Endocrinologia veterinaria

Faculdade de Veterinária Introdução a EndocrinologiaReprodutiva Veterinária Félix H. D. González Laboratório de Bioquímica Clínica Animal Porto Alegre 2002

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Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária ÍNDICE1. Características dos hormônios2. Hormônios hipotálamo-hipofisiários3. Papel dos hormônios no embrião4. Endocrinologia reprodutiva do macho5. Endocrinologia reprodutiva da fêmea6. Endocrinologia da gestação e do parto7. Endocrinologia do pós-parto e da lactação8. As prostaglandinas e a reprodução

I. CARACTERÍSTICAS DOS HORMÔNIOSI.1. Introdução. com a função endócrina foi Aristóteles (ca. 322 A integração do metabolismo entre os a.C.) quem relatou os efeitos da castração nasdiferentes órgãos dos mamíferos é realizada por aves e no homem, constituindo a primeira alusãodois sistemas: o nervoso e o endócrino. No à atividade hormonal, embora sem compreenderprimeiro, a comunicação opera através de o mecanismo. A endocrinologia como ciêncianeurotransmissores (tais como noradrenalina, tem pouco mais de 100 anos; antes disso, seacetilcolina ou serotonina) enquanto que no conheciam os órgãos endócrinos mas ainda nãosegundo os mensageiros químicos são chamados se conheciam as suas funções e nem osde hormônios, os quais são transportados pelo mecanismos de controle de sua secreção. Vonsangue até seu local de ação (órgão-alvo). Estes Haller, em 1766, foi o primeiro que propôs odois sistemas estão interrelacionados, uma vez conceito de “órgão endócrino”, no sentido de umque o sistema nervoso pode controlar a função órgão cuja secreção é vertida no sangue, conceitoendócrina, por exemplo, a secreção de insulina, ampliado por Teophile de Bordeu, em 1775,prolactina, adrenalina e glicocorticóides está quem propôs que tais secreções eram necessáriasregulada via estímulos neurais. Inversamente, para manter a integridade do organismo. Bordeualguns hormônios controlam funções nervosas. declarou que os testículos produziam umaPor exemplo, a tiroxina e o cortisol regulam a substância que se integrava ao organismo,função de alguns neurônios hipotalâmicos em causando-lhe modificações.sistemas de regulação feedback. A endocrinologia experimental foi iniciada Alguns mensageiros químicos são comuns por John Hunter, em 1786, quem realizoupara ambos sistemas, como é o caso da transplantes de testículos em aves, dentro daadrenalina e da noradrenalina, as quais cavidade abdominal para observar possíveisfuncionam como neurotransmissores em algumas mudanças no desenvolvimento do animal. Osinapses do cérebro e do músculo liso, e também conceito sobre secreções endócrinas e exócrinascomo hormônios reguladores do metabolismo foi claramente definido por Johannes Müller emenergético no fígado e no músculo esquelético. 1834, enquanto que Claude Bernard, em 1855, Embora os sistemas nervoso e endócrino usou o termo de “secreção interna” (por exemplo,geralmente são estudados de forma separada, eles a glicose secretada pelo fígado no sangue) parade fato atuam de forma integrada no sistema diferenciá-la da “secreção externa” (por exemplo,neuro-endócrino quando se trata da regulação do a bile secretada pelo fígado ao tratometabolismo. O sistema neuro-endócrino gastrointestinal), e propôs pela primeira vez oconstitui a base do controle dos outros sistemas conceito da “homeostase” de determinadosestando, portanto, estreitamente ligado aos metabólitos. Thomas Addison, também em 1855,processos metabólicos de nutrição, crescimento e descreveu clinicamente a insuficiência adrenal,reprodução. atribuindo-a à destruição do córtex adrenal, o que De forma geral, os hormônios são foi demonstrado experimentalmente por Brown-modificadores ou moduladores das reações Séquard um ano depois. Em 1889, von Mering eenzimáticas do metabolismo, embora também Minkowski, descreveram o que posteriormente separticipem em outras funções específicas tais chamaria diabetes mellitus, extirpando o pâncreascomo crescimento celular e tisular, regulação do de um cão. Este experimento levariametabolismo, regulação da frequência cardíaca e posteriormente ao descobrimento da insulina.da pressão sanguínea, função renal, eritropoiese, No século XX, o conhecimento damotilidade do trato gastrointestinal, secreção de endocrinologia começa seus rápidos avanços comenzimas digestivas e de outros hormônios, Starling e Bayliss, quem descreveram alactação e atividade do sistema reprodutivo. “secretina”, uma substância produzida na mucosa As características endócrinas são intestinal que atuava sobre o pâncreas parafrequentemente herdadas, ou que poderia levar à estimular a secreção de suco pancreático. Hardy,utilização dos níveis sanguíneos de determinados um estudante de línguas clássicas, propôs ahormônios, por exemplo, somatotropina ou Starling o termo hormônio, do grego excitar, parahormônios gonadotrópicos e sexuais, como denominar a substância descrita por eles. Baylissparâmetros de seleção para melhoramento em e Starling propuseram o termo em 1905,várias espécies animais. definido-o como aquela substância produzida em um órgão endócrino e transportada no sangueI.2. História. para exercer sua ação em outro órgão. O termo O primeiro a descrever fatos relacionados foi inicialmente atacado e foram propostas

I-2Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/substituições que finalmente não tiveram sucesso. industrialmente mediante a tecnologia do DNAMais tarde, Pende propôs o termo recombinante, no início da década de 1980.endocrinologia, como o área de estudo doshormônios. O termo endócrino vem do grego I.3. Classificação química dos hormônios.endo: em, dentro, e krinein: liberar, ou seja, Atualmente se conhecem mais de 50liberar ou secretar dentro do organismo. O hormônios. Na Tabela I-1 se relacionam osprimeiro texto de endocrinologia foi publicado principais hormônios com efeito na funçãopor Sajon, em 1903, seguido por Parhon e reprodutiva. Existem quatro grupos químicos deGoldstein, em 1909 e por Biedl, em 1910. Hench, hormônios: peptídios, esteróides, aminas eem 1949, foi o primeiro em utilizar hormônios eicosanóides. Os vários tipos de hormônios têmterapeuticamente, quando tratou casos de artrite diferentes características quanto a sua forma dereumatóide com cortisona, hormônio do córtex síntese, armazenagem, meia-vida, forma deadrenal. A partir de então foi iniciada a corrida transporte no sangue e mecanismo de açãodas indústrias farmacêuticas para sintetizar este (Tabela I-2).hormônio e outros glicocorticóides relacionados, Os hormônios peptídicos podem ter desdeos quais têm sido amplamente utilizados por suas 3 até 200 resíduos de aminoácidos e constituem oaplicações terapêuticas. grupo de hormônios mais numeroso. Os Banting e Best, que vinham trabalhando principais órgãos que produzem hormôniospara isolar extratos de insulina desde 1921, peptídicos são o hipotálamo, a hipófise, as ilhotasderam a base para o isolamento em forma pancreáticas, a placenta, a glândula paratireóide ecristalina deste hormônio, por parte de Abel, em o trato gastrointestinal.1926. A insulina foi assim o primeiro hormônio a Os hormônios esteróides são produzidosser isolado em forma pura. Posteriormente, em pelo córtex adrenal, as gônadas e a placenta, e1954, seria o primeiro hormônio a ter sua incluem os corticosteróides, os estrógenos, ossequência de aminoácidos dilucidada, graças aos andrógenos e a progesterona. Neste grupo estátrabalhos de Sanger. A insulina também foi o incluída a forma hormonal da vitamina Dprimeiro hormônio a ser produzido (1,25-dihidroxi-colecalciferol). Os hormônios Tabela I-1. Principais hormônios que agem na função reprodutiva. Hormônio Órgão secretor Órgão alvo Principal ação GnRH hipotálamo adenohipófise liberação de LH e FSH PIF hipotálamo adenohipófise inibe a liberação de PRL PRF hipotálamo adenohipófise liberação de PRL Prolactina (PRL) adenohipófise glândula mamária favorece lactação FSH fêmea adenohipófise folículo ovariano maturação folicular FSH macho adenohipófise túbulos seminíferos maturação de espermatozóides LH fêmea adenohipófise ovário ovulação/manutenção do corpo lúteo LH macho adenohipófise células de Leydig secreção de andrógenos Ocitocina endométrio miométrio favorecimento do parto Ocitocina endométrio glândula mamária favorecimento da descida do leite Tiroxina tireóide todas as células aumento do metabolismo Triiodotironina tireóide todas as células aumento do metabolismo Estrógenos ovário órgãos sexuais acessórios função cíclica / caracteres sexuais Estrógenos ovário glândula mamária desenvolvimento Progesterona ovário glândula mamária desenvolvimento mamário Progesterona ovário útero manutenção da gestação Relaxina ovário sínfise pubiana relaxamento para o parto Andrógenos testículo órgãos sexuais acessórios caracteres sexuais secundários hCG (primatas) placenta ovário similar ao LH eCG (éguas) placenta ovário similar ao FSH Lactógeno placent. placenta glândula mamária similar ao GH e a prolactina Prostaglandina F2α miométrio corpo lúteo luteólise

I-3Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/esteroidais são compostos derivados do hormônios algumas substâncias presentes emcolesterol, com variações pequenas em suas zonas do cérebro com funções demoléculas que determinam ações biológicas neurotransmissão, como os hormôniosmuito diferentes entre si. liberadores do hipotálamo (GnRH, TRH, CRH, Os hormônios do grupo das aminas somatostatina) e alguns hormônios da pituitáriaincluem as catecolaminas, que são produzidas (ACTH, β-endorfinas).pela medula adrenal e algumas células nervosas, Outros hormônios são sintetizados pore as iodotironinas, derivadas do aminoácido células disseminadas em determinados tecidos etirosina, que são produzidas exclusivamente pela não por órgãos endócrinos definidos, como ostireóide. Os mecanismos de ação dos dois grupos hormônios do trato gastrointestinal (gastrina,de aminas são diferentes. As catecolaminas secretina, GIP, VIP, CCK) ou as prostaglandinas,compartilham mecanismos de ação similares aos produzidas em quase todas as células.hormônios peptídicos, enquanto que as Existem outros hormônios que não sãoiodotironinas têm mecanismos similares aos sintetizados nas células, mas produzidos nohormônios esteroidais. sangue por ação enzimática, sobre um precursor Finalmente, os eicosanóides incluem as sintetizado no fígado, como é o caso daprostaglandinas, os leucotrienos e os angiotensina; ou bem, produzidas em outrostromboxanos, compostos derivados do ácido órgãos a partir de precursores exógenos, como éaraquidônico e produzidos em quase todos os o caso da vitamina D3.tecidos. Na função reprodutiva são importantes a A secreção hormonal não éPGF2α e a PGE. necessariamente uniforme, mas pode obedecer a estímulos, estabelecendo ciclos ou ritmos deI.4. Características da atividade vários tipos, como são os casos dos ritmoshormonal. circadiano (cada dia), ultradiano (menos de 1 dia) Classicamente são considerados como e circalunar (cada mês).hormônios aquelas substâncias produzidas pelos Outro conceito clássico é que osórgãos endócrinos, isto é, órgãos cuja secreção é hormônios devem ser transportadas via sanguíneavertida na corrente sanguínea em contraposição à desde o sítio de produção até o sítio de açãosecreção exócrina, cujos produtos vão para o (função telécrina). Entretanto, alguns hormôniosexterior do organismo ou para o trato não entram na circulação sanguínea, mas vão atégastrointestinal. No entanto, atualmente são a célula-alvo por difusão passiva, como é o casoreconhecidos também como hormônios algumas de algumas prostaglandinas que têm funçãosubstâncias secretadas não por órgãos mas por parácrina. Por outro lado, há substâncias queneurônios, como é o caso da vasopressina e da compartilham algumas características dosocitocina, secretadas pelos núcleos supraóptico e hormônios sem ser consideradas como tais. É oparaventricular do hipotálamo. caso das somatomedinas, produzidas no fígado Também são considerados como por ação do GH, e que vão a outros órgãos viaTabela I-2. Características de vários tipos de hormônios. Característica Esteróides Tireoidianos Peptídicos Aminas Feedback sim sim sim sim Biossíntese várias enzimas modificação modificação várias enzimas pós-tradução pós-tradução Armazenamento horas semanas um dia dias Secreção difusão proteólise exocitose exocitose Proteínas de união (no plasma) sim sim raro não Meia-vida horas dias minutos segundos Receptores núcleo núcleo membrana membrana plasmática plasmática Mecanismo de ação regula a regula a segundo segundo transcrição transcrição mensageiro mensageiro

I-4Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/sanguínea, para intermediar a ação da regulação pode ser negativa ou positiva,somatotropina (hormônio do crescimento). dependendo da fase fisiológica. Trata-se da Os hormônios esteróides e os tireoidianos secreção de LH que ao longo do ciclo estralsão transportados pelo sangue mediante proteínas obedece a uma regulação feedback negativa emespecíficas, como a globulina transportadora de resposta a baixos níveis de estrógenos etiroxina (TBG), a globulina transportadora de progesterona e que se torna de regulaçãocorticóides (CBG ou transcortina) ou a globulina feedback positiva horas antes da ovulação,transportadora de hormônios sexuais (SHBG). A quando responde a altos níveis de estrógenos.união dos hormônios a essas proteínas limita sua Também existe controle do sistemadifusão através dos tecidos, mas ao mesmo tempo nervoso diretamente sobre a secreção de algunsprotege os hormônios da degradação enzimática. hormônios. Por exemplo, uma fibra pré- Os hormônios que são transportados por ganglionar simpática pode estimular a liberaçãoproteínas do sangue devem estar em forma livre de adrenalina, depois de um impulso gerado pelopara poder entrar nas células-alvo, devendo, córtex cerebral em resposta a um estímulo visual.portanto, haver um equilíbrio entre a forma unida Outro exemplo de controle nervoso sobre ae a forma livre destes hormônios. Este equilíbrio secreção endócrina é através da conexãovaria em função da espécie. Nas aves, a tiroxina hipotalâmica, como no efeito que a luz causatem uma meia-vida menor do que nos mamíferos, sobre a atividade reprodutiva de algumasporque a TBG aviar tem menor capacidade de espécies. Assim, na ovelha a atividadeunião e a tiroxina é gasta pelo metabolismo com reprodutiva aumenta com a diminuição dasmaior rapidez. horas-luz/dia, enquanto que na égua e na galinha O sistema neuro-endócrino possui sensores a atividade reprodutiva aumenta com o aumentoou mecanismos que podem detectar os efeitos das horas-luz/dia. Nos anteriores casos, a ação dabiológicos dos hormônios, de forma a manter o luz opera via hipotálamo para modificar aequilíbrio homeostático dos metabólitos, secreção dos hormônios hipofisiárioseletrólitos e fluidos biológicos e a velocidade dos gonadotrópicos, mediante a melatonina, umprocessos metabólicos. Exemplos de regulação hormônio da glândula pineal.feedback simples são a secreção do hormônio da De forma resumida, as funções dosparatireóide (PTH) ou da insulina, em resposta hormônios podem incluir, entre outras, asaos níveis sanguíneos de Ca2+ ou de glicose, seguintes:respectivamente. Uma diminuição nos níveis (a) regulação do metabolismo dos carboidratos eplasmáticos de cálcio, induz a secreção de PTH de outros metabólitos (insulina, glucagon);pela paratireóide (feedback negativo), enquanto (b) adaptação ao stress (catecolaminas,que uma elevação dos níveis de glicose estimula glicocorticóides);a secreção de insulina nas células B das ilhotas (c) regulação do crescimento e da maturaçãopancreáticas (feedback positivo). (GH); Existe uma regulação feedback mais (d) regulação da função reprodutiva (hormônioscomplexa, como é a que opera nos hormônios do eixo hipotálamo-hipofisiário, hormôniosliberados através do eixo hipotálamo-hipofisiário. gonadais, prostaglandinas);Estes mecanismos podem ser de “alça longa”, (e) regulação do equilíbrio hidro-eletrolíticopredominantemente negativos, nos quais os (ADH, aldosterona);hormônios secretados pelos órgãos efeitores (f) controle do metabolismo do cálcio e o(esteróides sexuais, glicocorticóides, hormônios fósforo (PTH, calcitonina, vitamina D3);tireoidianos) têm efeito negativo sobre a secreção (g) modulação das funções digestivas (secretina,dos hormônios tróficos hipofisiários (LH, FSH, gastrina, CCK, GIP, VIP);ACTH, TSH) e sobre os hormônios (h) regulação da taxa metabólica e a calorigênesehipotalâmicos (GnRH, CRH, TRH). Também (hormônios tireoidianos).podem ser de “alça curta” e de “alça ultracurta”ou auto-feedback, que funcionam a nível do eixo I.5. Mecanismos de ação hormonal.hipotálamo-hipofisiário, de forma mais rápida. Todos os hormônios atuam através de Os fatores hipotalâmicos são secretados receptores específicos, os quais estão presentesobedecendo a uma regulação feedback unicamente nas células alvo, isto é, naquelaspredominantemente negativa. Estes fatores células onde o hormônio atua. Os receptores sãopodem exercer um efeito positivo (liberador) ou proteínas que têm sítios de união aos quais senegativo (inibidor). Existe um caso em que a ligam os hormônios com bastante especificidade

I-5Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/e afinidade, provocando mudanças (cAMP), o GMP cíclico (cGMP), o cálcio e osconformacionais que geram o desencadeamento derivados do fosfatidil-inositol.de reações modificadoras do metabolismo dacélula alvo. O número de receptores varia em I.5.1. Adenosina-monofosfato cíclicocada tipo de célula, variando portanto o grau da (cAMP) como segundo mensageiro.resposta de cada célula à ação hormonal. Earl Sutherland, em 1972, identificou o A união hormônio-proteína receptora é adenosina-3,5-monofosfato cíclico (AMPforte mas não é covalente. É equivalente à união cíclico) como o mensageiro intracelularde um efeitor alostérico com a enzima que regula. produzido em resposta à ação da adrenalina nasO sítio de união é estereoespecífico e somente células do fígado. Depois se encontrou que oune o hormônio correspondente ou moléculas cAMP era o mediador comum da ação de muitosmuito similares. As estruturas análogas que se hormônios.unem ao receptor ocasionando os mesmos efeitos O cAMP é formado pela ativação de umaque o hormônio são chamadas de agonistas. Em enzima da membrana plasmática presente emoposição, àquelas estruturas que também se unem todas as células (exceto nos eritrócitos) comoao receptor mas sem causar o efeito hormonal, consequência da interação entre um hormônio eisto é, bloqueiam o receptor, são chamadas de seu receptor específico. A enzima que formaantagonistas. cAMP é a adenilciclase, que catalisa a seguinte Existem dois mecanismos básicos da ação reação:hormonal, os quais estão em função do tipo dehormônio: ATP-Mg2+ → 3,5-cAMP + PPi(a) os hormônios peptídicos e as catecolaminas não podem penetrar as membranas A adenilciclase pode ser estimulada ou plasmáticas das células e seus receptores se inibida mediante mecanismos que envolvem localizam na membrana plasmática das complexos regulatórios localizados na células alvo; a união do hormônio a seu membrana. Existem dois sistemas paralelos, um receptor específico causa um mudança estimulatório (Gs) e outro inibitório (Gi). Os conformacional na proteína receptora complexos regulatórios são trímeros com levando à geração de segundos mensageiros, subunidades, α, β e γ, que reagem com outro os quais regulam uma reação enzimática nucleotídeo (GTP) e regulam a atividade da específica ou modificam a velocidade de adenilciclase. A proteína estimulatória G (Gs) transcrição de genes específicos; está localizada do lado citossólico da membrana(b) os hormônios esteróides e tireoidianos podem plasmática, e quando se une ao GTP estimula a atravessar as membranas plasmáticas e seus produção de cAMP, mediante a ativação da receptores se localizam no núcleo; a adenilciclase. A proteína Gs é uma entre a grande interação hormônio-receptor nuclear altera família de proteínas que se unem a nucleotídeos diretamente a transcrição de genes de guanosina (GTP) e são intermediárias de uma específicos. grande variedade de sinais transducionais O mecanismo de ação dos hormônios (transferência de informação hormonal).peptídicos e das catecolaminas, os quais atuam A proteína Gs pode existir em duas formas.através de segundo mensageiro, é mais rápido Quando a subunidade α está ocupada por GTP, aque o mecanismo de ação dos hormônios proteína Gs ativa a adenilciclase. Isto ocorre pelaesteróides e tireoidianos, pois os primeiros não união do hormônio ao receptor específico nanecessitam entrar na célula, enquanto que os membrana plasmática. Quando a subunidade αsegundos devem atravessar a membrana está unida a GDP, a proteína Gs está inativa.plasmática e o citosol até chegar no núcleo. A Ocorrendo a união hormônio-receptor, se catalisarelativamente lenta ação dos hormônios a fosforilação de GDP da subunidade α paraesteróides (horas ou dias) é uma consequência de formar GTP, ativando a proteína Gs.seu modo de ação, uma vez que se requer tempo Simultaneamente, as subunidades β e γ da Gs separa a síntese de mRNA no núcleo e para a dissociam da subunidade α. A Gsα unida a GTPsubsequente síntese de proteínas nos ribossomos. se desloca na membrana desde o receptor até uma Os segundos mensageiros, metabólitos molécula de adenilciclase. A adenilciclase é umaintermediários da ação dos hormônios peptídicos proteína integral da membrana plasmática come das catecolaminas, podem ser de vários tipos. seu sítio ativo do lado citossólico. Quando a GsαEntre os mais importantes estão: o AMP cíclico

I-6Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/se reassocia com as subunidades β e γ, então a Gs fosforilase a, é ativa quando está fosforilada,torna a estar disponível para uma nova interação enquanto que a enzima que sintetiza o glicogênio,com o complexo hormônio-receptor. a glicogênio-sintetase, é ativa quando está Em resumo, o sinal transducional através defosforilada.da adenilciclase, envolve dois passos sequenciais O cAMP tem uma meia-vida curta, sendoque amplificam o sinal hormonal original, quais degradado no interior das células onde se formasejam: pela ação da enzima fosfodiesterase (PDE), a(a) a molécula de hormônio se une ao receptor e qual rompe a estrutura cíclica do cAMP catalisa a ativação de várias moléculas de Gs; produzindo 5-AMP, metabólito inativo. Existem(b) a molécula de Gsα ativa leva à síntese de três tipos de fosfodiesterases: uma regulada por muitas moléculas de cAMP, mediante a Ca2+-calmodulina, outra regulada por hormônios ativação da adenilciclase. e outra ativada por cGMP. Por outro lado, a O mecanismo amplificador desta cascata é fosfodiesterase pode ser inibida por metilxantinasimportante para conseguir o efeito metabólico (cafeína, teofilina) as quais, evitam a degradaçãodos hormônios, os quais estão normalmente em do cAMP na célula e portanto potencializam aconcentrações muito baixas no sangue. ação dos agentes que atuam através do cAMP. Dentro da célula, o cAMP se une a uma Alguns hormônios que têm o cAMP comoenzima proteína-quinase dependente de cAMP segundo mensageiro incluem: ACTH, LH, FSH,(proteína-quinase A), proteína composta por duas TSH, MSH, hCG, GnRH, TRH, PTH,subunidades regulatórias (RR) e duas calcitonina, catecolaminas β-adrenérgicas,subunidades catalíticas (CC). A ação do cAMP é glucagon, serotonina e vasopressina.separar o tetrámero inativo R2C2, para produzir Existem alguns hormônios que atuamduas subunidades catalíticas (2C) ativas: inibindo a enzima adenilciclase, diminuindo portanto os níveis de cAMP dentro da célula e 4cAMP + RR-CC → 4cAMP-2R + 2C evitando a fosforilação de proteínas específicas. Estes hormônios, quando se unem a seu receptor As unidades catalíticas da proteína-quinase específico na membrana, ativam uma proteína GA ativada fosforilam proteínas específicas em inibidora (Gi), a qual é estruturalmente homólogagrupos hidroxila de resíduos de Thr e Ser, o que à proteína G estimulatória (Gs). A proteína Gipode induzir mudanças em rotas metabólicas atua de forma similar à Gs, unindo-se a GTP paraespecíficas: ativar-se, porém tendo o efeito oposto, isto é, ao invés de estimular, inibe a adenilciclase. Entre os proteína + ATP-Mg2+ → fosfoproteína (ativa) + hormônios que atuam mediante este mecanismo ADP estão: catecolaminas α-adrenérgicas, insulina, somatostatina, PGE1, PGE2, além de outras Outro tipo de proteína-quinases fosforilam substâncias, tais como opiáceos e agonistasem resíduos de Tyr. As proteína-quinases colinérgicos muscarínicos (acetilcolina).dependentes de cAMP fosforilam uma variedadede enzimas em citoplasma, membranas, I.5.2. Guanosina-monofosfato cíclicomitocôndria, ribossomos e núcleo. A ação das (cGMP) como segundo mensageiro.proteína-quinases é reversível pela ação de Outro nucleotídeo que atua como segundofosfatases específicas, as quais defosforilam as mensageiro é o guanosina-monofosfato cíclicoproteínas inativando-as. (cGMP), especialmente nas células do epitélio Como as células têm receptores específicos intestinal, coração, vasos sanguíneos, cérebro epara os diferentes hormônios, o cAMP opera dutos coletores renais. A ação do cGMP variacomo um metabólito comum para a ação de conforme o tecido. Assim, no rim e no intestino ovários hormônios, ou seja, cada célula tem cGMP produz mudanças no transporte de íons ediferentes proteínas receptoras que reconhecem na retenção de água, no coração causadiferentes hormônios, mas que operam através do diminuição da contração, ao passo que no cérebrocAMP. está envolvido com o desenvolvimento e a função O estado de fosforilação ou defosforilação nervosa.das enzimas afetadas pelas proteína-quinases O cGMP é formado por mecanismosdetermina a atividade fisiológica. Por exemplo, a similares ao cAMP, pela ação da enzimaenzima que degrada o glicogênio, a glicogênio- guanilciclase:

I-7Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ GTP → cGMP + PPi calmodulina para ativar ou inativar enzimas. A união Ca-calmodulina é similar à união A enzima guanilciclase pode ser cAMP-proteína-quinase. Quando a concentraçãoencontrada nas células, na forma de duas intracelular de Ca2+ aumenta para 1 µM, íons deisoenzimas, uma no citosol e outra na membrana. Ca2+ se unem à calmodulina, causando-lhe umaOs níveis celulares de cGMP, no entanto, são 5% mudança conformacional e ativando-a. Dessados níveis do cAMP e podem ser aumentados forma, a calmodulina pode associar-se a umapela ação de vários hormônios ou grande variedade de proteínas, as quais sofremneurotransmissores, como acetilcolina, insulina, modificação de sua atividade.somatostatina, angiotensina e prostaglandinas,entre outros. Se postula que o cGMP seria I.5.4. Derivados do fosfatidil-inositolintermediário de efeitos opostos aos do cAMP. como segundos mensageiros. O cGMP, similarmente ao cAMP é Na membrana plasmática existe umahidrolisado por fosfodiesterases específicas. enzima hormônio-sensível chamada fosfolipaseMuitas da ações do cGMP são mediadas por C, que atua especificamente sobre o lipídioproteína-quinases dependentes de cGMP fosfatidilinositol-4,5-difosfato, catalisando sua(proteína-quinases G) amplamente distribuídas hidrólise em diacilglicerol (DAG) enos organismos eucarióticos. A proteína-quinase inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). Os dois últimosG contém os domínios regulatório e catalítico no compostos são segundos mensageiros da açãomesmo polipeptídeo (peso molecular 80kD). O hormonal. Os hormônios que têm estedomínio catalítico contém sequências homólogas mecanismo de ação, quando se unem a seucom a subunidade C da proteína-quinase receptor, catalisam a troca de um GTP por umdependente de cAMP (proteína-quinase A) e o GDP na proteína Gp da membrana (uma proteínadomínio regulatório é parecido com a subunidade similar à proteína Gs) ativando-a. A proteína GpR da proteína-quinase A. A união do cGMP à ativa pode estimular a enzima fosfolipase C daproteína-quinase G provoca na enzima uma membrana, a qual hidrolisa o fosfatidil-mudança conformacional, ativando-a para inositol-4,5-difosfato em ITP e DAG.fosforilar resíduos de Ser ou Thr em proteínas A forma de ação destes segundosdiferentes daquelas reguladas pela proteína- mensageiros está definida. O ITP estimula a saídaquinase A. de Ca2+ dos organelos citoplasmáticos, razão pela qual acredita-se que seria um integrador entre oI.5.3. Cálcio-calmodulina como segundo efeito do hormônio e a mobilização de Ca2+ dasmensageiro. reservas intracelulares (retículo endoplasmático, O cálcio em estado ionizado (Ca2+) é um mitocôndria) para o citosol. O DAG ativa umaimportante regulador de vários processos proteína-quinase dependente de Ca-fosfolipídiocelulares. Atua na contração muscular, é fator da (proteína-quinase C) a qual fosforila proteínas emcoagulação sanguínea, participa na atividade de resíduos de Ser e Thr, modificando suasvárias enzimas, na excitabilidade das membranas atividades. Alguns hormônios que atuamdas células nervosas, nos processos de exocitose mediados pelo DAG e/ou pelo ITP são: TRH,e também atua em algumas células como segundo ACTH, LH, angiotensina II, serotonina emensageiro da ação hormonal. vasopressina. A concentração de Ca2+ extracelular émaior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 µM, I.5.5. Outros segundos mensageiros.respectivamente). A concentração citosólica de Não tem sido identificado ainda comCa2+ é mantida baixa por ação de uma bomba de certeza o segundo mensageiro para algunsCa2+ que atua no retículo endoplasmático, a hormônios. É o caso da insulina, dos fatores demitocôndria e a membrana plasmática. A entrada crescimento IGF I e II, da ocitocina e do grupo dede Ca2+ na célula é restringida e só acontece por hormônios da família da somatotropina (GH,estímulos neuronais ou hormonais. prolactina e somatomamotropina coriônica). A ação do Ca2+ é regulada pela Vários candidatos têm sido propostos paracalmodulina, uma proteína ubíqua de baixo peso a ação da insulina (cAMP, cGMP, H2O2, Ca2+).molecular (17kD) homóloga à troponina c do Entretanto, é sabido que o receptor da insulina émúsculo. Tem 4 sítios de união ao Ca2+, os quais uma proteína-quinase que se auto-fosforila emquando estão ocupados provocam uma mudança resíduos de Tyr contendo duas cadeias αconformacional relacionada com a habilidade da idênticas que sobressaem para o exterior da

I-8Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/membrana plasmática e que atuariam como sítio reconhecidas pela proteína-quinase específica.de união à insulina, além de duas cadeias β, do Para poder funcionar como um mecanismolado citosólico da membrana, que possuem regulatório efetivo, a fosforilação causada pelascapacidade fosforilante. A proteína-quinase auto- proteína-quinases deve ser reversível, de modo afosforilada por ação da insulina tem capacidade permitir o retorno ao nível anterior à estimulaçãopara fosforilar enzimas ou proteínas dentro da hormonal, quando o sinal hormonal termine. Ascélula que causariam os efeitos intracelulares da enzimas que exercem a função de reversão doinsulina, alterando a atividade de uma ou mais processo (defosforilação) são as fosfoproteína-enzimas. Os eventos seqüenciais posteriores a fosfatases, das quais existem também centenas eesta ativação não estão dilucidados cuja função é hidrolisar ésteres específicos decompletamente. fosfoserina, fosfotreonina ou fosfotirosina em Em alguns casos, os receptores estão proteínas específicas. Em alguns casos, asacoplados direta ou indiretamente com canais de fosfoproteína-fosfatases são reguladas por umíons na membrana plasmática. O melhor exemplo segundo mensageiro ou por um sinal extracelular.desses casos é o receptor nicotínico para A complexidade e sutileza dos mecanismosacetilcolina. A acetilcolina é um regulatórios atingidos pela evolução sãoneurotransmissor e seu receptor está localizado inimagináveis e o desafio da ciência é dilucidarnas células pós-sinápticas de alguns neurônios e todos esses mecanismos.na união neuro-muscular. O receptor deacetilcolina é um complexo composto por 4 I.5.7. Ação hormonal mediada pordiferentes cadeias polipeptídicas, com um peso receptores nucleares.molecular total de 250kD. As cadeias protéicas se Alguns hormônios com pesos molecularesorganizam na membrana criando um canal cerca de 300, como os esteróides, os hormônioshidrofílico através do qual podem passar íons. tireoidianos e o metabólito da vitamina D3Quando a acetilcolina é liberada por um estímulo (1,25-dihidroxi-colecalciferol), atuam através de(despolarização) do nervo pré-sináptico, se une a receptores nucleares. Esses hormônios, cujaseu receptor da célula pós-sináptica e o canal do molécula é lipofílica, atravessam a membranareceptor se abre permitindo a passagem de íons plasmática por difusão simples e entram noNa+ e K+. citosol alcançando diretamente o núcleo. O complexo hormônio-receptor ativado se une aI.5.6. As proteína-quinases como regiões específicas do DNA para ativar ouintermediários da ação hormonal. inativar genes. A ação hormonal afeta Um comum denominador nos sinais seletivamente a transcrição e a produção dotransducionais da ação hormonal, seja através de mRNA respectivo.adenilciclase, guanilciclase, cálcio/calmodulina, Foi identificado um elemento sensível afosfolipase C, receptor tirosina-quinase ou canais hormônio (HRE) na região regulatória do DNA,iônicos, é a regulação sobre a atividade de uma perto do elemento promotor, que possivelmenteproteína-quinase. O número de proteína-quinases regula, por estimulação ou inibição, a frequênciadescobertas tem aumentado muito desde que as da iniciação da transcrição de forma similar aosprimeiras foram mencionadas por Edwin Krebs e genes facilitadores (enhancers). As seqüências deEdmond Fischer, em 1959. Existem centenas de DNA dos HREs aos quais se une o complexoproteína-quinases, cada uma com seu ativador hormônio-receptor, são similares emespecífico e sua própria proteína substrato. comprimento porém diferentes em sequência para A adição de grupos fosfato a resíduos de os vários hormônios esteroidais. Para cadaSer, Thr ou Tyr, introduz grupos carregados receptor existiria uma seqüência consenso naeletricamente em uma região moderadamente qual se uniria o complexo hormônio-receptor.polar. Quando a modificação ocorre em uma Cada sequência consenso de HRE consiste de 2região crítica para a estrutura tridimensional da seqüências de 6 nucleotídeos, que podem estarproteína, é de esperar-se que ocorram vizinhas entre si ou separadas por 3 nucleotídeos.modificações dramáticas em sua conformação e A habilidade de um hormônio para alterarportanto em sua atividade catalítica. Como a expressão de um gene em uma determinadaresultado da evolução, os resíduos de Ser, Thr ou célula, depende da seqüência exata de HRE e suaTyr suscetíveis de serem fosforilados estão posição relativa no gene, bem como dalocalizados em “seqüências consenso” da quantidade de HREs associados com o gene.proteína, isto é, seqüências repetidas que são Além de sua união ao DNA e ao hormônio, os

