción transitoria delPreviamente, fue demostrado que el agregado de tratamiento y /o modificación de la dosis y asistenciacapecitabina al tratamiento con docetaxel mejoraba apropiada. La mayoría de las pacientes completó elsignificativamente la sobrevida (en una media de 3 esquema terapéutico planificado y solo 5 pacientesmeses), la tasa de respuesta tumoral y el tiempo abandonaron el estudio prematuramente porhasta la progresión de la enfermedad, en toxicidad ( 2 de ellas por neutropenia).comparación con docetaxel. Los resultados de este estudio Fase II demuestranLa incorporación de la Capecitabina a la epirrubicina que un régimen de capecitabina, docetaxel yy docetaxel, confirma la utilidad de la incorporación epirubicina resulta altamente activo como tratamientode capecitabina a regímenes combinados con de primera línea en pacientes con cáncer de mamadocetaxel y epirrubicina (TEX). La administración de localmente avanzado o metastásico. Los resultadoseste régimen TEX permitió lograr respuestas en los casos localmente avanzado fueronobjetivas en el 97% de las pacientes con particularmente positivos, observándose respuestaenfiermedad localmente avanzada y en el 67% de completa en el estudio anatomopatalógicolas mujeres con enfermedad metastásica aproximadamente en el 30% de las pacientes. Los beneficios terapéuticos fueron acompañados de un perfil de seguridad aceptable, por lo cual, en conjunto los resultados plantean la promisoria utilidad de esta nueva combinación en pacientes con cáncer de mama avanzado.REFERENCIAS1) Venturini M, Del Maestro L, Garrone O, et al. Phase 1, dose-finding study of capacitabine in combination with docetacel and epirubicin as first-line chemotherapy for advenced breast cancer. AnnOncol 13:546-552.20022) Venturini M, Durango A, Garrone O, et al, Capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin in patients with previously untreated, advanced breast carcinoma. Cancer 97:174-180.2003 REPRESENTA
    • entre otros, de manera de entender mejor El receptor estrogenico es dependiente deel beneficio y la resistencia de la terapia la edad, el 80% de los RE+ se da a partir dehormonal. El receptor hormonal se los de los 60 años. Los canceres de mamainterrelaciona con otras proteínas o RE+, son en general tumores de bajonucleotidos, por medio de la fosforilación grado.de los receptores, que modula laespecificidad de estos, para transactivar A la inversa los tumores RE-, selos genes sensibles a las hormonas correlacionan con mayores indicesesteroideas, entre ellos, el AMPc, Factor de proliferativos medido por Ki67, fase S oCrecimiento Epidermico (EGF); heregulin PCNA. Sin embargo los RE+ muestran(miembro de la familia de los EGF) y el diferencias clínicas importantes, no todosFactor de Crecimiento Insulina-Like los tumores de mama RE+ responden a la(IGF-1). También la ciclina D, puede ser la terapia endocrina. (11)vía final común donde convergen las víasde transducciones de señales de los En adyuvancia, con tamoxifeno por 5 años,factores de crecimiento (FC) y las la reducción de la mortalidad varia dehormonas estrogenicas. (8) acuerdo a la concentración de los RE, 36% para RE+ con alta expresión versus 23%El uso de vías alternativas de transdución para baja concentración. (12)de señales, ante el bloqueo de una de ellas,como por ejemplo el uso prolongado del En neoadyuvancia con terapia endocrina,tamoxifeno, es uno de los mecanismos las respuestas objetivas se relacionan concelulares más importante para la la reducción del marcador de proliferaciónsobrevida. El RE puede actuar con una Ki67, en las post-menopausia. (13)proteína adaptadora de la membrana El estado del HER2 y RPg, afecta la biologíaplasmática, el Src del receptor IGF-1 y sus del receptor estrogénico.vías de señales corrientes abajo: PI3K/Akto con los EGFR/HER2 y sus vías corriente El receptor de progesterone (RPg), esabajo: SOS/Ras/Raf; MEK/MAPK/p90. (9) estrógeno-dependiente y su utilidad(10) Ver gráfico 3 radica en mejorar la predicción de respuesta a la terapia hormonal. Gráfico 3 Src 103
