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Herencia No Clasica
 

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Impronta Génica. Herencia no clásica. Genética

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Herencia No Clasica Herencia No Clasica Presentation Transcript

  • SEMINARIO DE GENETICA PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS
  • PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS
    • La correlación genotipo-fenotipo en el patrón hereditario no sigue las leyes mendelianas:
    • Herencia mitocondrial
    • Expansión de tripletes
    • Imprinting
    • Disomía uniparental
  • Desórdenes mitocondriales vs Herencia Mitocondrial DNA mitoc. Está en la matriz Los desordenes mitocondriales son cuadros clínico heterogéneos caracterizados por la disfunción de la cadena respiratoria: las proteínas que integran esta cadena pueden ser codificadas por el genoma nuclear o por el mitocondrial !!!
  • DNA mitocondrial: características
    • Circular de doble cadena (cadena H con mayor concentración de G+T que cadena L)
    • No hay Histonas
    • Sus genes no tiene intrones
    • Múltiples copias
    • Ausencia de mecanismos de reparación
    • Codifica 2 ARNr, 22 ARNt y 13 polipeptidos
    • Ambas cadenas son codificantes, cada una tiene un único promotor
    • Hay una única ARNpol especifica (codificada por ADN nuclear)
    • La transcripcion del DNAm es independiente del núcleo
    • Distinto código genético con el código Universal
    • Un único origen de replicación
    • No hay capuchón 5`pero hay cola de poli A en los ARNm
  • Herencia mitocondrial:
    • Recordando Fecundación
    • Se reconstituye la diploidía.
    • Ambas gametas aportan sus pronúcleos haploides al cigoto (factor nuclear).
    • El ovocito aporta el factor citoplasmático (mitocondrias )
  • Herencia mitocondrial:
    • Sólo las mujeres pueden transmitir la mutación a su descendencia
    • Variabilidad de expresión
      • HETEROPLASMIA
      • SEGREGACIÓN REPLICATIVA
      • EFECTO UMBRAL
  • Utilización del concepto de herencia mitocondrial Utilizan Cromosoma Y (Pat.) y ADN mitocondrial (Mat.)
    • Expresión diferencial, monoalélica , en la descendencia, de acuerdo al origen especifico parental de los alelos en cuestión.
    • Se diferencia de las leyes mendelianas en que, ambos alelos (Mat. y Pat.) pueden no ser equivalentes desde el punto de vista de la expresión .
    • Hasta octubre del 2005 han sido descriptos 80 genes involucrados.
    Imprinting genómico
  • Surgió a través de lo que se observaba en la patología
    • M isma deleción (15q11.2-q13) con fenotipos no relacionados.
    • Fenotipo constante dependiendo del origen parental del cromosoma involucrado
    PRADER WILLI Fascies característica Obesidad mórbida, con alta compulsión por la comida, retardo leve o fronterizo. ANGELMAN Fascies característica Convulsiones, ataxia retardo moderado a severo. MECANISMO EPIGENETICO
  • Surgió a través de lo que se observaba en la patología La deleción en la zona 15q11.2-q13 daba fenotipos distintos patológicos, de acuerdo a si el cromosoma 15 era de origen paterno o materno Las muestras 1, 3, 5 corresponden a individuos de sexo masculino Las muestras 2,4, 6 a individuos de sexo femenino La aparición de la alteración NO depende del sexo de los afectados sino del origen parental de los cromosomas.
    • ¿Cuáles fueron los mecanismos propuestos?
    Regulación de la expresión por patrones diferenciales de metilación. Metilación especifica de residuos C que preceden a G (dinucleotidos CG) cercanos a promotores Las enzimas involucradas: son las 5`Citosina metiltransferasas
  • ¿Cómo se establece, se mantiene y se hereda?
  • Pedigree de un desorden de Imprinting genómico ¿Cómo se establece, se mantiene y se hereda? Para ejercitar
    • A nivel de un único gen : Ej.: IGF2