I-9Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/receptores nucleares têm domínios que ser dosada, em quantidades conhecidas parainteratuam com elementos da transcrição, que servir de curva de calibração;afetam a velocidade com que se produz a ação (c) o anticorpo específico contra o antígeno ahormonal. medir, adicionado em uma concentração Os receptores dos hormônios esteróides e limitada de tal forma que permita a adequadatireoidianos mostram seqüências de aminoácidos competência entre os dois antígenosconservadas. Por exemplo, existe uma seqüência (marcado e não marcado);de 66-68 resíduos muito similar em todos os (d) um método de separação das fases unidareceptores, que serve para sua união ao DNA. (antígeno unido ao anticorpo) e livreEstas proteínas compartilham uma estrutura (antígeno não unido ao anticorpo).conhecida como região de “dedo de zinco”, a A radiatividade resultante do ensaio podequal contém 8 resíduos de Cys que permitem a ser determinada em um contador da radiaçãounião de 2 íons de Zn2+, que ajudam a estabilizar específica que emite o isótopo (beta ou gama).a união da proteína ao DNA. A região do A análise imuno-radiométrica (IRMA) éreceptor que se une ao hormônio está localizada outra técnica usada para dosar hormônios, similarsempre no extremo carboxila e varia entre os ao radioimunoensaio, com a diferença que adiferentes hormônios. O receptor dos marcação isotópica se realiza no anticorpo aoglicocorticóides é 30% homólogo com o receptor invés do antígeno. O antígeno não marcado sede estrógeno e somente 17% homólogo com o liga a um material inerte (por exemplo, celulose)receptor de tiroxina. O receptor da vitamina D para que reaja com os anticorpos marcados. Otem unicamente 25 resíduos de aminoácidos, IRMA possui grande sensibilidade e precisão. Oenquanto que o receptor dos mineralocorticóides isótopo usado com maior frequência é o 125I.tem 603 resíduos. Uma mutação do receptor na Uma técnica posteriormente desenvolvidasequência de união ao hormônio, afeta a como uma variação do RIA é aatividade do receptor e a ação do hormônio. enzimoimunoanálise (ELISA), que dispensa a Existem compostos sintéticos com utilização de radioisótopos, os quais implicamcapacidade de união a receptores hormonais. É o certo risco à saúde e demandam a utilização decaso do esteróide conhecido como RU486, que aparelhos de alto custo. O ELISA utiliza em seutem capacidade de unir-se a receptores de lugar enzimas como marcadores. Os primeirosprogesterona, bloqueando sua atividade (efeito trabalhos que mencionam a marcação deantagonista). Essa droga pode ser usada para a antígenos ou anticorpos com enzimas foram os determinação da gestação no estágio inicial. Nakore e Pierce, em 1966, quem a usaram para localizar antígenos virais em tecidos. Na décadaI.6. Métodos de medição da concentração de 1970, foram introduzidos ensaiosdos hormônios. imunoenzimáticos para medir hormônios com Os hormônios estão normalmente em sensibilidade similar à RIA. No ELISA, osconcentrações muito baixas no sangue, da ordem compostos marcados podem ser tanto osde micromolar (µM=10-6M) a picomolar (pM=10- antígenos quanto os anticorpos. A marcação na12 M). Isto contrasta com outros metabólitos, molécula consiste na união de uma enzima cujocomo a glicose, cujas concentrações no sangue produto de reação seja determinável fotométricasão da ordem de milimolar (mM=10-3 M). Por ou fluorometricamente. Existem vários tipos deesta razão, a medição, identificação e isolamento ELISA mas em todos eles os componentes dodos hormônios foi uma tarefa difícil por muitos ensaio devem estar imobilizados num suporteanos, até o aparecimento da técnica da (imunoadsorventes).radioimunoanálise (RIA). Esta técnica, Outro tipo de marcadores desenvolvidos adesenvolvida por Yallow e Berson em 1960, é fim de evitar o uso de substâncias radiativas sãoaltamente sensível para determinar quantidades as substâncias quimioluminiscentes oumínimas de muitos hormônios de forma bastante fluorescentes, utilizadas na técnica deespecífica. fluorimunoanálise (FIA). Exemplos de Os componentes do RIA incluem: substâncias fluoróforas são o európio, elemento(a) o antígeno, essencialmente idêntico à classificado como lantânido (terras raras) e o substância a medir, marcado com um isotiocianato de fluoresceína. Os princípios da radioisótopo; geralmente se usa 3H, 125I, 32P, reação do FIA são similares às imunoanálises, 57 Co ou 14C; com a diferença de que no FIA o marcador, que(b) o antígeno não marcado, isto é, a substância a está ligado ao anticorpo, é uma substância

I-10Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/fluorescente, ou seja, têm a propriedade de Englewood Cliffs.absorver luz a determinado comprimento de onda Kennelly, P.J. & Krebs, E.G. 1991. Consensuse emitir luz a um comprimento de onda maior. sequences as substrate specificityCada substância fluorescente tem um espectro de determinants for protein kinases and proteinabsorção e um espectro de emissão. A leitura do phosphatases. J. Biol. Chem. 266, 15555-sinal deve realizar-se em um fluorómetro. O FIA 15558.tem alta sensibilidade potencial, mas podediminuir pelo efeito opacador (efeito quenching) Krebs, E.G. 1989. Role of the cyclic AMP-da água. Para evitar isto, são adicionadas dependent protein kinase in signalsoluções formadoras de micelas que protegem o transduction. JAMA 262, 1815-1818.composto a ser lido. Um dos fluorensaios mais Linder, M.E. & Gilman, A.G. 1992. G proteins.usado é o desenvolvido pelo laboratório Sci. Am. 267 (jul), 56-65.Pharmacia, que utiliza o európio (Delfia). McDonald, L.E. & Pineda, M.H. 1991.I.7. Referências bibliográficas. Endocrinologia Veterinaria y Reproducción.Berridge, M.J. 1985. The molecular basis of 4a edn. Interamericana/McGraw-Hill. México. communication within the cell. Sci. Am. 253 OMalley, B.W., Tsai, S.E., Bagchi, M., Weigel, (oct), 124-134. N.L., Schrader, W.T. & Tsai, M.J. 1991.Berridge, M.J. & Irvine, R.F. 1989. Inositol Molecular mechanism of action of a steroid phosphates and cell signalling. Nature 341, hormone receptor. Recent Prog. Horm. Res. 197-205. 47, 1-26.Brent, G.A., Moore, D.D. & Larsen, P.R. 1991. Rasmussen, H. 1989. The cycling of calcium as Thyroid hormone regulation of gene an intracellular messenger. Sci. Am. 261 (oct), expression. Annu. Rev. Physiol. 53, 17-36. 66-73.Crapo, L. 1985. Hormones: The messengers of Snyder, S.H. 1985. The molecular basis of life. W.H. Freeman & Co. New York. communication between cells. Sci. Am. 253 (oct): 114-123.Gass, G.H. & Kaplan, H.M. 1982. CRC Handbook of Endocrinology. CRC Press Inc. Snyder, S.H. & Bredt, D.S. 1992. Biological Boca Raton. roles of nitric oxide. Sci. Am. 266 (may), 68- 77.Gilman, A.H. 1989. G proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262, 1819-1825. Sutherland, E.W. 1972. Studies on the mechanisms of hormone action. Science 177,Gorbman, A. et al. 1983. Comparative 401-408. Endocrinology. John Wiley and sons. New York. Wilson, J.D. & Foster, D.W. (eds.) 1992. Williams Textbook of Endocrinology. 8th edn.Hadley, E. 1984. Endocrinology. Prentice-Hall. W.B. Saunders Co. Philadelphia.

II. HORMÔNIOS HIPOTÁLAMO-HIPOFISIÁRIOSII.1. História. os hormônios hipofisiários. Galeno descreveu anatomicamente a O lóbulo posterior da hipófise foi motivohipófise, atribuindo-lhe funções de secreção de de estudo depois de sua identificação feita pormuco e mencionando-a como “fonte de um dos 4 Santorini, em 1824. Luscka, em 1860 reconheceuhumores”. Vesalius, grande crítico de Galeno, sua natureza nervosa e a chamou neurohipófise eque viveu 14 séculos depois, ainda concordava Ramón y Cajal, em 1894, estabeleceu suascom esse conceito e a chamou glans cerebri conexões com o hipotálamo. Oliver e Schafer, empituitam excipiens, donde deriva o termo 1895, observaram uma ação vasopressora dospituitária. Soemmening em 1778, propõe o termo extratos de hipófise. Três anos depois, esta açãohipófise. Em 1838, Rathke descreve a anatomia e foi localizada na hipófise posterior por Howell.a embriologia da hipófise sendo complementado Em 1901, Magnus e Schafer descreveram o efeitopor Hannover, em 1843, quem descreveu os tipos antidiurético da neurohipófise. Dale, em 1909,de células (cromófobas, acidófilas e basófilas). demonstrou sua ação oxitócica e Ott e Scott, em As primeiras hipofisectomias foram feitas 1910, sua ação lactogênica. O grupo de Kammpor Hursley em 1886, seguido por Caselli em em 1928, conseguiu separar duas frações da1900 e por Aschner em 1909, mas foi Paulesco, neurohipófise, uma com atividade vasopressora eem 1908, quem assinala que a extirpação do antidiurética e outra com ação ocitócica.lóbulo anterior da hipófise é mortal, mas não a do Bargmann e Scharrer, em 1951, formularam alóbulo posterior. O conhecimento da função da hipótese de que os hormônios da neurohipófisehipófise foi iniciado em 1909 por Delille quem eram de origem hipotalâmica e que eles eramassinalou que extratos hipofisiários causavam transportados via nervosa até a neurohipófise.hipertrofia adrenal. Evans e Lang, em 1921, Lederis, em 1962, descreveu os sítios de sínteseadministrando extratos de lóbulo anterior dos hormônios da neurohipófise como sendo ohipofisiário, observaram aumento do crescimento núcleo paraventricular para a ocitocina e o núcleoem ratos, o que levou à conclusão da presença de supraóptico para a vasopressina.um hormônio do crescimento nesta glândula. Em meados do século XX, considerando Zondik e Aschheim, em 1926, induziram a todos os achados anteriores e a relação sanguíneapuberdade em ratas imaturas mediante portal existente entre o hipotálamo e a hipófise,transplantes de lóbulo anterior hipofisiário e foi proposto por Popa e Fielding o papelpropuseram a existência de dois hormônios, aos regulador do hipotálamo no controle hormonal.que chamaram de prolan A e prolan B, e que Mais tarde, começaria a identificação dos fatoresforam posteriormente rebatizados como hipotalâmicos que regulam a ação hipofisiária.hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônioluteinizante (LH) respectivamente, pelo grupo de II.2. Hipotálamo.Feevola em 1930. O eixo hipotálamo-hipofisiário é a unidade Vários autores mostraram a relação entre a funcional de integração dos sistemas nervosohipófise e a tireóide: Uhlenhuth e Schwartzbach, central e endócrino, que regula importantesem 1928, viram que a atrofia tiréoidiana causada funções metabólicas, tais como crescimento,por hipofisectomia era revertida com extratos lactação, reprodução e equilíbrio hídrico. Ohipofisiários. Leeb e Basset, um ano depois, hipotálamo é uma parte especializada do sistemaassinalaram que a injeção de tais extratos de nervoso central (SNC) que se encontra situado naforma repetida causava mudanças histológicas base do cérebro, acima e atrás do quiasma óptico,compatíveis com o hipertireoidismo. enquanto que a hipófise ou pituitária está O grupo de Riddle em 1932 isolou da localizada diretamente abaixo do hipotálamo. Oshipófise um hormônio lactogênico que foi elementos celulares hipotalâmicos que regulam achamado de prolactina e, no mesmo ano, Zondek secreção da hipófise anterior não estãoe Krohn identificaram a MSH, a qual chamaram localizados em uma região específica; no entanto,de intermedina. O último hormônio da os núcleos nervosos mais importantes doadenohipófise a ser descoberto foi o ACTH por hipotálamo foram identificados como oparte de Collip, em 1933. supraóptico e o paraventricular. A finais dos anos 1930s foi estabelecida a Os hormônios secretados pelas célulasfunção integradora da hipófise sobre várias nervosas do hipotálamo são conhecidos comofunções endócrinas e a proposta de uma transdutores neuro-endócrinos, pois transformamregulação bidirecional. Em 1935, uma comissão os impulsos nervosos em sinais hormonais. Eminternacional unificou a nomenclatura para todos resposta às mensagens do SNC, o hipotálamo

II-2Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/produz hormônios regulatórios que passam para a pela noradrenalina e inibida pela dopamina ehipófise anterior, seu órgão-alvo primário. pelas vias serotonérgicas. O mecanismo de açãoAlguns hormônios hipotalâmicos estimulam a do GnRH sobre as células gonadotrópicas dapituitária anterior, enquanto que outros são hipófise parece ser através de cAMP e de cálcio.inibitórios. Depois de estimulada, a hipófise O cAMP causa um aumento do nível de Ca2+anterior secreta hormônios que vão via sanguínea intracelular, o qual provoca a contração depara outro grupo de órgãos endócrinos microfilamentos direcionando os grânulos que(órgãos-alvo secundários) os quais incluem o contêm o hormônio para a periferia da célula ecórtex adrenal, a glândula tireóide, as gônadas e liberando-o no sistema portalas ilhotas do pâncreas. Estas glândulas, por sua hipotálamo-hipofisiário. Este mecanismo de açãovez, ao serem estimuladas pelos hormônios opera para todos os hormônios liberadoreshipofisiários, secretam hormônios que vão pelo hipotalâmicos.sangue até seus respectivos órgãos-alvo finais. A secreção dos hormônios liberadores Os hormônios liberadores ou inibidores se hipotalâmicos é modulada pelos níveis dosarmazenam em terminais nervosos na eminência hormônios secretados nos órgãos-alvo primáriosmédia do hipotálamo, onde suas concentrações e secundários. No caso do GnRH, o controle dasão 10 a 100 vezes maiores do que em outros secreção é feito pelas próprias gonadotropinaslugares do hipotálamo. O sistema portal hipofisiárias (LH, FSH) e pela progesterona e ohipotálamo-hipofisiário não é compartimentado e estradiol (na fêmea) e a testosterona (no macho).todos os hormônios hipotalâmicos chegam a A inibina, um hormônio glicoprotéico secretadotodos os tipos de células da hipófise. A pelo ovário e o testículo, inibe especificamente aespecificidade da resposta, porém, não se obtém secreção de FSH.por segregação anatômica, mas pela presença de Existem agonistas sintéticos do GnRH, quereceptores específicos nas células da são utilizados com fins terapêuticos na práticaadenohipófise. veterinária. Um deles, a buserelina, é 17 vezes Em contraste com outras zonas do cérebro, mais potente que o GnRH natural devido a suaa barreira hemato-encefálica na área da menor taxa de degradação e, portanto, maioreminência média é incompleta, permitindo a meia-vida. Outro agonista do GnRH, o fertirelin,passagem de peptídios e proteínas, bem como de é obtido por substituição de aminoácidos nasoutras moléculas com carga elétrica, desde os posições 3, 6 e 9.espaços intercapilares até os terminais nervosos,os quais respondem a estímulos tanto humorais II.2.2. Fatores Liberador e Inibidor decomo neuronais secretando hormônios Prolactina (PRF e PIF).liberadores ou inibidores no sistema portal. Os fatores PRF e PIF controlam a Os hormônios hipotalâmicos relacionados biossíntese e a secreção da prolactina. O efeitocom a reprodução incluem o GnRH, os fatores inibitório parece prevalecer durante o estadoliberador (PRF) e inibidor (PIF) da prolactina e o basal através do PIF. A secreção de prolactinaTRH. também é estimulada por neurotensina, substância P, histamina, serotonina e agentes α-II.2.1. Hormônio Liberador de adrenérgicos. A TRH tem sido pesquisada comoGonadotropinas (GnRH, LHRH). o fator liberador (PRF) devido a que estimula a O GnRH foi isolado e caracterizado em secreção de prolactina. Os estrógenos também1971 por Schally e Guillemin. Inicialmente se estimulam a secreção de prolactina por inibir opensou que o GnRH estimulava tão somente a fator inibidor (PIF) o qual foi identificado como asecreção do LH, mas posteriormente foi dopamina, uma amina biogênica que atua comoesclarecido que uma única substância neurotransmissor. A dopamina, que constitui odecapeptídica estimula a secreção tanto do FSH único fator hipotalâmico não peptídico, parecequanto do LH. A sequência de aminoácidos do atuar impedindo a mobilização de Ca2+ aoGnRH foi elucidada por Matsuo em 1971: interior da célula lactotrópica secretora da prolactina na adenohipófise. A amamentação p- parece inibir a secreção da dopamina e, portanto,Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 aumenta os níveis de prolactina. A prolactina, por sua vez, provoca a liberação de dopamina da O GnRH tem dois tipos de secreção, uma eminência média, conformando uma regulaçãotônica e outra cíclica. A secreção é estimulada

II-3Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/feedback negativa. corticotropina (ACTH), α e β-lipotropinas (LPH), α, β e γ-endorfinas (END),II.2.3. Hormônio Liberador de Tireotropina Met-encefalina e Leu-encefalina,(TRH). melanotropina (MSH) e CLIP (peptídeo do O TRH é um tripeptídeo, sendo o menor lóbulo intermediário similar àhormônio peptídico que se conhece e tendo a corticotropina);seguinte sequência: (b) hormônios glicoprotéicos produzidos pelas células basófilas que incluem: hormônio p-Glu-His-Pro-NH2 luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio tireotrópico O TRH estimula a liberação de tireotropina (TSH);(TSH), somatotropina (GH) e prolactina (PRL) (c) hormônios promotores do crescimento ena hipófise e sua secreção é controlada pelos lactogênicos produzidos pelas célulashormônios tireoidianos (T3 e T4) e pela TSH. Seu acidófilas, representados pela somatotropinamecanismo de ação é através do cAMP. ou hormônio do crescimento (GH) e pela prolactina (PRL).II.3. Hipófise. Os dois últimos grupos estão relacionados A hipófise ou pituitária é uma estrutura diretamente com a reprodução.altamente complexa formada por grupos celularesque sintetizam diferentes tipos de hormônios. Se II.3.1.1. Hormônios glicoprotéicos.considera dividida em três porções: Este grupo de hormônios hipofisiários(a) adenohipófise ou hipófise anterior, com compreendem as gonadotropinas (FSH/LH) e a grupos de células diferenciadas pela reação tireotropina (TSH). Os hormônios luteinizante que têm com corantes histoquímicos (LH) e folículo-estimulante (FSH) são dependentes de pH em células acidófilas, glicoproteínas que possuem duas cadeias basófilas e cromófobas; polipeptídicas chamadas subunidades α e β, as(b) neurohipófise ou hipófise posterior, a qual quais estão unidas por ligações não covalentes. A difere embriológica, histológica e sequência de aminoácidos das subunidades α de funcionalmente da adenohipófise; e LH, FSH e TSH, é igual em todas as espécies (92(c) lóbulo intermediário. aminoácidos) podendo existir diferenças no A neurohipófise (pars nervosa) é originada conteúdo de carboidratos, ao passo que asdo infundíbulo do cérebro e é mantida unida a subunidades β diferem para cada espécie, sendo aeste pelo caule neural. A adenohipófise (pars fração responsável pelas característicasdistalis) é originada do teto da boca primitiva a biológicas e imunológicas do hormônio.partir de uma invaginação chamada duto crânio- As subunidades α e β livres não sãofaríngeo ou bolsa de Rathke. O lóbulo biologicamente ativas; tão somente os dímeros α-intermediário (pars intermedia) é originado a β são ativos. A cadeia β tem entre 115 a 147partir da bolsa de Rathke, perto do ponto de fusão aminoácidos, dependendo da gonadotropina e dacom a neurohipófise, isto é, separa a pars espécie.nervosa da pars distalis. Em anfíbios e répteis, a As placentas da égua e da mulherpars intermedia é importante nas mudanças de sintetizam gonadotropinas com característicascor de pele que ocorrem como adaptação ao similares às gonadotropinas hipofisiárias. Estasmeio, através do hormônio MSH. Nos mamíferos gonadotropinas placentárias são a gonadotropinasua função está relacionada com a regulação coriônica equina (eCG), antigamente chamada denervosa, através de substâncias opióides. A pars gonadotropina de soro de égua prenhe (PMSG) eintermedia não está desenvolvida no humano e a gonadotropina coriônica humana (hCG). Essesnem nas aves. hormônios atuam sobre as células gonadais da fêmea gestante estimulando a biossíntese dosII.3.1. Adenohipófise. Os hormônios da adenohipófise podem ser hormônios esteroidais. As cadeias α de hCG edivididos em três grupos: eCG são maiores em número de aminoácidos(a) hormônios derivados da quando comparadas com as gonadotropinas pro-opiomelanocortina (POMC) produzidos hipofisiárias. Também possuem maior conteúdo pelas células cromófobas que incluem: de carboidratos, o que lhes confere meia-vida mais prolongada (Tabela II-1).

II-4 Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária. www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ crescimento e a maturação dos folículos ováricos II.3.1.1.1. Gonadotropinas hipofisiárias e no macho participa, junto com a testosterona, (LH/FSH). do estímulo para a espermatogênese. O LH tem Cada subunidade protéica das como função induzir a ovulação e manter o corpo gonadotropinas possui duas cadeias de lúteo, além de estimular, junto com o FSH, a oligossacarídeos unidos por ligações secreção de esteróides, tanto no ovário N-glicosídicas, sendo as unidades (estrógenos antes da ovulação e progesterona no monossacarídicas mais comuns manose, corpo lúteo) quanto no testículo (testosterona nas glicosamina, fucose e ácido siálico. Este último é células de Leydig). o responsável pela meia-vida do hormônio devido a que antes da degradação do hormônio, II.3.1.1.2. Tireotropina (TSH). deve ocorrer a remoção dos resíduos de ácido A tireotropina (TSH) é secretada pelas siálico. Assim, quanto maior é a proporção de células tireotrópicas da hipófise anterior e, ácido siálico na molecula, maior é a meia-vida do similarmente às gonadotropinas, tem duas hormônio (Tabela II-1). subunidades protéicas, α e β, unidas por várias A secreção das gonadotropinas pontes dissulfeto intercatenários e contendo hipofisiárias está sob controle do GnRH oligossacarídeos em sua molécula. O peso hipotalâmico, obedecendo a uma modulação molecular médio do TSH é de 30.000 existindo feedback negativa por parte dos esteróides considerável variação da cadeia β entre as gonadais (estrógeno e progesterona na fêmea, espécies. A secreção do TSH é estimulada por testosterona no macho). A secreção basal das TRH, estrógenos, progesterona, frio e stress e é gonadotropinas é pulsátil sendo interrompida por inibida por somatostatina, dopamina, um pico massivo de LH durante o estro, no caso glicocorticóides e hormônios tireoidianos. A dos mamíferos que têm ovulação espontânea. secreção de TSH é modulada pelos hormônios Esse pico de LH é disparado por um pico de tireoidianos em um feedback negativo. GnRH hipotalâmico, o qual, por sua vez, é O TSH atua sobre as células foliculares causado por um aumento na liberação de 17β- tireodianas afetando múltiplas vias metabólicas, estradiol durante o proestro (feedback positivo). como a glicólise, a via das pentoses-fosfato, o Os agentes opiáceos exógenos causam ciclo de Krebs, a síntese de fosfoglicerídeos e diminuição, tanto da frequência quanto da altura, esfingolipídios, a síntese de mRNA e proteínas, a dos picos de secreção de LH. Este fato pode ter síntese de prostaglandinas, a captação de importância quando se relaciona o stress, e a aminoácidos e o consumo de oxigênio. A consequente secreção de opióides endógenos com atividade tireodiana, portanto, afeta praticamente inibição da função reprodutiva. todos os sistemas orgânicos, em especial o No macho, o feedback negativo da sistema reprodutivo. testosterona sobre o LH, depende de sua O TSH não tem efeito sobre as células aromatização a estradiol no cérebro. A inibina, para-foliculares da tireóide e portanto não regula hormônio glicoprotéico secretado pelas células de a secreção da calcitonina, hormônio produzido Sertoli do testículo e as células da granulosa do por estas células, cuja secreção é regulada pelos ovário, causa inibição específica sobre a secreção níveis sanguíneos de cálcio. de FSH da hipófise. Funcionalmente, o TSH incrementa a O FSH na fêmea é responsável pelo atividade secretora e biossintética das células foliculares da tireóide, estimulando 3 processos: (a) a captação de iodeto pela glândula, (b) a produção e liberação de T3 e de T4, e (c) aTabela II-1. Conteúdo de carboidratos e meia-vida proteólise da tiroglobulina. O TSH estimula adas gonadotropinas. produção de cAMP para que atue como segundo mensageiro. Por outro lado, o Ca2+ intracelular peso glicídios ácido meia-Hormônio molec. (%) siálico (%) vida (h) pode modular o efeito biológico do TSH viaLH 28.500 16 1-2 0,5 fosfatidil-inositol.FSH 34.000 30 5 2hCG 36.700 32 8,5 11 II.3.1.2. Hormônios somato-lactotrópicos.eCG 68.000 48 10,4 26 Este grupo de hormônios está representado pela somatotropina (hormônio do crescimento) e

II-5Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/a prolactina. Este último hormônio tem maior estradiol, progesterona, glicocorticóides einteresse do ponto de vista reprodutivo. hormônios tireoidianos. Também faz parte do complexo lactogênico que mantém a lactação,II.3.1.2.1. Prolactina. junto com os anteriores hormônios, exceto A prolactina (PRL) ou hormônio progesterona e adicionando insulina.lactogênico é sintetizado nas células A PRL tem efeito luteotrópico na ovelha,mamotrópicas da adenohipófise. É o maior mas não na vaca. Em vários animais, a PRLhormônio peptídico que existe (199 aminoácidos, parece ter um efeito inibitório sobre a secreçãopeso molecular 23,3kD) considerando uma das gonadotropinas hipofisiárias, pelo qual temcadeia só. Existe grande variabilidade das PRLs sido sugerido que a PRL seria um hormônioentre as distintas espécies. A meia-vida da PRL é anti-gonadotrópico, uma vez que estimula ade 15 minutos. Sua secreção é pulsátil sendo biossíntese de dopamina, a qual tem efeitocontrolada inibitoriamente por ação da dopamina negativo sobre a secreção de GnRH.e estimulada pelas endorfinas pois estas inibem a A PRL tem sido responsabilizada pela açãosecreção de dopamina. A secreção de PRL inibitória da amamentação sobre o início datambém está favorecida por PRF, TRH, atividade ovárica durante o pós-parto em vacasestrógenos, progesterona e por estímulos de corte. Por outro lado, tem sido utilizadaneurogênicos como a sucção do mamilo pelo bromocriptina, agente agonista da dopamina, comlactente, a ordenha ou por sensações de calor, dor a idéia de desbloquear o suposto efeito da PRLe stress. Os estrógenos, especialmente o 17β- sobre a ciclicidade ovárica em vacas. Foiestradiol, aumentam a secreção de PRL por encontrado que a bromocriptina causa diminuiçãomodular os receptores de TRH, hormônio que dos níveis de PRL, porém sem ocorrer reduçãoestimula a secreção de PRL na hipófise. A do intervalo do parto ao primeiro cio pós-parto esecreção de PRL pode ser inibida por derivados nem aumento nos níveis de LH. Os indíciosdo ergot como a bromocriptina, um agonista da levam a aceitar que é o efeito do estímulo neuraldopamina. A PRL pode também regular sua do amamentamento como tal e não a maiorprópria secreção atuando diretamente sobre o quantidade de PRL secretada, o responsável pelahipotálamo (feedback de alça curta sobre o TRH). supressão da secreção de gonadotropinas durante A PRL é secretada com flutuações durante o pós-parto de vacas de corte.os diferentes estados do ciclo reprodutivo (Tabela É possível que a PRL interfira com aII-2). Aumentos de PRL ocorrem durante a atividade reprodutiva diretamente em nível doovulação e também durante a fase luteal do ciclo ovário em algumas espécies. Na cadela, a PRLovárico na cadela e na vaca, mas não na gata. parece influir na manutenção dos longosTambém ocorre aumento de PRL durante a intervalos interestros. Quando cadelas foramlactação e no parto. A prolactina faz parte do tratadas com bromocriptina, ocorreu umcomplexo mamotrófico que promove o considerável encurtamento do período interestral.crescimento da glândula mamária, junto com GH, Em algumas espécies, a PRL induz comportamento maternal, tal como construção de ninhos ou atitudes de preparação para o parto. Em algumas aves, a PRL estimula a proliferação e a descamação do epitélio do papo, produzindo Tabela II-2. Níveis sanguíneos de prolactina em várias espécies. uma secreção chamada “leite do papo” com importantes características nutritivas para os Espécie Valor (ng/ml) filhotes. Nas aves tem sido observada também Cadela (anestro) 9,1 ± 1,2 uma alta secreção de PRL durante o período da Cadela (2ª sem. de lactação) 86 ± 19 incubação. Cadela (pré-parto) 117 ± 24 A placenta de algumas espécies não Cadela (ovariectomizada) 7,9-11,5 carnívoras produz um hormônio protéico com Gata (início de gestação) 7,0 ± 0,3 atividade similar à PRL e à GH, chamado Gata (fim de gestação) 43,5 ± 4,5 lactógeno placentário (PL) ou Vaca (fase luteal) 23,3 ± 4,8 somatomamotropina. O PL tem propriedades Vaca (fase folicular) 15,8 ± 2,7 químicas, biológicas e imunológicas muito Porca (2ª sem. de lactação) 9,1-26,1 Porca (pós-desmame) 1,4-1,9 similares com a PRL mas os fatores que regulam sua síntese e secreção são muito diferentes daqueles da PRL.

II-6Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/II.3.2. Neurohipófise. A secreção da OXT é estimulada via A neurohipófise possui terminações neurogênica por amamentação, ordenha, parto,axônicas de neurônios hipotalâmicos que dilatação cervical ou vaginal ou estímuloarmazenam dois hormônios: a arginina- clitoridiano, sendo a acetilcolina o moduladorvasopressina (AVP) ou hormônio antidiurético estimulante e a adrenalina e a noradrenalina os(ADH) e a ocitocina (OXT). Os neurônios agentes inibidores. Os níveis de OXT têmprodutores desses hormônios no hipotálamo têm variações entre as espécies (Tabela II--3) eabundante retículo endoplasmático rugoso e durante o ciclo ovárico em vaca, ovelha e cabra.aparelho de Golgi, além de grânulos secretores, A concentração sanguínea de OXT aumentaos quais se localizam no corpo do neurônio e nos depois do pico pré-ovulatório de LH e diminueaxônios que se estendem à neurohipófise. Os depois da regressão do corpo lúteo. Osneurônios secretores se encontram em núcleos estrógenos ováricos estimulam a liberação deespecíficos do hipotálamo. O núcleo supraóptico OXT pituitária enquanto que a progesterona ase relaciona com a síntese de AVP e o núcleo inibe. Tem sido encontrado outros fatores nãoparaventricular com a síntese de OXT. Os reprodutivos, como stress e osmolaridadehormônios, dentro dos grânulos, estão unidos a plasmática, que afetam a liberação de OXT.uma proteína transportadora chamada neurofisina A ação da OXT causa contração doe são secretados à circulação desta forma. Existe miométrio durante o parto. O termo “ocitócico”uma grande similaridade entre as neurofisinas de provem do grego e significa “parto rápido”. Abovino, suíno e equino. A meia-vida da AVP é de OXT também causa a contração das célulaspoucos minutos quando está livre mas sua união mioepiteliais da glândula mamária durante aà neurofisina a mantém por mais tempo. lactação, o que facilita a descida do leite. O A ocitocina e a vasopressina são estrógeno é necessário para a ação da OXT poisnonapeptídeos que têm em comum 7 estimula a síntese de receptores para OXT;aminoácidos. Nos vertebrados não mamíferos é portanto os estrógenos aumentam a resposta doproduzido um hormônio único na neurohipófise útero à OXT. A progesterona, por sua parte, inibechamado de vasotocina, que é considerado o a secreção de OXT, o que explica que durante apeptídeo neurohipofisiário mais primitivo. Na gestação a resposta do útero à OXT está muitomaioria dos mamíferos a vasopressina contém reduzida. A adrenalina, secretada no stress,arginina na posição 8, o que explica o nome de diminui a descida do leite da glândula mamáriaarginina-vasopressina (AVP): por bloquear a ação da OXT mediante a inibição de sua secreção na neurohipófise e também, Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 possivelmente, por bloquear os receptores da OXT nas células mioepiteliais. Do ponto de vista reprodutivo o hormônio A OXT não tem função aparente noneurohipofisiário de interesse é a ocitocina. macho, embora parece estar envolvida no transporte dos espermatozóides no tratoII.3.2.1. Ocitocina (OXT). reprodutor masculino. A estrutura da ocitocina muda nos O corpo lúteo também secreta OXTaminoácidos 3 e 8 com relação à vasopressina, os estando envolvida no processo da luteólise naquais são isoleucina e leucina, respectivamente: maioria dos mamíferos. A OXT ovárica, que se secreta sem neurofisina, tem receptores no Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 endométrio e sua ação estimula a biossíntese de prostaglandina F2α. A síntese dos receptores de OXT no endométrio é estimulada por 17β- estradiol. Tabela II-3. Concentração plasmática de ocitocina em alguns animais. II.4. Bibliografia. Comitee on Bovine Reproductive Nomenclature. Espécie Valor (pmol/l) Recomendations for standarizing bovine cadela (lactação) 15-66 vaca (pré-ordenha) 1,6 ± 0,6 reproductive terms. Cornell Vet. 62: 216-237. cabra (basal) 4,5 ± 1,0 1972. Canfield, R.W. & Butler, W.R. Energy balance,

II-7Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ first ovulation and the effects of naloxone on (1998): Oxytocin modulates the pulsatile LH secretion in early post-partum dairy cows. secretion of prostaglandin F2alfa in initiated J. Anim. Sci. 69: 740-746. 1991. luteolysis in cattle. Research in VeterinaryGauthier, D., Terqui, M. & Mauleon, P. Influence Science, 66:1-5. of nutrition on prepartum plasma levels of OConnell, C.M. & Wettemann, R.P. progesterone and total oestrogens and Immunization of postpartum cows against postpartum plasma levels of LH and FSH in GnRH influences the onset of luteal activity suckling cows. Anim. Prod. 37: 89-96. 1983. and establishment of pregnancy. Anim. Sci.Hall, S.J.G., Forsling, M.L., and Broom, D.M. Res. Rep. june 1990: 334-337. (1998): Stress responses of sheep to routine Weesner, G.D., Norris, T.A., Forrest, D.W. & procedures: changes in plasma concentrations Harms, P.G. Biological activity of LH in the of vasopressin, oxytocin and cortisol. peripartum cow: least activity at parturition Veterinary Record, 142:91-93. with an increased throughout the postpartumKotwica, J., Skarzynski, D., and Miszkiel, G. interval. Biol. Reprod. 37: 851-858. 1987.