    • Globalmente los RE+/RPg+ tienen mejor sobrevida global (SG) en la rama de Tam, tasa de respuesta, en el cáncer de mama aumentaron significativamente en metastásico que los canceres de mama pacientes con HER2 negativo. Las RE+/RPg-. pacientes con HER2+ tuvieron malos resultados. En el análisis multivariables, el Curiosamente una población pequeña del HER2 independientemente predijo el 5% en ese estadio con RE-/RPg+, fracaso al Tam. (16) responden bien a la terapia endocrina. Ver Tabla 1 El estudio ATAC, adyuvante en post- menopausia; 61%, ganglios negativos; 64% El heregulin (un miembro de la familia T1 y 74% con RE+/RPg+ o RPg-; 68% EGFR), IGF-1(factor de crecimiento tumores bien o moderadamente insulina-like) y el EGF (factor de diferenciados. Fueron randomizadas a crecimiento epidérmico) subregulan al tamoxifeno por 5 años versus anastrozole receptor de progesterona. (14) por 5 años versus la combinación, con un seguimiento mediano de 33 meses. El La amplificación del gen erbB-2/neu o la receptor de progesterona se asocio con sobreexpresión del receptor proteico, diferencias significativas en el beneficio esta asociada con menor beneficio de la relativo: el HR fue de 0.82 en los tumores terapia hormonal en la enfermedad RE+/RPg+ contra un HR de 0.48 de los metastásica o en neoadyuvancia. (15) tumores RE+/RPg-. Ejemplos, de tratamiento adyuvante con La tasa de recurrencia se redujo en el 17% terapia hormonal: en el ASCO de 1998, un con el anastrazole, con un beneficio estudio reportado por Bianco et al, en 433 absoluto del 2%. El Tamoxifeno, produjo mujeres con estadios I-II-III (T3a), mas síntomas post-menopausico y aletorizadas a tamoxifeno (Tam): 30 mg eventos tromboembolicos. El anastrozole, por dia por 2 años vs observación. dolor músculo-esqueletico y eventos Pacientes premenopausia con ganglios óseos. (17) positivos, recibieron CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluoruracilo) por 9 ciclos La resistencia al tratamiento endocrine en antes de la terapia hormonal. Se evaluó el tumors RE+, sea de un modo intrinseco o HER2 por inmunohistoquimica (IHC). adquirido, es un tema de mucha de Después de follow-up de 14 años, la importancia, por la posibilidad actual de sobrevida libre de enfermedad (SLE) y Tabla 1104
    • contar con métodos de investigación a desarrollado unos marcadoresnivel molecular. pronósticos multigenéticos paraEl cambio de receptor estrogénico-alfa al recomendar el tratamiento correcto,receptor estrogénico-beta, produce ajustado por el riesgo de recurrencia. Esteresistencia al tamoxifeno, como también la programa se llama TAILORx (Trialinducción del co-activador Src. Assigning Individualizad Options forLa amplificación del HER2 y el aumento de Treatment). El estudio incluye pacientesla expresión del EGFR, por el uso con RE+; HER2- y ganglios axilaresprolongado del tamoxifeno, desarrolla negativos, esta es una situación clínica,resistencia adquirida. donde el 80% de las pacientes deberían ser curadas con tratamiento hormonal solo.En la premenopausia, la resistencia altamoxifeno, de relaciona con la El TAILORx usa un ensayo de 21 genes,sobreexpresión del VEGF-R2. (18) El para determinar un score de recurrenciaaumento de las vias de transducción de (RS) y las pacientes son asignadas deseñales de las cinasas: IGF-1, PI3K y MAPK acuerdo al score de recurrencia: RS menorEs otro mecanismo de resistencia de 11= terapia hormonal; RS > 25=adquirida a la terapia hormonal. quimioterapia mas hormonoterapia; RS 11 a 25= randomizar a quimioterapia masPara el tratamiento adyuvante del cáncer hormonoterapia versus terapia hormonalde mama en estadios iniciales, se ha solo. (19) CANCER DE MAMA HER2 POSITIVOEl receptor HER2, que pertenece a la individualizar los componentes de las víasfamilia de receptores de factores de de señales del HER2 y la segunda, porcrecimiento epidermico, es una análisis parametrico, caracterizar el nivelglicoproteina de transmembrana de 185 de expresión genética y nivel proteico, dekD, con actividad tirosin-cinasa intrínseca. manera a individualizar un patrón , que seInicia y regula una compleja red de vías de correlacione con el pronostico y factoresseñales desde el exterior de la célula hasta predictivos de respuesta o resistencia alel núcleo, que resulta en estímulos de trastuzumab, quimioterapia,proliferacion, sobrevida celular y estímulos hormonoterapia e inhibidores tirosina-positivos para la síntesis de moléculas cinasa.angiogenicas y proteoliticas, alteracionesde la motilidad y del citoesqueleto celular. Los componentes genéticos y proteicos de la red de señales del HER2 comprendenAdemás