1. Bioquímica metabólica
Lección 13
Metabolismo de lipoproteínas
Generalidades
Una vez hemos digerido los lípidos de la dieta (proceso estudiado con detalle
en la lección 8) es preciso verterlos a la circulación para que sean captados por
el hígado y demás tejidos extrahepáticos, pero los lípidos de la dieta son
insolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otras
moléculas de naturaleza proteica:
Albúmina → Ácidos grasos (AG)
Lipoproteínas → Triglicéridos (TG), colesterol (Ch), ésteres de
colesterol (ECh) y fosfolípidos (PL).
Las lipoproteínas son moléculas de naturaleza proteica destinadas a
transportar los lípidos más insolubles en plasma. Su parte proteica esta
conformada por apolipoproteínas o “Apos”.
Se tratan de asociaciones no covalentes de lípidos y proteínas que posibilitan
el transporte de lípidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular:
Perímetro exterior. Moléculas solubles (parte proteica + cabezas
polares de fosfolípidos).
Área interior. Moléculas apolares (TG y ECh).
Estas lipoproteínas también permiten regular la entrada de lípidos en tejidos,
por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemas
cardiovasculares.
Clasificación general
La clasificación de las lipoproteínas se realiza con respecto a la proporción de
lípidos con respecto a proteínas, lo que determina totalmente la densidad de
las lipoproteínas y su comportamiento en circulación. Cuanta más
concentración ↑[lípidos] tenga una lipoproteína, menor será su densidad:
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Quilomicrones (QM)
Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y menos densas
presentes en circulación, se encargan de recoger los TG de la digestión (TG
exógenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lípidos y
un 2% de proteínas, entre las que se encuentran las siguientes
apolipoproteínas:
Apo A Apo C
Apo B48 Apo E
VLDL
Las VLDL (Very Low Density Lipoproteins) se encargan de distribuir lípidos por
el organismo una vez el hígado los ha procesado, por tanto se encargan de
transportar TG endógenos hepáticos y llevarlos a tejidos extrahepáticos.
Están compuestos por un 90% de lípidos y un 10% de proteínas, entre las
cuales tenemos las siguientes Apos:
Apo B100 Apo C Apo E
LDL
Las LDL (Low Density Lipoproteins) se encargan de transportar ésteres de
colesterol a los tejidos extrahepáticos. Se forman a partir de las VLDL una
vez éstas han perdido lípidos por lo que su densidad será ligeramente mayor y
tendran un 80% de lípidos y un 20% de proteínas con las siguientes Apos:
Apo B100
HDL
Las HDL (High Density Lipoproteins) son las lipoproteínas de mayor
densidad, las cuales se encargan de recoger los excedentes de fosfolípidos
y ésteres de colesterol y llevarlos de nuevo al hígado. Tienen una
proporción de 50% de lípidos y 50% de proteínas y las siguientes Apos:
Apo A Apo E
Las apolipoproteínas o Apos son la parte proteica de las lipoproteínas,
capaces de ligar lípidos. Son las que determinan la interacción con las enzimas
de las membranas celulares y por tanto regulan la captación de lípidos. Se
clasifican en 4 familias:
Apolipoproteínas A. A1, A2, A3
Apolipoproteínas B. B48, B100
Apolipoproteínas C. C1, C2, C3
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Apolipoproteína E
Enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas
Existen numerosas enzimas que regulan el metabolismo de lipoproteínas,
captándolas de plasma, además de encargarse de degradarlas
intracelularmente. Las enzimas más importantes son:
Extracelulares
LPL (Lipoproteín lipasa). Capta las lipoproteínas del plasma, y
requiere Apo C2. Son enzimas extracelulares unidas al endotelio
vascular por heparán sulfato en músculo y tejido adiposo, por ello la
heparina libera estas LDL a plasma.
Esta enzima se activa con insulina y cataliza la reacción de
degradación de TG hasta glicerol + 3 ácidos grasos:
LH (Lipasa hepática). Se trata de una lipasa extracelular unida al
hepatocito. Es una enzima inducible por insulina y se encarga de
degradar TG y fosfolípidos.