III. PAPEL DOS HORMÔNIOS NO EMBRIÃOIII.1. Determinação do sexo. normal espermatogênese. O sexo pode ser cromossômico (genético), Não se conhece ainda a base molecular dosgonadal, fenotípico (somático) e psíquico. genes que promovem a diferenciação testicularConforme o “paradigma de Jost”, o no cromossomo Y. A base da teoria atual foidesenvolvimento dos órgãos reprodutivos estabelecida inicialmente em 1955 nos estudos decomeça com o estabelecimento do sexo Eichwald e Silmser com camundongos. Elescromossômico no momento da fertilização, mostraram que os genes que regulam a expressãoseguido da diferenciação do sexo gonadal e do sexo possuem uma região que codifica paraterminando com a formação do sexo fenotípico, um antígeno específico, uma proteína queou seja a genitália interna e externa. provoca a transformação da gônada Cada passo depende do anterior sendo que, indiferenciada em testículo. O gene que codificaem condições normais, o sexo cromossômico para tal antígeno foi conhecido como gene decorresponde ao sexo fenotípico. Entretanto, em histocompatibilidade Y ou gene H-Y.ocasiões não existe essa coincidência, como são Na década de 1970 foi postulado que oos casos dos machos XX, as fêmeas XY e os gene H-Y era, na verdade, o gene deintersexos, nos quais o sexo fenotípico pode ser determinação testicular (TDG). Entretanto, aambíguo. partir de vários achados, como o fato de encontrar camundongos com testículos que nãoIII.1.1. Sexo cromossômico. possuíam o antígeno H-Y, bem como fêmeas que Os estudos sobre a determinação do sexo possuiam o antígeno H-Y, foi sugerido que ocromossômico começaram em 1910 com gene H-Y e o gene TDG seriam genes separados.Morgan, quem demonstrou, trabalhando com Isso não elimina a hipótese de que o gene H-Ymoscas Drosophila, que o sexo estava ligado aos codifique para um fator essencial dagenes. Contudo, foi até o final da década de 1950 espermatogênese. De qualquer maneira, os doisque Jacobs e Strong mostraram que a genes estão muito próximos entre si, localizadosdeterminação do sexo residia no cromossomo Y. no braço curto do cromossomo Y, sendo que a Nos mamíferos, a fêmea é homogamética, presença do gene H-Y corresponde, na maioriaou seja, todos os ovócitos têm o mesmo conteúdo dos casos mas nem sempre, à presença do genecromossômico. Um ovócito contém metade dos TDG.autossomos da espécie (n) além do cromossomo Além do gene TDG, parecem existir outrossexual X (n+X). Já o macho é heterogamético, genes autossômicos que também seriamisto é, 50% dos espermatozóides têm conteúdo necessários para a diferenciação gonadal normal.cromossômico n+X, e 50% tem n+Y. Assim, na Tais genes poderiam determinar a formação defertilização o zigoto pode resultar com carga ovários, como é o caso do gene determinante decromossômica 2n+XX e será fêmea ou 2n+XY e ovário (ODG). Segundo esta hipótese, nosserá macho. Portanto, o sexo cromossômico está indivíduos XY normais, os genes TDG seriamligado à presença dos cromossomos sexuais do ativados antes que os genes ODG, inibindo estesespermatozóide e do óvulo. últimos. Os indivíduos XX não teriam genes Nas aves, o sexo genético está determinado TDG e portanto manifestariam os genes ODG.pelas fêmeas, pois os ovócitos são Esta hipótese explicaria o que acontece com osheterogaméticos (ZW) e os espermatozóides hermafroditas verdadeiros XY. Nesses casos, oshomogaméticos (ZZ). Os zigotos que resultam indivíduos sofreriam mutações em porções docom cromossomos sexuais ZZ serão machos e os DNA que interferem com a expressão dos genesque tenham ZW serão fêmeas. TDG, o que resultaria em falhas na supressão dos O cromossomo Y tem um braço curto genes ODG, desenvolvendo ovários e genitáliainvariável em tamanho e um braço longo, que feminina.pode variar consideravelmente em comprimento. Assim, o cromossomo X dos indivíduosNa década de 1960 foi demonstrado que a fração XY normais deve ser inativado para que ocorra agenética que determina o sexo masculino, normal diferenciação testicular. Por outro lado, asdenominado «gene determinante do testículo» fêmeas XX normais devem ter um dos(TDG) estava localizado no braço curto do cromossomos X ativo durante a diferenciaçãocromossomo Y. Também foi estabelecido que gonadal e os dois cromossomos XX ativosoutros genes adicionais dos braços curto e longo durante a ovogênese.do cromossomo Y podem ser essenciais para a Estudos de Page em 1987, assinalaram um

III-2Papel dos Hormônios no Embrião – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/gene responsável pela determinação do sexo casos) ou mosaicos (46, XX/46, XY).masculino que codifica para uma proteína. O Os hermafroditas XY têm mutação do genegene foi chamado de gene zfy (zinc-finger gene TDG que impediria a supressão do gene ODG. Jáfor Y) e está localizado no intervalo 1A2 do o hermafrodita XX tem uma explicação maisbraço curto do cromossomo Y. Todavia, foram complexa. Pode ser por presença não detectadaencontrados homens XX que não possuiam o de cromossomos Y (mosaico), por translocaçãogene zfy, embora fossem positivos ao segmento da região TDG do cromossomo Y ao1A1 do cromossomo Y, sugerindo que o TDG se cromossomo X ou a um cromossomoencontrava nessa região e não na região 1A2. autossômico, ou então por mutação genética. Em 1990, o grupo de Palmer propôs a Em cães têm sido encontradosexistência de uma região de DNA no intervalo hermafroditas XX, com frequência não1A2 de 35 kb como sendo o TDG. Chamaram-na estabelecida, porém bem menor que nosde gene sry (sex-determining region for Y). As humanos.evidências atuais levam a considerar o gene sry No pseudohermafrodita, o indivíduo podecomo o mais firme candidato para ser o TDG. ser macho XY com testículos e/ou ovários, além de órgãos secundários femininos.III.1.1.1. Distúrbios na determinação do sexo. Transtornos na expressão do sexo Os distúrbios na determinação do sexo cromossômico do tipo fêmeas XY podem serenvolvendo falhas na expressão dos genes TDG consequência de deleções do gene TDG, ou entãono cromossomo Y são basicamente duas: o de inativação deste gene por mutações em regiõesmacho que apresenta cromossomos XX e o do DNA que codificam para as proteínas quehermafroditismo verdadeiro. controlam a via da diferenciação gonadal. O caso dos machos XX, inicialmentedescrito em camundongos, foi chamado de III.1.1.2. Erros cromossômicos.“mutação de reversão de sexo”. Esta anomalia Alguns erros cromossômicos, queparece ocorrer devido a uma translocação da envolvem os cromossomos sexuais e osregião TDG do cromossomo Y no momento da autossômicos, são os seguintes:meiose durante a espermatogênese, de forma que (a) Não disjunção ou monossomia: ocorre quandoum cromossomo X estaria carregando a região falta um dos cromossomos sexuais. É o caso doTDG, causando diferenciação testicular em um indivíduo XO (síndrome de Turner), que seindivíduo XX. O animal portador dessa mutação expressa somaticamente como fêmea. É umé conhecido como indivíduo XXSxr. Um distúrbio distúrbio relativamente frequente em humanos (1similar tem sido descrito em humanos com uma em 1.000) e raro em animais. O caso YO não éfrequência de 1 em 24.000 nascimentos viável, ocorrendo morte embrionária;masculinos, em indivíduos com fenótipo de (b) Trissomias: quando existem trêshomem mas com carga cromossômica 46, XX. cromossomos sexuais no mesmo indivíduo.Clinicamente estes indivíduos mostram testículos Podem ser XXY (síndrome de Klinefelter), quepequenos com genitália externa masculina, se expressa como macho com hipogonadismo,azoospermia e infertilidade, um quadro similar ao azoospermia e ginecomastia. É mais comum emsíndrome de Klinefelter (47, XXY). Todos os humanos e raro em animais. Nos casos decasos de homens XX resultam positivos ao animais observados, ocorre infertilidade.antígeno H-Y. Também podem ser observadas fêmeas XXX O hermafroditismo ou intersexo é causado (“superfêmeas”), que também resultam estéreis.por transtornos que envolvem os cromossomos Em humanos ocorrem trissomias desexuais e a expressão dos genes que controlam a cromossomos autossômicos, como é o caso dadeterminação sexual. Como resultado pode trissomia do cromossomo 21 ou síndrome deocorrer o hermafrodita verdadeiro, evento mais Down. Em animais estas trissomias são letais;comum em humanos, em que geralmente o (c) Inversões e translocações de cromossomos:indivíduo tem características de macho. esses transtornos podem ser compatíveis com a No hermafroditismo verdadeiro estão vida na maioria dos casos. Nos bovinos sãopresentes ovários e testículos separados ou especialmente frequentes as chamadasunidos, porém sempre diferenciados (ovotestis). translocações robertsonianas devido à altaEm humanos, os cariótipos desses casos podem proporção de cromossomos acrossômicos (29);ser: 46, XX (66% dos casos); 46, XY (10% dos

III-3Papel dos Hormônios no Embrião – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/(d) Triploidias: é um estado inviável do embrião, ovário, e (c) as células que originam o estromano qual ocorre inclusão de vários núcleos ovárico ou o interstício testicular; precursor dasmasculinos (polispermia) ou de vários pronúcleos células de Leydig.femininos e um masculino (poliginia), evento O primeiro sinal de dimorfismo sexual nascausado frequentemente por envelhecimento das gônadas de um indivíduo XY normal é ogametas; desenvolvimento das células de Sertoli e sua(e) Quimerismo: caso em que estão presentes agregação para formar cordõesduas ou mais populações de células diferentes espermatogênicos, fato que ocorre no testículoderivadas de dois ou mais zigotos (como por fetal humano por volta da 6ª a 8ª semana deexemplo, XX/XY), caso que inclui o gestação.freemartinismo bovino. Este último transtorno O ovário fetal demora mais tempo emocorre em 92% das fêmeas de gestações manifestar sinais morfológicas, sendogemelares em que um dos fetos é macho e o identificado simplesmente por exclusão, isto é, seoutro é fêmea. Como os embriões fêmeas têm o não se diferencia para testículo nesse tempo, émesmo sistema receptor de andrógenos no trato ovário. Aproximadamente no 6º mês de gestaçãourogenital que os machos, a exposição a no humano, as células da granulosa ficamandrógenos durante a diferenciação sexual causa organizadas no ovário fetal ao redor das célulasvirilização nas fêmeas. Isto significa que as germinativas (ovócitos) para formar camadasdiferenças no desenvolvimento anatômico entre simples de células foliculares, constituindo osmachos e fêmeas depende da presença de folículos primordiais.hormônios e não de diferenças nos receptores As células germinativas não são pré-hormonais nos tecidos-alvo. O fenótipo do condição para a diferenciação gonadal, ou seja, aindivíduo no freemartinismo vai depender de gônada pode estar desenvolvida para ser testículoquando começa a produção de testosterona no ou ovário, independentemente da presença detestículo fetal em relação ao desenvolvimento do células germinativas, se por algum distúrbio nãoembrião; houver.(f) Mosaico: caso em que ocorrem duas ou mais Jost determinou que o desenvolvimento dolinhagens de células cariotipicamente diferentes. trato urogenital masculino é induzido por secreções do próprio testículo fetal, enquanto queIII.1.2. Sexo gonadal. o desenvolvimento do trato urogenital feminino O sexo gonadal está determinado pelo sexo pode ocorrer em ausência de gônadas e nãocromossômico quando os genes se expressam no requer secreções dos ovários fetais.embrião indiferenciado. Nos primeiros estágios Duas substâncias dos testículos seriamdo desenvolvimento embrionário, as células necessárias para o desenvolvimento do tratogerminativas, que podem ser identificadas na genital masculino: (a) o hormônio anti-massa celular interna do embrião, migram por mulleriano (MIH), que causa a regressão dosmovimentos amebóides para o sulco genital onde dutos de Müller, e (b) os andrógenos, necessáriosse forma a gônada, ainda indiferenciada. Os para a virilização dos dutos de Wolff, o seiogonócitos primitivos se movimentam do epitélio urogenital e o tubérculo urogenital.para o parênquima gonadal perdendo enseguida O MIH é uma glicoproteína dimêrica desua motilidade. aproximadamente 140 kD produzida pelas células O gene de determinação testicular (TDG) de Sertoli do testículo fetal. Sua ação é local,codifica para proteínas que possuem receptores inibindo o desenvolvimento dos dutos de Müller,na membrana das células da gônada sendo potencializada pela testosterona, embora osindiferenciada. A ação da proteína codificada andrógenos ou estrógenos sozinhos não afetem opelo TDG leva à diferenciação da gônada, desenvolvimento mülleriano. Distúrbios naexpressada como a migração do epitélio produção de MIH ou na resposta do tecido a estegerminativo para a medula no caso do testículo hormônio pode causar indivíduos comou para a periferia no caso do ovário. características de macho genético e fenotípico, A gônada indiferenciada possui três tipos porém com útero e ovidutos, o que dificulta ade células: (a) as células germinativas, que descida dos testículos e pode causaroriginam espermatozóides ou ovócitos, (b) as criptorquidia. É possível que a própria descidacélulas de suporte, que dão origem às células de dos testículos esteja influenciada pelo MIH,Sertoli no testículo e às células da granulosa no porque este hormônio facilitaria a ancoragem dos

III-4Papel dos Hormônios no Embrião – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/testículos no tecido peritoneal. genitália, causando pseudohermafroditismo. O mecanismo de ação do MIH não estáclaro. Foi demonstrado, contudo, que um efeito III.1.3. Sexo fenotípico.do MIH é a dissolução da membrana basal e a O sexo fenotípico é referido à evidênciacondensação das células mesenquimatosas dos dos órgãos genitais, ou seja a genitália interna edutos müllerianos. O MIH parece atuar mediante externa, além dos caracteres sexuais secundários.fosforilação de proteínas específicas na superfície Estes últimos, por sua vez, estão definidos pelosda membrana celular. esteróides sexuais. O andrógeno mais importante do testículo A principal diferenciação fenotípica nofetal é a testosterona, que é produzido logo macho acontece entre a 8ª e a 11ª semana dedepois da diferenciação gonadal pelas células de gestação nos mamíferos pela ação conjunta deLeydig. Com a diferenciação morfológica MIH e andrógenos sem a participação degonadal, ocorre também diferenciação enzimática gonadotropinas. Já outros aspectos doque leva a produzir testosterona (testículos) ou desenvolvimento sexual masculino, tais como oestrógenos (ovário) por volta da 6ª a 8ª semana de crescimento do pênis e a descida dos testículos,gestação, no caso dos humanos. Os andrógenos eventos que ocorrem no último terço da gestação,são responsáveis pela virilização do trato são dependentes das gonadotropinas queurogenital masculino, além de “programar” o estimulam a síntese de testosterona naquelehipotálamo para que ocorra uma secreção tônica período.ao invés de uma secreção cíclica, como é o caso No caso do ovário, a diferenciaçãoda fêmea. enzimática para produzir estrógenos acontece em Por outra parte, a administração de época similar à diferenciação para produzirandrógenos a embriões femininos, no momento testosterona no macho. Embora os estrógenos nãopróprio, causa virilização da genitália interna e sejam essenciais para o desenvolvimentoexterna. Distúrbios genéticos que envolvem a fenotípico normal da fêmea, eles são importantessíntese de andrógenos podem causar virilização no desenvolvimento do ovário em si.incompleta dos dutos de Wolff em machos, que Até a 8ª semana de gestação, nos humanos,pode levar à manifestação de características o trato urogenital está indiferenciado. Ele sefemininas nesses indivíduos. Quando o transtorno desenvolve a partir de um sistema tubular dual, oé leve, podem ocorrer anormalidades no sistema wolffiano e o sistema mülleriano,desenvolvimento da uretra (hipospadias). Nesses formado do rim mesonéfrico no início dacasos, a ausência de ovidutos e útero pode indicar embriogênese. O duto mülleriano não se podeque a inibição mülleriana foi efetivada, desenvolver em ausência do duto wolffiano,independente da ação da testosterona. evidenciando que este último duto atua como O controle da secreção de testosterona pelo “guia” do primeiro. Até ocorrer a diferenciaçãotestículo fetal e a consequente diferenciação da fenotípica sexual, o sistema dual está presente.genitália, parece não estar influenciada pelasgonadotropinas sejam elas placentárias ou fetais. III.1.3.1. Trato reprodutivo masculino. A testosterona origina outro andrógeno O primeiro sinal de diferenciação do tratomais potente, a 5α-di-hidrotestosterona (DHT), urogenital no macho é a degeneração dos dutosque se une aos receptores androgênicos no núcleo müllerianos, evento que ocorre posterior àcom maior afinidade que a própria testosterona, formação dos cordões espermáticos no testículo.para modificar a transcrição dos genes das Logo a seguir, ocorre uma sequência decélulas-alvo. A DHT é formada a partir da eventos que levam à diferenciação dos dutostestosterona pela ação da enzima 5α-redutase, wolffianos. Primeiro, a porção do duto wolffianocuja atividade é máxima antes da virilização do que fica adjacente aos testículos sofreseio e do tubérculo urogenitais. As evidências convoluções e é transformada em epidídimo. Asugerem que a testosterona viriliza os dutos de porção central origina o vaso deferente e a porçãoWolff, enquanto que a DHT é responsável pela inferior origina as vesículas seminais. Depois, nodiferenciação da uretra, da próstata e da genitália extremo do tubo wolffiano, ocorre a divisão doexterna masculina. A deficiência genética de seio urogenital em uma porção superior, quesintetizar 5α-redutase pode causar distúrbios na origina a bexiga e a uretra superior e uma porçãoação androgênica sobre o desenvolvimento da inferior que origina a uretra inferior, a próstata e parte da genitália externa. O tubérculo genital

III-5Papel dos Hormônios no Embrião – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/origina o pênis, cujo desenvolvimento junto com maturação do trato reprodutivo feminino, eleso escroto, que é formado a partir das dobras não são requeridos para a sua diferenciação. Porgenitais, está completo até o final do primeiro outra parte, diferentemente dos andrógenos, nãotrimestre de gestação, nos humanos. Todos os têm sido identificadas mutações genéticas queanteriores eventos dependem de andrógenos. No resultem em falhas na síntese de estrógenos ou nafinal da gestação, ocorre um maior crescimento resistência à ação estrogênica.do pênis por ação da testosterona, superando em A diferenciação sexual é um eventotamanho ao tubérculo genital da fêmea. biológico que não está completamente elucidado, A descida dos testículos, que ocorre no especialmente em nível molecular, sendo que emfinal da gestação, é um fenômeno bastante humanos têm sido envolvidos até hoje pelocomplexo que depende de andrógenos. O evento menos 19 genes não somente nos cromossomosestá basicamente dividido em três fases: (a) sexuais mas também nos autossômicos. Aindamovimento transabdominal, no qual o testículo não se conhecem aspectos como o mecanismomigra para a parede anterior abdominal na região pelo qual o mesmo sinal hormonal é traduzidoinguinal, (b) formação do processo vaginal e em diferentes eventos fisiológicos nos diferentesdesenvolvimento do canal inguinal e o escroto, e tecidos e sobre as mudanças moleculares e(c) descida do testículo pelo canal inguinal para a celulares que causam estes eventos diferenciados.bolsa escrotal. III.2. Referências bibliográficas.III.1.3.2. Trato reprodutivo feminino. Berta, P., Hawkins, J.R., Sinclair, A.H. et al. O trato reprodutivo feminino se origina dos Genetic evidence equating SRY and the testisdutos de Müller. As porções cefálicas originam determining factor. Nature 348, 448-450.os ovidutos e as porções caudais se unem para 1990.formar o útero. O contato do útero com o seio Cotinot, C., McElreavey, K., Fellous, M. Sexurogenital induz a formação da placa determination: genetic control. In:uterovaginal, cujas células proliferam afastando o Reproduction in mammals and man. Ed. by C.seio urogenital do útero e formando a vagina. Thibault, M.C. Levasseur, R.H.F. Hunter.Diferentemente do macho, no qual as porções Paris: Ellipses. 1993.fálica e pélvica do seio urogenital se fusionampara formar o escroto e fechar a uretra, na fêmea Josso, N. Antimüllerian hormone: newa maior parte do seio urogenital permanece perspectives for a sexist molecule. Endocrin.aberto. O tubérculo urogenital na fêmea tem Rev. 7, 421-433. 1986.crescimento limitado e forma o clitóris. Jost, A., Magre, S. Sexual differentiation. In: O papel dos hormônios no Reproduction in mammals and man. Ed. by C.desenvolvimento do trato genital no caso das Thibault, M.C. Levasseur, R.H.F. Hunter.fêmeas é menos claro que no caso dos Paris: Ellipses. 1993.andrógenos. Em marsupiais, os estrógenosinfluem na diferenciação do trato urogenital Jost, A., Vigier, B., Prepin, J. Freemartins infeminino, porém nos mamíferos não foi cattle: the first steps of sexual organogenesis.estabelecido o papel que os hormônios sejam eles J. Reprod. Fertil. 29, 349-379. 1972.placentários, do ovário fetal ou da circulação Page, D.C., Mosher, R., Simpson, E. et al. Thematerna, possam ter sobre esse desenvolvimento. sex determining region of the human YEmbora tanto estrógenos quanto progesterona chromosome encodes a finger protein. Cellestejam envolvidos no crescimento e na 51, 1091-1104. 1987.

IV. ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA DO MACHOIV.1. Endocrinologia da puberdade. níveis máximos no momento do nascimento. O A puberdade está definida no macho como aumento do número de receptores de LH noa época em que atinge a capacidade para fertilizar testículo coincide com o aumento no número deuma fêmea. Isto significa que o indivíduo deve células de Leydig e o maior conteúdo testicularter número suficiente de espermatozóides de testosterona. Entretanto, a testosterona diminuifecundantes, além de um comportamento sexual no momento do nascimento, o que leva a pensarque permita a cópula. que a testosterona fetal tenha mais a ver com a A puberdade é atingida aos 3-4 meses no diferenciação sexual e o crescimento dos órgãoscoelho, 6-7 meses nos caprinos, ovinos e suínos, sexuais no feto. Esses fatos levam a crer que os12 meses nos bovinos e 15-18 meses nos equinos. hormônios FSH e LH têm função de controle noNo touro, a puberdade é atingida quando o desenvolvimento testicular desde antes donúmero de espermatozóides totais por ejaculado é nascimento.de 50 milhões. No período pós-puberal, os Depois do nascimento, gradualmente comtestículos do touro continuam a crescer e o a idade, os níveis de GnRH aumentam, bemnúmero de espermatozóides/ejaculado vai como o conteúdo pituitário de LH e de FSH.aumentando até a idade de 18-24 meses, quando Entretanto, no período pós-natal a produção dea maturação é alcançada. O período de testosterona é baixa. Durante o período infanto-“infertilidade adolescente pós-puberal” com juvenil, o testículo produz andrógenos,duração por volta de 1 ano, que é observada no especialmente androstenediona, 5α-homem, é de curta duração nos animais, só androstenediol e 5α-di-hidrotestosterona (DHT).algumas semanas. A proteína transportadora de andrógenos (ABP) A idade em que se alcança a puberdade produzida pelas células de Sertoli por influênciaestá afetada por vários fatores, entre os quais de FSH, aumenta seus níveis sanguíneospodem ser mencionados os seguintes : abruptamente logo após o nascimento.(a) os níveis hormonais de testosterona e de Com o início da puberdade, ocorre umgonadotropinas secretadas durante o período pré- pronunciado aumento de testosterona, que estápuberal; correlacionado com o padrão de secreção de LH,(b) a raça, sendo que as raças bovinas leiteiras hormônio que estimula a secreção direta desão mais precoces que as de corte; as raças testosterona nas células de Leydig. Os eventosnativas de vacas e ovelhas apresentam puberdade primários que estabelecem o início da puberdadea menor idade que as raças originadas em outras são originados no SNC e concorrem para causarregiões; uma alteração no padrão de secreção(c) o nível nutricional, tendo a energia como o hipotalâmica de GnRH. Fatores hormonais e,fator mais importante; uma alimentação que leve possivelmente, um fator nervoso direto, influema ganho de peso elevado, reduz a idade em que a no crescimento e na maturação testicular.puberdade é atingida; O FSH também participa da(d) o meio ambiente, principalmente em relação esteroidogênese estimulando a produção deao clima; o stress calórico ou o frio extremo receptores para gonadotropinas no testículo;atrasam o início da puberdade. portanto, o crescimento testicular avança em Em geral, os bovinos chegam à puberdade paralelo com o aumento de secreção de FSH.quando têm 30-40% do seu peso adulto nas raças Além do FSH, outros hormônios, como GH eleiteiras, ou 50% nas raças de corte. Nas ovelhas, PRL, contribuem na inducção da respostaa puberdade ocorre antes na raça Romney Marsh testicular à ação do LH. Esses hormônios(40% do peso adulto) do que na raça Blackface mostram aumento de seus níveis sanguíneos(60% do peso adulto). durante o desenvolvimento sexual. Com a Estudos feitos em ratos, como animal puberdade, um padrão pulsátil de secreção demodelo de experimentação, mostram que existem GnRH inicia, ocorrendo um pico de secreção dereceptores para GnRH na pituitária anterior desde gonadotropinas durante o período pós-puberal.o 16º dia de gestação, o que sugere um papel Também, têm sido achados receptores paraativo deste hormônio no controle da função GnRH no tecido intersticial do testículo,pituitária fetal. As evidências, pelo menos em sugerindo uma função controladora desteratos, indicam que existe produção de LH na hormônio hipotalâmico na secreção depituitária fetal. Por outro lado, existem receptores andrógenos, possivelmente mediante inibição.para LH no testículo fetal, os quais aumentam Assim, a esteroidogênese testicular estariaprogressivamente durante a gestação até ter influenciada por dois fatores: (a) o padrão de

IV-2Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/secreção dos hormônios hipotálamo-hipofisiários, os animais pós-púberes ao efeito inibitório dose (b) a resposta das células intersticiais a esses esteróides gonadais sobre a liberação dehormônios. gonadotropinas. O macho atinge a puberdade com Na procura de uma explicação alternativatransformações menos radicais que a fêmea. para o início da puberdade, deve considerar-se aDiferentemente da fêmea, as interrelações entre a mais obvia possibilidade, isto é, que é um eventounidade hipotálamo-hipófise e as gônadas estão independente da gônada, originado por umjá funcionais no macho desde antes do mecanismo central que ativa a liberação denascimento, faltando tão somente um “ajuste” ou GnRH. Uma noção que está clara é que ossincronização. O evento mais significativo na centros hipotalâmicos produtores de GnRHpuberdade é a mudança na esteroidogênese que proporcionam um estímulo inicial para o iníciopermite a produção de testosterona como da maturação sexual. As mudanças morfológicasprincipal andrógeno. Depois, na medida que o que acontecem nos neurônios produtores deanimal amadurece, os testículos ficam mais GnRH quando a puberdade se aproxima podemsensíveis à ação estimulatória das indicar o controle central de início da puberdade.gonadotropinas, principalmente pelo aumento nasecreção de FSH. Tanto testosterona como IV.2. Órgãos reprodutivos do macho.gonadotropinas proporcionam o principal O trato reprodutivo masculino consta dosestímulo para o início da espermatogênese. testículos, as vias espermáticas, o pênis e as O aumento de testosterona também produz glândulas acessórias.alterações típicas da puberdade sobre os órgãossexuais acessórios. Por outro lado, a testosterona IV.2.1. Os testículos como órgãose a inibina atuam em feedback negativo para endócrinos.atenuar a secreção de gonadotropinas. A No século XIX vários eventos marcaramtestosterona aumenta progressivamente desde história na fisiologia endócrina do testículo.níveis muito baixos até os níveis de adulto, Berthold, em 1849, demonstrou a existência deobedecendo à estimulação de LH de forma que uma secreção do testículo com efeitoscada pulso de LH é seguido de aumento de “corretivos” da castração em galos. Em 1850,testosterona. A resposta de secreção de Franz von Leydig descreveu as célulastestosterona aumenta na medida em que a intersticiais que levam seu nome e Sertoli fez opuberdade vai sendo atingida. próprio em 1865 com outro tipo de células A hipótese “gonadostática” constitui a testiculares. Em 1890, Reinke relatou a presençamais popular das explicações para o início da de “cristalóides” nas células intersticiais, o quepuberdade. Essa hipótese propõe que na medida sugeria a existência de substâncias lipídicas. Noem que ocorre a maturação, a sensibilidade da início do século XX, Ancel e Bouin concluiramunidade hipotálamo-hipófise para reagir ao que a secreção testicular provem das células demecanismo feedback negativo dos esteróides Leydig, fato confirmado mais tarde por Tandler egonadais diminui. Isto significa que um aumento Gross, quem ao destruirem as célulasgradual nos níveis de gonadotropinas resulta num espermáticas por aplicação de raios X, sem afetarestímulo mais forte de liberação de esteróides as células de Leydig, não observaram mudançassexuais e que, quando a puberdade chega, a nos caracteres sexuais secundários, os quais sãounidade hipotálamo-hipófise requer de maiores dependentes dos andrógenos. Em 1927, McGeequantidades de andrógenos para inibir a secreção obteve extratos alcoólicos de testículos de touro ede gonadotropinas. Provavelmente haveria maior Dond, em 1935 isolou a testosterona destasdescarga de GnRH e maior resposta da hipófise a células, sendo Laqueur o responsável pelo nome.esse hormônio, provocando aumentos na Os testículos têm a dupla função defrequência e na amplitude da secreção de LH. espermatogênese e de esteroidogênese. Os Entretanto, outros estudos indicam que as túbulos seminíferos são responsáveis pelamudanças na sensibilidade hipotalâmica, medida formação dos espermatozóides e as célulaspelo número de receptores, não são tão evidentes intersticiais produzem os esteróides. Os testículosfazendo perder relevância à hipótese se formam no embrião a partir das célulasgonadostática no processo de iniciação da germinativas primordiais que migram do sacoatividade sexual. Mas, por outro lado, é evidente vitelino para o sulco genital perto do mesonefros.que os animais imaturos são mais sensíveis que Após a diferenciação gonadal, os dutos de Wolff

IV-3Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/formam o epidídimo, os dutos deferentes, a espermatozóides.âmpula e as vesículas seminais. A próstata e aglândula bulbouretral derivam do seio urogenital. IV.2.1.1. As células de Sertoli. Em todos os mamíferos, os testículos são As células de Sertoli, descritasórgãos pares ovóides encapsulados, compostos de originalmente por Enrico Sertoli (1865) na Itália,túbulos seminíferos separados por tecido são o componente não germinativo dos túbulosintersticial. A unidade estrutural e funcional dos seminíferos. Elas ocupam o espaço entre atestículos são os túbulos seminíferos, os quais se membrana basal e o lúmen, envolvendo asconsideram constituidos por 3 compartimentos: células germinativas em inúmeros grupos.(a) o compartimento adluminal, onde se Algumas características morfológicas dessasencontram as células de Sertoli, as quais formam células, em relação com sua função são asuma estreita união entre elas e, submersas entre seguintes:estas células, as células germinativas em (a) contêm numerosos lisossomos e vacuolasdiferentes estados de desenvolvimento autofágicas que participam na fagocitose e(espermatogônias, espermatócitos primários e digestão das células germinativas degeneradas;secundários, espermátides); no lúmen do túbulo (b) possuem grandes quantidades de retículoaparecem os espermatozóides maduros; endoplasmático liso, que revela atividade(b) o compartimento basal, que separa o secretória de esteróides;compartimento adluminal de qualquer contato (c) apresentam alterações morfológicas ao longocom o sangue (barreira hemato-espermática), do túbulo revelando a sua participação naestando constituido por uma membrana basal de formação do ciclo espermatogênico;características conjuntivo-fibrosas. Existem (d) existem uniões especializadas entre as célulastambém septos intertubulares e interlobulares de Sertoli vizinhas que mantém a integridadeconstituídos por tecido conetivo; estrutural do túbulo seminífero e constitui o(c) o compartimento intersticial, tecido que enche componente epitelial da barreiraos espaços entre os túbulos seminíferos, onde se hemato-espermática, substâncias presentes noencontram as células de Leydig ou células compartimento basal só podem ir aosintersticiais, produtoras de testosterona; neste compartimentos adluminal e luminal passandocompartimento circulam vasos sanguíneos e através das células de Sertoli.linfáticos, bem como os nervos do parênquima Entre as funções das células de Sertolitesticular. Também contém células de Mast e estão as seguintes:macrófagos. Estes últimos têm receptores para (a) Manutenção da barreira hemato-espermática eFSH produzindo lactato e outros metabólitos. da secreção do fluído tubular. O fluído do túbulo A proporção de tecido intersticial varia nas seminífero é diferente do fluído da rete testis, quediferentes espécies, desde 10 a 15% no cão, rato e por sua vez é diferente do sangue e da linfacarneiro, passando por 25-35% no homem até testicular. O fluído tubular contém mais proteínasquase 40% no porco e no cavalo. Não existe e potássio que o da rete testis e ambos contêmexplicação para essas diferenças mas é menos proteína, porém mais potássio que ointeressante que nas espécies que têm maior plasma sanguíneo. A produção de fluídos éproporção desse tecido ocorre maior produção de hormônio-dependente.estrógenos. (b) Secreção de mais de 100 proteínas. As células Os túbulos seminíferos não são penetrados de Sertoli são sensíveis a FSH e a testosterona epor vasos sanguíneos ou linfáticos, os quais secretam, entre outras, a proteína transportadoraficam no tecido intersticial. As células de andrógenos (ABP), a qual é estruturalmenteespermatogênicas ficam portanto protegidas pela similar à SHBG (globulina transportadora debarreira hemato-espermática composta por dois hormônios sexuais), que é produzida no fígado.tipos de células, as células de Sertoli e as células Oitenta por cento da secreção de ABP vai para omióides, estas últimas também responsáveis pelo lúmen e 20% para o plasma sanguíneo. Estamovimento peristáltico dos túbulos. A barreira proteína está imunologicamente relacionada comhemato-espermática permite o isolamento a globulina transportadora de estradiol. Aimunológico das espermátides, que por serem principal função da ABP é o transportecélulas haplóides podem ser consideradas como extracelular de testosterona, para manter altosestranhas ao organismo, evitando assim a teores desse hormônio nos túbulos seminíferos eformação de anticorpos contra os próprios no epidídimo, visto que a concentração sanguínea