tiene relación con la respuesta a la al src, ras, raf, MAPK, PI3K, akt y PTEN. Enquimioterapia y terapia hormonal. Predice modelo animal, se esta investigando lasel beneficio de la terapia con el proteínas comprometidas en el ciclo ®Trastuzumab (Herceptin ) La naturaleza celular, receptor estrogénico y apoptosis,de las señales, depende de las todas estas proteínas y sus vías de señalesanormalidades proteicas y genes tumor- tienen entrecruzamientos con las vías delespecifico y el polimorfismo de la línea HER2.germinal del receptor que componen lasvías de señales del sistema. Existe un polimorfismo (es la variante mas frecuente de un gen que no altera de formaDos estrategias generales se han utilizados importante su función) del gen del HER2,para caracterizar a las pacientes con en el dominio transmembrana, en el aminocáncer de mama HER2+; la primera es acido valina (val/655/Il2), con una 105
    • frecuencia alelica del 20% con el HER2, para predecir la sensibilidad. aproximadamente, los homocigotos para este alelo tienen riesgo aumentado de Las pacientes HER2+, son resistente al cáncer de mama. (20) CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluoruracilo) y a la terapia hormonal, al El polimorfismo puede producir una forma parecer por la inducción de la proteína de proteína truncada fosforilada del inhibidora p21 del complejo/cinasas ciclina receptor HER2, que escapa a los controles dependiente (CDK) del ciclo celular, como normales del receptor. los complejos ciclina D/CDK6; ciclina A/CDK2; ciclina A/CDK1 y ciclina La fosforilación de la serina 1113 del B/CDK1. (24) (25) receptor HER2 se asocia con la expresión del HER1 (heterodimerizacion y Los marcadores de respuesta y resistencia fosforilacion cruzada) con mal pronostico al trastuzumab se revisa en otro capitulo en las pacientes HER2+. (21) de esta misma edicion. Brevemente, estas pueden ser resistencias extracelulares La activación por fosforilación de las como la concentración tisular disminuida. proteínas de señales corriente abajo del HER2, como el STAT (Transductor de R e c u e rd e q u e s o n a n t i c u e r p o s Señales y Activador de la Transcripcion) se monoclonales, macromoleculas de 170 Kd, relaciona con buen pronostico. (22) lo que dificulta y enlentece su difusión al sitio de acción, comparada con el peso La asociación del HER2 con miembros de molecular de cualquier fármaco las vías de señales de akt/mTOR antineoplasico de uso clínico diario (mammalian targed of rapamicyn) y el que es de 1kD.También la inaccesibilidad a factor de transcripcion 4E-BP1, indican sitios santuarios como el cerebro y una pobre sobrevida libre de enfermedad. testículo. Unión al dominio extracelular (23) circulante del receptor HER2(ECD), con menor concentración tisular del La sobreexpresion del HER2 esta asociado anticuerpo monoclonal en el sitio blanco o con sensibilidad a la doxorrubicina, “targed” debido a que la topoisomerasa IIa comparte el mismo amplicon del En cuanto a la resistencia intracelular se crosomoma 17q21 del HER2. La encuentran la sobreexpresion del IGF-1R, topoisomerasa IIa es la enzima blanco de la la falta de función del PTEN (Phosphatasa doxorrubicina y debe estar coamplificada Tensin Homologo-1) y la hipótesis del CANCER DE MAMA. BASAL-LIKE. Es el subtipo cáncer de mama con peor asociados con marcadores genéticos de pronóstico entre los tres subtipos, su proliferación, negatividad del HER2 y nombre deriva por el parecido con los porcentaje alto de mutación del p53. (26) componentes celulares del epitelio basal normal de los ductos mamario, que Los marcadores genéticos que identifican exhiben positividad para las citoqueratinas al cáncer de mama basal-like, son la 5/6 y 17 y ausencia de RE. negatividad de los RE, RPg y ausencia de expresión del HER2 (triple negative) y la Estos tumores tienen mayor inestabilidad expresión de citoqueratina 5/6 positivo y genetica que los otros dos subtipos y están HER1+ (EGFR). (27)106