LCAT (Lecitina-colesterol-acil transferasa). Se trata de una lipasa
libre en plasma, aunque también suelen ir unidas a HDL. Necesitan
de Apo A1 para funcionar y catalizan la transferencia de un AG de la
fosfatidilcolina (lecitina) al colesterol para crear un éster de
colesterol.
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4. Bioquímica metabólica
Intracelulares
HMG CoA-reductasa. La Hidroximetilglutaril CoA-reductasa es una
enzima implicada en la síntesis de colesterol.
ACAT. La Acil CoA-colesterol acil-transferasa es una enzima que
cataliza la transferencia de un ácido graso activado a Acil CoA a
una molécula de colesterol para formar un ECh, liberando una
molécula de CoASH.
Lipasa ácida. Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tanto
triglicéridos como ésteres de colesterol.
Colesterol esterasa. Se encarga de hidrolizar los ésteres de
colesterol liberando colesterol y un ácido graso.
Metabolismo de las lipoproteínas circulantes
A medida que las lipoproteínas van circulando por sangre intercambian tanto
lípidos como proteínas entre lipoproteínas circulantes. Estas transferencias
se realizan gracias a proteínas presentes en las lipoproteínas:
LTP. Prot. “”
PTEC. “” de ECh
El metabolismo de las distintas lipoproteínas circulantes es el siguiente:
Quilomicrones
Los quilomicrones se forman en el intestino y son secretados a la circulación
linfática conteniendo como principales apolipoproteínas:
Apo B48 Apo A
La parte lipídica está compuesta sobre todo por triglicéridos y unos pocos
esteres del colesterol (ambos exógenos).
Cuando los quilomicrones tienen esta composición se denominan
quilomicrones nacientes, pasan de linfa a plasma y en plasma comienzan a
recibir apolipoproteínas (Apo C y Apo E) de las HDL con lo cual se transforman
en quilomicrones maduros.
Los quilomicrones maduros tienen ya las siguientes Apos:
Apo A Apo C
Apo B48 Apo E
Los quilomicrones maduros comienzan a circular por tejidos periféricos
(sobre todo tejido adiposo y músculo) y la LPL con Apo C2 e inducida por
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5. Bioquímica metabólica
insulina degradará los triglicéridos del quilomicrón y los convierte en AG y
glicerol.
Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la mayor parte será
captada por el tejido adiposo, donde se resintetizarán los triglicéridos para
ser almacenados. El músculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener
energía.
A medida que los QM van perdiendo triglicéridos, se empequeñecen y pierden
proteínas, sobre todo Apo C y Apo A, de forma que se liberan de estos
componentes de superficie. También transfieren los fosfolípidos y el
colesterol que transportan a las HDL. Esta transferencia se realiza mediante
las proteínas transferidoras de lípidos LTP
Las HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica el
colesterol y forma lisolecitina.
Los QM no solo dejan TG a los tejidos sino que también les van a transferir
triglicéridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasma
solos así que son transferidos por la PTEC (proteína transferidora de esteres
de colesterol
A partir de este punto el quilomicrón tendrá ya una parte proteica compuesta de
la siguiente manera:
Apo B48 Apo E
La parte lipídica estará compuesta por unos pocos TG y algunos ésteres de
colesterol. Los quilomicrones con esta composición se denominan
quilomicrones remanentes.
Los QM remanentes son recogidos por el hígado y gracias a la lipasa hepática
(que no necesita Apo CII) se hidrolizan los triglicéridos a glicerol y AG que
son captados por el hígado para funciones hepáticas y reesterificación.
Una vez salen los TG los quilomicrones remanentes serán endocitados,
pero para ello las células necesitan receptores de lipoproteínas (que son
proteínas de la membrana), los más importantes son los que se denominan
receptores B100/E, (B/E) ó receptores de LDL (todos ellos son el mismo).
Hay otros receptores (receptores tipo E) que reconocen la parte proteica Apo
E.