IV-4Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/de testosterona é insuficiente para manter sua sob controle da LH e secretam os andrógenos,função nessas regiões. Outras proteínas dos quais o mais importante é a testosterona e seusecretadas pelas células de Sertoli incluem a produto biologicamente mais ativo, atransferrina e a ceruloplasmina, proteínas 5-dihidrotestosterona (DHT). A biossíntese datransportadoras de ferro e cobre, respectivamente, testosterona é realizada no retículominerais necessários para o desenvolvimento das endoplasmático da célula de Leydig. A conversãocélulas germinativas. A produção destas a DHT é realizada nos órgãos-alvo daproteínas é estimulada por FSH, testosterona e testosterona (próstata, pele, folículos pilosos,retinol. cérebro) pela 5α-redutase, que requer NADPH(c) Secreção de ativadores de plasminogênio, como coenzima. Existem várias isoenzimas daenzimas cuja atividade é estimulada por FSH, 5α-redutase que variam dependendo doestando envolvidas na restruturação tisular e na órgão-alvo. A afinidade do receptor androgénicomigração celular, facilitando a liberação das é maior pela DHT do que pela testosterona.espermátides maturas e a migração das células A fonte primária dos andrógenos é ogerminativas do compartimento basal para o depósito de colesterol existente nas gotascompartimento adluminal. lipídicas do citoplasma das células de Leydig. A(d) Secreção de hormônios, a maioria tendo origem do colesterol é principalmente da própriaefeitos autócrinos ou parácrinos, tais como a célula e em menor proporção do colesterolinibina e alguns esteróides. Embora as células de plasmático. O colesterol armazenado em formaSertoli produzam poucos andrógenos e de éster é hidrolisado pela enzima colesterol-éstercontribuem muito pouco para o pool de hidrolase, estimulada pelo LH.andrógenos sanguíneos, alguns são importantes A via de síntese dos andrógenos envolve ana função dos túbulos seminíferos, a rete testis e conversão de colesterol até testosterona. A viao epidídimo. inicia com a conversão de colesterol em A regulação das células de Sertoli é pregnenolona, que acontece na mitocôndria. Estarealizada principalmente por FSH e testosterona. reação é realizada por enzimas do grupo dosO FSH atua através de cAMP e Ca2+. O receptor citocromos P450, que têm função hidroxilase ede FSH é uma glicoproteína com peso molecular liase. A enzima utiliza O2 unindo um átomo dede 146 kD. Existe controle do tipo down oxigênio a um C para formar o grupo hidroxilaregulation nos receptores, isto é, quantidades (mediante monoxigenação) e formando H2O comelevadas de FSH induzem a internalizacão e o outro átomo de oxigênio e os hidrogêniosdegradação do seus receptores. O FSH regula a fornecidos pela coenzima NADPH + H+. Osecreção de proteínas nas células de Sertoli, bem citocromo P450 aplica grupos hidroxila nos C decomo o metabolismo energético, pois estimula a números 20 e 22 da cadeia lateral do colesterol,captação de glicose, a produção de lactato e a para posteriormente romper a cadeia (efeito liase)atividade da glicogênio fosforilase. Também, o entre os C hidroxilados. Todas as anterioresFSH estimula a síntese de glicoproteínas de reações são feitas pela mesma enzima em 3superfície e tem profundo efeito na proliferação passos.das próprias células de Sertoli. Os efeitos da A pregnenolona entra depois aostestosterona são similares aos do FSH. Por outro microssomos para continuar a via. A partir dalado, a testosterona inibe o efeito da inibina sobre pregnenolona duas vias são possíveis para chegaro FSH. O principal efeito da testosterona é sobre até androstenediona: a via da progesterona (viaa síntese de proteínas. O FSH e a testosterona ∆4) e a via da de-hidroepiandrosterona (DHEA)atuam sinergicamente para induzir a síntese de (∆5). A preferência da via depende da espécie ereceptores de FSH nas células de Sertoli. do tecido. No caso da via ∆4 atua a enzima As vitaminas A, D e E são estimulatórias desidrogenase-isomerase que converte o grupoda atividade das células de Sertoli. Deficiências hidroxila do anel A em grupo ceto, ao passo quede vitamina A causam diminuição da fertilidade transfere a dupla ligação do C5 para o C4 (∆4)ao ponto de causar azoospermia. A vitamina E gerando progesterona (P4). No caso da via ∆5 atuainflui na secreção de ABP. o citocromo P450 com função hidroxilase no C17α e função liase, rompendo a cadeia entre oIV.2.1.2. Síntese de testosterona. C17 e o C20, para formar DHEA. As células intersticiais ou de Leydig, No seguinte passo, as enzimas se alternam,localizadas fora dos túbulos seminíferos, estão de forma que na via ∆4 atua o citocromo P450

IV-5Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/sobre a progesterona para dar androstenediona, nervoso central, mediante neuro-receptores queenquanto que na via ∆5 atua a incluem a dopamina, a norepinefrina e adesidrogenase-isomerase sobre a DHEA para dar serotonina. A função secretora das células detambém androstenediona. A androstenediona Leydig é estimulada pela prolactina, favorecendopode sofrer interconversão a testosterona a síntese de receptores para LH (efeito oposto aomediante a 17β-desidrogenase com participação da fêmea) e possivelmente melhorando ade NAD+. atividade enzimática da síntese de testosterona a partir de colesterol. O FSH também pareceIV.2.1.3. Regulação da síntese de favorecer a presença de receptores para LH nastestosterona. células de Leydig. O controle mais importante da síntese de O stress ocasiona aumento da secreção deandrógenos no testículo é feito pelo LH, ACTH, o qual inibe a secreção de LH no macho,existindo uma regulação feedback negativa. O e portanto de testosterona, desfavorecendo aLH se une a seu receptor nas células de Leydig, espermatogênese e a libido. Os glicocorticóidessendo que cada célula tem cerca de 20.000 secretados pela ação do ACTH também parecemreceptores. Experimentalmente foi observado que ter ação inibitória direta sobre a secreção dasos receptores do LH também unem o hormônio gonadotropinas.hCG. O receptor para LH é uma glicoproteína de Existe uma relação entre a atividade180 kD, composta por 2 subunidades protéicas reprodutiva do macho e o funcionamentoidênticas de 90 kD. tireoidiano. Em machos hipotireoideos, seja por O receptor de LH está acoplado à enzima deficiência de iodo ou por ingestão deadenilciclase mediante um sistema GTP substâncias bociogênicas, é observada depressãoestimulatório. A união do receptor a uma unidade da libido e da espermatogênese.de GTP ativa a adenilciclase, que sintetiza cAMP Outros fatores que podem afetar a síntesea partir de ATP. O cAMP se une à subunidade de testosterona incluem os seguintes:regulatória de uma proteína-quinase para ativá-la. (a) GnRH hipotalâmico ou um homólogoA única ação possível da proteína-quinase na testicular que estimula a produção de testosteronacélula de Leydig é a fosforilação da enzima nas células de Leydig. Este fator não atuacolesterol-éster hidrolase que desta forma é mediante cAMP, sendo considerado como a baseativada para liberar colesterol, o qual é da interação local entre as células de Sertoli e asdirecionado para a mitocôndria através de células de Leydig.microfilamentos. O aumento de colesterol causa (b) Prostaglandinas. A PGE2 estimula a síntese deestímulo da via esteroidogênica através da testosterona nas células de Leydig, ao passo queclivagem da cadeia lateral do colesterol. PGF2α inibe a síntese de esteróides em resposta a O cAMP é metabolizado por uma LH.fosfodiesterase e aquele que não se une (c) Fluxo sanguíneo. A taxa de secreção deimediatamente à proteína-quinase é inativado, de testosterona está relacionada diretamente com oforma que a duração da resposta ao LH pode ser fluxo sanguíneo da artéria espermática.controlada pela própria célula. O LH também (d) Sistema nervoso. A adrenalina diminui aprovoca aumento na síntese de proteínas concentração de testosterona plasmática, talvezespecíficas que têm a ver com a atividade de por diminuir o fluxo sanguíneo ao testículo. Porclivagem do colesterol que se observa com a ação outro lado, a própria adrenalina estimula ado LH. secreção de testosterona no testículo, quando se Outros segundos mensageiros do LH, além considera constante o volume de sangue.do cAMP, são cogitados, entre eles o Ca2+ e os (e) Controle down regulation, considerado comoderivados do fosfatidil-inositol bifosfato. Já os um controle da secreção de testosterona,andrógenos atuam sobre suas células-alvo através mediante a diminuição do número de receptoresde receptores intracelulares, modificando a para LH, quando ocorrem aumentos importantesvelocidade de transcrição de genes. desse hormônio. O excesso de LH provoca A regulação hipotalâmica da secreção de internalização dos receptores. Existem dúvidasandrógenos está determinada pela secreção de sobre a utilização desse mecanismo nasGnRH. Fatores externos, como a luz e ou condições fisiológicas.estímulos olfatórios (feromônios) ou visuais, (f) Estrógenos. A síntese de testosteronapodem aumentar a secreção de GnRH via sistema parece ter também um controle parácrino pois os

IV-6Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/estrógenos sintetizados pelas células de Sertoli testículos é vertical nos ruminantes, no gato e noinibem a síntese de testosterona nas células de homem, horizontal no cavalo e oblíqua no cão eLeydig por inibir a enzima que cliva o colesterol, no porco. O escroto é pendular no carneiro, noo citocromo P450. touro e no homem e não pendular no porco, cavalo, rato, coelho e nos carnívoros.IV.2.1.4. Principais ações dos Os testículos descem da cavidadeandrógenos. abdominal para a bolsa escrotal pelo(a) Diferenciação sexual. A diferenciação da gubernaculum testis antes do nascimento nagônada por efeito do antígeno codificado pelo maioria das espécies. A época de descida dosgene sry (fator de determinação de testículo) testículos varia com a espécie. Geralmente ocausa o início de produção de testosterona, a qual descenso ocorre durante a gestação, exceto nopromove a diferenciação dos dutos internos (vaso cavalo, no qual desce duas semanas antes oudeferente, vesículas seminais, epidídimo) a partir depois do nascimento. Quando os testículos nãodos dutos de Wolff. As células de Sertoli, por sua descem, ocorre o criptorquidismo, que pode servez, produzem o hormônio anti-mülleriano uni ou bilateral, devido a causas genéticas, sendo(AMH) que inibe o desenvolvimento dos túbulos mais frequente em equinos, suínos e humanos. Osparamesonéfricos, os quais originam o útero e os animais criptórquidos são inférteis ou subférteis,ovidutos na fêmea. A DHT promove a por causa da temperatura imprópria para adiferenciação da uretra, a próstata e os genitais espermatogênese na cavidade abdominal. Aexternos. A diferenciação sexual ocorre aos 30 libido, que é dependente da esteroidogênese, nãodias da gestação nos suínos e nos felinos, aos 35 é afetada pela criptorquidia e pode até estardias nos ovinos e aos 45 dias nos bovinos. aumentada.(b) Espermatogênese, junto com FSH. O escroto está ausente no tatu, no elefante,(c) Desenvolvimento e manutenção dos órgãos nos golfinhos e nas baleias. Nessas espécies asexuais secundários. Também os andrógenos são espermatogênese é normal apesar dos testículosresponsáveis pelo desenvolvimento de estruturas estarem na cavidade abdominal.ornamentais nos machos de algumas espécies, O escroto facilita a manutenção datais como a crista, a pigmentação sexual, o temperatura dos testículos em 5-6ºC abaixo dacrescimento de pêlo e chifres e o maior tamanho temperatura corporal. A termo-regulação doda musculatura esquelética. testículo é necessária para manter a temperatura(d) Comportamento de combatividade e adequada para a espermatogênese, sendodominância no rebanho. controlada por vários eventos: (a) o plexo(e) Efeitos anabólicos e promotores do pampiniforme, o qual resfria o sangue arterialcrescimento esquelético e muscular. que chega ao testículo; (b) os músculos cremáster(f) Estímulo da libido, a ereção e a ejaculação. que, junto com a túnica muscular dartos da bolsa(g) Outros efeitos metabólicos incluem a escrotal, podem elevar os testículos no frio ouredistribuição da gordura corporal, a maior descê-los no calor; e (c) as inúmeras glândulasconcentração de eritrócitos e a maior taxa sudoríparas da pele escrotal.metabólica. A artéria testicular é extensamente As células de Leydig também podem enrolada, especialmente fora do cordão inguinal.sintetizar estrógenos a partir da aromatização dos Nos ruminantes e no porco 5 m de artéria podemandrógenos, tendo altos valores no cavalo e no estar estreitamente enrolados em 10 cm dentro doporco. As células de Sertoli também podem cordão espermático. As veias abandonam osintetizar estrógenos, especialmente antes da testículo perto do pólo dorsal para formar o plexopuberdade. Os níveis plasmáticos de testosterona pampiniforme (o nome se deve a sua forma desão maiores no touro e no carneiro (6 ng/ml) do enredadeira de videira). O plexo rodeia a artériaque em cavalo, bode e cão (2,2 ng/ml). enrolada, podendo haver anastomoses artério-venosas que fazem com queIV.2.2. A bolsa escrotal. aproximadamente 40% do sangue da artéria Na maioria das espécies, os testículos estão retorne ao sistema venoso sem passar pelofora do abdômen na bolsa escrotal, a qual é testículo.subinguinal no touro, o carneiro e o cavalo, e No cordão espermático, o duto deferenteperineal no porco. Nas aves, os testículos têm associado com a artéria e as veias correm emlocalização intra-abdominal. A posição dos invólucro peritoneal separado do músculo

IV-7Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/cremáster, arranjo que quase elimina o pulso da As duas classificações não necessariamenteartéria que vai pelo cordão com pouquíssima coincidem.diferença de pressão. Simultaneamente, o cordão O epidídimo tem funções secretórias queatua para causar um eficiente intercâmbio de visam manter a viabilidade do espermatozóidecalor em contracorrente, esfriando o sangue durante o armazenamento. O epitélio ciliado doarterial com o sangue venoso que vem da epidídimo e a capacidade contrátil de sua paredetemperatura escrotal e aquecendo o sangue permitem o transporte dos espermatozóides.venoso com o sangue da artéria que vem com a Outra função do epidídimo é a maturação dostemperatura corporal. espermatozóides, processo que inclui mudanças Duas hipóteses tentam explicar a morfo-bioquímicas a fim de capacitar osnecessidade de uma menor temperatura nos espermatozóides para a fecundação. Ostestículos para a normal espermatogênese: (a) a segmentos inicial e médio estão comprometidostaxa de mutações espontâneas nas células com a maturação espermática, enquanto que ogerminativas é menor; (b) previne segmento terminal tem maior capacidade deespermatogênese em épocas diferentes àquelas do armazenamento. A cabeça e o corpo doapareamento. epidídimo têm capacidade para absorver fluídos. Em humanos é comum a condição de A passagem dos espermatozóides pelo epidídimovarizes nas veias do plexo pampiniforme dura de 10 a 12 dias.(varicocele) provavelmente por falha no Da cauda do epidídimo surge o dutofuncionamento das válvulas da veia principal, deferente, que entra na cavidade abdominalque faz com que o sangue venoso retorne ao dentro do cordão espermático e desemboca noplexo e passe à circulação arterial através das colículo seminal da uretra pélvica (âmpula). Oanastomoses. O conceito de associar varicocele duto deferente tem uma parede muscular grossacom baixa fertilidade parece não ter fundamento. que faz muito nítido o cordão, tendo um comprimento aproximado de 25 cm no humano eIV.2.3. As vias espermáticas. de 6 cm no rato. No homem, o duto deferente As vias espermáticas são condutos com termina no duto ejaculador, antes de desembocarfunções de armazenamento, maturação e na uretra. A uretra, conduto final da secreçãotransporte do material seminal desde os túbulos espermática, é uma via comum com a excreçãoseminíferos até a uretra. Compreendem a rete urinária e possui uma porção pélvica e outratestis, os dutos eferentes, o epidídimo e o duto peneana. Com um complexo epitélio, o dutodeferente. deferente tem funções absortivas e secretórias e A rete testis é uma complicada rede tubular está dividido em três seções: proximal, localizadacom canais intercomunicados que permite o no escroto, distal, na região inguinal, e terminal,transporte dos espermatozóides e fluídos em na pélvis abdominal.direção ao epidídimo. O ponto de união entre a A âmpula, quando presente, é uma porçãorete testis e o epidídimo é feito mediante os dutos engrossada do duto deferente com vesículaseferentes, os quais têm dois tipos de células, as cheias de fluídos, sendo particularmente grandeprincipais e as ciliadas. Suas funções incluem no cavalo (25 cm de comprimento por 2 cm detransporte de espermatozóides, secreção de diâmetro). No touro tem 10 x 1,5 cm e nosubstâncias e absorção de fluídos. carneiro 7 x 0,6 cm. O epidídimo é um tubo simples altamente O cordão espermático inclui: (a) a artériaconvoluto de considerável comprimento que se espermática; (b) as veias espermáticas, quedobra sobre si mesmo. Colado à superfície do formam o plexo pampiniforme; (c) os nervostestículo, se estende do pólo anterior ao posterior espermáticos; (d) o duto deferente; (e) os vasosdeste órgão, mantendo-se firmemente unido à linfáticos; (f) a túnica vaginal parietal; e (g) ostúnica albugínea mediante tecido conectivo. O músculos cremáster externo e interno.epidídimo leva os espermatozóides dos dutoseferentes para os dutos deferentes. O epidídimo IV.2.4. O pênis.consta de 3 partes: (a) caput ou cabeça, no pólo O órgão copulatório ou pênis estásuperior do testículo, (b) corpo, que beira constituído de corpos cavernosos, estendendo-selateralmente o testículo e (c) cauda, no pólo desde seu sítio de inserção na arcada isquiáticainferior. Uma proposta alternativa divide o até um pouco antes do umbigo. O comprimentoepidídimo em regiões inicial, média e terminal. total é de 100 cm no touro, 50 cm no cavalo, 55

IV-8Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/cm no porco e 40 cm no carneiro. O pênis esta masculinos, as glândulas acessórias são as quecomposto da raiz, o corpo e a glande. Os corpos têm maior variação entre as diferentes espéciescavernoso e esponjoso, partes do corpo do pênis, em termos de anatomia, biologia e função. Nãosão os elementos responsáveis pela ereção. No somente varia o tipo e a forma da glândula, mas otouro, o maior comprimento do pênis é devido à volume, as características físicas e o conteúdoflexura sigmóide, localizada na região bioquímico de suas secreções. Existeretro-escrotal. O glande tem uma grande variação considerável variação entre as espécies demorfológica nas diferentes espécies, sendo mais mamíferos em relação ao número de glândulasdiferenciado no cavalo e no carneiro. O pênis do acessórias. A única glândula acessória presentecão e outros carnívoros está provisto de um osso em todos os mamíferos é a próstata. Excetuandosessamóideo, que lhe permite a penetração ainda carnívoros e cetáceos, os demais mamíferossem estar completamente ereto. possuem glândulas bulbo-uretrais. O rato possui O pênis tem duas funções, quais sejam, todas as principais glândulas acessórias, tendoconduzir a urina através da uretra inferior e ainda umas glândulas entre a pele prepucial, asinseminar as fêmeas, para o qual algum grau de glândulas prepuciais, que drenam no sacoereção é necessário. Os dois eventos são prepucial.mutuamente excludentes porque a tumescência As vesículas seminais, em número par, nãoimpede a micção e o esfíncter interno da bexiga existem no cão e nem no gato. São assimse contrai durante a ejaculação. chamadas devido ao conceito inicial errado de A dimensão média do pênis para a espécie que eram reservatórios de espermatozóides.não guarda relação com o tamanho corporal: por Possuem tecido compacto arranjado em múltiplosexemplo, o gorila, a maior espécie dos primatas, lóbulos e com um sistema ramificado de dutos.tem um pênis pequeno (aproximadamente 3 cm A próstata é uma glândula ímparereto), enquanto que o do chimpanzé pigmeu tem túbulo-alveolar difusa presente em todos os8 cm ou mais de comprimento em ereção. O mamíferos. Foi assim chamada devido a suacrescimento do pênis é dependente de localização anterior à bexiga e às vesículasandrógenos, bem como de GH. seminais. Sua morfologia varia muito entre as A ereção está determinada por dois espécies, sendo de tamanho reduzido noseventos: (a) a dilatação das artérias que irrigam ruminantes e de maior tamanho no cavalo, o cãoos corpos cavernosos do pênis, quando ocorre o e o homem. O corpo da próstata rodeia a uretra,estímulo sexual; essa dilatação é favorecida pelo enquanto que a parte disseminada se estendelento retorno venoso ocasionado pela disposição embaixo da uretra pélvica. No homem pesadas válvulas das veias peneanas; e (b) a contração aproximadamente 20 g e descarrega na uretrados músculos isquiocavernoso e bulboesponjoso mediante 15 a 30 dutos.que comprime a veia dorsal do pênis contra o A hiperplasia prostática benigna, frequentearco isquiático, tornando mais lento o retorno no homem e no cão está restrita à região pré-venoso. A saída do pênis nos ruminantes é prostática. A incidência chega a 80% dapermitida pelo músculo isquiocavernoso. A população em indivíduos de raça branca (EUA),ejaculação está acompanhada da contração dos sendo que 25% dos casos requerem de cirurgia.músculos esqueléticos inervados pelos nervos Esta hiperplasia é a 2ª causa de cirurgia nossacros. homens nos Estados Unidos. O câncer ataca menos pessoas mas mesmo assim é a 2ª causa deIV.2.5. As glândulas acessórias. morte por câncer nesse país. As glândulas acessórias são órgãos As glândulas bulbo-uretrais ou glândulastúbulo-alveolares cuja secreção desemboca na de Cowper são tubulares, multi-lobulares ouuretra misturando-se com os espermatozóides no túbulo-alveolares. Sua secreção é mucosa e estãomomento da ejaculação, para formar o sêmen e localizadas em número par lateralmente à uretrafornecer o fluído necessário para o transporte e a pélvica. Não estão presentes no cão, enquantonutrição dos espermatozóides. Compreendem as que no porco são de grande tamanho e sãovesículas seminais (glândulas vesiculares), a responsáveis pela secreção gelatinosa da últimapróstata, as glândulas bulbo-uretrais (glândulas parte do plasma seminal.de Cowper) e as glândulas uretrais (glândulas de As glândulas uretrais são mais evidentesLittre). no homem e no porco. Sua secreção é de tipo De todos os órgãos reprodutivos mucoso e se abrem na porção cavernosa da uretra

IV-9Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/no homem. mulher) ou no lúmen uterino (rata, camundongo). A diferenciação embrionária das glândulas Das centenas de milhões de espermatozóides queacessórias bem como seu crescimento são são depositados no ejaculado, a maior parte nãodependentes dos andrógenos. As glândulas atravessa o cérvix e poucos milhares atingem oacessórias possuem um epitélio secretor, cuja óvulo na âmpula do oviduto, onde se realiza asuperfície aumenta com as vilosidades. As fertilização. Praticamente nenhum dossecreções da próstata, das glândulas componentes do plasma seminal atinge o oviduto,bulbo-uretrais e das vesículas seminais formam a pois as concentrações das substâncias ficammaioria do plasma seminal, o qual contém diluidas nas secreções uterinas e do oviduto. Istotambém componentes da rete testis, bem como significa que é virtualmente improvável quefluídos do epidídimo. alguma biomolécula do plasma seminal participe O sêmen da maioria dos mamíferos é do processo de fertilização.relativamente diluído devido à grande proporção Existe muita variação na composiçãode plasma seminal. O volume varia entre as química do plasma seminal (Tabela IV-1).diferentes espécies, sendo maior no varrão (250 Apesar da alta quantidade de substâncias, poucoml), animal que secreta copiosa quantidade de se sabe sobre as funções específicas de cada umplasma seminal, principalmente das glândulas de seus componentes. É pouco provável quebulbo-uretrais, antes da emissão seminal todas tenham importância reprodutiva, assimverdadeira, a fim de lubrificar o pênis e a vagina como as inúmeras substâncias do plasmae, adicionalmente, servir como fonte de sanguíneo não necessariamente têm significânciaferomônios, que têm a função de atrair a fêmea. fisiológica para as células sanguíneas. A altaEm aves, a pequena quantidade de plasma concentração de frutose fornece energia para oseminal é emitida pelos túbulos seminíferos e os metabolismo do espermatozóide. As proteínasvasos deferentes. O volume de sêmen no cavalo é servem para a sobrevivência do espermatozóidede 70 ml, no cachorro de 9 ml, no touro de 4 ml, graças a sua função tampão para neutralizar o pHno homem de 3 ml e no carneiro de 1 ml. ácido das secreções vaginais (por volta de 5,0). A principal substância do plasma seminal é As prostaglandinas do plasma seminal podema água, o que lhe confere a sua principal função contribuir para facilitar o transporte doshidrodinâmica para garantir que o sêmen seja espermatozóides no trato reprodutivo feminino.efetivamente ejaculado no canal genital feminino. Outros componentes incluem poliaminasO plasma seminal é responsável por quase 99% (espermina, espermidina), zinco em altasdo sêmen. O sêmen é depositado na vagina quantidades (150 µg/ml) e enzimas (proteases,superior em espécies de cérvix grande (vaca, fosfatase ácida). No plasma seminal humano, o Tabela IV-1. Concentração de algumas substâncias no plasma seminal. Parâmetro Cão Carneiro Varrão Touro Homem Volume (ml) 2-15 0,7-2 150-500 2-10 2-6 Concentração espermática (106/ml) 60-300 2000-5000 25-300 300-2000 50-150 Frutose (mM) 0,03 8-37 0,5 17-56 2-33 Glicose (mM) 0,06-0,3 0,4 Sorbitol (mM) 0,05 1,4-6,6 0,4 0,6-7,5 0,6 Proteína (mg/ml) 24 30 55 35-50 Bicarbonato (mM) 2,9 7 7 8 Fosfato (mM) 0,3 2,5 0,4 2,8 Citrato (mM) 16-42 2,6-10,4 18-52 5,2-73 Sódio (mM) 72-180 77 125-252 65-161 43-112 Potássio (mM) 8 23 17-46 13-97 14-28 Cálcio (mM) 0,2-1,2 1,6-2,3 1,5-4,6 6-15 5-7 Magnésio (mM) 0,15-1,5 2,4 2,5-24 3,3 1,2-5 Cloreto (mM) 152 51 85-105 42-110 28-56

IV-10Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/principal ânion é o citrato, enquanto que no cão é intracelulares de 2 a 3 µm de largura, separadaso cloreto. das células de Sertoli por espaços intracelulares Existem também consideráveis variações de 0,2 µm.na composição do plasma seminal entre Das espermatogônias B (2n) sãoindivíduos da mesma espécie e dentro do mesmo originados por meiose os espermatócitosindivíduo em sucessivos ejaculados, refletindo primários (1ª divisão meiótica) e osdiferenças sazonais. Na eletroejaculação, a espermatócitos secundários (2ª divisão meiótica),composição do plasma seminal está influenciada os quais perdem contato com a membrana basalpela contribuição de determinada glândula do epitélio seminífero e sofrem modificaçõesacessória, dependendo da posição dos eletrodos. morfo-bioquímicas para gerar as espermátides Os espermatozóides são capazes de (n). O processo, até este ponto, é conhecido comofertilizar sem ter que entrar em contato com espermatócitogênese. Na meiose acontecesecreções das glândulas acessórias. Entretanto, as recombinação homóloga (crossing over) entre ossecreções seminais otimizam as condições de cromossomos dos espermatócitos.motilidade, sobrevivência e transporte dos Posteriormente, cada espermátide porespermatozóides, tanto no trato reprodutivo transformação origina um espermatozóide, nomasculino, quanto no feminino. processo conhecido como espermiogênese, no qual ocorrem os seguintes eventos:IV.3. Espermatogênese. (a) o núcleo da espermátide origina a cabeça do A espermatogênese é a sequência de espermatozóide, que contém também oeventos citológicos que resulta na formação de acrossomo, formado a partir do aparelho deespermatozóides a partir das células Golgi; o acrossomo contém grande variedade degerminativas, processo que se realiza no epitélio enzimas lisossomais, importantes na penetraçãodos túbulos seminíferos, depois da puberdade. da zona pelúcida do óvulo;Nos reprodutores estacionais, a espermatogênese (2) mudanças do núcleo, tais como oestá interrompida durante as estações de deslocamento do centro para a periferia,inatividade reprodutiva. condensação da cromatina e redução do volume A espermatogênese envolve a replicação nuclear, simultaneamente com mudançasdas células germinativas e a série de mudanças dramáticas na cabeça do espermatozóide;morfo-bioquímicas que levam à produção de (3) um dos centríolos origina o centro cinético doespermatozóides,. Os mais importantes eventos espermatozóide, ao passo que o outro centríolona espermatogênese são: (a) a renovação de forma a cauda, evento de alta complexidade, quecélulas germinativas por mitose, (b) a redução do compreende: a formação do filamento axial, danúmero de cromossomos por meiose, e (c) a peça intermediária, da peça principal e da bainhatransformação de uma célula convencional em mitocondrial. O filamento axial é uma estruturauma complexa estrutura mótil (espermatozóide) similar aos cílios e flagelos com um axonema dedurante uma metamorfose (espermiogênese). 9 túbulos pares periféricos e um par de túbulos As células germinativas são as centrais, todos formados por proteínas contráteisespermatogônias que, após a puberdade, se chamadas tubulina e dineína, que são similares adiferenciam em função de sua morfologia nuclear actina e miosina, unidas por pontes de nexina;em três tipos: A, B e In (intermediária). A partir Os espermatozóides ainda imaturosda linha primordial de espermatogônias são (espermátides) são liberados à luz do túbulo pelaoriginadas, por multiplicação mitótica, duas atividade contrátil das células mioepiteliais doslinhas, uma ativa (A1) e outra de reserva (A0). As túbulos seminíferos no processo conhecido comoespermatogônias de reserva (A0) permanecem espermiação. No processo ficam os chamadoslatentes e servem para substituir células no “corpos residuais” no citoplasma das células deevento em que se precise, isto é, quando ocorre Sertoli, remanentes do complexo de Golgi e dodanificação testicular por irradiação, tóxicos, retículo endoplasmático, sendo depoisinflamação ou infeções. fagocitados pelas próprias células de Sertoli. As espermatogônias ativas (A1) se A espermatogênese é garantida pelomultiplicam por mitose para dar sucessivamente ambiente único existente no epitélio seminíferoas espermatogônias A2, A3, A4, In e B. As entre as células de Sertoli, que formam a barreiradiferentes populações de espermatogônias hemato-espermática. As espermatogônias forampermanecem ligadas através de pontes identificadas por von Ebner (1871) e o termo foi

IV-11Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/aplicado por von La Valette St. George (1876), Os túbulos seminíferos possuem doispesquisador que também deu os nomes de extremos que se abrem na rete testis e, porespermatócito e espermátide. alguma razão não explicada, os sucessivos O controle da espermatogênese é feito pela estágios do ciclo espermatogênico estãoFSH e pela testosterona. A ABP produzida nas arranjados em ordem descendente ao longo docélulas de Sertoli leva a testosterona até o local túbulo começando na rete testis. As duas ondas seda espermatogênese. As células de Sertoli encontram em um ponto chamado “sítio desecretam também a inibina, proteína de 32 kD reversão”.com duas cadeias polipeptídicas, que tem funçãoregulatória sobre a secreção de FSH, mediante IV.4. O espermatozóide.mecanismo feedback negativo. No século XVII, Ham e Leeuwenhoek A viabilidade dos espermatozóides varia descreveram os espermatozóides, considerando-conforme a espécie, sendo menor no porco (12 a os como “animalículos” que possuíam todos os16 horas) e muito maior nas aves. Os componentes de um ser adulto que só precisariamespermatozóides do galo são viáveis no oviduto crescer durante a gestação. Spallanzani, no séculoda galinha até 35 dias. No bovino e no ovino XVIII, demostrou que era necessária a união doduram 24 a 48 horas e no cavalo espermatozóide com o óvulo para obter um novoaproximadamente 5 dias. Por sua vez, o óvulo ser. O nome de espermatozóide é atribuido a vontem curta viabilidade na maioria das espécies (8 a Baer (1827).12 horas). O espermatozóide esta composto de 4 partes, quais sejam, a cabeça, o colo, a peçaIV.3.1. Ciclo espermatogênico. intermediária e a cauda. É uma célula Os ciclos espermatogênicos ou ciclos do especializada cuja única função é fertilizar oepitélio seminífero são associações celulares da óvulo, para o qual utiliza os movimentosespermatogênese que aparecem ao longo dos autônomos de sua cauda.túbulos seminíferos. Quando as associações A cabeça do espermatozóide tem formacelulares se repetem é estabelecido um ciclo oval na maioria dos mamíferos e alongada nasseminífero. Podem existir várias associações aves, estando constituída quase em sua totalidadecelulares distintas dependendo da espécie. Assim, pelo núcleo, que contem metade do genoma denos bovinos são 12 associações celulares, no uma célula somática (n). A cabeça está rodeadahomem 6 e no rato 14. Cada associação tem tipos por um complexo de membranas que inclui asdistintos de células germinativas em vários membranas plasmática e do aparelho de Golgi,estágios, determinados basicamente por formando uma estrutura diferenciada conhecidadiferenças morfológicas. como acrossomo, em cujo interior existem A duração de um ciclo seminífero é o enzimas como a hialuronidase, a acrossina etempo transcorrido entre aparecimentos outras hidrolases (neuraminidase, fosfatase ácida,sucessivos da mesma associação celular. No fosfolipase A, arilsulfatase, β-N-acetil-bovino, são necessários 4,5 ciclos seminíferos glucosaminidase). Estas enzimas hidrolisam ospara obter a forma madura do espermatozóide. mucopolissacarídeos da zona pelúcida e oComo cada ciclo demora para ser completado cumulus oophorus do óvulo no momento da13,5 dias no touro, a espermatogênese nesta fertilização, após da reação do acrossomo. Oespécie dure 61 dias. Os diferentes ciclos que acrossomo cobre os 2/3 anteriores da cabeça doestão transcorrendo nos diferentes espaços do espermatozóide, enquanto que outra estruturatúbulo, são identificáveis como estágios membranal, a cápsula pós-acrossómica, cobre osequenciais do ciclo, isto é, um espaço do túbulo 1/3 posterior.com um estágio do ciclo é adjacente com os O colo do espermatozóide é a porção queestados que o antecedem ou lhe seguem. Aquele une a cabeça e a peça intermediária. Contém aespaço do túbulo que compreende uma sequência gota citoplasmática, escasso resíduo decompleta do ciclo é conhecido como “onda citoplasma, e o centríolo proximal, consideradoespermatogênica”. Em um só túbulo podem como o centro cinético do espermatozóide, isto é,existir até 15 ondas espermatogênicas completas. a unidade que regula os movimentos autônomos.A sequência da ordem dos estágios do ciclo pode A peça intermediária é a estrutura queser quebrada por reversão, o que se conhece garante a motilidade do espermatozóide graçascomo “modulação”. aos filamentos de tubulina-dineína, proteínas

