Herencia No Clasica

SEMINARIO DE GENETICA PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS

PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS
La correlación genotipo-fenotipo en el patrón hereditario no sigue las leyes mendelianas:
Herencia mitocondrial
Expansión de tripletes
Imprinting
Disomía uniparental

Desórdenes mitocondriales vs Herencia Mitocondrial DNA mitoc. Está en la matriz Los desordenes mitocondriales son cuadros clínico heterogéneos caracterizados por la disfunción de la cadena respiratoria: las proteínas que integran esta cadena pueden ser codificadas por el genoma nuclear o por el mitocondrial !!!

DNA mitocondrial: características
Circular de doble cadena (cadena H con mayor concentración de G+T que cadena L)
No hay Histonas
Sus genes no tiene intrones
Múltiples copias
Ausencia de mecanismos de reparación
Codifica 2 ARNr, 22 ARNt y 13 polipeptidos
Ambas cadenas son codificantes, cada una tiene un único promotor
Hay una única ARNpol especifica (codificada por ADN nuclear)
La transcripcion del DNAm es independiente del núcleo
Distinto código genético con el código Universal
Un único origen de replicación
No hay capuchón 5`pero hay cola de poli A en los ARNm

Herencia mitocondrial:
Recordando Fecundación
Se reconstituye la diploidía.
Ambas gametas aportan sus pronúcleos haploides al cigoto (factor nuclear).
El ovocito aporta el factor citoplasmático (mitocondrias )

Herencia mitocondrial:
Sólo las mujeres pueden transmitir la mutación a su descendencia
Variabilidad de expresión
HETEROPLASMIA
SEGREGACIÓN REPLICATIVA
EFECTO UMBRAL

Utilización del concepto de herencia mitocondrial Utilizan Cromosoma Y (Pat.) y ADN mitocondrial (Mat.)

Expresión diferencial, monoalélica , en la descendencia, de acuerdo al origen especifico parental de los alelos en cuestión.
Se diferencia de las leyes mendelianas en que, ambos alelos (Mat. y Pat.) pueden no ser equivalentes desde el punto de vista de la expresión .
Hasta octubre del 2005 han sido descriptos 80 genes involucrados.
Imprinting genómico

Surgió a través de lo que se observaba en la patología
M isma deleción (15q11.2-q13) con fenotipos no relacionados.
Fenotipo constante dependiendo del origen parental del cromosoma involucrado
PRADER WILLI Fascies característica Obesidad mórbida, con alta compulsión por la comida, retardo leve o fronterizo. ANGELMAN Fascies característica Convulsiones, ataxia retardo moderado a severo. MECANISMO EPIGENETICO

Surgió a través de lo que se observaba en la patología La deleción en la zona 15q11.2-q13 daba fenotipos distintos patológicos, de acuerdo a si el cromosoma 15 era de origen paterno o materno Las muestras 1, 3, 5 corresponden a individuos de sexo masculino Las muestras 2,4, 6 a individuos de sexo femenino La aparición de la alteración NO depende del sexo de los afectados sino del origen parental de los cromosomas.

¿Cuáles fueron los mecanismos propuestos?
Regulación de la expresión por patrones diferenciales de metilación. Metilación especifica de residuos C que preceden a G (dinucleotidos CG) cercanos a promotores Las enzimas involucradas: son las 5`Citosina metiltransferasas

¿Cómo se establece, se mantiene y se hereda?

Pedigree de un desorden de Imprinting genómico ¿Cómo se establece, se mantiene y se hereda? Para ejercitar

A nivel de un único gen : Ej.: IGF2
A nivel de una región cromosomica : Ej. PW (por lo menos hay 4 genes implicados)
A nivel de un cromosoma : Ej. Cromosoma X
A nivel de un set cromosómico : Ej.: Mola hidatiforme (dos sets paternos) Teratoma (dos set maternos)
Imprinting genómico se puede dar en los distintos niveles de organización del material nuclear

Imprinting genómico consecuencias y relevancia clínicas:
Implicancias clínicas:
Enfermedades genéticas (Ej.: PW / AS/ Beckwith)
Desordenes conductuales
Carcinogenesis (Ej.: relacionado con genes supresores de tumores)
Consecuencia: HEMICIGOSIS FUNCIONAL COMPLEMENTARIA
Imprinting genómico posibles ventajas como estrategia en mamíferos:
Posible expresión del dimorfismo sexual a nivel molecular ?
Mecanismo de defensa para secuencias parásitas (transposones y material viral)?
Control del crecimiento embrionario y placentación?

Imprinting genómico y relación con Disomia uniparental (UDP)

Para integrar y terminar Mut. Centro Imprinting MATERNA Mut. Centro Imprinting PATERNA DUP PATERNA DUP MATERNA Deleción MATERNA Deleción PATERNA AS PW

Las enfermedades por expansión de tripletes inestables son un grupo diverso de patologías que se presentan con degeneración neuronal y muscular.
Son causados por la expansión de secuencias repetitivas de trinucleótidos.
Expansión de tripletes: Aunque hay 64 combinaciones de secuencias de trinucleótidos posibles, existen sólo 10

Mecanismo patogénico :
Pérdida de la función proteica ( FRAXA , FRAXE, Ataxia de Friedreich)
Función alterada o aumentada de la proteína (Enfermedades por poliglutamina causadas por inestabilidad de repeticiones CTG:Atrofia muscular espinobulbar, Ataxias Espinocerebelosas, Enfermedad de Huntington ).
Expansión de tripletes:

Expansión de tripletes: 3. Interacciones anormales RNA-proteína (Distrofia Miotónica tipo 1 y tipo 2), en las que habría una desregulacioón de proteínas de unioón a RNA específicas, llevando a un splicing anormal de varios transcriptos y un fenotipo multisistémico amplio.

Las expansiones asintomáticas son conocidas como alelos premutados o intermedios .
En cada caso, las repeticiones por debajo de un rango son estables en mitosis y meiosis, mientras que por arriba de este umbral las mutaciones se vuelven extremadamente inestables
En general aumentan en número = amplificación transmitiéndose casi siempre de padres a hijos con diferente tamaño (hay tendencia a la expansión).
El promedio de la expansión también depende del sexo del padre que transmite la mutación y de la patología.

Expansión
Expansión de tripletes: Sindrome de X Frágil

La inestabilidad de repeticiones es una mutación dinámica, y está determinada por elementos cis y factores en trans.
La inestabilidad es tanto germinal (transmisión de padres a hijos) y somática tejido específica.
Los mecanismos de replicación, reparación y recombinación contribuyen a la inestabilidad de las repeticiones, ya sea de forma individual o en combinación.

FENOMENO DE ANTICIPACION:
Los síntomas se manifiestan de forma más precoz en generaciones sucesivas.
La anticipación (clínica) es secundaria a la amplificación ocurrida en meiosis, por la cual los hijos tienen mayor número de repeticiones y presentan fenotipo más grave.

Uno de los ejemplos clínicos que manifiesta ANTICIPACIÓN es la enfermedad de Huntington
Individuos que comienza la presentación de síntomas en la adultez (30-50 años) tienen alelos entre 36 a 55 tripletes CAG repetidos.
Individuos con presentación juvenil el alelo tiene un tamaño mayor a las 60
La expansión ocurre generalmente en la meiosis durante la espermatogenesis del progenitor.

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Herencia No Clasica

by BernardoOro

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