Los QM remanentes son reconocidos en el hígado por receptores tipo E,
entran por endocitosis y dentro de la célula son digeridos en los lisosomas
de manera que la lipasa ácida que se encuentra en los lisosomas:
− Hidroliza los triglicéridos remanentes a ácidos grasos y glicerol.
− Hidroliza los ésteres de colesterol en AG y colesterol libre.
Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora después de comer
deben haber desaparecido de plasma.
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VLDL
Estas lipoproteínas son producidas por el hígado y secretadas directamente
a plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarán TG endógenos y
unos pocos ésteres de colesterol. Como partes proteicas tendrán:
↑[Apo B100] Apo E
Apo C
Estas lipoproteínas se llaman VLDL nacientes.
En plasma comienzan a recibir Apo C y Apo E de las HDL y se convierten en la
VLDL madura como pasaba con el QM, es decir, pasaran de tener bajo
contenido en Apo C y Apo E, a tener un alto contenido en estas
apolipoproteínas
Las VLDL recorren tejidos periféricos (adiposo, músculo, etc…) y la LPL
produce la hidrólisis de sus TG de manera que los primeros pasos del
metabolismo de las VLDL son muy similares a los del quilomicrón.
También cede a las HDL su parte proteica de Apo C y va intercambiando
lípidos de la misma forma que en el QM de forma que:
− Cede fosfolípidos y colesterol
− Recibe esteres de colesterol,
Tras sufrir estos intercambios se convierten en VLDL remanentes con:
− Apolipoproteínas:
↑[Apo B100] Apo E
Apo C
− Lípidos:
Pocos TG
Algunos esteres de colesterol.
Los remanentes de VLDL son otro tipo de lipoproteínas llamadas IDL (densidad
intermedia entre VLDL y LDL).
Una parte de las IDL, (la porción de IDL mas rica en Apo E) son recibidas
por el hígado que hace lo mismo que con los QM remanentes, es decir, los TG
los utiliza con la lipasa hepática y el resto serán recogidos con la lipasa tipo E.
Esta porción es minoritaria
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7. Bioquímica metabólica
IDL y LDL
El resto de las IDL siguen circulando y siguen el mismo metabolismo que
las VLDL iniciales, dejando TG, cediendo Apo E, e intercambiando lípidos con
las HDL.
Los remanentes de las IDL circulantes contendrán solo una parte proteica de
Apo B100 y como parte lipídica ésteres de colesterol. Estas serán las LDL
(vida media de hasta 3 dias).
Los receptores de las LP son proteínas integrales de membrana que se
localizan en la célula, en fosetas revestidas de clatrina, a lo cual contribuye la
zona CT de dichas proteínas transmembrana.
Reconocen a la LDL la cual entra por endocitosis y es degradada en los
lisosomas.
Los lisosomas tienen enzimas que degradan esteres de colesterol y
lipoproteinas, de forma que cuando la LDL se internaliza, la célula
transformará esta lipoproteina en colesterol y ácidos grasos.
El colesterol tiene funciones de gran importancia en la célula:
− Por una parte inhibe la HMG CoA-reductasa. Esto inhibe la
biosíntesis de colesterol endógeno.
− Activa la ACAT, de forma que el colesterol que la célula no utilice, se
esterifica.
− Inhibe la síntesis de receptores de LDL y el reciclaje.
Los receptores reconocen a las LDL con lentitud, por lo que
las LDL tienen una vida media de 3-4 días, y por ello se crea
la placa de ateroma.
Los receptores de QM y de IDL reconocen la Apo E se denominan LRP ó
receptores E.
HDL
El de las HDL es el metabolismo más desconocido y más complejo, pero se
resume en el intercambio de proteínas y lípidos con el resto de lipoproteínas.
Las HDL son muy heterogéneas. Son sintetizadas fundamentalmente por el
hígado y tienen una forma recién sintetizada completamente diferentes de las
otras (morfológicamente son como cilindros achatados).
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8. Bioquímica metabólica
Las HDL nacientes tienen por tanto forma discorde, al carecer de contenido
interno. Su parte proteica se compone de:
Apo A Apo E
Apo C
Su parte lipídica se compone fundamentalmente de fosfolípidos.