IV-12Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/contráteis cuja disposição é similar à dos cílios e A maior parte dos lipídios doflagelos observada em alguns microorganismos, espermatozóide são fosfolipídios, principalmenteisto é, 2 microtúbulos centrais rodeados de 9 lecitina (fosfatidil-colina) e plasmalogênios comomicrotúbulos periféricos (estrutura 9+2). Os o fosfatidal-colina. Existe maior proporção defilamentos do espermatozóide, porém, possuem plasmalogênios no touro e no carneiro do que nasmais 9 fibras densas externas (estrutura 9+9+2). outras espécies. Quando há déficit dos substratosA porção filamentosa da peça intermediária e da energéticos imediatos (frutose, lactato), os ácidoscauda são conhecidas como axonema. A peça graxos dos plasmalogênios atuam comointermediária também possui abundantes substratos da respiração do espermatozóide.mitocôndrias que garantem a produção de energia Existem menos fosfolipídios no espermatozóidenecessária para a contração do axonema. O ejaculado do que no espermatozóide testicular, ocentríolo distal forma o anel de Jensun, local que que leva a crer que o conteúdo desses compostosmarca o limite da peça intermediária e a cauda. diminui quando o espermatozóide passa da A cauda do espermatozóide está composta cabeça para a cauda do epidídimo, fatode duas peças, a principal, que ocupa a maior possivelmente relacionado com a maturaçãoparte da cauda, e a terminal, no extremo final. A espermática.peça principal possui filamentos em estrutura Os fosfolipídios participam de vários9+2, os quais estão recobertos por uma bainha eventos metabólicos do espermatozóide, taisfibrosa, que confere estabilidade ao axonema da como as mudanças químicas associadas com acauda. A peça terminal também possui os maturação, o processo de capacitaçãofilamentos mas sem a bainha fibrosa, estando só espermática e a preservação da membranarecobertos pela membrana plasmática. Graças às plasmática, embora não se conheçam em muitoscontrações da peça intermediária e da cauda casos os mecanismos de ação. A suscetibilidade(aproximadamente 10 por segundo), o dos espermatozóides ao choque frio parece estarespermatozóide pode avançar progressivamente a relacionada com a composição dos fosfolipídios.uma velocidade de 100 µm/s. Assim, os espermatozóides de touro, carneiro e porco, são todos altamente sensíveis ao choqueIV.4.1. Metabolismo do espermatozóide. térmico. Estas espécies contêm fosfolipídios com O espermatozóide é a única célula do baixa relação de ácidos graxos saturados/organismo que possui duas características insaturados e com menor conteúdo de colesterol,especiais, quais sejam, a de ter capacidade de portanto com a membrana plasmática menosmovimentos rápidos e de fertilizar. Para poder fluída que em outras espécies menos vulneráveiscumprir com estas funções, o espermatozóide a este respeito, como coelho, cão, galo e humano.deve ter características bioquímicas especiais. A diminuição da atividade espermática A frutose é o principal açúcar do sêmen e o medida pela motilidade e o consumo de O2,espermatozóide tem capacidade para realizar parece estar associada a dois eventos: (a)fructólise anaeróbica e produzir lactato e energia. hidrólise dos fosfolipídios com produção deO espermatozóide também aceita glicose como liso-plasmalogênios, os quais são tóxicos para osubstrato energético, porém a frutose está em espermatozóide, e (b) peroxidação dosmaior quantidade no sêmen (250 mg/dl, fosfolipídios, produzindo ácidos graxoscomparado com 10 mg/dl de glicose), peroxidados, altamente espermicidas. Aprovavelmente para evitar que outras células peroxidação é devida a um processo normal depossam competir pelo substrato energético com envelhecimento, no qual ocorre danificaçãoos espermatozóides. A taxa de consumo de O2 do estrutural do acrossomo e vazamento de enzimasespermatozóide aumenta quando entra em hidrolíticas.contato com os fluídos genitais femininos, os As membranas do acrossomo, externa equais são ricos em bicarbonato. No interna, se fusionam em múltiplos pontos quandoespermatozóide aumenta a oxidação de lactato a ocorre a reação do acrossomo, evento quepiruvato e a entrada de acetil-CoA no ciclo de acontece após a capacitação espermática. NaKrebs, para aumentar a produção de energia. A reação do acrossomo ocorre o aparecimento detransferência de O2 do sangue para o lúmen uma camada de pequenas vesículas comuterino é suficiente para criar uma tensão de O2 dispersão da matriz acrossômica e exposição daque mantém o metabolismo aeróbico do membrana acrossômica interna. Várias dasespermatozóide, especialmente durante o estro. enzimas do acrossomo são proteases tipo tripsina

IV-13Endocrinologia Reprodutiva do Macho – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/(serina-proteases) que clivam ligações peptídicas espermatozóide são de tipo ondulatório de trásonde houver arginina ou lisina, sendo também para frente ao longo do flagelo empurrando oinibidas pelos inibidores de tripsina. espermatozóide para adiante. Os movimentos As mudanças morfo-bioquímicas que correspondem a um deslocamento dosocorrem antes da reação do acrossomo e filamentos, isto é, as fibrilas do axonema nãoconferem maior motilidade ao espermatozóide, alteram seu comprimento, mas se deslocam umassão consideradas como capacitação espermática. sobre as outras, sem encurtamento. Durante osEste parece ser um processo de seleção dos movimentos, os braços da dineína, em cada parmelhores espermatozóides capazes de fertilizar o de túbulos formam uma ponte transitória com oóvulo. A mudanças envolvem a capacidade par adjacente, envolvendo sucessivas uniões erespiratória, a motilidade e a composição da desuniões facilitadas pela hidrólise do ATP,membrana do acrossomo. Durante o similarmente ao que ocorre com a troponina naarmazenamento dos espermatozóides no contração muscular.epidídimo, ocorre uma decapacitação, talvez Existe uma relação entre o nível de cAMPmediada por inibidores enzimáticos, que mantêm no espermatozóide e a motilidade, o que envolveos espermatozóides em estado “latente” até a vários eventos: (a) geração de cAMP a partir deejaculação. Quando o espermatozóide entra em ATP pela adenilciclase; (b) fosforilação decontato com as secreções do trato genital proteínas específicas na membrana plasmáticafeminino, é ativado processo de capacitação, cuja (regulação da troca iônica) e nos microtúbulosduração varia conforme a espécie, sendo em (controle da função da tubulina); (c)média de 4 a 6 horas. Os estrógenos parecem transfosforilação entre o ATP livre e o GDPestimular a capacitação espermática, enquanto unido à tubulina; e (d) defosforilação do ATPque a progesterona a inibe. para formar ADP, reação catalisada pela dineína O movimento flagelar constitui a maior ATPase. Em geral, os agentes que aumentam ademanda energética do espermatozóide, pois para motilidade do espermatozóide, aumentam osa sua locomoção ele deve superar a ineficiência níveis de cAMP.mecânica do flagelo, a resistência oferecida pelassecreções viscosas do trato e a resistência gerada IV.5. Referências bibliográficas.pela aglomeração dos outros espermatozóides. O De Kretser, D.M., Kerr, J.B. The cytology ofATP gerado nas mitocôndrias da peça testis. In: Knobil, E., Neill, J. The Physiologyintermediária se difunde ao longo da cauda, of Reproduction. New York: Raven Press,mediante um tipo de difusão molecular. Os 1988. pp 837-932.microtúbulos do axonema estão compostos pela Winter, S.J. Inhibin is released together withtubulina, proteína dimêrica de 110 kD com 2 testosterone by humans testis. J. Clin.subunidades, α e β, associadas a GTP e a dineína, Endocrinol. Metab. 70, 548-550. 1990.proteína que constitui os braços das microfibrilasaxonêmicas, com características de ATPase Dadoune, J.P., Demoulin, A. Structure andCa-Mg-dependente. Existe também uma proteína functions of the testis. In: Reproduction inque une os pares de microtúbulos do axonema, a mammals and man. Ed. by C. Thibault, M.C.nexina, cuja função não está completamente Levasseur, R.H.F. Hunter. Paris: Ellipses.esclarecida. Os movimentos progressivos do 1993.

V. ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA DA FÊMEAV.1. Endocrinologia da puberdade. (c) Existe potencial de produzir picos de LH com A puberdade na fêmea pode representar alta frequência desde antes da puberdade.tanto o primeiro cio, quanto a primeira ovulação, Entretanto, a frequência é pouca, não poreventos que geralmente não chegam juntos. A insuficiente desenvolvimento pituitário, masrigor, a puberdade é definida como a época em porque o sistema é muito sensível à açãoque a fêmea está em capacidade fertilizante, o inibitória do estradiol;que compreende tanto o aspecto comportamental (d) A inibição da secreção de LH em resposta a(cio) como de formação de gametas e de estradiol diminui no período da puberdadecapacidade de manter e desenvolver o embrião e permitindo a secreção da gonadotropina e,o feto até o parto. A primeira ovulação costuma consequentemente, estimulando o ovário paraser “silenciosa”, isto é, sem sintomas de cio. funcionar de forma adulta.Somente a segunda ou terceira ovulações vêem A inibição da secreção de LH por parte doacompanhadas de sinais evidentes de estro. estradiol antes da puberdade pode estar mediada O início da puberdade vem precedido por por neurotransmissores como dopamina ouum pico de LH, seguido de uma pequena opióides. Essa inibição diminuiria quando seelevação da progesterona circulante. Um 2º pico aproxima a puberdade. A progesterona de origemde LH marca a apresentação da 1ª ovulação, que ovárica secretada antes da puberdade, embora emé silenciosa. É só no 3º pico de LH que se baixos níveis, pode também estar afetando ocaracteriza a puberdade completa, ou seja, padrão de secreção de LH.sintomas de cio junto com ovulação. O mecanismo controlador da secreção de Durante o período da pré-puberdade LH inclui um efeito feedback inibitório de asaocorrem pulsos de LH com amplitude similar às curta sobre sua própria secreção determinadoobservadas na puberdade, porém com frequência pela secreção pulsátil de GnRH hipotalâmico.bem menor (2-3 h). Durante a puberdade ocorre Portanto, cada pulso de LH está associado comuma pronunciada diminuição da sensibilidade de um pulso de GnRH. Assim, o hipotálamo podeinibição dos esteróides às gonadotropinas, ser visto como a via final que comanda os váriosrompendo o forte feedback negativo entre estágios da atividade reprodutiva. O ritmoestradiol e LH. Este é o fundamento da hipótese gerador de pulsos de GnRH está afetado pelogonadostática para explicar o início da estradiol de forma que durante períodos de altapuberdade, a qual sugere que o eixo sensibilidade feedback, a atividade do geradorhipotâlamo-pituitário-ovariano estaria já maduro está diminuida.desde antes da puberdade, porém sem funcionar Depois da puberdade ocorrem váriasde forma adulta devido ao mencionado efeito mudanças no controle da secreção de LH. Ofeedback. A hipótese gonadostática está sistema hipotâlamo-hipofisiário diminui suasustentada nas seguintes considerações: capacidade para ser inibido por estradiol. O novo(a) O mecanismo de secreção de LH em resposta esteróide inibitório passa a ser a progesterona e oà ação estimulatória exógena de estradiol é novo mecanismo que determina os intervalosobservado desde antes da puberdade. Esta entre os ciclos ovulatórios é a duração do corporesposta aumenta com a idade, o que supõe que a lúteo. O aumento de progesterona durante a fasefalta de uma produção permanente de estradiol é luteal diminui a frequência dos pulsos de LH,o que impede uma secreção de LH no período da inibindo o desenvolvimento dos folículospré-puberdade; pré-ovulatórios. Com a regressão do corpo lúteo(b) O ovário tem a capacidade de produzir níveis e a queda nos níveis de progesterona, afoliculares de estradiol em resposta a pulsos frequência de pulsos de LH aumenta e começa ahorários de LH desde antes da puberdade, o que é fase folicular.coerente com o fato de que o ovário possui A possível explicação dos cios silenciososfolículos terciários, portanto está relativamente no início da puberdade está no fato de que amaduro desde antes da puberdade. Isto foi progesterona tem um papel importante comoprovado em ovelhas ao injetar PMSG/hCG na “iniciador” da ação estrogênica sobre opré-puberdade obtendo indução da ovulação com comportamento sexual. A sequência para aformação de corpo lúteo. Portanto, a falta de indução do estro seria a seguinte: aumento deprodução de estradiol não seria devido à progesterona, diminuição de progesterona eimaturidade do ovário, mas à falta de estímulo aumento de estradiol. Antes da 1ª ovulação nãogonadotrópico; há formação de corpo lúteo e, portanto, não se

V-2Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/produz progesterona. A fase luteal subsequente é folículos.muito curta e não produz suficiente progesterona, O ambiente social é outro fator que afeta ode forma que o estradiol circulante não consegue início da puberdade. Porcas em grupofazer expressar o comportamento sexual do estro. acompanhadas de um cachaço chegam àFinalmente, após a exposição do cérebro a altas puberdade antes das que estão isoladas. O efeito éconcentrações de progesterona durante a 1ª fase também observado em vacas, ovelhas e éguas. Oluteal normal, correspondente à 2ª ovulação, o cio mecanismo pode ser através dos feromônios dapode ocorrer com os níveis de estradiol urina do macho que estimulariam o sistemacirculantes durante a 3ª fase folicular (3ª feedback desencadeante da puberdade. Nasovulação). Contudo, os primeiros cios podem ser ovelhas, que sofrem estacionalidade reprodutiva,curtos e pouco expressivos. o mês de nascimento afeta a idade à puberdade, a Na ovelha, a fertilidade pós-puberal é qual só chega durante a época reprodutiva. Asbaixa, quando comparada com outras espécies cordeiras nascidas no inverno ou na primaveradevido a falhas na fertilização e alta mortalidade atingirão a puberdade no mesmo período do ano,embrionária, eventos atribuidos à falta de ou seja no outono-inverno. Contudo, as últimassincronia estro-ovulação nos primeiros ciclos. A serão mais novas e mais pesadas que as primeirasmaioria das raças de ovelhas chegam à puberdade na época de acasalamento.aos 6 meses de idade, mas a primeira gestação Finalmente, temperaturas extremas ounão acontece antes dos 8 a 10 meses de idade. stress inespecífico também sâo causantes de Em novilhas, a 1ª ovulação é seguida de retardo ao início da puberdade.um ciclo estral curto de 7 a 8 dias e a 2ª ovulaçãopor um ciclo estral normal (21 dias). Existe um V.2. Órgãos reprodutivos da fêmea.período de estabilização da função reprodutiva Os órgãos reprodutivos da fêmeaapós o início da puberdade. A diferença entre compreendem os ovários, os ovidutos, o útero, apuberdade e capacidade fertilizante se expressa vagina e a genitália externa.nas diferenças de idade entre o início dapuberdade em novilhas (14-17 meses) e a idade V.2.1. Os ovários como órgãosao 1º serviço (24-28 meses). As raças mais endócrinos.pesadas, como o Pardo Suíço e as raças zebuínas As funções do ovário são produzir ovócitossão menos precoces que as raças mais leves, (gametogênese) e produzir esteróides sexuaiscomo a Jersey. femininos (esteroidogênese). A unidade estrutural O nível nutricional baixo aumenta a idade e funcional do ovário que garante essas funções éna qual se atinge a puberdade, talvez por afetar a o folículo ovárico.pulsatilidade do LH. Em novilhas, é desejável um Os folículos contém em seu interior aspeso de 350 kg para o 1º serviço, o que pode células germinativas ou ovócitos. Com cada cicloimplicar em uma alimentação consistente com estral, vários folículos crescem e se desenvolvem,ganhos de 700 g/dia ou mais a fim de conseguir o sendo que somente um folículo, nas espéciesprimeiro parto com 2 anos de idade. O uníparas, ou alguns deles, nas espéciesmecanismo do efeito retardante da subnutrição multíparas, serão ovulados. Os folículos sãosobre a época da puberdade não está esclarecido. responsáveis pela produção de estrógenos e oMuitas perguntas surgem, tais como quais seriam corpo lúteo pela produção de progesterona. Oos sinais que inibem a atividade reprodutiva na ovário também é responsável pela produção desubnutrição? quando e como podem ser hormônios peptídicos, tais como como a inibina,monitorados? trata-se de hormônios metabólicos o fator de inibição de maturação do ovócito, a(insulina, GH, hormônios tireoidianos) ou de relaxina e a gonadocrinina.produtos de vias metabólicas? os sensores são Os dois ovários não funcionam de igualhipotalâmicos ou extra-hipotalâmicos? como se maneira. Em ovelhas e cabras, 55 a 60% dascomunicam esses sensores com o gerador de ovulações ocorrem no ovário direito, enquantopulsos de GnRH para modificar sua atividade? que na vaca este valor chega a 60-65%. Na éguaDe qualquer maneira, seja qual for o mecanismo, e na porca, o ovário esquerdo é mais ativo,tais sinais devem provocar aumento da produzindo 55 a 60% dos ovócitos.sensibilidade ao feedback negativo do estradiol Diferentemente dos testículos, os ovárioscausando inibição da secreção de GnRH e permanecem na cavidade abdominal. A forma doproduzindo insuficiente LH para desenvolver os ovário varia em função da espécie e da fase do

V-3Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ciclo estral. O ovário nas espécies multíparas irregular poliédrica;como a porca, a cadela e a gata, tem vários (c) Folículos terciários ou vesiculares, quando asfolículos ou corpos lúteos grandes, dando a células granulosas começam a secretar o líquidoaparência de um cacho de uvas, enquanto que nas folicular que se acumula nos espaçosespécies uníparas, como a vaca, a ovelha e a intercelulares, formando um antro. Nesse ponto,égua, o ovário é ovóide. os capilares do estroma invadem a camada A estrutura do ovário compreende um fibrosa de células que rodeia o folículo e formamcórtex externo e uma medula interna. No córtex uma camada vascular chamada de teca interna.está localizado o epitélio que recobre o ovário e Contudo, as células granulosas dentro do folículocontém uma camada única de células cubóides ou estão privadas de suprimento sanguíneo pelacolunares baixas, chamada incorretamente de membrana basal. A zona pelúcida que contorna oepitélio germinativo. Esta camada recobre a ovócito está rodeada por uma massa sólida desuperfície do ovário completamente, exceto na células granulosas radiais que formam a coronaégua na qual o epitélio se limita à fossa da radiata.ovulação. Abaixo do epitélio, está a túnica (d) Folículo de De Graaf ou folículo maduro, noalbugínea, tecido conectivo fibroso e depois a qual as células da granulosa aumentam degrande massa de folículos pré-formados durante a tamanho, o antro aumenta em função da maiorvida embrionária da fêmea, que se encontram em secreção de líquido folicular e o ovócito édiferentes estágios de desenvolvimento. pressionado pelo líquido para um extremo do O epitélio superficial do ovário penetra na folículo. O ovócito agora é rodeado de maistúnica albugínea formando cordões no córtex células foliculares e forma o cumulus oophorus.ovárico. Entretanto, esses cordões não As células deste folículo se diferenciam portantocontribuem à formação dos ovócitos, idéia que nas células granulosas, sob a membrana basal, eoriginou o nome de epitélio germinativo, embora as células das tecas interna e externa. O ovócitocontribuam com células da granulosa para os apresenta duas membranas distintas, a membranafolículos em crescimento. vitelina ou membrana plasmática, e a zona A medula do ovário está formada por pelúcida, membrana homogênea composta detecido conectivo contendo os vasos sanguíneos e proteínas suscetíveis de serem dissolvidas porlinfáticos e os nervos. É diferente do estroma enzimas proteolíticas.ovárico, o qual tem células capazes de sofreralterações durante a vida reprodutiva da fêmea, V.2.2. Ovidutos.podendo originar as células da teca interna e as Os ovidutos, em número par, estãocélulas intersticiais. Entremeado com o estroma suspensos pela mesosalpinge. O comprimento doexistem ainda fibras musculares lisas que são oviduto varia nas diferentes espécies, sempreimportantes na contração do folículo de De Graaf sofrendo diversos graus de circunvolução.durante a ovulação. Funcionalmente o oviduto pode ser dividido em 4 O desenvolvimento dos folículos pode ser segmentos: (a) as fímbrias, (b) o infundíbulo ouavaliado em função do seu tamanho, o número de abertura abdominal, próximo ao ovário, (c) acamadas de células granulosas, o âmpula, porção mais dilatada que compreendedesenvolvimento das tecas, a posição do ovócito cerca da metade do oviduto, e (d) o istmo, porçãodentro do cumulus oophorus e o tamanho do proximal que liga com o útero.antro folicular. Em função desses fatores, os O oviduto é o local onde ocorre afolículos podem ser classificados em: fertilização das gametas. As fêmeas transportam(a) Folículos primários ou primordiais, que são os óvulos desde a superfície do ovário para oovócitos envolvidos por uma única camada de infundíbulo, ocorrendo a fertilização na âmpula,células foliculares planas ou cubóides, rodeadas onde o zigoto sofre os primeiros estágios dede tecido intersticial; clivagem. Os embriões ainda ficam por alguns(b) Folículos secundários, nos quais o número de dias no oviduto antes de chegarem ao útero para acélulas foliculares aumenta e passam a ser sua implantação.chamadas de células granulosas, com aparência

V-4Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ O epitélio e o fluído do oviduto confluem V.2.3. Útero.para garantir a função de transporte e Nas espécies domésticas, o útero estásobrevivência dos gametas masculino e feminino. composto de dois cornos, um corpo e um cérvix.A mucosa do epitélio tubárico possui células As proporções de cada parte, bem como a formaciliadas, cujos movimentos são afetados e a disposição variam em função da espéciehormonalmente, sendo maior a atividade logo (Tabela V-1). O útero é bicornual na porca eapós a ovulação. O número de cílios, que é maior bipartido (septo separando os cornos) na vaca, nano infundíbulo, diminui no segmento entre a ovelha e na égua.âmpula e o istmo. Outro tipo de células chamadas A parede interna uterina possui umade secretoras são mais abundantes nesse último mucosa interna (endométrio) seguida de umasegmento. Os cílios batem em direção ao útero e camada muscular (miométrio) e maissua atividade, junto com as contrações tubáricas, externamente uma camada peritonealmantém os óvulos no oviduto em permanente (perimétrio). Existem anastomoses entre osrotação, efeito necessário para a aproximação sistemas artériais útero-ováricos, de forma que aespermatozóide-óvulo e para impedir a artéria ovariana contribui ao suprimento uterino.implantação tubárica. A perda dos cílios pode Na vaca, a artéria uterina contribui ao suprimentoocorrer como consequência de infecções no trato ovárico ipsi-lateral.genital. o que pode levar à acumulação de fluídos As modificações morfo-bioquímicas dono oviduto e salpingite. endométrio preparam o útero para receber o A atividade das células secretoras também blastocisto. O endométrio é uma estruturaestá sob controle hormonal. A secreção é máxima glandular e conectiva. A sua espessura ena época da ovulação, enquanto que na fase vascularização variam com o ciclo estral e aluteínica ocorre armazenamento mas não gestação, sob influência hormonal. Existemsecreção de substâncias. O fluído tubárico algumas células ciliadas no epitélio uterino,contém proteínas, a maioria extraídas do sangue porém em menor número que no oviduto.mas algumas produzidas pelo próprio oviduto. A superfície interna do endométrio dosEntre outras proteínas estão a transferrina e a ruminantes apresenta projeções não glandularespré-albumina. chamadas carúnculas, com tecido conectivo rico O complexo padrão de contractilidade do em vasos sanguíneos. Na vaca são encontradas deoviduto está sobre controle hormonal. As fibras 70 a 120 carúnculas de 15 mm de diâmetro, quemusculares lisas longitudinais e circulares durante a gestação podem crescer até atingir 10presentes em sua parede possuem receptores para cm de diâmetro. Na gestação, inúmerasos esteróides ováricos e algumas prostaglandinas. vilosidades de córion placentário (cotilédones)A frequência e a amplitude das contrações variam invadem as carúnculas através de criptascom a fase do ciclo estral, de forma que antes da formadas no tecido caruncular. O conjunto deovulação são suaves e com a ovulação tornam-se carúnculas e cotilédones é conhecido comomais vigorosas. As prostaglandinas E1 e E2 placentoma.causam aumento do tono muscular das fibras As glândulas endometriais são de epitéliolongitudinais, enquanto que a prostaglandina F2α simples, formando ramificações delineadas portem efeito relaxante. epitélio tubular que se abre no lúmen uterino. O crescimento e secreção das glândulas Tabela V-1. Comprimento (cm) de segmentos do trato genital feminino em algumas espécies domésticas. Segmento Vaca Ovelha Porca Égua Corno uterino 35-40 10-12 40-65 15-25 Corpo uterino 2-4 1-2 5 15-20 Cérvix uterino 8-10 4-10 10 7-8 Diâmetro do cérvix 3-4 2-3 2-3 3,5-4 Vagina 25-30 10-14 10-15 20-35 Vestíbulo 10-12 2,5-3 6-8 10-12

V-5Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/endometriais são estimuladas pela progesterona. assim:Na época do cio, as glândulas são baixas, (a) Transporte e capacitação dos espermatozóidescubóides e com pouca secreção, enquanto que na durante seu percurso até o oviduto preparando-osfase luteal são altas e numerosas, com abundante para a fertilização, mediante a contração dosecreção. As glândulas estão distribuidas por todo miométrio e as secreções uterinas;o endométrio, exceto nas carúnculas, sendo maior (b) Controle da função luteal, medianteseu número nos cornos uterinos em relação com mecanismos luteolíticos causados pelao corpo uterino. prostaglandina F2α, produzida pelas células Na vaca pode acontecer uma pronunciada endometriais e transportada pela veia uterina,dilatação capilar do endométrio durante o passando por um trajeto veno-arterial quemetaestro, às vezes com algum sangramento, envolve a artéria ovárica, para o corpo lúteoporém sem desprendimento do epitélio ipsi-lateral onde provoca a regressão luteal;endometrial, como é o caso dos primatas, nos (3) Favorecimento do desenvolvimento inicial doquais o sangramento é profuso. O volume e a embrião, a sua implantação e o crescimento docomposição bioquímica do fluído uterino feto durante a gestação.mostram variações durante o ciclo estral. Na No útero gestante, vários mecanismosovelha ocorre maior secreção no útero que no confluem para produzir um efeito anti-luteolíticooviduto durante o cio, enquanto que na fase e evitar que o corpo lúteo regrida. A utilizaçãoluteínica a situação se inverte. terapêutica da PGF2α causa encurtamento da fase Entre os componentes do fluído uterino luteal do ciclo e indução do estro em 48 a 72 hestão diferentes tipos de proteínas próprias e, após administração parenteral. A utilização deprincipalmente, de origem sanguínea. A sua dispositivos intra-uterinos (DIUs) comocomposição varia com a fase do ciclo. A função elementos anticoncepcionais está fundamentadado fluído uterino é dupla: ele garante ambiente em que corpos estranhos no útero causam duplofavorável para a capacitação espermática ao efeito de regressão precoce do corpo lúteo etempo que fornece nutrientes para o inibição do transporte espermático e dadesenvolvimento do embrião até a sua implantação.implantação no endométrio, o que acontecedepois de 30 dias, época em que ocorre grande V.2.4. Cérvix.diferenciação embrionária. O cérvix é uma parte do útero que se O crescimento do útero e o aumento nas projeta caudalmente na vagina. Possui umasecreções e no metabolismo uterinos são espessa parede com luz muito estreita. Em geral,estimulados por estrógenos, ocorrendo também tem proeminências que nos ruminantes têmhiperemia, bem como aumento da glicólise e da forma transversa com saliências fixas chamadascaptação de aminoácidos. Os efeitos da anéis (4-5). Na porca, os anéis se dispõem emprogesterona no útero estão mais relacionados forma de saca-rolha, adaptando-se à morfologiacom o aumento da síntese de ácidos nucléicos e do pênis do varrão. Na égua, o cérvix tem dobrasproteínas. ou pregas que se projetam para dentro da vagina. O miométrio possui dois estratos Normalmente o cérvix permanece fechado,musculares lisos, um circular interno mais exceto no cio e no parto.espesso e outro longitudinal externo mais fino. O cérvix secreta um muco viscoso queContém também uma camada vascular e de contém mucina (glicoproteínas) além de enzimastecido conectivo. As contrações do miométrio específicas como glucuronidase, amilase,durante o cio são direcionadas para o oviduto, fosforilase, esterase e fosfatases. O muco cervicaldesde o corpo uterino, enquanto que no metaestro pode acumular fluídos e restos celulares de todoas contrações se originam na junção o trato genital. O cérvix não possui glândulas.útero-tubárica, movimentando-se em direção ao Dois tipos de células são diferenciadas nocérvix. O estrógeno é responsável pelas epitélio do cérvix, as ciliadas e secretoras nãocontrações do miométrio no início do cio. Após a ciliadas. A mucosa forma inúmeras criptasovulação e antes do blastocisto ou o óvulo primárias e secundárias que aumentam achegarem no útero, ocorre aquiescência do superfície secretora e dão aparência demiométrio, permanecendo assim durante a enmaranhado ao muco. As criptas são maisgestação ou durante a fase luteal. desenvolvidas na vaca que em outras espécies. O As funções do útero podem ser resumidas muco apresenta cristalização em forma de

V-6Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/samambaia, particularmente nos períodos de fino. Nesta época, um odor específico no tratoestro e proestro, sendo mais evidente na vaca. A genital das fêmeas pode estar relacionado com aforma dos cristais é devida ao formato altamente secreção de feromônios.ramificado da mucosa cervical, unido à As funções da vagina podem ser resumidascomposição específica do muco na época do cio, em:particularmente na proporção de cálcio e outros (a) Órgão copulatório, que serve como depósitominerais. A secreção do muco cervical é de sêmen;estimulada pelos estrógenos e inibida pela (b) Proteção dos espermatozóides durante seuprogesterona. As mudanças do muco cervical transporte ao cérvix; para tanto, como o pH ácidodurante o estro tem como função permitir a da vagina não é favorável aos espermatozóides, épenetração dos espermatozóides. No cio ocorre produzido um sistema tampão por interação doaumento na quantidade e na cristalização do cio, muco cervical, o plasma seminal e o própriobem como aumento do pH e diminuição da fluído vaginal;viscosidade e do conteúdo celular. Na fase luteal, (c) Proteção contra infecções graças a seu meioas características se invertem. bioquímico e microbiológico; durante a fase O tamanho do cérvix aumenta com a luteal aparecem células plasmáticas em maiorgestação e com o número de partos. Durante a número que produzem IgA e IgG;gestação o muco cervical é muito viscoso, (d) Excreção das secreções cervicais,espesso e não cristaliza, servindo como barreira endometriais e tubáricas;contra o trânsito de espermatozóides e possíveis (e) Parte do canal do parto.infeções. No parto, o tampão fica liquefato e océrvix se dilata para permitir a passagem do feto. V.2.6. Genitália externa As funções do cérvix podem ser resumidas Constituída pelo vestíbulo, os lábiosa seguir em: maiores e menores e o clitóris. O início do(a) Transporte espermático mediante o muco vestíbulo é no orifício uretral externo, onde emcervical para o interior do útero; o muco guia os muitas espécies está localizado o hímen. Existemespermatozóides ao longo de “linhas de força”; algumas glândulas vestibulares, como as(b) Reservatório de espermatozóides nas criptas glândulas de Bartholin, que durante o cio têmcervicais; uma secreção viscosa, bem como outras(c) Participação na seleção dos espermatozóides; glândulas tubulares e sebáceas. Os lábios estão(d) Proteção do útero contra infecções. compostos de tecido elástico com depósitos de gordura e estrutura externa similar à pele. OV.2.5. Vagina. clitóris, estrutura equivalente ao pênis, aparece na A vagina possui uma camada muscular comissura ventral do vestíbulo, estando maispouco desenvolvida e o epitélio apresenta células desenvolvido na égua e na porca que nosescamosas, estratificadas e sem glândulas. A ruminantes. Está composto de tecido erétil,morfologia do epitélio varia durante o ciclo estral coberto por tecido escamoso estratificado supridopor influência dos hormônios sexuais, ocorrendo de terminações nervosas.crescimento epitelial durante o estro comdescamação no metaestro e diminuição da altura V.3. Ciclo ovárico.celular e presencia de leucócitos durante o O ovário, similarmente à gônada masculinadiestro. Na vaca, as mudanças do epitélio vaginal tem duas funções, atuando como órgãosão pouco aparentes devido talvez aos baixos endócrino, para produzir os esteróides sexuaisníveis de estrógenos circulantes (10-20 pM). Na estrógenos e progesterona, bem como algunscadela e os roedores as mudanças no epitélio hormônios protéicos, e também produz de formavaginal são marcantes e são utilizadas para cíclica os gametas femininos os quais sãodiagnosticar o estado reprodutivo da fêmea. formados de maneira similar em todos os animais A vaca, diferentemente de outras espécies, domésticos.possui glândulas na porção cranial da vagina A unidade funcional do ovário que permitepróxima ao cérvix. Embora sem glândulas, a as funções de gametogênese e esteroidogênese évagina secreta transudatos que se misturam ao o folículo ovárico. Diferentemente do macho, osmuco cervical e às secreções endometriais. processos reprodutivos da fêmea são cíclicos eDurante o cio, aumenta a vascularização das biologicamente mais complexos, de forma queparedes vaginais e o fluído vaginal se torna mais são liberados muito menos gametas em cada

V-7Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ovulação, comparado com o número de gametas anos de vida, uma vaca que produza 1que libera o macho em cada ejaculação. Quando bezerro/ano deve haver ovulado 30 a 50 óvulos.termina a participação reprodutiva do macho com O resto deles sofre atresia.o depósito de sêmen nos genitais da fêmea, a O número de folículos desenvolvidos emparticipação desta apenas começa para contribuir cada ciclo estral depende da espécie e de fatorescom a gestação e o desenvolvimento do feto, nutricionais, ambientais e genéticos. Nas espécieseventos bastante desgastantes e demandantes de uníparas, como a vaca ou a égua, existe umenergia. Depois, contribui com o parto e com a folículo que se desenvolve mais rapidamente queamamentação do recém-nascido. os outros para obter uma única ovulação. Os Durante a vida da fêmea são observados folículos restantes chegam até a fase terciária evários tipos de folículos: depois regridem para sofrer atresia. Já em(a) Folículos primários ou primordiais, espécies multíparas, como a porca ou a cadela,consistentes em ovócitos rodeados por uma 10-25 folículos amadurecem em cada ciclo estral.camada única de células epiteliais da granulosa; A ovelha é uma espécie intermediária em que 1 anesta etapa não há células da teca e seu 3 folículos podem amadurecer, dependendo dadesenvolvimento total se alcança com o raça, a idade, a alimentação e a época do ano.nascimento; Nas porcas há um grande efeito nutricional,(b) Folículos em crescimento, rodeados por duas especialmente de nutrientes energéticos, sobre oou mais camadas de células, porém sem antro ou nível de ovulação. Em esta espécie costuma sercavidade; todas as células da granulosa estão realizada uma suplementação energética nos 5-6localizadas na lâmina basal do folículo e em volta dias prévios à ovulação (flushing).do ovócito; nesse estágio pode ser vista a zonapelúcida que rodeia o ovócito; V.3.1. Ovogênese.(c) Folículos de Graaf ou vesiculares, nos quais é O número de ovócitos com os quais aobservado o antro com facilidade; o folículo fêmea nasce depende do nível de FSHsobressai da superfície do ovário e na medida em embrionário. A ovogênese ou transformação dasque fica maior, a camada granulosa se iguala, ovogônias em ovócitos, é completada antes doexceto no cumulus oophorus, onde se localiza o nascimento ou pouco tempo depois em todos osovócito em volta de um “ninho” de células da mamíferos domésticos (Tabela V-2). Asgranulosa. ovogônias se multiplicam por mitose depois da O diâmetro do ovócito da vaca está em diferenciação sexual durante a fase embrionária-torno de 80 a 120 µm e está rodeado da zona fetal até formar os ovócitos primários, que estãopelúcida. Duas camadas de células são destinados a sofrer divisão por meiose. Depois dodiferenciadas, as células da teca interna e as da nascimento, os ovócitos crescem ampliando seuteca externa. As células da teca externa são de citoplasma e desenvolvendo uma membrana, atipo mióide com fibrócitos, contendo actina e zona pelúcida, simultaneamente com amiosina e participam da contractilidade do proliferação de células epiteliais adjacentes, asfolículo no momento da ovulação. As células da futuras células granulosas.teca interna são fibrócitos e células epitelióides Atingida a puberdade, os folículos seque se diferenciam na medida em que amadurece desenvolvem para a fase de folículo com antro eo folículo. Na teca interna existe uma rede o ovócito atinge a maturidade. O núcleo, quevascular capilar. As células da granulosa, mais havia entrado na prófase da 1ª divisão meiótica seinternas no folículo, estão separadas das células prepara para sofrer divisões redutivas. Notecais por uma membrana basal, ficando em momento de finalizar a prófase I, o tecidocontato com o ovócito e formando o cumulus conectivo que rodeia o folículo é organizado nasoophorus. O fluido folicular enche o antro e tecas, uma externa de células de estroma e umadesloca excentricamente o ovócito; interna de células pseudoepiteliais e capilares.(d) Folículos atrésicos, que são os folículos que Esta última contribui na secreção de esteróides. Onão ovulam e sofrem degeneração e atresia; a crescimento continua, o antro cresce e as célulasatresia pode ocorrer em qualquer etapa do epiteliais em volta do ovócito aumentam. Asdesenvolvimento folicular. Sâo desconhecidos os células epiteliais que rodeiam o antro formam asmecanismos que controlam a atresia folicular, células granulosas que, junto com as células damas é possível a participação dos andrógenos teca interna, secretam o fluido folicular rico emováricos nesse processo. Calcula-se que em 10 estrógenos.