    • El subtipo basal-like es mas frecuente en Estos tumores en general son más sensiblepremenopausicas y en mujeres de raza a la quimioterapia que los otros tipos.negra. En un reporte de 82 pacientes con cáncer de mama estadio I-III, basal-like y HER2-,La mutación del p53 y factores de recibieron tratamiento neoadyuvente conagresividad como alto índice mitótico, paclitaxel seguido por quimioterapia aimportante pleomorfismo y pobre base de doxorrubicina, la tasa de respuestadiferenciación, se observan con más completa patologica fue del 45% (29)frecuencia en el basal-like.No todos los canceres de mama triple Existen estudios de fase I-II, terminados ynegativo son basal-like. en curso en cáncer de mama triple negative y basal-like, que se resumen en elLa mayoría de los cánceres de mama que siguiente cuadro. (30) Ver tabla 2 y 3se desarrollan en las portadoras BRCA1son basal-like y no todas las pacientes consubtipo basal-like, portan la mutación delBRCA1. Estos cánceres son sensibles(BRCA1) al tratamiento quimioterapicos,sobre todos aquellos que producen dañodel DNA, por separación de la doblehebra. Esta característica es compartidapor los subtipo basal-like. (28) Tabla 2 107
    • Tabla 3 REFERENCIAS (1) Barrios E, Galan Y, Sancho-Gardnier H, (5) Fan S, Wang JA, Yuan R,et al. BRCA1 Sabini G, Muse IM. El problema del cancer en inhibition of estrogen receptor signaling in Latinoamérica y el Caribe. En Prevencion del transfected cell. Cancer: Estrategias basadas en la evidencia. Science 284:1354-1361.1999. UICC.Global Cancer Control.1:14-27.2006. (6) Ferguson AT, Lapidus RG, Baylin SB. (2) Menchaca R. Epidemiología del cáncer de Denethylation of the estrogen receptor gene in mama en el Hospital del Cáncer (Py) estrogen receptor-negative breast cancer cells Tumores (Supl 2) 35 54.2000. can reactivate estrogen receptor gene expression. (3) Claos EB, Schildkraut JM, Thompson WE. Cancer Res 55:2279-2284.1995 The genetic attribuible risk of breast and (7) Dickson RB, Lippman ME. Cancer of the ovarian cancer. breast. Molecular biology of breast cancer. En Cancer 77:2318-2323.1996. DeVita VT, Hellman S, Rosemberg SA. Cancer. Principles & Practice of oncology. 6th Ed. (4) Spurdle AB, Lakhani SR, Healey S, et al. 37:1633-1650.2001- Clinical Classification of BRCA1 and BRCA2 DNA Sequence Variants: The value of (8) Karp G. El núcleo celular y el control de Cytokeratin profiles and evolutionary expresión genica. En Karp G. Biología Celular y Analysis. Report From the kConFab Molecular. Conceptos y Experimentos.4ª Investigators. Edicion. 12:527-585.2007. J Clin Oncol 26:1657-1663.2008108
    • REFERENCIAS(9) Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnston SRD. (16) Bianco AR, De Laurentis M, CarlomagnoOptimizing endocrine therapy for women with C, et al. 20 year of the Naple Gun Trial ofbreast cancer regardless of menopausal adjuvant breast cancer therapy-evidence ofstatus. interaction between c-erbB2 expression andASCO 42:22-29.2006. tamoxifen efficacy. Proc Am Soc Clin Oncol 17:97a (abstr(10) Shou J, Massarweh S, Osborne CK, et al. 373).1998.Mechanisms of tamoxifen resistente:Increased estrogen receptor-HER2/neu cross- (17) Dowsett M. ATAC Trialists´ Group: Análisistalk in ER/HER2-positive breast cancer. of time to recurrence in the ATAC (arimedex,J Natl Cancer Inst 96:926-935.2004. tamoxifen or in combination) trial according to estrogen receptor and progesterona receptor(11) Wenger CR, Beardslee S, Owens MA, et al. status.DNA ploidy, S-phase, and steroid receptors in Breast cancer Res treat 82:S7.2003.more than 127,000 breast cancer patients.Breast Cancer ResTreat 28:9-20.1993. (18) Ryden L, Jirstrom K, Vendal PO, et al. Tumor-specific expresión of vascular(12) Early Breast Cancer endotelial growth factor receptor 2 but notTrialists´Collaborative Group: Tamoxfen for vascular endothelial growth factor or humanearly breast cancer: An overview of the epidermal growth factor receptor 2 israndomised trials. associated with impaired response to adjuvantLancet 351:1451-1467.1998 tamoxifen in premenopausal breast cancer. J Clin Oncol 23:4695-4704.2005.(13) Harper-Wynne CL, Sacks NP, Shentón K,et al.Comparison of the systemic and (19) Sparano JA. Am Soc Clin Oncol (ASCO)intratumoral effects of tamoxifen and the 43:34-39.2007.aromatase inhibitor vorozole inpostmenopausal patiens with primary breast (20) Xie D, Shu XO, Deng Z, et al. Population-cancer. based, case control study of HER2 geneticJ Clin Oncol 20:1026-1035.2002. polymorphism and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 94:412-417.2000.