También el intestino produce algunas, y la única diferencia es que como parte
proteica contienen fundamentalmente Apo A.
Una vez tenemos las HDLn en sangre, comienzan a recoger colesterol y
fosfolípidos de los tejidos por los que circulan. Tienen unida la enzima
LCAT de forma que con ese colesterol y fosfolípidos que recogen de tejidos,
fosfolípidos, sobre todo colesterol y lecitina, para formar esteres de colesterol y
2-Lisolecitina. Esta estrategia se utiliza para introducir el colesterol en la parte
interna y poder seguir recogiendo todo el colesterol posible.
Una vez haya realizado su función LCAT, la HDL pasa a tener forma esférica
y se denomina HDL3 la cual sigue circulando en plasma y recibe colesterol y
fosfolípidos de otras lipoproteínas, lo que viene favorecido por la LTP.
También cede esteres de colesterol a otras lipoproteínas catalizado por la
PTEC. Una vez ha hecho esto, se pasa a denominar HDL2.
La HDL2 realiza asimismo intercambio lipídico:
− Recibe colesterol y TG
− Cede ésteres de colesterol a otras lipoproteínas
Tras lo cual pasa a ser HDL2 rica en triglicéridos y una vez completo este
paso la HDL es reconocida por receptores hepáticos. Estos receptores son
de lipasa hepática.
Hay otros receptores que reconocen la Apo A, y son un tipo de receptores
que captan el contenido lipídico de la partícula mediante un mecanismo
desconocido, dejando algo equivalente a una partícula naciente, que recircula
durante unos 5-6 días.
Cuando las LDL circulan mucho tiempo en plasma se empiezan a oxidar y son
reconocidas por receptores presentes en macrófagos que se denominan
receptores “Scavenger” (SR) o basura. Cuando los macrófagos captan la
partícula se realiza el primer paso para que el colesterol se deposite en la
intima arterial y se genere la placa de ateroma. Cuando las LDL están
oxidadas no se reconocen por los receptores habituales de LDL.
Los receptores que captan la parte A de las HDL son similares a los Scavenger,
por lo que se denominan receptores Scavenger B1.
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9. Bioquímica metabólica
Resumen global e interrelación
El intestino con los lípidos ingeridos de forma exógena sintetiza quilomicrones,
los cuales van cediendo triglicéridos a tejidos extrahepáticos y se
transforman en QMREM. A su vez van recibiendo colesterol y van cediendo
ECh y TG a las HDL. Los QMREM llevan al hígado TG y ésteres de colesterol.
El hígado produce VLDL que llevan también TG a tejidos extrahepáticos y
están sometidos a un intercambio constante de Ch y TG con las HDL de las
que reciben esteres de colesterol. Una vez hecho esto se transforman en IDL
Las IDL en parte son recogidas por el hígado donde dejan TG y ECh y otra
parte exactamente igual que las anteriores van dejando TG en tejidos
extrahepáticos e intercambian lípidos con las HDL. A medida que realizamos
estos cambios se transforman en LDL.
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10. Bioquímica metabólica
Parte de las LDL son recogidas por el hígado, llevando ECh, y otra parte por
tejidos extrahepáticos.
Las HDL son producidas por intestino y por hígado, y tienen la función de
recoger el exceso de Ch de tejidos extrahepáticos y de otras lipoproteínas,
dirigiéndose finalmente al hígado donde estos ECh son recogidos.
El hígado con el exceso de colesterol que tiene forma sales biliares que son
introducidas en la recirculación enterohepática con la que se pierde un poco
de colesterol diariamente.
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11. Bioquímica metabólica
Lo más importante de todo el metabolismo lipídico es el transporte de
colesterol, así pues, tendremos un transporte diario de colesterol de hígado
a tejidos extrahepáticos por medio de las LDL, en lo que se denomina
transporte directo o centrífugo de colesterol.
Los tejidos extrahepáticos envían el exceso de colesterol al hígado en
forma de HDL en lo que llamamos transporte centrípeto o inverso de
colesterol.
El nivel de las LDL marca el riesgo de enfermedad cardiovascular, mientras
que el nivel alto de HDL marca el nivel de protección ante estas
enfermedades.