V-8Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ Antes da ovulação, o ovócito primário (2n) de 1.000 folículos.entra na 2ª divisão meiótica. Na 1ª divisão as O ovário da ovelha pode conter até 86.000células filhas com conteúdo cromossômico 2n folículos primordiais. Os ovários da cadela recémestão representadas pelos ovócitos secundários e nascida contêm cerca de 700.000 ovócitos, osos primeiros corpos polares com pouco quais diminuem para 250.000 na puberdade, paracitoplasma. A 2ª divisão só é completada após a 33.000 aos 5 anos de idade e para 500 aos 10fertilização e os ovócitos secundários formam o anos. No ovário da gata se desenvolvem folículosóvulo com conteúdo cromossômico n e o 2º em cada estação reprodutiva, os quais secretamcorpo polar. Os corpos polares ficam no espaço estrógenos, mas a ovulação só ocorre se houverperivitelino, entre o óvulo e a zona pelúcida, e acasalamento 24 a 50 h depois, portanto omais tarde sofrem degeneção. número de folículos que ovulam na gata é O processo de ovogênese é diferente da dependente do número de acasalamentos.espermatogênese no sentido de que no primeiro O número de folículos viáveis e portanto aum ovócito primário origina um óvulo e dois fertilidade dependem estreitamente do númerocorpos polares, enquanto que no segundo um inicial de células primordiais, ou seja do nível deespermatócito primário origina 4 FSH materno na época de formação do embrião.espermatozóides. O crescimento do folículo até o estágio de Os folículos atrésicos podem chegar no formação de antro independe das gonadotropinas.máximo até metáfase II e degeneram. A Entretanto, o folículo vesicular cresce e semanutenção do ovócito em estágio dictiado desenvolve sob a influência de LH e de FSH. O(prófase I) ocorre pela inibição da meiose por um FSH é o principal responsável pela formação dofator inibitório produzido nas células granulosas. antro, estimulando a mitose das célulasAs gonadotropinas suprimem a produção desse granulosas e a secreção de fluído folicular. Ofator inibitório da meiose. FSH induz a sensibilidade das células granulosas O número de folículos diminui depois do para o LH, mediante a estimulação da síntese denascimento permanecendo os ovócitos no estado receptores para LH, o que prepara a luteinizaçãode prófase da primeira meiose (fase de paquíteno) das células granulosas em resposta à ondapor longo tempo (anos). O número médio de pré-ovulatória de LH. O próprio folículo madurofolículos nas vacas é de 150.000 no momento do é responsável pela ovulação pois secretanascimento. Este número diminui até a estradiol, hormônio que provoca o pico pré-puberdade, de forma que a vaca adulta tem cerca ovulatório de LH, o que resulta na ovulação e node 60.000 folículos. No transcurso da vida, o desenvolvimento do corpo lúteo.número de folículos vai diminuindo ao ponto queem uma vaca velha podem ser encontrados cerca Tabela V-2. Estágios de desenvolvimento na ovogênese. Fase Características Período Mitose Migração de células germinativas à área genital (2n) 5-35 dias do embrião Ovogônia (multiplicação, 2n) 45-110 dias do embrião Primeira Ovócito primário (4n): meiose • profase I: folículo primário nascimento a adulto • metafase I: folículo com antro puberdade: estro • anafase I: folículo maduro • telofase I Segunda Ovócito secundário (2n): meiose • profase II: extrusão do 1º corpo polar (2n) ovulação • anafase II • telofase II: óvulo (n), fertilização Extrusão do 2º corpo polar (n) União de pronúcleos (2n) embrião

V-9Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/V.3.2. Ovulação. de eventos endócrinos, morfológicos e A ovulação ocorre, na maioria das comportamentais que ocorrem entre dois estrosespécies, durante o estro, geralmente no final, sucessivos. O estro ou cio é definido comoexceto na cadela que ocorre no 3º a 4º dia do período de receptividade sexual da fêmea e suaestro (o estro dura 10 dias na cadela). Na vaca, a duração varia dependendo da espécie desde horasovulação ocorre 12 a 16 h depois do início do até dias (Tabela V-3). O dia de início do estroestro. Casos de ovulação no diestro e durante a costuma ser designado como o dia 0 do ciclo.gestação são observados em éguas e, raramente, Conforme a periodicidade dos ciclos estrais, asem vacas. espécies se classificam em monoéstricas, como é Os fatores que determinam o folículo que o caso da cadela e da gata, que apresentam doisvai ovular são desconhecidos. O folículo eleito ciclos/ano e em poliéstricas, como a vaca e arecebe maior fluxo capilar, efeito influenciado porca, que apresentam ciclos durante o ano todopelo LH. A ovulação pode ocorrer em qualquer ou durante a estação reprodutiva nos países queponto do ovário, exceto na égua que ocorre numa possuem estações definidas, caso da ovelha, daárea conhecida como "fossa da ovulação", onde cabra e da égua. Nas regiões tropicais as espéciesfica concentrado o epitélio germinativo. A estacionais se tornam contínuas.ovulação ocorre aleatoriamente em qualquer um O ciclo estral dura, em média, 21 dias nados ovários, mas geralmente ocorre de forma vaca, égua, cabra e porca e 17 dias na ovelha. Aalternada. cadela, que tem dos ciclos/ano, tem uma fase Na medida que a ovulação se aproxima, o luteal que dura 75 dias e longos períodos defolículo ovulatório é projetado na superfície do anestro após a regressão do corpo lúteo de 4 a 5ovário aumentando a sua vascularização, exceto meses. A gata e a coelha têm ovulação induzida,numa área central onde ocorrerá a ruptura do isto é, somente ocorre ovulação e portantofolículo. A dissociação das células do cumulus formação de corpo lúteo, se houveroophorus liberta o ovócito e a meiose recomeça acasalamento. Se não houver, os folículos secerca de 3 horas após a onda de LH, terminando desenvolvem por 15 a 20 dias e depois regridem1 hora antes da ovulação, quando o 1º corpo polar em 5-7 dias. Se ocorrer acasalamento não fértil seé extrudido e o ovócito secundário é formado. desenvolve um corpo lúteo que pode durar 35 As células do cumulus secretam dias (pseudoprenhez).glicoproteínas que rodeiam o ovócito e a corona O ciclo estral resulta da interaçãoradiata. Ocorrendo a ruptura, a massa viscosa coordenada de 4 tecidos: sistema nervoso central,facilita a captação do ovócito pelas fímbrias hipotâlamo-hipófise, ovário e útero. Ainfundibulares do oviduto. As células granulosas comunicação entre esses órgãos ocorredissociadas do folículo sofrem invasão das principalmente mediante 6 hormônios: GnRH (docélulas da teca interna e dos vasos sanguíneos. hipotálamo), LH e FSH (da hipófise), estradiol e A ação do LH e do FSH é responsável pela progesterona (do ovário) e prostaglandina F2α (dodissociação das células do cumulus, ao mesmo útero).tempo que estimula a secreção de esteróides Três esteróides são produzidos pelo ovárioováricos. A progesterona estimula a ação da durante o ciclo estral: progesterona, estradiol eenzima colagenase na parede folicular e o androstenediona. A progesterona é secretadaestradiol aumenta o edema da teca. As exclusivamente pelo corpo lúteo, o estradiolprostaglandinas, secretadas pelas células pelos folículos e a androstenediona é produzidagranulosas, também têm efeito sobre a dissolução pelo corpo lúteo, pelos folículos e pelo estromada parede folicular participando da ruptura do ovárico.folículo (PGF2α) e da transformação das células Na década de 1950s, Edgar e Ronaldson,granulosas em células luteínicas (PGE2). usando métodos fluorométricos, registraram aTambém ativam o plasminogênio para dar tendência dos níveis de progesterona ováricaplasmina, a qual está envolvida na migração durante o ciclo estral da ovelha. Ocorre aumentocelular (PGE2) e estimulam as contrações gradual do dia 1 ao dia 7, concentração constanteovarianas, as quais facilitam a ruptura folicular até o dia 14 e queda precipitada após o dia 14.(PGF2α). Naquela época a técnica não era suficientemente sensível para detectar progesterona plasmática, oV.3.3. Ciclo estral. que somente aconteceu com o radioimunoanálise O ciclo estral é definido como a sequência (RIA) na década de 1960s.

V-10Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ O crescimento e a maturação dos folículos posterior ao quiasma óptico é crítica para oováricos nos mamíferos dependem da ação comportamento do cio.sinérgica das gonadotropinas hipofisiárias FSH eLH. Ambas gonadotropinas participam também V.3.3.2. Fase folicular.da síntese de estrógenos. O FSH da pituitária A fase folicular costuma ser definida comoanterior estimula o desenvolvimento dos folículos aquele período desde a regressão do corpo lúteovesiculares e estimula as células da granulosa até a ovulação. Dura, em média, 2 dias na ovelhapara produzir estradiol, o qual se acumula no e 4-5 dias na vaca, na porca e na égua.líquido folicular e sai para a corrente circulatória. Entretanto, durante a fase luteal destas espécies existe crescimento de folículos apesar daV.3.3.1. Estro natureza inibitória da progesterona, principal O comportamento estral está caracterizado hormônio secretado pelo corpo lúteo durante estapela atitude da fêmea de ficar estática quando é fase, de forma que as fases luteal e folicular semontada pelo macho. Durante esse período sobrepõem. Nesses animais ocorre uma segundapodem ocorrer várias cópulas. A rigor, essa onda de FSH 20-30 horas após a ondaatitude é o final de uma sequência de interações pré-ovulatória de LH e FSH. A ondacomportamentais entre o macho e a fêmea. O pós-ovulatória de FSH desenvolve e seleciona osperíodo do estro dura de 8 a 18 h na vaca e 24 a folículos a crescer e ovular no ciclo posterior. Em48 h na ovelha, mas ocorrem variações ovelhas, a magnitude da onda de FSHimportantes em função da raça; por exemplo, nas pós-ovulatória está relacionada com o número deraças zebuínas, o estro é mais curto e menos folículos com antro presentes no ciclo seguinte.notório, acontecendo principalmente nas horas da Está estimado que o período de desenvolvimentonoite ou da madrugada. Nas raças de ovelhas com de folículos com antro até a ovulação na ovelhamaior taxa de ovulação, a duração do estro pode seja de 17 a 34 dias.ser 50% maior que nas raças com menores taxas Nos primatas não ocorre sobreposição dasde ovulação. fases folicular e luteal, estando as fases bem A presença contínua do macho causa definidas. Nesses animais o FSH aumenta noterminação mais rápida do estro, em vez de final da fase luteínica, durante a menstruação,prolongá-lo, efeito não ligado ao fato de haver provocando o desenvolvimento de folículos, umcópula. A apresentação do estro está acoplada dos quais deverá ovular duas semanas mais tardecom a onda pré-ovulatória de LH, de forma que a e o resto sofrerá atresia.ovulação ocorre, em média, 24 a 48 h após Apesar do crescimento folicular durante ainiciado o cio. Tanto a progesterona como o fase luteal nos grandes animais, a ovulaçãoestradiol são requeridos para induzir o cio. O somente ocorre na fase folicular. Na éguapré-tratamento com progesterona, que sob ocasionalmente ocorrem ovulações na fase luteal.condições fisiológicas, corresponde à Quando o corpo lúteo regride, os folículosprogesterona da fase luteal anterior, reduz não crescem rapidamente por estímulo dassomente a quantidade de estradiol requerida para gonadotropinas, as quais são secretadas nainduzir o comportamento estral, como a latência hipófise depois que deixou de acontecer aentre uma administração de estradiol e o início do inibição exercida pela progesterona.cio. As baixas concentrações de estradiol nos O estradiol produz as mudanças típicas doruminantes durante o estro (3-10 pg/ml) são estro no trato genital e no comportamentosuficientes para induzir o cio. Entretanto, se a permitindo a receptividade sexual. Os estrógenosprogesterona e o estradiol estiverem também melhoram o efeito estimulador do FSH esimultaneamente elevadas, ocorre bloqueio do provocam a liberação de FSH/LH, necessáriacio. A sequência da ação esteroidal para a para a ovulação. Os níveis elevados deindução do cio é, portanto, um período de estrógenos inibem a liberação de FSH eelevada concentração de progesterona (12 dias) estimulam a liberação de LH. Níveis baixos deseguido de queda de progesterona e elevação de estrógenos, junto com níveis elevados deestradiol por 1-2 dias. progesterona, inibem a liberação das duas A despeito da informação sobre o controle gonadotropinas. Na maioria das espécies, o picohormonal do comportamento estral, são pré-ovulatório de gonadotropinas ocorredesconhecidos os substratos neurais responsáveis aproximadamente 24 h antes da ovulação epor este comportamento. É sabido que a área geralmente é de curta duração (8-10 h na vaca).

V-11Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/Na égua, que constitui uma exceção, se liberam luteal, a secreção de estradiol é bem menor quegrandes quantidades de LH durante 8-9 dias na fase folicular.ocorrendo a ovulação no terceiro dia do estro. Existem receptores nas células da teca A concentração periférica de estradiol na interna e da granulosa que controlam a ação dasvaca e na ovelha é muito baixa (1-10 pg/ml), gonadotropinas. As ações do FSH estão restritasdifícil de detectar. Contudo, são níveis suficientes às células da granulosa enquanto que a LH possuipara provocar todos os efeitos fisiológicos receptores nos dois tipos de células foliculares,mencionados. O maior aumento de estradiol bem como nas células intersticiais e nas célulasocorre durante a fase folicular (2-3 dias), com do corpo lúteo. As duas gonadotropinas atuampico no estro. O estradiol começa a aumentar através da ativação da enzima adenilciclase nacomo consequência da queda da progesterona membrana plasmática, a qual forma cAMP aapós a luteólise, tendo incrementos de 5 a 10 partir de ATP. A ação do cAMP promove asvezes em 2 a 3 dias. A maior parte desse estradiol mudanças metabólicas que caracterizam a açãoprovém do folículo destinado a ovular. Alguns gonadotrópica, normalmente através datrabalhos mencionam picos secundários de fosforilação de proteína-quinases. O FSHestradiol, fora do estro, no 4º dia do ciclo. De fato estimula a atividade do complexo aromatase paraocorre alguma secreção de estradiol durante a produzir estradiol a partir de andrógenos.fase luteal, porém a concentrações muito baixas e Entretanto, devido à limitação das células dasem padrão aparente. A androstenediona tem uma granulosa na quantidade de andrógenos, pois têmsecreção paralela com o estradiol. baixos níveis das enzimas que sintetizam As mudanças nas concentrações de LH são andrógenos (17-hidroxilases e C17,20-liases) estesos principais determinantes da secreção de devem ser fornecidos pelas células da tecaestradiol no folículo pré-ovulatório. Ao longo da interna, graças à estimulação do LH. A ação dofase folicular, as concentrações de LH são LH, considerado o primeiro fator regulador daparalelas com as de estradiol, ao passo que os esteroidogênese, sobre as células da teca interna,níveis de FSH são constantes ou podem até junto com a ação do FSH sobre as células dadiminuir nesse período. Na ovelha, é considerado granulosa, configuram a teoria “duas células-duasque o FSH tenha um papel mais permissivo, gonadotropinas” da secreção de estrógenos.enquanto que o LH é determinante na secreção deestradiol. Portanto, a hipótese mais aceita é que o V.3.3.3. Fase lutealaumento na secreção episódica de LH após a O corpo lúteo maduro, característico daluteólise, seja a causa do aumento do estradiol fase luteal, é arredondado com um diâmetro depré-ovulatório. 20 a 25 mm e 5 g de peso na vaca. Metade da Além do LH e o FSH, a progesterona pode massa do corpo lúteo pode sobressair damodular a secreção de estradiol. Primeiro, porque superfície do ovário, sendo mais notório eminibindo a secreção tônica de LH, a progesterona vacas Bos taurus do que em Bos indicus. A corindiretamente inibe a secreção de estradiol. amarela do corpo lúteo é devida aos carotenos. OSegundo, a progesterona influi diretamente na ovário da égua possui uma fossa da ovulação,resposta do folículo ao LH, de forma que na fase onde são liberados os óvulos e seu corpo lúteo Tabela V-3. Padrões reprodutivos de fêmeas de várias espécies domésticas. Espécie Puberdade Duração do ciclo Duração do estro Duração da (meses) estral (dias) (dias) gestação (dias) Vaca 12 21 0,5 280 Ovelha 6-8 17 1,5 150 Cabra 4-8 21 1-3 150 Égua 18-20 22 7 330 Porca 5-10 21 2-3 114 Cadela 6-12 2-3 ciclos/ano 7-9 58-63 Gata 7-12 2-3 ciclos/ano 4-10 63

V-12Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/não sobressai muito do ovário. receptores para LH, ocorrendo síntese da enzima O corpo lúteo é um órgão endócrino 3β-hidroxiesteróide-desidrogenase-∆4,5isomerasetemporário que funciona durante o diestro nos que permite o início da produção deanimais ciclantes ou durante a gestação. O corpo progesterona.lúteo secreta progesterona, hormônio responsável O aumento de receptores para LH obedecepela preparação do útero para a manutenção da a um estímulo sinérgico de FSH e estrógenos. Porgestação. Os níveis de progesterona plasmática uma parte, o estradiol-17β estimula a síntese desão virtualmente indetectáveis logo depois da seus próprios receptores e dos receptores paraovulação, mas começam a aumentar FSH e por outro lado, o FSH aumenta osgradualmente a partir do 3º dia do ciclo receptores para ele mesmo e para LH nas célulasmantendo-se elevados durante 12 dias na maioria previamente sensibilizadas pelo estradiol.das espécies (Tabela V-4). Os altos níveis de Entretanto, o próprio LH regula a secreção deprogesterona mantêm baixos os níveis de progesterona pois atua sobre as célulasgonadotropinas. Acabando a vida do corpo lúteo, sensibilizadas por estradiol/FSH reduzindo oos níveis de progesterona voltam a cair a níveis número de receptores para estradiol, FSH e LH eindetectáveis. Em ovelhas, a concentração incrementando o número de receptores demáxima de progesterona costuma ser maior nas prolactina, a qual tem efeito inibitório sobre araças com maiores taxas ovulatórias. A secreção esteroidogênese.da progesterona é episódica sem correlação com A função do corpo lúteo está regulada poroutros hormônios, diferentemente do estradiol três sistemas de órgãos:cujos aumentos são precedidos de pulsos de LH. (a) Hipófise que secreta LH, responsável pela Os eventos hormonais que ocorrem em um regulação primária da secreção de progesterona,ciclo estral influem na duração da fase luteal do como principal fator luteotrópico. Asciclo seguinte. Assim, a elevada concentração de concentrações de LH e de progesterona estãoprogesterona antes da fase folicular e da inversamente relacionadas durante o ciclo.ovulação, garante a normal duração da fase luteal Assim, quando a progesterona está em seu nívelseguinte. O mecanismo para que ocorra este máximo, o LH está no nadir.evento não está claro, porém parece que a (b) Útero que produz o fator luteolíticoprogesterona sincroniza o desenvolvimento prostaglandina F2α (PGF2α), exceto em primatas.folicular com a onda de LH, de forma que Este fator atua local e não sistemicamente, comosomente os folículos maturos podem ovular. foi comprovado com a histerectomia unilateral, Depois da ovulação, o corpo lúteo é que prolonga a função luteal no ovário ipsilateral,formado a partir das células granulosas do mas não no contralateral. Várias evidênciasfolículo ovulado por efeito das gonadotropinas. concorrem para considerar a PGF2α como fatorNa maioria das espécies atua o LH, mas em luteolítico na ovelha: (i) a administração dealgumas como na ovelha e nos roedores, pode PGF2α produz luteólise, (ii) a PGF2α pode sertambém participar a prolactina. As células da teca sintetizada e secretada no endométrio, (iii) ainterna e da granulosa sofrem mudanças PGF2α é detectável na veia uterina no momentomorfo-bioquímicas no processo chamado da luteólise, (iv) a PGF2α pode ser transferida daluteinização, como consequência do aumento de veia uterina para a artéria ovárica, de forma queLH no período pré-ovulatório. Se não houver não precisa entrar na circulação periférica, (v) osgestação, o corpo lúteo regride e um novo ciclo tratamentos que induzem a luteólise, aumentam aestral recomeça. secreção de PGF2α, (vi) o bloqueio da síntese de Antes da ovulação ocorre hipertrofia dascélulas granulosas e ativação nuclear. Depois da PGF2α por indometacina inibe a luteólise.ovulação, a membrana basal é dissolvida e os (c) O conceptus, que tem efeito luteotrópico.vasos sanguíneos da teca interna invadem a A luteólise ocorre sempre que não houvercavidade do folículo rompido. As células um embrião viável no útero no dia 12 do ciclo nagranulosas com suficientes receptores para LH ovelha e a porca, o dia 14 na égua e o dia 16 naestão em condições de sofrer luteinização, o que vaca. Na cadela, o corpo lúteo tem uma duraçãoimplica incremento nos níveis de cAMP. As de 50 a 70 dias, sem importar se está ou nãocélulas da granulosa, agora chamadas de células gestante. A luteólise é o evento responsável pelaluteais, aumentam a quantidade de retículo duração do ciclo estral. O útero da vaca, a ovelha,endoplasmático liso, de mitocôndrias e de a cabra, a égua e a porca, produz PGF2α,

V-13Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/hormônio causante da luteólise. Na cadela, na injetando progesterona logo no início do ciclo egata e na mulher, a PGF2α não parece estar obtendo diminuição da duração do corpo lúteo deenvolvida na luteólise. A determinação de PGF2α 12,3 dias para 8 dias. Ou seja, a liberação deplasmática é difícil devido a sua curta meia-vida PGF2α que normalmente ocorre no dia 11 a 12 doe a que as plaquetas a sintetizam nas amostras de ciclo nas ovelhas e no dia 16 a 17 nas vacas,sangue coletadas. Por isto, se analisa seu reflete os altos níveis de progesterona nosmetabólito mais estável, o 15-ceto-13,14-dihidro primeiros dias da fase luteal do ciclo estral.PGF2α (PGFM). O estradiol também causa luteólise, via A regressão do corpo lúteo ocorre umas 48 aumento da secreção de PGF2α. Contudo, esteh depois da liberação de PGF2α do útero. É efeito requer da exposição prévia do útero apossível que a queda nos níveis de progesterona, progesterona. O estradiol diretamente estimula ajunto com a presença de estrógenos de origem secreção de PGF2α e aumenta a sensibilidade dofolicular sejam os fatores que iniciam a liberação útero para a ação da ocitocina. A ocitocina, porda PGF2α. Os estrógenos também são sua vez, também estimula a liberação de PGF2αresponsáveis pela síntese dos receptores do útero. Entretanto, a ação da ocitocina estáendometriais de ocitocina. Na ovelha, a ocitocina fortemente influenciada pelos esteróides ováricosde origem ovárica (corpo lúteo) inicia a liberação uma vez que requer tratamento prévio dede PGF2α endometrial. estradiol, sendo que a resposta é maior se o Vários mecanismos têm sido postulados pré-tratamento inclui também a progesterona. Daipara explicar a ação luteolítica da PGF2α. Desde que a ação estimulatória da ocitocina sobre avasoconstrição das artérias útero-ováricas e secreção de PGF2α seja mais efetiva durante ainterferência na via biossintética da progesterona fase folicular e menor na fase luteal. A PGF2αaté inibição do receptor de LH nas células também pode estimular a liberação de ocitocinaluteais. Na vaca e na ovelha, a PGF2α secretada do corpo lúteo por mecanismo feedback positivosai pela veia uterina e é transferida por um para garantir a luteólise completa.mecanismo de contracorrente para a artéria Ainda persiste a controvérsia paraovárica graças às estreitas relações anatômicas estabelecer a relação do controle da secreção deentre esses dois vasos sanguíneos. Na égua e na PGF2α no início da lueólise. O aumento deporca, no entanto, a via de controle uterino sobre estradiol não seria tão importante pois elea função luteal é sistêmica, devido a que a PGF2α acontece após iniciada a luteólise e não antes, aonessas espécies não é completamente degradada passo que a ocitocina teria tão somente um efeitonos pulmões, como ocorre na vaca e na ovelha. A permissivo. Portanto, a hipótese mais provável éatividade luteolítica da PGF2α tem sido utilizada deduzida por exclusão, isto é, a progesteronaterapeuticamente para sincronizar estros em aparece como o principal estímulo para ovacas, ovelhas, éguas e cabras. aumento da secreção de PGF2α. Os níveis de A secreção de PGF2α está controlada por progesterona nos primeiros dias do ciclotrês hormônios ovarianos: progesterona, estradiol “programariam” o útero para liberar PGF2α 7 a 8e ocitocina. A progesterona estimula a liberação dias depois. Assim que a luteólise começa, ode PGF2α, o que foi demonstrado em ovelhas estradiol e a ocitocina atuariam como sistemas redundantes que precipitariam a regressão do corpo lúteo.Tabela V-4. Níveis plasmáticos de progesterona V.4. Anestro estacional ou temporário.(ng/ml) em fêmeas de várias espécies O anestro está caracterizado peladomésticas. inatividade sexual. É normal no animal pré-púber e nos animais velhos, bem como em animais Espécie Fase Folicular Fase Luteal gestantes. Nas espécies monoéstricas como a Vaca 0,40 6,6 cadela, ocorre um período de anestro interestral Porca 0,50 12,0 normal, embora com secreção de gonadotropinas, Ovelha 0,25 3,7 desenvolvimento folicular e secreção de Égua 0,40 7,7-9,5 estrógenos, porém sem conduta estral. Também Cadela <1,0 23,0 ocorre anestro normal em espécies de reprodução Gata <1,0 24,6-25,8 estacional durante a estação não reprodutiva. Depois do parto e por períodos muito variáveis,

V-14Endocrinologia Reprodutiva da Fêmea – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ocorre anestro lactacional na maioria das secreção de melatonina causa aumento ouespécies. O anestro pode ocorrer em forma diminuição da sensibilidade do gerador de pulsospatológica por uma série de causas que incluem de GnRH ao feedback negativo de estradiol paradeficiências nutricionais, desequilíbrios alterar a frequência de secreção de LH. Existem,endócrinos, transtornos do ovário ou do útero e contudo, diferenças inter-espécies e inter-raças ainfecções. este mecanismo. Assim, a raça Merino de ovelhas As ovulações “silenciosas” não devem ser tem atividade reprodutiva contínua ao longo doconfundidos com anestro. Nessa circunstância, as ano, as éguas têm um padrão de estacionalidademudanças fisiológicas ovarianas e endócrinas reprodutiva oposto ao das ovelhas e as vacas e osocorrem, embora sem manifestações de cio. No suínos são pouco sensíveis ao efeito doprocesso podem estar envolvidas várias causas, fotoperíodo.como subnutrição, baixa secreção hormonal ouestresse. V.5. Referências bibliográficas. As ovelhas e as cabras são estacionais, Alonso, J.C., García, L., et al. Niveles detendo épocas de anestro nas quais se tornam progesterona sérica en algunos momentos delhipersensíveis ao feedback negativo do estradiol ciclo estral y su relación con la inseminaciónsobre o LH, como ocorre na época pré-puberal. O artificial fecundante en ganado Holstein. Rev.fenômeno está determinado pelo fotoperíodo, Cub. Cienc. Vet. 19, 161-166. 1988.tendo a época de anestro nas estações em que o Driancourt, M.A., Gougeon, A., et al. Ovariannúmero de horas-luz aumenta e a época function. In: Reproduction in mammals andreprodutiva quando o fotoperíodo diminui. No man. C. Thibault, M.C. Levasseur, R.H.caso das éguas o fenômeno é inverso. Hunter. (eds). Paris: Ellipses. 1993. No momento de entrar em anestro, a fasefolicular não se completa devido à deficiência Foote, R.H. Review: Dairy cattle reproductivenos pulsos de LH necessários para o physiology research and management - Pastdesenvolvimento dos folículos. progress and future prospects. J. Dairy Sci.Consequentemente não é secretado suficiente 79, 980-990. 1996.estradiol para ativar a secreção de gonadotropinas Galina, C.S., Arhur, G.H. Review on cattlee induzir o estro. reproduction in the tropics. Part 1. Puberty O reinício da atividade reprodutiva depois and age at first calving. Anim. Breed. Abstr.do anestro estacional é parecido com a puberdade 57, 583-590. 1989.no sentido de que ambos são transições deestados anovulatórios para estado cíclico. O Galina, C.S., Arhur, G.H. Review on cattleconceito de “puberdade recorrente” pode ser reproduction in the tropics. Part 4. Oestrusaplicado não somente aos reprodutores cycles. Anim. Breed. Abstr. 58, 697-707.estacionais mas a todas aquelas condições 1990.fisiológicas nas quais a fertilidade é retomada Galina, C., Orihuela A., Rubio, I. Behaviouralapós períodos de anovulação, como no anestro trends affecting oestrus detection in zebulactacional. cattle. Anim. Reprod. 42, 465-470. 1996. O fotoperíodo é o principal fator que influi Ginther, O.J., Wiltbank, M.C., Fricke, P.M. et al.no ritmo anual de reprodução. As vias através dos Selection of the dominant follicle in cattlequais o fotoperíodo atua incluem foto-receptores (minireview). Biol. Reprod. 55, 1187-1194.da retina, trato retino-hipotalámico, núcleo 1996.supraquiasmático, gânglios nervosos cervicaissuperiores, glândula pineal e melatonina. A Leymarie, P., Martal, J. The corpus luteum frommelatonina é uma indolamina derivada da cycle to gestation. In: Reproduction inserotonina que se secreta durante a escuridão. O mammals and man. C. Thibault, M.C.ritmo circadiano de melatonina sincroniza o Levasseur, R.H. Hunter. (eds). Paris: Ellipses.ritmo circanual de reprodução das ovelhas 1993.adultas para regular o desenvolvimento folicular Odde, K.G., Holland, M.D. Synchronization ofvia um ritmo circoral de pulsos de LH. estrus in cattle. In: Factors affecting calf crop. Embora não se conheça o alvo de ação da M.J. Fields & R.S. Sand (eds.). Boca Raton:melatonina, o conceito é que o padrão de CRC Press. 1994, pp. 251-261.