(14) Cui X, Lazard Z, Zhang P, Hopp TA, et al.Progesterona crosstalks with insulin-like (21) Thor AD, Liu S, Edgerton S, et al.Activationgrowth factor signaling in breast cancer cells (tyrosine phosphorylation) ofvia induction of insulin receptor ErbB-2 (HER2/neu): a study of incidence and substrate-2 correlation with outcome in breast cancer.Oncogene 22:6937-6941.2003. J Clin Oncol 18:3230-3239.2000.(15) Ellis MJ, Coop A, Sinoh B. Letrozoleis more (22) Nevalainen MT, Xie J, Torhorst J, et al.effective neoadjuvant therapy than tamoxifen Signal transducer and activator offor erbB1 and erbB2 positive estrogen transcriptor-5 activation and breast cancerreceptor-positive primary breast cancer. prognosis.Evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 22:2053-2060.2004.J Clin Oncol 19:3808-3816.2001. 109
    • REFERENCIAS Casa Boller en Oncología (23) Zhou X,Tan M, Stone HV, et al. Activation of theAkt/mammalian targed of rapamycin/4E-BP1 pathway by ErbB2 overexpression predicts tumor progression in breast cancer. Clin Cancer Res 10:2053-2060.2004. (24) Yang W, Klos KS, Zhou X, et al. ErbB2 overexpression in human breasr carcinoma is correlated with p21Cip up-regulation and tyrosine-15 hipephosphorylation of p34Cdc2 poor responsiveness to chemotherapy with cyclophosphanide, methotrexate, and 5- fluorouracil is associated with ErbB2 ov e r e x p r e s s i o n a n d w i t h p 2 1 C i p overexpression. Cancer 98:1123-1130.2003. (25) Cotran RS, Kumar V, Collins T. Neoplasias. En Patología Estructural y Funcional. En Robbins 6ª Edicion. 8:227-347. 2000. (26) Wang ZC, Lin M, Wei LJ, et al. Loss of heterozygosity and its correlation with expression profiles in subclasses of invasive breast cancers. Cancer Res 64:64-71.2004. (27) Carey LA, Perou CM, Dressler LG,et al. Race and the poor prognosis basal-like breast cancer (BBC) phenotype in the population- Cáncer de mama (2) based Carolina Breast Cancer Study. Patología Molecular J Clin Oncol 22:9510a.2004. (28) Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, et al. The role of BRCA1 in cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 96:1659-1668.2004. (29) Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 11:5678-5685.2005. (30) Wasserman EJ,Tan AR. Am Soc Clin Oncol ASCO 44:120-126.2008.110 Diseño y Diagramación - Lic. Miguel Angel Báez
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    • SANDOSTATIN octreotida Indicaciones Tumores neuroendocrinos gastroenteropaticos: carcinoides, VIPomas, glucagonomas, gastrinomas, insulinomas, Sindrome de Zollinger Ellison. Diarrea severa asociada al SIDA. En várices esofágicas sangrantes (escleropatía endoscopica). En la inducción anestésica, para prevenir la hipotensión por síndrome carcinoides. Tratamiento de la fístula gastrointestinales. En las complicaciones de la cirugía pancreática Perfil de seguridad Baja incidencia de eventos adversos Los principales eventos adversos están relacionados con el efecto de SANDOSTATIN sobre la motilidad gastrointestinal y son generalmente leves: Anorexia, Náuseas, Vómitos, Dolor abdominal espasmódico, Flatulencia, Diarrea transitoria, Esteatorrea. ®REPRESENTA OVARTI
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    • (letrozol) DROGA APROBADO ORIGINAL FDA FEMARA Letrozol Fórmula Cada comprimido recubierto contiene: Letrozol 2,5 mg Excipientes: (sílice anhidra, celusosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, almidón de glicolato de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, óxido de hierro amarillo, polietilenglicol 8000, talco, dióxido de titanio) c.s. Acción terapéutica Antiestrógeno. Código ATC: L02B G Indicaciones Femara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento adyuvante en el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que han recibido 5 años de tratamiento adyuvante a base de tamoxifeno. La eficacia de Femara en el tratamiento adyuvante en el cáncer de mama, está basado en el análisis de sobrevida libre de enfermedad en pacientes tratados durante una mediana de 24 meses. Femara (Letrozol comprimidos) esta indicado para el tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos o receptores hormonales desconocidos, localmente avanzado. Femara esta también indicado para el tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopausico con progresión de la enfermedad luego de haber recibido tratamiento con antiestrógenos.REPRESENTA OVARTI
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