*Clínica*
El nivel de colesterol en sangre habitual se encuentra entre 150-200
mg/dL.
La concentración de LDL se recomienda no supere los 100 mg/dL pero
cuanto más bajas estén, menor riesgo cardiovascular existe.
La concentración de HDL se recomienda supere los 60 mg/dL, pero
cuanto más alta sea, más protección cardiovascular existe.
La concentración de triglicéridos se recomienda estén por debajo de 140
mg/dL.
Las LDL oxidadas son reconocidas por macrófagos y se depositan en la
intima como una línea de grasa. Una vez es suficientemente grande, se
empieza a depositar calcio, un exceso de colágeno… por lo que la zona se
vuelve rugosa y se corre el riesgo de que se desprenda la capa de ateroma,
obstruyendo vasos de pequeño calibre, esto es lo que se denomina placa de
ateroma, y conlleva un altísimo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Asimismo en la placa de ateroma se producen pequeños daños en el
endotelio, por tanto se forman coágulos, y se aumenta la probabilidad de que
se formen trombos.
La ateroesclerosis es la principal causa de la arteriosclerosis, es decir, el
endurecimiento de las arterias, que deben ser naturalmente flexibles lo cual
causa que sean más vulnerables a roturas, y causa subida de tensión.
Cuando los niveles de colesterol son altos, se deposita el colesterol en
manchas amarillas sobre el arco corneal, en lo que se denominan
xantelasmas o xantomas.
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12. Bioquímica metabólica
Dislipemias
Las LDL y las VLDL son altamente aterogénicas mientras que las HDL son
antiaterogénicas de modo que el mayor riesgo es la formación de la placa de
ateroma.
Hay toda una serie de enfermedades genéticas que cursan con un aumento de
lipoproteínas. Normalmente se conocen como hiperlipoproteinemias o bien
hiperlipemias.
Hay muchos tipos de hiperlipemias de los cuales vamos a describir 3. Estas
pueden ser primarias (genéticas) o secundarias.
Genéticas
− Hipertrigliceridemia. Se caracteriza por un aumento de
quilomicrones en plasma y por tanto un aumento de TG circulantes.
Hay muchos defectos que propician esta patologia, pero el más
frecuente es un defecto en la LPL. Ésta enzima utiliza los TG de los QM
y las VLDL por lo que si esta proteína es defectuosa los niveles de TG
aumentarán.
No suelen tener riesgo cardiovascular pero si que tienen molestias
gastrointestinales. El tratamiento es una restricción de la grasa de la
dieta.
− Hipercolesterolemia familiar. Cursa con un incremento de LDL y por
tanto un incremento de colesterol en plasma, y aunque hay muchos
defectos genéticos que dan lugar a esta enfermedad el mas frecuente es
poca cantidad de receptores LDL.
Cursa con carácter dominante y de manera distinta si el individuo es
homocigoto u heterocigoto.
Esta enfermedad es muy grave ya que conlleva altos riesgos de
enfermedad cardiovascular, ya sea infarto de miocardio, ictus, o
problemas vasculares periféricos.
En estos casos el tratamiento es múltiple: hay que cuidar la dieta,
controlando los niveles de colesterol en dieta, pero sobre todo los niveles
de grasa saturada ingerida.
En estos pacientes el tratamiento dietético no es suficiente, de forma que
es preciso restringir la producción endógena, inhibiendo la HMG CoA-
reductasa. En ocasiones también se inhibe la reabsorción de sales
biliares para forzar la degradación rápida de colesterol.
− Hiperlipemia combinada. Suele ser un exceso tanto de VLDL como
de LDL con lo cual hay un exceso de TG, de Ch circulante… Que suele
ser producida por un exceso en la producción de Apo B100.
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13. Bioquímica metabólica
Estas personas tienen elevado riesgo cardiovascular pero menos que
las anteriores.
El tratamiento es restringir la dieta.
Hay una serie de patologías secundarias que producen exceso de
lipoproteínas: fundamentalmente la obesidad y la diabetes.
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