VI. ENDOCRINOLOGIA DA GESTAÇÃO E DO PARTOVI.1. Endocrinologia da gestação. contudo, não têm ainda garantida a capacidadeVI.1.1. A fertilização. fertilizante. Eles devem permanecer um tempo no A gestação é um estado fisiológico da trato genital feminino para ganhar essafêmea mamífera no qual se realiza o capacidade. Ali sofrem uma série de mudançasdesenvolvimento de um novo ser. Compreende o no processo conhecido como capacitação. Aperíodo entre a fertilização e o parto. A capacitação espermática foi descoberta porfertilização nos mamíferos representa o início de Chang e Austin em 1952 e, ainda hoje, existe auma nova vida. Para ser realizado é preciso que dúvida de que seja um processo necessário para atanto o espermatozóide quanto o óvulo estejam fertilização, em razão de que espermatozóidesmaduros e se encontrem de forma sincronizada sem entrar no trato genital feminino, mantidosno momento certo de maturação. A fertilização, em meios artificiais, podem fertilizar óvulos.na maioria das espécies, ocorre no oviduto. Essa dúvida seria aceitável se a capacitação fosseVários eventos endócrinos, que incluem definida como um processo que tem lugarinterações entre o conceptus e a mãe, garantem o unicamente no trato genital feminino. Deve sertransporte do embrião até o útero. considerado que os meios artificiais em que esses espermatozóides foram mantidos podem imitar oVI.1.1.1. Capacitação do espermatozóide. estímulo da capacitação que ocorre naturalmente. Nos mamíferos, os espermatozóides recém Por outro lado, se a capacitação não fosseproduzidos pelo testículo não tem capacidade necessária, os espermatozóides recém ejaculadosfertilizante. Eles ganham essa capacidade durante teriam capacidade fertilizante imediata, o que nãosua passagem pelo epidídimo, no processo é o caso. Os espermatozóides requerem de umconhecido como maturação espermática. A rigor, tempo entre a inseminação e a fertilização, tempoos espermatozóides só atingem seu potencial que pode variar nas diferentes espécies entrefertilizante quando chegam na cauda do menos de 1 hora a várias horas.epidídimo. Não se sabe ainda com certeza o que é Uma importante mudança que ocorre exatamente a capacitação, porém o certo é quedurante a maturação espermática no epidídimo é uma parte importante dela consiste na remoçãosua habilidade para locomover-se com e/ou alteração de algumas das substâncias quemovimentos ativos e progressivos. Mas é sem foram adsorvidas ou integradas na membrana dodúvida a membrana plasmática o local onde espermatozóide durante a maturação noocorrem as maiores mudanças durante a epidídimo e durante o contato com o plasmamaturação. seminal. A capacitação sensibiliza a membrana Mudanças químicas na membrana espermática, expondo sítios receptores queconferem à cabeça do espermatozóide a permitem ao espermatozóide interagirhabilidade para aderir-se à zona pelúcida. A especificamente com receptores do óvulo ou commembrana plasmática dos espermatozóides substâncias que rodeiam o óvulo.recém produzidos pelo testículo está coberta de A capacitação prepara o espermatozóidemacromoléculas (antígenos), os quais são para sofrer a chamada “reação do acrossomo”.removidos ou modificados durante a maturação Alguns autores sugerem que a reação dono epidídimo, ao tempo que novas acrossomo deve ser considerada parte damacromoléculas, de origem do epididímo, são capacitação. Entretanto, o mais correto seriaadsorvidas ou integradas na membrana considerá-los como dois processos separados. Aespermática. Entre estas macromoléculas estão capacitação incluiria a série de mudanças queglicoproteínas, cuja alteração ocorre por enzimas permitem que a reação do acrossomo possareguladoras da glicosilação, como a acontecer. A reação do acrossomo é um eventogalactosil-transferase e a sialil-transferase. que ocorre em todos os animais, enquanto que a Os lipídios da membrana espermática capacitação é exclusiva dos mamíferos. Atambém sofrem alterações químicas e físicas no capacitação e a maturação espermáticas podemepidídimo, especialmente devido a mudanças na constituir processos de adaptação evolutiva dosproporção de colesterol e dos tipos de mamíferos, nos quais acontece fertilizaçãofosfolipídios. As mudanças na membrana interna.ocorrem ao longo da superfície do Nas espécies em que o sêmen é depositadoespermatozóide, desde a cabeça até a cauda. na vagina (vaca, mulher) a capacitação pode Os espermatozóides maturos no epidídimo, começar durante a passagem do espermatozóide

VI-2Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/pelo cérvix. Nas espécies em que o sêmen é espécies, mas sua estrutura básica é a mesma. Odepositado diretamente no útero (porca, roedores) acrossomo é considerado como uma estruturaa capacitação ocorre no oviduto. Falta análoga aos lisossomos ou aos grânulosesclarecimento sobre os fatores que determinam a zimógenos do pâncreas, contendo enzimascapacitação no trato genital feminino, mas têm hidrolíticas. Destas enzimas, a primeira a sersido propostas algumas substâncias participantes, relatada foi a hialuronidase. Depois foramcomo catecolaminas, glicosaminoglicanos, identificadas acrosina, proteinase, esterase,taurina, bem como as enzimas β-amilase, neuraminidase, fosfatase, colagenase,β-glucuronidase, anidrase carbônica e β-galactosidase, fosfolipase C, e outras atéarilsulfatase, entre outras. A capacitação pode ser completar pelo menos 20 enzimas.realizada in vitro, conforme foi demonstrado por Os ovócitos de muitos animais estãoYanagimachi e Chang em 1963, utilizando meios rodeados de cobertas glicoprotéicas, que devemespecíficos. ser atravessadas pelo espermatozóide para chegar Entre as mudanças observadas nos até a membrana plasmática do óvulo (vitelo).espermatozóides durante a capacitação podem ser Além da zona pelúcida, coberta glicoprotéica queconsideradas as seguintes: rodeia os ovócitos mamíferos, existe ainda o(a) aumento da atividade da adenilciclase, que cumulus oophorus, composto por células e porleva a aumento do nível de cAMP e, portanto, da uma matriz, cujo componente principal é o ácidoatividade de proteína-quinases, as quais hialurônico. O espermatozóide dissolve a cobertaproduzem mudanças nas propriedades da produzindo um “buraco”, através do qual nadamembrana, notadamente na permeabilidade até seu objetivo. A dissolução dessa coberta éiônica, processo ligado ao início e à manutenção realizada por ação das enzimas proteolíticas eda motilidade; pela interação hidrofóbica intermolecular(b) aumento no metabolismo, especialmente da (dissolução estequiométrica).atividade glicolítica e o do consumo de O2; O acrossomo pode ser auto-digeridomudanças na membrana, talvez por fosforilação, quando o espermatozóide está moribundo, o quefacilitam a captação de substratos energéticos constitui uma reação acrossômica falsa, que devepelo espermatozóide; ser diferenciada da reação acrossômica(c) mudanças na concentração de íons verdadeira que ocorre em espermatozóides vivos.intracelulares; a reação do acrossomo é iniciada A reação do acrossomo envolve múltiplas fusõespor um fluxo maciço de íons Ca2+ através da entre a membrana acrossômica externa e amembrana plasmática; membrana plasmática do espermatozóide. Essas(d) na membrana plasmática ocorre o maior fusões permitem a saída do conteúdo donúmero de mudanças já que está diretamente acrossomo através das frestas membranais. Existeexposta ao meio, assim, são removidos ou muita variação entre as espécies quanto a duraçãoalterados antígenos (glicoproteínas periféricas) da reação do acrossomo. Por estudos in vitro, foipresentes não somente na cabeça mas também na calculado que a reação deve durar de 2 a 15cauda do espermatozóide; são liberadas e minutos.absorvidas substâncias do meio; muda a Os indutores naturais da reação docomposição dos fosfolipídios de membrana, acrossomo parecem ser substâncias presentes noevento representado pela presença de cumulus oophorus e/ou na zona pelúcida.fosfatidil-inositol (ausente nos espermatozóides Algumas glicoproteínas da zona (ZP3) se unem àfrescos), metilação de fosfolipídios (conversão de membrana plasmática do espermatozóide sobre ofosfatidil-etanolamina em fosfatidil-colina) e capuz acrossômico causando mudançasdiminuição da quantidade de colesterol; conformacionais que permitiriam um aumento(e) surpreendentemente, a estrutura do temporário da permeabilidade da membrana aoacrossomo, na maioria das espécies, não sofre Ca2+ extracelular.modificações evidentes durante a capacitação. A membrana plasmática do espermatozóide deve ter receptores que iniciamVI.1.1.2. Reação do acrossomo. dois processos paralelos: (a) um processo não O acrossomo é uma estrutura em forma de dependente de Ca2+ que aumenta o pHcapuz, rodeada de membranas que cobre a parte intracelular mediante a entrada de íons Na+ e asuperior da cabeça do espermatozóide. Sua forma saída de H+, e (b) um processo Ca2+-dependentee tamanho variam consideravelmente entre as que causa a despolarização da membrana. Ambos

VI-3Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/processos resultariam na abertura de canais que espermatozóide que sofre a reação do acrossomo,permitiriam o ingresso maciço de íons Ca2+, fato porém esta ligação não deve ser muito forte paraque induziria a fusão das membranas plasmática evitar que os espermatozóides fiqueme acrossômica, terminando com a exocitose do estacionados na zona pelúcida. O espermatozóideconteúdo acrossômico. Entretanto, o fluxo de deve completar a reação do acrossomo antes deCa2+ não é suficiente para precipitar a reação, terminar de penetrar a zona.sendo provável que quase todos os componentes Existem duas hipóteses para explicar adas membranas plasmática e acrossômica, bem passagem dos espermatozóides pela zonacomo íons a ambos lados da membrana, estejam pelúcida:envolvidos direta ou indiretamente na reação. (a) uma hipótese mecânica, que estabelece que as enzimas acrossômicas teriam a única função deVI.1.1.3. Fusão das gametas. iniciar a reação do acrossomo, não tendo nada a Os óvulos de todos os mamíferos contém a ver com a penetração do espermatozóide atravészona pelúcida. Em alguns ungulados (vaca, da zona. O espermatozóide atravessa a zonaovelha) o cumulus oophorus pode ser descolado batendo vigorosamente a cauda, movimentodepois da ovulação, deixando a zona pelúcida essencial para a penetração, ajudado porcomo única coberta do óvulo. A composição movimentos laterais e antero-posteriores dabásica da zona pelúcida é de glicoproteínas cabeça. O único propósito da reação acrossômicasulfatadas, tendo uma proporção aproximada de seria expor a membrana interna do acrossomo71% de proteínas, 19% de hexoses, 2,7% de (perforatorium); pareceria que o espermatozóideácido siálico e 2,4% de sulfatos. Existem pelo “corta” a zona em vez de dissolvê-la;menos 3 famílias de glicoproteínas da zona (b) uma hipótese enzimática, onde cada passo dapelúcida, ZP1, ZP2 e ZP3, cujos pesos penetração espermática seria mediado pormoleculares variam consideravelmente conforme enzimas. A hialuronidase serve para facilitar aa espécie. passagem pelo cumulus, ao passo que outras Anteriormente se pensava que muitos enzimas atuam na adesão do espermatozóide naespermatozóides rodeavam o óvulo para dispersar zona. A acrosina hidrolisa glicoproteínas parao cumulus e assim um deles poderia penetrar. Na amaciar a zona. A hialuronidase facilita mas nãorealidade isto não acontece, pois muito poucos é essencial para a penetração do espermatozóideespermatozóides são encontrados em volta do através do cumulus, servindo apenas comocumulus durante a fertilização. lubrificante, uma vez que atua sobre o ácido Conforme Austin demonstrou pela hialurônico.primeira vez, os espermatozóides devem estar As evidências indicam que o mais provávelcapacitados para penetrar o cumulus. Os é que os espermatozóides usem tanto os meiosespermatozóides não capacitados podem ficar mecânicos como enzimáticos para penetrar aaderidos à superfície do cumulus, porém são zona, já que o espermatozóide deve estar mótilincapazes de penetrar. Por outra parte, os para avançar, porém a motilidade forte não éespermatozóides capacitados devem ter o suficiente, sendo que as enzimas devem abriracrossomo intacto no momento de penetrar o caminho para os espermatozóides avançarem. Acumulus, pois se a reação do acrossomo passagem do espermatozóide através da zona éacontecer antes, eles ficam grudados na muito rápida, por volta de alguns minutos.superfície do cumulus sem avançar. Após passar pela zona, o espermatozóide Os espermatozóides com capacidade deve cruzar o espaço perivitelino, ficar grudadofertilizante se ligam à superfície da zona pelúcida no vitelo e gradualmente incorporar-se a ele. Aantes de penetrar, mediante a interação entre porção da membrana plasmática localizada acimamoléculas da zona e da superfície espermática do segmento equatorial do espermatozóide se une(glicoproteínas ZP2 e ZP3). Somente os com a membrana plasmática do óvulo somenteespermatozóides com o acrossomo intacto se após concluir a reação do acrossomo, sendo que oligam à superfície da zona, ou seja, os receptores espermatozóide intacto não pode ligar-se aoestão localizados na membrana plasmática que vitelo. A membrana espermática se torna parte darodeia o acrossomo, devendo haver mais de um membrana plasmática do óvulo durante atipo de receptor na superfície espermática. fertilização, estabelecendo uma fusão. Sem dúvida devem existir também Após a fusão com o espermatozóide, oreceptores para elementos da zona no óvulo até então quiescente, inicia uma série de

VI-4Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/eventos bioquímicos e morfológicos que levam à entendido. O mecanismo observado noformação de um novo ser. Essa ativação está ouriço-do-mar é por aumento súbito do potencialevidenciada pela exocitose dos grânulos corticais de membrana logo depois da fusão. Nâo se sabe(GC) e a retomada da meiose. O núcleo do óvulo, se nos mamíferos opera o mesmo mecanismo.que estava na metafase da 2ª meiose antes da Uma demora na exocitose dos GC quefertilização, reassume a meiose após a fusão. O cause portanto um atraso na reação da zona, podepronúcleo feminino e o pronúcleo masculino levar a polispermia. Este evento pode acontecerficam proximos um do outro, desintegram seus em óvulos prematuros ou muito velhos.envelopes nucleares e misturam seus Fisiologicamente alguns GC podem ser liberadoscromossomos, evento que pode ser considerado alguns minutos antes da fusão para modificarcomo o fim da fertilização e o início do levemente as propriedades da zona pelúcida dedesenvolvimento embrionário. O intervalo entre a forma a causar que somente os espermatozóidesfusão e o início da 1ª clivagem pode ser de até 12 mais vigorosos possam penetrar o óvulo, comohoras nos mamíferos. um mecanismo de proteção contra a polispermia. Para que ocorra a ativação do óvulo devehaver uma liberação explosiva de Ca2+ dos VI.1.2. A implantação: o estabelecimentodepósitos intracelulares do retículo da gestação.endoplasmático a fim de provocar intercâmbio Após a fertilização, o embrião permaneceNa+/K+ através da membrana plasmática do por um tempo próximo da união âmpulo-ístmicaóvulo, o que causa um aumento do pH do oviduto antes de entrar no útero. O útero deveintracelular. Esse aumento no pH remove está em condições de receber o embrião, o queproteínas inibitórias do citoplasma, o que resulta somente acontece quando se encontra sobna ativação irreversível do metabolismo do influência da progesterona. Depois daóvulo, em especial das vias oxidativas, do fertilização, o embrião alcança o útero em ummetabolismo lipídico e da síntese de proteínas e período que varia dependendo da espécie,de DNA. geralmente relacionado com o desenvolvimento As propriedades da zona pelúcida mudam do corpo lúteo funcional. A média nos mamíferosdrasticamente após a fertilização para evitar a é de 3 a 4 dias pós-fertilização, sendo de 2,5 a 3,5penetração de mais espermatozóides ou dias na porca, 3 a 4 dias na vaca, 2 a 4 dias napolispermia. Esta mudança se conhece como a ovelha, 4 a 5 dias na cadela e 6 dias na égua.reação da zona. Nesta última espécie, o óvulo só é transportado Os GC são grânulos pequenos e esféricos, ao útero se fertilizado, o que sugere que orodeados por membranas, que se encontram sob a embrião promove seu próprio transporte ao útero,membrana plasmática do óvulo (córtex) não possivelmente mediante a ação de estrógenos defertilizado dos mamíferos. A exocitose dos origem embrionária. Este evento constitui o sinalgrânulos começa próximo do ponto de fusão dos de reconhecimento de gestação mais precoce quegametas e se propaga rapidamente como uma se conheça. No transporte do zigoto ao úteroonda. A exocitose vem precedida da liberação estão envolvidos, além dos estrógenos, outrosintracelular de Ca2+. Os GC contêm enzimas hormônios, como a progesterona e ashidrolíticas e componentes sacarídicos que prostaglandinas F.alteram as características físico-químicas da zona Tendo aproximadamente uma divisãopelúcida, de forma a torná-la refratária à mitótica por dia, o zigoto da vaca chega ao úteropenetração de mais espermatozóides. no 5º dia de gestação com 16 a 32 células A reação da zona é devida à hidrólise da (estágio de mórula), mantendo ainda suaglicoproteína ZP3, principal proteína de ligação capacidade totipotencial, isto é, nesta etapado espermatozóide na zona, por ação das enzimas podem ser obtidos vários indivíduosproteinase e glucosidase, provenientes dos GC. geneticamente idênticos mediante a separaçãoComo resultado, os espermatozóides não têm das blastómeras (células embrionárias). Nessemais pontos de ligação com a zona e são estágio, o embrião ainda está rodeado da zonaincapazes de penetrá-la. Este processo não é o pelúcida.único que bloqueia a polispermia. A membrana No dia 6 a 7 nos bovinos, começa avitelina também pode rejeitar os espermatozóides diferenciação do embrião, evidenciada pelaem excesso, mediante um processo chamado de formação da massa celular interna e dobloqueio vitelino, cujo mecanismo não está bem blastocele, uma cavidade interna (estágio de

VI-5Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/blâstula). Nesse ponto, a zona pelúcida é perdida concentração de proteínas totais no útero dee a massa celular interna é rodeada pelo vacas normais do que em repetidoras cerca do 7ºtrofoblasto, o qual demarca os limites externos do dia pós-serviço, sem ter uma aparente explicação.blastocisto, nome dado ao embrião neste estágio, É sabido que a concentração de proteínas totaisficando em contato com as secreções uterinas. no útero aumenta quando se aproxima o A massa celular interna originará o corpo momento da implantação, e que se observamdo embrião. A partir de sua região ventral mudanças qualitativas nas proteínas uterinasorigina-se o endodermo ou intestino primitivo, durante o período da pré-implantação. Asque rodeia a cavidade do blastocisto, e a partir de proteínas específicas da gestação representam umseu eixo longitudinal uma estrutura proeminente importante elo na interação embrião-endométrio,constitui o disco embrionário. Da parte posterior tendo papel no reconhecimento materno dado trofoblasto é formado o mesodermo, o qual se gestação.organiza em várias camadas. Da camada lateral O embrião mamífero passa os primeirosou mesodermo somático, que acompanha o 3-4 dias no oviduto rodeado de compostos detrofoblasto, é formado o córion e da camada origem sérica materna, cuja secreção estámedial ou mesodermo esplâcnico, que regulada pelo equilíbrio estradiol/progesterona.acompanha o endodermo, é formada a Estes esteróides também regulam o transporte doesplacnopleura. Do córion surge o amnios, embrião até o útero. Quando o embrião chega nomembrana que rodeia o embrião e que útero, por volta do dia 6 pós-fertilização, a suaposteriormente servirá de limite da cavidade sobrevivência depende da prolongação do corpoamniótica, cujo líquido está em contato direto lúteo. As pesquisas nesse sentido estão voltadascom o embrião. O saco vitelino e a alantóides para a identificação da natureza dos sinais desurgem como invaginações ventrais do intestino. origem embrionária destinados a manter o corpoO saco vitelino cresce pouco e sofre regressão, lúteo. O sinal não parece obedecer a umamas o alantóides cresce até alcançar o córion e interação célula-célula pois o momento deformar o alantocórion, parte embrionária da reconhecimento da gestação, que no bovino é porfutura placenta. volta do dia 16 de gestação, antecede ao A implantação do embrião nos mamíferos fenômeno de adesão e implantação, o qual seé um evento gradual que se inicia próximo a seu inicia cerca do dia 18-22 no bovino. Tampouco élugar de contato com o útero e que se estende provável que seja via neural levando em contaperifericamente. O primeiro contato que não foi identificada até agora umaembrião-útero ocorre por volta do 10º dia da interconexão local útero-ovário adjacente. O maisgestação na ovelha, interagindo de forma provável é que exista um sinal embrionário deevidente após o dia 14. Depois da aposição entre natureza química, que pode ser luteotrófico e/oueles, vem a fase de adesão com intervenção de anti-luteolítico. Até agora os candidatos sãoglicoproteínas de membrana, seguida da estrógenos, prostaglandinas, histamina, ácidointerdigitação entre o trofoblasto, neste ponto carbônico e proteínas específicas de origemchamado de trofectodermo, e o endométrio. O embrionária.sucesso da implantação depende dos estrógenos Os estrógenos são luteotróficos na porca ede origem trofoblástica. são produzidos pelo blastocisto antes da O ambiente uterino fornece os nutrientes e implantação, no momento do reconhecimento dao meio físico-químico adequados para o gestação. A quantidade de estrógenos produzidosdesenvolvimento do embrião desde sua chegada pela vaca no momento do reconhecimento dano útero até sua implantação. As mudanças que gestação é muito menor comparada com a porca,ocorrem nas secreções uterinas são parecendo ter maior papel na regulação do fluxohormônio-dependentes e constituem a base da sanguíneo uterino do que no reconhecimentosincronia entre o embrião e o útero. materno. Foi encontrada maior concentração de íons Os conceptus bovinos de 13-16 dias(K+, HPO42-, Zn2+, Ca2+) nas vacas repetidoras de produzem progesterona, testosterona e estradiol,serviços no dia 7 pós-inseminação do que em sendo que as concentrações deste últimovacas normais. Estas mudanças podem estar aumentam entre os dias 14-18 de gestação, o querelacionadas com maiores níveis de estradiol deve ter algum significado biológico.encontrados também nas vacas repetidoras nesse Em todos os animais domésticos aperíodo. Também tem sido observada maior progesterona é essencial para o estabelecimento e

VI-6Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/a manutenção da gestação. Devido a este papel sinal produzido pelo embrião inibe ou reduz aindispensável, muitos pesquisadores estudaram a secreção deste hormônio como mecanismo pararelação da concentração de progesterona com a manter a função do corpo lúteo durante ataxa de concepção. Os resultados documentados gestação. É provável que o efeito do embrião sejasobre o efeito do nível de progesterona no ciclo através da inibição da concentração de receptoresanterior ao serviço sobre a taxa de concepção são de ocitocina no útero, efeito que impede ainconsistentes. Alguns trabalhos encontram uma interação da ocitocina de origem ovárica com orelação positiva, enquanto que outros não estradiol para a secreção de PGF2α uterina. Aencontram relação alguma. diminuição de receptores ocitocínicos no útero A literatura que relaciona os níveis de seria pelo efeito bloqueador que a progesteronaprogesterona na fase luteal com a taxa de exerce sobre a biossíntese de receptores degestação, mostra também contradição. Se estradiol, os quais são necessários para aconsidera que não há evidência de um efeito biossíntese dos receptores de ocitocina. Na porcaluteotrófico dos níveis de progesterona até antes foi demonstrado um re-direcionamento da PGF2αdo dia 16 pós-serviço, momento no qual se do sangue para o lúmen uterino por ação dosaprecia uma real diferença nos níveis de estrógenos.progesterona entre vacas gestantes e não Simultaneamente com o efeitogestantes. Estudos do efeito da suplementação de anti-luteolítico originado pelo embrião em nívelprogesterona sobre a taxa de gestação, mostram uterino, parece ocorrer também um efeitodiferença significativa entre as vacas controle e luteotrófico em nível luteal. Alguns autoresas suplementadas tão somente quando os dados propõem que o aumento na produção de PGE2 desão tomados em conjunto (Tabela VI-1) e quando origem embrionária e/ou endometrial, seriase trata de vacas com problemas de baixas taxas responsável pela proteção do corpo lúteo contra ade concepção. ação da PGF2α. Similarmente à PGF2α, a PGE2 A gonadotropina coriônica humana (hCG) poderia ser transportada localmente do útero aotem sido usada como alternativa à suplementação ovário via contra-corrente para exercer seu efeitode progesterona como luteotrófico durante a fase luteotrófico.luteal ou no período da luteólise cíclica. Os Nos últimos anos tem sido realizadasresultados mostram aumentos significativos nos numerosas pesquisas para identificar as proteínasníveis de progesterona como consequência de um específicas produzidas pelo embrião e suasincremento no número de corpos lúteos possíveis funções biológicas. A α-fetoproteína éacessórios. Todavia, os resultados sobre a taxa de uma proteína sérica específica do embriãoconcepção não mostraram aumento significativo mamífero que começa a ser sintetizada muito(58% vs 64,5%, para vacas controle e tratadas, antes da adesão do conceptus e que parece ficarrespectivamente; Diskin e Sreenan, 1986). Dos sequestrada em quantidade considerável noanteriores estudos pode-se inferir que não existe lúmen uterino. Sua função não está esclarecida euma clara relação específica entre os níveis de tem sido relacionada como substânciaprogesterona e a sobrevivência embrionária. imunossupressora. Sendo que a prostaglandina PGF2α é o O fator inicial da gestação (EPF) foifator luteolítico nos bovinos, pressupõe-se que o detectado no soro bovino e de outras espécies cerca do dia 8 pós-inseminação. Parece estar composto por 2 componentes separados, o EPF-A, produzido pelo oviduto durante o ciclo Tabela VI-1. Taxa de gestação (%) em estral e a gestação e o EPF-B, produzido pelo vacas tratadas com progesterona. ovário unicamente durante a gestação. Sua função tem sido relacionada com efeitos Tratamento Controle Tratada imunossupressores. 500 mg dia 0 5 35 Alguns trabalhos fazendo infusões uterinas 100 mg dias 4-5 17 47 de conceptus causaram prolongação da função 50 mg dias 3-34 33 44 200 mg dias 3-34 26 39 luteal, aparentemente por uma ação Total (p< 0,05) 23 42,5 anti-luteolítica, uma vez que não houve Fonte: Diskin e Sreenan (1986) estimulação da síntese de progesterona, mas inibição da produção de PGF2α. As principais proteínas sintetizadas pelo

VI-7Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/embrião bovino de 16-24 dias são de baixo peso retorna em 18 a 25 dias, configurando o quadromolecular e de ponto isoelétrico (pI) ácido. Uma das vacas repetidoras (repeat breeders), definidasdessas proteínas anti-luteolíticas foi inicialmente como aquelas vacas que não conseguem ficarchamada de trofoblastina na ovelha, e mais tarde gestantes depois de 3 ou mais serviçosde proteína trofoblástica ovina I (oTP-1). A consecutivos, sem causa aparente. Para algunsadministração uterina de oTP-1 consegue autores o período crítico em que ocorre a maiorestender a função luteal em ovelhas cíclicas. A parte das mortes embrionárias nas vacasoTP-1 aparece entre os dias 12 a 24 da gestação repetidoras, é quando o embrião entra ao útero,na ovelha e tem peso molecular de 20 kd e pI de isto é, aproximadamente aos 6 dias pós-serviço.5,3. No bovino, foram caracterizadas duas Como causas da morte embrionária sãomoléculas similares à oTP, recebendo o nome de mencionados fatores endocrinológicos, genéticos,bTP. A hipótese do mecanismo de ação das nutricionais, fisiológicos, imunológicos eproteínas trofoblásticas pode envolver a inibição ambientais, sendo muito difícil a identificação doda biossíntese dos receptores de ocitocina ou de mais relevante. Por outra parte, é reconhecidoestradiol ou bem a estimulação da biossíntese de que existe um nível basal ou natural de mortePGE2 endometrial. embrionária, cujas causas são desconhecidas. As pesquisas continuam no sentido de Fatores como alta temperatura e/ou alta umidade,caracterizar os fatores que influem no subnutrição, excesso ou deficiência de peso oureconhecimento materno da gestação e para algumas doenças, exacerbariam a morteestabelecer seus mecanismos de ação, bem como embrionária acima de seus níveis basais. Algunspara esclarecer os eventos na sincronia autores consideram que grande parte das mortesembrião-ambiente uterino e suas consequências embrionárias são inevitáveis e que devem sersobre a sobrevivência embrionária. Algumas das vistas como um método natural de eliminarincógnitas a serem ainda resolvidas são: (a) como genótipos indesejáveis. Entretanto, a maioria dae quando os genes embrionários se expressam e literatura científica concorda em que as causasaté que ponto a expressão depende do ambiente genéticas da morte embrionária respondemuterino; (b) como é regulada a transcrição dos somente por até 5% dos casos.genes que codificam para as substâncias A assincronia embrião-útero é mencionadaencarregadas de manter o corpo lúteo de como a maior causa das mortes embrionárias nagestação; (c) qual a natureza dos mecanismos transferência de embriões. Vários estudospelos quais o sistema imune materno tolera o sugerem que esta assincronia poderia ocorreraloenxerto fetal; (d) quais são os fatores também espontaneamente, ou seja, na fertilizaçãogenéticos envolvidos na morte embrionária normal. Não está claro até que ponto o próprio“natural”. embrião, o ambiente uterino ou as interações entre eles, são responsáveis pelos casos de morteVI.1.3. Sobrevivência embrionária. embrionária. A sobrevivência do embrião parece A morte embrionária é referida como a depender, em primeiro lugar, de seu próprioperda do embrião ocorrida durante o período desenvolvimento intrínseco programado, isto é,compreendido entre a fertilização e o final do da expressão de seu genoma e, secundariamente,estado de diferenciação. Este último limite, no de sua habilidade para se comunicar com a mãe,bovino, está por volta do dia 45 de gestação. Nos ou seja, para efetivar o reconhecimento maternobovinos, bem como na maioria das espécies, da gestação.existem duas causas principais de perdas Entre os mais importantes fatores quereprodutivas no início da gestação: a falha na podem exacerbar a morte embrionária estão afertilização e a morte embrionária. Se considera subnutrição e o stress calórico. Existem muitosque a morte embrionária seria a causa mais trabalhos que mostram uma relação positiva entreimportante destas perdas, tendo uma incidência o nível nutricional e a eficiência reprodutiva,de pelo menos 30%. Estudos recuperando embora poucos determinam os efeitos específicosembriões em várias etapas depois do serviço, do nível nutricional sobre a taxa de sobrevivênciarevelaram que as mortes embrionárias ocorridas embrionária. A subnutrição reduz os níveisentre os dias 8 a 18 pós-serviço correspondem a plasmáticos de progesterona sérica e diminui a75-80% do total. Como a maioria das perdas proporção de embriões normais. Entretanto, nãoocorrem antes do dia 18, a sequência normal dos se observa um efeito direto sobre a mortalidadeeventos luteolíticos não é afetada e o estro embrionária entre os dias 8 a 18 pós-serviço. A

VI-8Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/taxa de fertilização não parece ser afetada pelo apresentação posterior nesta espécie aumenta astress nutricional, o que sugere que a diminuição incidência de distocias.na taxa de gestação que ocorre nos casos de Do ponto de vista do número de fetos, assubnutrição é devida primariamente a morte fêmeas podem ser classificadas em:embrionária. (a) Uníparas, como a vaca e a égua, que Idealmente, devem ser evitados extremos normalmente liberam um óvulo e desenvolvemna condição corporal e o nível nutricional para um feto só; estas espécies estão caracterizadasmelhorar as taxas de gestação. Um nível por possuir um cérvix bem desenvolvido. Emboraadequado de alimentação, especialmente em as ovelhas e as cabras sejam classificadas comoanimais com baixa condição corporal, deve ser animais uníparos, a alta incidência de gestaçõesmantido pelo menos até completar o período de gemelares nessas espécies (45-70%) sugere usarimplantação do embrião. A taxa de gestação o termo bíparo; a incidência de gestaçõestambém pode diminuir em casos de gemelares está influenciada pelo estadosobrealimentação, especialmente em ambientes nutricional e o potencial genético, sendo maiorquentes. nas fêmeas pluríparas do que nas primíparas; A diminuição da taxa de concepção sob (b) Multíparas, como a porca, a cadela e a gata,condições climáticas adversas está bem as quais estão caracterizadas por possuir umdocumentada. Na vacas é observado um declínio cérvix pouco desenvolvido; geralmente liberamda taxa de concepção nos meses mais quentes e 3-15 óvulos e desenvolvem um número de fetosúmidos do ano. O efeito negativo sobre a taxa de que varia conforme a espécie, a idade e a raça. Aconcepção é observado tanto por altas cadela, que libera entre 2 a 10 óvulos, é a espécietemperaturas ambientais no dia seguinte ao que tem a maior variação por raça. Nestasserviço quanto por excesso de irradiação solar no espécies a incidência de morte embrionáriadia do serviço. As mudanças climáticas afetam precoce é alta (20-40%).diretamente o microambiente uterino, o qual é As fêmeas que nunca ficaram gestantes sãocrítico para o desenvolvimento do embrião. conhecidas como nulíparas, as que já tiveramConsidera-se que um aumento em 0,5ºC na mais de dois partos como pluríparas e as quetemperatura média do útero no dia do serviço ou estão gestantes pela primeira vez são chamadasum dia depois, está associado com diminuição da primíparas.taxa de concepção em 10%. A duração da vida reprodutiva nas Os efeitos climáticos são mais diferentes espécies, quando não há problemas depronunciados nas vacas lactantes, sendo mais tipo nutricional ou patológico que afetem odrástico nas vacas de maior produção, devido à sistema reprodutivo, é mostrada na Tabela VI-2.dificuldade na termo-regulação desses animais. O As vacas que não ficam gestantes até os 4-5 anosstress calórico no início da gestação reduz de idade, dificilmente conseguem ficar gestantessignificativamente o peso do conceptus e depois e frequentemente desenvolvem cistosaumenta a proporção de embriões anormais nas ovarianos e transtornos endometriais,novilhas. O stress calórico no dia 17 da gestaçãoreduz a secreção de proteínas do conceptus,particularmente a bTP-1 e aumenta a secreção deprostaglandinas endometriais, o que leva a crer Tabela VI-2. Duração da vida reprodutivaque a infertilidade associada com stress térmico (anos) em animais domésticos.seja causada por alterações nos sinaisembrionários de manutenção da gestação. Espécie Vida reprodutiva Vaca leiteira 8-10VI.1.4. Desenvolvimento da gestação. Vaca de corte 10-12 O útero gestante dos ruminantes está Touro 10-14localizado no lado direito do abdome, pois o lado Égua 18-22esquerdo está ocupado pelo rúmen. O corno Ovelha/Cabra 6-10uterino não grávido na vaca permanece Porca 6-8 Cadela/Gata 8-12relativamente pequeno, embora seja ocupadopelas membranas fetais do corno gestante. Cercade 95% dos fetos bovinos têm apresentaçãoanterior no sétimo mês de gestação. A