    • A nivel de una región cromosomica : Ej. PW (por lo menos hay 4 genes implicados)
    • A nivel de un cromosoma : Ej. Cromosoma X
    • A nivel de un set cromosómico : Ej.: Mola hidatiforme (dos sets paternos) Teratoma (dos set maternos)
    Imprinting genómico se puede dar en los distintos niveles de organización del material nuclear
    • Imprinting genómico consecuencias y relevancia clínicas:
    • Implicancias clínicas:
    • Enfermedades genéticas (Ej.: PW / AS/ Beckwith)
    • Desordenes conductuales
    • Carcinogenesis (Ej.: relacionado con genes supresores de tumores)
    • Consecuencia: HEMICIGOSIS FUNCIONAL COMPLEMENTARIA
    Imprinting genómico posibles ventajas como estrategia en mamíferos:
    • Posible expresión del dimorfismo sexual a nivel molecular ?
    • Mecanismo de defensa para secuencias parásitas (transposones y material viral)?
    • Control del crecimiento embrionario y placentación?
  • Imprinting genómico y relación con Disomia uniparental (UDP)
  • Para integrar y terminar Mut. Centro Imprinting MATERNA Mut. Centro Imprinting PATERNA DUP PATERNA DUP MATERNA Deleción MATERNA Deleción PATERNA AS PW
    • Las enfermedades por expansión de tripletes inestables son un grupo diverso de patologías que se presentan con degeneración neuronal y muscular.
    • Son causados por la expansión de secuencias repetitivas de trinucleótidos.
    Expansión de tripletes: Aunque hay 64 combinaciones de secuencias de trinucleótidos posibles, existen sólo 10
    • Mecanismo patogénico :
    • Pérdida de la función proteica ( FRAXA , FRAXE, Ataxia de Friedreich)
    • Función alterada o aumentada de la proteína (Enfermedades por poliglutamina causadas por inestabilidad de repeticiones CTG:Atrofia muscular espinobulbar, Ataxias Espinocerebelosas, Enfermedad de Huntington ).
    Expansión de tripletes:
  • Expansión de tripletes: 3. Interacciones anormales RNA-proteína (Distrofia Miotónica tipo 1 y tipo 2), en las que habría una desregulacioón de proteínas de unioón a RNA específicas, llevando a un splicing anormal de varios transcriptos y un fenotipo multisistémico amplio.
    • Las expansiones asintomáticas son conocidas como alelos premutados o intermedios .
    • En cada caso, las repeticiones por debajo de un rango son estables en mitosis y meiosis, mientras que por arriba de este umbral las mutaciones se vuelven extremadamente inestables
    • En general aumentan en número = amplificación transmitiéndose casi siempre de padres a hijos con diferente tamaño (hay tendencia a la expansión).
    • El promedio de la expansión también depende del sexo del padre que transmite la mutación y de la patología.
    Expansión de tripletes:
      • Expansión
    Expansión de tripletes: Sindrome de X Frágil
    • La inestabilidad de repeticiones es una mutación dinámica, y está determinada por elementos cis y factores en trans.
    • La inestabilidad es tanto germinal (transmisión de padres a hijos) y somática tejido específica.
    • Los mecanismos de replicación, reparación y recombinación contribuyen a la inestabilidad de las repeticiones, ya sea de forma individual o en combinación.
    Expansión de tripletes:
    • FENOMENO DE ANTICIPACION:
    • Los síntomas se manifiestan de forma más precoz en generaciones sucesivas.
    • La anticipación (clínica) es secundaria a la amplificación ocurrida en meiosis, por la cual los hijos tienen mayor número de repeticiones y presentan fenotipo más grave.
    Expansión de tripletes:
  • Expansión de tripletes:
    • Uno de los ejemplos clínicos que manifiesta ANTICIPACIÓN es la enfermedad de Huntington
    • Individuos que comienza la presentación de síntomas en la adultez (30-50 años) tienen alelos entre 36 a 55 tripletes CAG repetidos.
    • Individuos con presentación juvenil el alelo tiene un tamaño mayor a las 60
    • La expansión ocurre generalmente en la meiosis durante la espermatogenesis del progenitor.