VI-9Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/diferentemente das ovelhas, as quais podem vaca;conceber sem problema, mesmo depois de (c) o alantóides, presente a partir do dia 15-21 nabastante tempo sem ter serviços. vaca; A duração da gestação está determinada (d) o trofoblasto ou córion, que se une aogeneticamente, mas pode estar influenciada por alantóides para formar o alantocórion; esta últimavários fatores, entre os quais os seguintes: membrana é a mais importante pois tem a função(a) sexo do feto; quando o feto é macho, a de implantar-se no endométrio e de secretargestação se prolonga em 1 a 3 dias; enzimas e hormônios, constituindo a placenta(b) número de fetos; a gestação dura menos fetal.quando há mais fetos; No final da gestação, os volumes médios(c) raça; nas vacas zebú a gestação dura mais do dos líquidos amniótico e alantóico são,que nas vacas européias; respectivamente, os seguintes (em ml): vaca 5500(d) nível nutricional; a subnutrição diminui o e 9500, ovelha 500 e 1000, égua 4500 e 12000,tempo de gestação; porca 100 e 150.(e) stress; os extremos de temperatura ambientalou qualquer outro stress podem causar parto VI.1.5. Endocrinologia da gestação.prematuro; O desenvolvimento e manutenção do corpo(f) idade da mãe; a gestação é mais prolongada lúteo funcional é condição para o término daem fêmeas mais velhas. gestação. A progesterona secretada pelo corpo Os períodos de gestação para as diferentes lúteo induz a secreção, por parte das glândulasespécies animais aparecem na Tabela VI-3. endometriais, dos nutrientes básicos para o A gestação pode ser dividida em duas crescimento do conceptus até a terminação dofases: processo de implantação. A progesterona também(a) Período Embrionário, que vai desde a reduz o tono uterino e a contratilidade dofertilização até o término do processo de miométrio, para permitir a expansão, a adesão e aimplantação (dia 45 na vaca, 34 na ovelha, 60 na implantação do conceptus.égua). Durante este período ocorre a Os primeiros dias do ciclo estral sãodiferenciação celular, podendo ser subdividido hormonalmente iguais aos primeiros dias daem duas etapas: (i) etapa de embrião inicial gestação, isto é, o ambiente uterino é igual até(10-12 dias) que compreende até o esse momento, independentemente da existênciadesenvolvimento das membranas primitivas do do conceptus ou não. Dois dias antes de ocorrer azigoto, depois que o blastocisto perde a zona luteólise, porém, o embrião viável presente nopelúcida e ficam evidenciadas a massa celularinterna e o trofoblasto; (ii) etapa deorganogênese, na qual o trofoblasto crescerapidamente e ocorre o reconhecimento materno Tabela VI-3. Duração da gestação emda gestação, terminando com o processo da varias espécies de animais domésticos.implantação. Durante esta última etapa sãoformados os tecidos, órgãos e sistemas de forma Duração da Espécie gestação (dias)que o embrião toma o aspecto característico da Bos taurus 280-285espécie. Bos indicus 292(b) Período Fetal, que vai desde o final do Ovelha/Cabra 145-150período embrionário até o parto. As mudanças Porca 115neste período são de crescimento do feto. As Égua 335-340carúnculas e os cotilédones se desenvolvem para Burra 348-377dar nutrição ao feto, cujo crescimento Mula 355corresponde a uma curva de tipo geométrico, Gata 56-63sendo o maior incremento no último terço da Cadela 60-66gestação. Coelha 30 As membranas que envolvem o feto estão Cobaia 60 Rata 22compostas por: Camundongo 23(a) o saco vitelino primitivo, presente tão Hamster 16somente no período embrionário inicial;(b) o amnios, que aparece a partir do dia 13-16 na

VI-10Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/útero deve emitir sinais que permitam a progesterona.manutenção da funcionalidade do corpo lúteopara o normal desenvolvimento da unidade VI.1.5.2. Hormônios da gestação namaterno-fetal, processo conhecido como ovelha.reconhecimento materno da gestação. É encontrada estrona (E1) na veia útero-ovárica da ovelha durante os dias 13 a 17VI.1.5.1. Hormônios da gestação na vaca. do ciclo estral e da gestação, ocorrendo valores Os blastocistos bovinos de 13-16 dias mais altos nas ovelhas gestantes. O blastocistoproduzem progesterona, testosterona e ovino produz proteínas, entre outras a proteínaestradiol-17β. Nos dias 16-24 produzem uma trofoblástica ovina-1 (oTP-1), a qual tem 17 kd eglicoproteína de alto peso molecular (720 kd) e um pI de 5,5. A oTP é secretada entre os dias 12outras proteínas menores (24-40 kd), que podem a 21 da gestação e é a responsável pelaestar relacionadas com o reconhecimento manutenção do corpo lúteo da gestação. O corpomaterno da gestação. Também nos dias 16-19 os lúteo é requerido para a manutenção da gestaçãoblastocistos produzem PGF2α e PGE2, presentes na ovelha até o dia 60, a partir do qual ano fluído uterino. progesterona placentária é suficiente para este Na vaca, são observados níveis efeito.plasmáticos de progesterona de 6-10 ng/ml desde O conceptus ovino parece provocar umao dia 14 da gestação até o parto. Também estão diminuição da secreção de ocitocina, tanto depresentes os estrógenos, principalmente estrona origem ovariana como neuro-hipofisiária, esulfato (E1-SO4) no fluído alantóico bovino. também reduz o número de receptores para O nível dos estrógenos aumenta ocitocina no endométrio. Esses fatos têm a vergradativamente desde 30-60 pg/ml antes do dia com a diminuição da secreção de PGF2α do60, até aproximadamente 500 pg/ml no dia 100. endométrio no início da gestação para evitar aPor volta do dia 150 ocorre uma elevação maior luteólise. O blastocisto ovino produz PGE2, aalcançando 3000 pg/ml. Depois, o nível é qual está possivelmente envolvida na manutençãovariável tornando a aumentar cerca do dia 240 e da gestação por mecanismos luteotróficos.mantendo este nível até o parto. A conjugação A concentração de progesterona plasmáticados estrógenos placentários com sulfato, reduz nas ovelhas gestantes está por volta de 2-3 ng/mlsua atividade biológica. até o dia 50. Depois do dia 60 de gestação, os Não está completamente elucidado o níveis de progesterona começam a aumentar,significado dos picos estrogênicos no início da devido à produção deste hormônio por parte dagestação, fato que pode estar relacionado com a placenta, atingindo níveis entre 12 e 20 ng/ml atéapresentação morte embrionária precoce. o dia 140, a partir do qual começa a diminuir Os estrógenos na vaca têm ação luteolítica progressivamente até chegar no parto com teoresquando administrados no dia 13 do ciclo estral de 1 ng/ml. No terço final da gestação, apor causar elevação de PGF2α. O conceptus altera ovariectomia não causa aborto na ovelha.o padrão de secreção da PGF2α do endométrio no A concentração de estrona (E1) é baixasentido de inibir a secreção pulsátil deste entre os dias 20 a 110 da gestação na ovelhahormônio no início da gestação. (50 pg/ml). Depois, aumentam até 100 a A glândula adrenal e a placenta bovinas 400 pg/ml para voltar a cair no parto. Os níveispodem sintetizar progesterona e são capazes de de estradiol (E2) seguem o mesmo padrão, porémmanter a gestação a partir do dia 200. A elevada 50% menores que os de E1.concentração de progesterona e estrógenosplacentários durante a gestação inibe a secreção VI.1.5.3. Hormônios da gestação nade LH, evitando posteriores ovulações. porca. Os valores de LH durante a gestação são Na porca, o corpo lúteo é essencial para ode 0,7 a 1,0 ng/ml. O nível de prolactina manutenção da gestação. A ovariectomia causaplasmática é mantida em 80 ng/ml durante a aborto em 24 a 36 horas. Os níveis plasmáticosgestação, mas aumenta 2 semanas antes do parto de progesterona são de 30-40 ng/ml no dia 12-13a picos de até 200-400 ng/ml no momento do de gestação e diminuem para 10-25 ng/ml até oparto. A PGF2α aumenta no plasma materno uma dia 100, continuando o declínio lentamente até osemana antes do parto, tendo um pico antes do parto, quando os níveis caem para menos de 1parto coincidente com a queda drástica da ng/ml.

VI-11Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ Os níveis de estrógenos são baixos até o 180 da gestação. A secreção de eCG declina pordia 24 de gestação (20 pg/ml), subindo depois volta do dia 120 da gestação. Na segunda metadepara 100 pg/ml até o dia 90 e a 3000 pg/ml até 10 da gestação a biossíntese de progesterona é pordias antes do parto. O embrião suíno entra no conta da placenta e menos dos ovários.útero em estágio de 4 células e chega ablastocisto no 5º dia, perdendo a zona pelúcida VI.1.6. Hormônios de origem placentária eno dia 6-7, quando começa uma rápida seu papel na gestação.elongação, concomitante com uma alta produção A placenta é um órgão endócrino quede estrógenos. A alta quantidade de estrógenos secreta vários hormônios, entre os quais estão osproduzida pelo embrião suíno é inativada seguintes:mediante sua conjugação com sulfato, (a) prostaglandinas, que afetam o fluxo sanguíneoprincipalmente na forma de estrona-sulfato ao útero devido a seu efeito sobre as arteríolas.(E1-SO4). Os estrógenos sulfatados podem ser As PGE1 e PGE2 são vasodilatadoras, enquantoatacados por sulfatases que liberam o sulfato que a PGF2α é vasoconstritora. Os estrógenosdeixando o estrógeno biologicamente ativo. estimulam a produção de PGEs e PGF2α eAlguns tecidos que requerem estímulo também de noradrenalina, que é vasoconstritora.estrogénico para crescimento, têm atividade da A interrelação entre PGs, catecolaminas eenzima sulfatase, como por exemplo o esteróides sexuais parece regular o fluxoendométrio. sanguíneo ao útero durante a gestação. As PGs O conceptus suíno secreta várias proteínas. também promovem a proliferação celularInicia o dia 10-12 com um grupo de proteínas de mediadas pelo AMP cíclico (cAMP) e estimulambaixo peso molecular (20-25 kd) e baixo ponto a biossíntese de esteróides.isoelétrico (pI= 5,6-6,2), seguindo no dia 13-16 (b) esteróides, principalmente estrógenos ecom uma proteína maior (35-50 kd) e mais básica progesterona, os quais têm efeito estimulatório(pI= 8,0) e com uma glicoproteína de elevado sobre a biossíntese de proteínas. Os estrógenospeso molecular (660 kd) que contem 50% de também têm efeito estimulatório sobre a irrigaçãocarboidratos. Também secreta PGF2α e PGE2, as sanguínea ao útero.quais contribuem a manter o meio ambiente (c) lactógeno placentário (somatomamotropina),uterino adequado para o crescimento fetal. que tem sido identificado na ovelha (oLP) e na Diferentemente de outras espécies, o vaca (bLP), sendo produzido pelo placentoma.estrógeno na porca não é luteolítico e sim Tem atividade de prolactina e de somatotropina.luteotrófico. Embora a PGF2α produzida no O oLP é detectável aos 48-50 dias de gestação,endométrio seja luteolítica na porca, a aumentando seus níveis até 400 vezes no dia 140,concentração local de estrógenos faz com que para depois diminuir antes do parto. Embora nãoessa prostaglandina se mobilize, mediante um seja detectado no plasma materno no dia 16-17mecanismo desconhecido, em direção ao lúmen da gestação, tem sido encontrado nosuterino (direção exócrina) em vez de ir para o blastocistos. O bLP tem níveis de 50 ng/ml noestroma e a vasculatura associada (direção sangue periférico antes do dia 160,endócrina). Também há evidência da ação incrementando seus níveis para 1000 ng/ml desdeluteotrófica direta dos estrógenos no corpo lúteo o dia 200 até o parto. O lactógeno placentáriosuíno, o que foi provado aplicando uma injeção tem sido invocado no estímulo do crescimentode dietilestilbestrol no dia 11 do ciclo estral e embrionário e fetal, no desenvolvimento daprolongando a vida do corpo lúteo. Também, glândula mamária e na esteroidogênese no ovárioporcas tratadas com valerato de estradiol os dias e na placenta. É possível também que tenha efeito11-15 do ciclo estral diminuiram os picos de luteotrófico cerca do dia 14 de gestação naPGF2α entre os dias 12-20. ovelha. Aparentemente, tanto o LH quanto a prolactina são requeridas para o manutenção doVI.1.5.4. Hormônios da gestação na égua. corpo lúteo da gestação. Na ovelha, esta Na égua, os cálices do endométrio iniciam dependência ocorre até o dia 60, a partir do quala secreção de gonadotropina coriônica equina esta função é tomada pelo feto, através da oLP.(eCG) cerca do dia 40 da gestação. Esse (d) gonadotropinas coriônicas: até agorahormônio induz o crescimento de folículos que identificadas a equina (eCG) e a humana (hCG),posteriormente se luteinizam para formar corpos a primeira secretada entre os dias 40 a 180 delúteos acessórios, os quais são ativos até o dia gestação e a segunda depois do dia 18.

VI-12Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ Do ponto de vista evolutivo, a unidadeVI.1.7. Secreções uterinas durante a feto-placentária é uma estrutura que devegestação. permitir: (a) o transporte de substâncias entre a Na porca, o útero secreta a uteroferrina, mãe e o feto; (b) a regulação de gradientesuma glicoproteína produzida por estímulo da osmóticos; (c) a manutenção dos diferentesprogesterona, com peso molecular de 35 kd e pI ambientes internos na mãe e no feto; e (d) ade 9,7. Ppossui um núcleo de ferro e tem integridade das proteínas membranais de forma aatividade enzimática de fosfatase. Sua função não provocar respostas imunes com efeitosmais aparente é transportar ferro das glândulas citotóxicos. Idealmente, devem ser produzidasuterinas para o conceptus, durante a biossíntese substâncias imunossupressoras na interfasede hemoglobina. materno-placentária que tenham uma meia-vida Outras secreções uterinas são proteínas muito curta. Em roedores, foi observado que otransportadoras, enzimas hidrolíticas e proteínas número de leucócitos no útero é dependente doreguladoras, tais como inibidores da proteólise. A estado hormonal. Assim, sob efeito estrogénico,cor do fluído uterino é atribuído à riboflavina. Na há aumento de eosinófilos e neutrófilos, sendoovelha, foram encontrados dois polipeptídios inibido por efeito da progesterona ou debásicos de 57 e 59 kd, induzidos por progesterona glucocorticóides. Também foi observadoe com aparentes ações imunossupressoras. aumento no número de monócitos uterinos Na vaca, foram achadas pelo menos 9 quando a progesterona cai depois do parto. Aproteínas não séricas no útero. Duas delas têm progesterona aparentemente inibe a transição deatividade de fosfatase ácida e de lactoferrina. A monócitos para macrófagos.primeira tem um pI= 9,7, igual à uteroferrina A progesterona teria efeitos similares aossuína, e a segunda tem propriedades glicocorticóides, embora mais fracos ou combacteriostáticas. doses maiores. Estudos in vitro mostram que a Glicose e frutose aparecem no útero com progesterona inibe a ativação dos linfócitos T emníveis que aumentam com o avanço da gestação. quantidades maiores do que as encontradas noA interconversão entre glicose 6-fosfato e plasma, o que sugere um efeito local, sendo estefrutose-6-fosfato pela glicose-6-fosfato isomerase efeito reversível. O mecanismo parece ser porparece estar controlada pelos estrógenos. A redução da biossíntese de DNA e por bloquear afrutose é preferivelmente metabolizada via entrada de nucleotídeos precursores na célula.pentosas-fosfato para gerar NADPH, necessária A progesterona é a substância com maiornos processos biossintéticos nos tecidos possibilidade de exercer efeito imunossupressorproliferativos. Também aparece ácido ascórbico durante a gestação por várias razões:no fluído uterino, com aparentes efeitos (a) é um hormônio presente em praticamentemoduladores sobre a síntese de colágeno e de todas as espécies;catecolaminas e sobre a absorção e metabolismo (b) é o único hormônio absolutamente essencialdo ferro, além de ter efeito de economia das para a manutenção da gestação em todas asvitaminas A e E por suas propriedades espécies;antioxidantes. (c) tem sido demostrados efeitos imunossupressores das concentrações deVI.1.8. Imunologia da gestação. progesterona na placenta; A inseminação, a implantação e a (d) tem efeitos imunossupressores mais fracos doplacentação representam uma intromissão de que o cortisol; ematerial alogênico e antigênico na mãe. A (e) é produzida pelas células trofoblásticas, localprogesterona, como principal hormônio da alvo do sistema imune materno.gestação, tem sido proposta como o fator que Os embriões expressam os antígenos dediminui a resposta imune da mãe para o embrião MHC (complexo principal deem desenvolvimento. Várias teorias são histocompatibilidade) na etapa deconsideradas sobre os mecanismos pelos quais a pré-implantação. O MHC é referido como a sérieunidade feto-placentária constitui uma exceção de genes que codificam para proteínasdo ponto de vista imunológico. Aparentemente a encontradas nas superfícies celulares de cadaprogesterona deve induzir local e indivíduo. São proteínas altamente polimórficastemporariamente a produção de moléculas que definem o fenótipo MHC do indivíduo eimunossupressoras. estão envolvidas no reconhecimento e a resposta

VI-13Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/imune a antígenos forâneos. No camundongo, alantocóriontem sido encontrados 50 genes que codificam (b) tecido conectivo do alantocórionpara o MHC. A expressão do MHC no embrião (c) trofoblasto (córion)pré-implantado reflete seu amadurecimento (d) endométrioimunológico, sendo requisito do mecanismo (e) tecido conectivo uterinoimunossupressor que impede sua rejeição e (e) endotélio dos vasos sanguíneos maternospermite o desenvolvimento do embrião. É Os tipos de placentação nas diferentespossível que a lise celular seja evitada por baixos espécies são classificados em função do númeroníveis de complemento no fluído uterino, o que de camadas que integram a unidade feto-envolve também a presença de substâncias placentária, assim:imunossupressoras. No embrião pré-implantado a (a) placentação epitélio-corial difusa: espéciesintegridade da zona pelúcida parece ser que possuem as camadas 1 a 6 (porca e égua);importante para evitar a rejeição imune materna. (b) placentação epitélio-corial cotiledonária ou Outra teoria contempla a “mascaragem” sindesmo-corial: possuem as camadas 1 a 5dos antígenos de superfície do trofoblasto (ovelha, cabra e vaca); esta placentação estámediante glicoproteínas sulfatadas ou receptores caracterizada pelos placentomas, locais de maiorpara transferrina. Também tem sido proposta a área de contato entre feto e mãe, onde osprodução de agentes imunossupressores fetais cotilédones fetais se fusionam com as carúnculas,que entrariam na circulação materna, como a as quais são projeções especiais da mucosaα-fetoproteína, bem como a produção materna de uterina. Os placentomas são as unidadesagentes imunossupressores que atuam na unidade feto-placentárias funcionais. O número defeto-placentária, tais como corticóides e algumas placentomas é de 90-100 na ovelha e de 70-120proteínas plasmáticas (“P-Z”, EPF, na vaca.α2-globulinas). (c) placentação endotélio-corial: possuem as Por outra parte, alguns pesquisadores camadas 1 a 4 (cadela e gata); eassinalam que os mecanismos imuno-regulatórios (d) placentação hemo-corial: possuem asna gestação não são mais que “ruídos camadas 1 a 3 (primatas).imunológicos” sem nenhuma função biológica, Em função da perda de tecido materno noteoria sustentada nos seguintes fatos: momento do parto, a placentação pode ser:(a) ocorrem gestações alogênicas (a) decidual, com perda de tecidos que pode serconsistentemente em mães imunocompetentes; moderada (cadela, gata) ou extensa (primatas); e(b) os pesos e números de fetos são maiores em (b) não decidual, quando não há perda de tecidogestações alogênicas do que em singênicas; (c) as (porca, égua, ruminantes).gestações alogênicas induzem respostas imunes a Nas placentas epitélio-coriais os sanguesantígenos MHC paternos na mãe; e materno e fetal não se misturam. A irrigação(d) não há evidência de diminuição da resposta sanguínea na placenta é através das artérias eimune da mãe durante a gestação. De qualquer veias uterinas, e no lado fetal pelas artérias eforma, os mecanismos imuno-regulatórios que veias umbilicais. A maioria do fluxo sanguíneooperam durante a gestação alogênica e que uterino (cerca de 80%) vai para os placentomas econtribuem ao desenvolvimento normal da em menor proporção (10-20%) para o endométriounidade feto-placentária, são muito complexos e e o miométrio. Do lado fetal, o fluxo sanguíneoobedecem a múltiplas explicações. umbilical está distribuído em 90% para os cotilédones e 10% para o alantocórion. AsVI.1.9. Função da unidade artérias umbilicais transportam sanguefeto-placentária. desoxigenado do feto para a placenta, enquanto A placenta é a fusão das membranas fetais que as veias umbilicais levam sangue oxigenadocom o endométrio que permite a interrelação na direção oposta.fisiológica entre a mãe e o feto, estando unida ao A principal função da placenta é separar osembrião por um cordão de vasos sanguíneos. organismos materno e fetal. Além disso, temExistem vários tipos de placentação, definidos funções substitutivas do trato gastrointestinal, ospelas camadas que as integram. As camadas pulmões, os rins, o fígado e o sistema endócrino,completas que separam os sangues materna e para atender ao feto. Embora os sangues do feto efetal são 6: da mãe não se misturem, as circulações passam(a) endotélio dos vasos sanguíneos do muito perto e acontece troca de oxigênio e

VI-14Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/nutrientes. A passagem de substâncias pode ser VI.2. ENDOCRINOLOGIA DO PARTO.através de difusão passiva, transporte ativo, VI.2.1. Mecanismos do parto.fagocitose e pinocitose. No parto ocorrem eventos fisiológicos que A placenta contem enzimas para a levam à expulsão do feto e da placenta, apósglicólise, o ciclo de Krebs e a via das terem atingido seu completo desenvolvimento.pentoses-fosfato, sendo portanto autônoma para a Antes de começar o parto, os fetos tomam aobtenção de energia. A hemoglobina (Hb) fetal posição característica de cada espécie dentro dodos ruminantes tem maior afinidade pelo útero, de forma a ter a menor dificuldade possíveloxigênio do que a Hb adulta. Assim, a curva de para sua saída.dissociação do oxigênio no sangue fetal está Nas espécies uníparas, o feto estádeslocada para a esquerda. Na porca, o sangue localizado durante a gestação com o dorso sobrematerno possui elevados valores de o piso do útero (posição ventral). Antes do parto,2,3-difosfoglicerato, o qual faz deslocar a curva faz uma rotação para cima deixando suasde dissociação do oxigênio para a direita, isto é, extremidades anteriores e seu rosto orientadodiminui a afinidade O2-Hb, facilitando assim uma para o canal pélvico materno (posição dorsal). Amaior disponibilidade de oxigênio no sangue apresentação anterior é mais comum nosfetal. ruminantes (70-95%) e nas éguas (99%). Nas As curvas de dissociação do CO2 mostram porcas, a apresentação pode ser anterior ouque o sangue fetal tem menos afinidade pelo CO2 posterior (50%).do que o sangue materno, favorecendo o fluxo Na vaca, 60% das gestações sedeste gás na direção materna. desenvolvem no corno direito. Nesse animal, o A placenta permite o transporte de peso do útero com o feto e os líquidos no final daglicídios, aminoácidos, vitaminas e minerais para gestação está entre 40 a 80 kg e o volume deo feto, servindo também de local de líquidos chega a 55 l, sendo estos valoresarmazenamento para glicogênio e ferro. A menores nas primíparas do que nas pluríparas.placenta é permeável a água e a eletrólitos. O O período anterior ao parto (períodoferro é mais abundante no feto do que na mãe, prodrômico) está caracterizado pelo relaxamentodevido à alta taxa de eritropoiese; este mineral se dos ligamentos pélvicos, o que provoca oarmazena no fígado, o baço e a medula óssea levantamento da raiz da cauda e pelo edema nafetais. O cálcio e o fósforo entram no feto por região perineal, na glândula mamária e as vezestransporte ativo. A glicose atravessa a placenta no piso abdominal. O edema e as variações naspor meio de um transporte facilitado pois sua fibras de colágeno são devidas a altos níveis deconcentração no sangue fetal é menor do que na estrógenos de origem placentária, bem como àmaterna (25-60% dos valores maternos). relaxina de origem ovariana. Nos ruminantes a glicose é rapidamente O período prodrômico pode durar até 3transformada a frutose, a qual constitui 70% do semanas. Desde o sétimo mês da gestação podeaçúcar sanguíneo fetal, sem que esteja ocorrer uma secreção mucosa que sai pela vaginaesclarecido o sentido metabólico da alta e que aumenta na medida que o parto fica maisconcentração deste monossacarídeo nestas próximo. Poucas horas antes do parto, a secreçãoespécies. Os ácidos graxos livres são fica mais líquida, o animal se torna inquieto, setransportados por difusão simples ou podem ser isola e bate no abdome com as patas. Geralmente,sintetizados pelo feto a partir de carboidratos e o parto ocorre à noite (67% dos bovinos).acetato. As proteínas não podem ser O parto pode ser dividido em três fases:transportadas através da placenta, mas os (a) fase de dilatação, na qual o cérvix ficaaminoácidos podem passar por transporte ativo. dilatado e começam as contrações uterinas pelaSão encontrados maiores concentrações de ação da ocitocina. O alantóides sai pelaaminoácidos no sangue fetal, pois o feto tem uma comissura vulvar para depois romper-se; logogrande atividade sintetizadora de proteínas. As depois ocorre a saída e ruptura do amnios paraimunoglobulinas podem ser transportadas através lubrificar o canal genital. Esta fase pode durarda placenta tão somente nas espécies com entre 2 a 8 horas, tendo menor duração na égua,placentação decidual. Daí a importância do seguida da ovelha e da vaca e com maior duraçãocolostro na transferência de imunoglobulinas nas na porca. A frequência das contrações uterinas éespécies de placentação epitélio-corial. de 15 minutos. (b) fase de expulsão do feto, quando aumentam a

VI-15Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/frequência e a intensidade das contrações não é completamente necessário para outerinas, graças à ocitocina. A prensa abdominal desencadeamento do parto, pois a denervação outambém ajuda nas contrações (reflexo bloqueio do sistema não inibe o parto. O fatorFergusson), as quais começam a ocorrer a cada mecânico é um reflexo neuro-endócrino queminuto. Esta fase pode durar de 30 minutos a 3 também favorece a secreção de ocitocina.horas, com menor duração na égua e na ovelha e (c) Mecanismos endócrinos materno-fetais, quemaior na vaca e na porca. Se não houver afetam o complexo luteotrófico (LH, prolactina eexpulsão do feto após o tempo limite (3 horas) é lactógeno placentário), o qual é responsável pelaconsiderado como atraso no parto ou parto manutenção da gestação mediante estímulo sobredistócico. O cérvix começa a fechar 6 horas após o corpo lúteo para a produção permanente dea ruptura alantóidea. A distensão vaginal progesterona. O lactógeno placentário (PL) temconstitui o estímulo principal para a secreção de funções similares ao LH e à prolactina, atuandoocitocina, a qual é importante durante esta fase. como modulador da ação do LH. Aparentemente(c) fase de expulsão da placenta, a qual pode os corticóides fetais teriam efeito inibitório sobredurar até 12 horas após a expulsão do feto. A a biossíntese de PL, diminuindo a secreção deduração mais comum é entre 2 a 6 horas, durando progesterona. A progesterona durante a gestaçãomenos na égua e na porca e mais na vaca e na está exercendo um efeito inibitório sobre aovelha. Se não ocorre saída total da placenta biossíntese de receptores de estradiol em nível dodepois de 12 horas é considerada retenção útero e da placenta para proteger esses órgãos dosplacentária, evento observado em 10% dos partos efeitos estrogênicos. Inibida a secreção deem bovinos, sendo muito rara nos ovinos e nos progesterona no corpo lúteo pelo efeitoequinos. Experimentalmente pode ser induzida luteolítico dos corticóides, ocorre desbloqueio daretenção placentária com corticosteróides. O inibição que a progesterona exerce sobre apossível mecanismo da expulsão placentária biossíntese de receptores de estradiol noenvolve isquemia do endométrio e posterior endométrio. O estradiol atua disparando adescolamento das vilosidades coriônicas. As biossíntese de receptores de ocitocina. Acontrações uterinas também ajudam na expulsão ocitocina de origem ovariana atua provocando ada placenta. síntese de PGF2α no endométrio, a qual O início do parto está regulado por uma potencializa o efeito luteolítico. A síntese decomplexa interação de fatores endócrinos, PGF2α é aumentada pelos altos níveis de estradiolmecânicos e neurais. Entre os mecanismos mais de origem placentária e pelo desbloqueio naimportantes que desencadeiam o parto estão biossíntese de receptores de estradiol. Osconsiderados os seguintes: estrógenos também ajudam na separação da(a) Amadurecimento fetal, que está em estreita placenta, por provocar o rompimento derelação com a amadurecimento do eixo lisossomos e a consequente liberação dehipotálamo-hipofisiário-adrenal do feto. Em hidrolases.1965, Liggins propôs a hipótese de que a ACTH Outros efeitos dos estrógenos sobre o úteroe os glicocorticóides de origem fetal eram os são o estímulo do crescimento do miométrio e daresponsáveis pelo desencadeamento do parto. Em síntese de actomiosina, aumentando a capacidade1968, Thoburn mostrou que a concentração de contrátil, o favorecimento da repolarização docortisol fetal aumentava enormemente nas duas potencial de membrana do miométrio e, sobre oúltimas semanas antes do parto, fato que canal genital, o relaxamento do cérvix e dacoincidia com uma queda súbita da progesterona vagina, ação sinergizada com a relaxina, deplasmática materna. Estudos complementares origem ovariana. A relaxina, secretada pelo corpomostraram a prolongação da gestação em ovelhas lúteo, aumenta um dia antes do parto para relaxarque consumiam a planta Veratrum californicum, a sínfise púbica e expandir o canal genital, funçãoque tem efeitos teratogênicos e causa atrofia da sinergizada pelos estrógenos, a prostaglandina e apituitária fetal, prejudicando a produção de ocitocina. A secreção da relaxina é estimuladaACTH. pela PGF2α. Esta última também exerce feedback(b) Fatores mecânicos, gerados pelo crescimento positivo sobre a ocitocina. Todas essas açõesfetal provocando a distensão do útero, evento que conjuntas levam a estimular a contração uterina.estimula a secreção de PGF uterina, aumenta a Por outra parte, ocitocina, PGF2α e estradiol,irritabilidade do endométrio e favorece as regulam a concentração de cálcio intracelular econtrações uterinas. O sistema nervoso central contribuem para a estimulação da

VI-16Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/miosina-quinase, enzima que ativa a miosina na A ocitocina só pode ser usada para induzirfibra muscular uterina. o parto quando o cérvix já está dilatado; do A progesterona exógena não pode bloquear contrário pode ocorrer ruptura do útero. Seu usoo parto já desencadeado, aparentemente porque é está limitado nas éguas. O dietilestilbestrol causarapidamente metabolizada a estradiol, graças aos aborto no primeiro trimestre da gestação, mas nocorticóides. A queda dos níveis de progesterona 2º e 3º trimestres sua eficácia diminui.também tem efeitos sobre o útero, pois permite acontração miometrial, que estava bloqueada pela VI.3. Referências bibliográficas.progesterona e permite a ação da ocitocina. A Agarwal, S.P., Agarwal, V.K. & Ahmad, A.ocitocina atua sempre após estimulação das Studies on steroid hormones: 3. serumcélulas pelo estradiol, pois este estimula a síntese progesterone concentrations in zebu cowsde receptores de ocitocina. O mecanismo pelo during pregnancy. Indian J. Anim. Sci. 50 (9):qual a progesterona bloqueia a contração uterina, 706-709. 1980.continua desconhecido. Ayalon, N. A review of embryonic mortality in A pergunta ainda vigente é: porque os cattle. J. Reprod. Fertil. 54: 483-493. 1978.corticóides fetais inibem a produção do lactógenoplacentário? Por outra parte, além do efeito sobre Badinga, L., Collier, R.J., Thatcher, W.W. &o LP, os corticóides também estimulam a Wilcox, C.J. Effect of climatic andconversão de progesterona placentária em management factors on conception rate ofestradiol mediante a ativação da enzima dairy cattle in subtropical environment. J.17α-hidroxilase e o sistema aromatase, o que se Dairy Sci. 68: 78-85. 1985.traduz em elevação do nível de E2 e o Bazer, F.W. & First, N.L. Pregnancy andconsequente estímulo da síntese de PGF2α parturition. J. Anim. Sci. 57 (suppl.2): 425-reforçando os processos de luteólise e de 460. 1983.contração uterina. Diskin, M.G. & Niswender, G.D. Effect of Os glicocorticóides fetais também têm progesterone supplementation on pregnancyefeito sobre os alvéolos pulmonares, diminuindo and embryo survival in ewes. J. Anim. Sci. 67:a tensão superficial e facilitando a respiração do 1559-1563. 1989.neonato. Diskin, M.G. & Sreenan, J.M. Progesterone andVI.2.2. Indução do parto. embryo survival in the cow. In: Embryonic Induzir o parto resulta útil para agrupar os mortality in farm animals. (Eds.) J.M.partos ou para encurtar uma gestação com fetos Sreenan, Diskin, M.G. Martinus Nijhoffmuito grandes e evitar distócias. Tem sido usados Publishers. Dordrecht. 1986.glicocorticóides sintéticos como a dexametasona, Dreiling, C.E., Carman, F.S. & Brown, D.E.PGF2α, ocitocina, estrógenos e drogas Maternal endocrine and fetal metabolicparasimpático-miméticas. responses to heat stress. J. Dairy Sci. 74: 312- A dexametasona exerce sua ação através 327. 1991da indução da síntese de estrógenos para Eissa, H.M. & O-Belely, M.S. Sequentialprovocar o parto em vacas, ovelhas, cabras eéguas. Na vaca, o período ideal de indução é uma changes in plasma progesterone, totalsemana antes do parto normal. Quando o parto se oestrogens and corticosteroids in the cowinduz depois de que os níveis de estrógenos estão throughout pregnancy and around parturition.elevados, é melhor utilizar glucocorticóides Br. Vet. J. 146: 24-26. 1990.(10-30 mg im de dexametasona induzem o parto Eley, R.M., Thatcher, W.W., Bazer, F.W. &em 72 horas). Fields, M.J. Steroid metabolism by the bovine O principal problema que é observado com uterine endometrium and conceptus. Biol.os corticóides, especialmente antes de que os Reprod. 28: 804-816. 1983.níveis estrogênicos estejam altos, é a retenção Ferrell, C.L. Maternal and fetal influences onplacentária (90% dos casos), a qual parece uterine and conceptus development in thediminuir quando os glicorticóides se usam cow: I. growth of tissues of the gravid uterus.associados com estradiol. Na ovelha, raramente J. Anim. Sci. 69: 1945-1953. 1991.ocorre retenção placentária. Nesta espécie, aPGF2α induz o parto em 32 ± 14 horas. Ferrell, C.L. Maternal and fetal influences on

VI-17Endocrinologia da Gestação e do Parto – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/ uterine and conceptus development in the secretion by the bovine feto-placental unit and cow: II. blood flow and nutrient flux. J. Anim. responsiveness of corpora lutea to Sci. 69: 1954-1965. 1991. steroidogenic stimuli at two stages ofFerrell, C.L., Ford, S.P., Prior, R.L. & gestation. Am. J. Vet. Res. 47 (9): 1967-1971. Christenson, R.K. Blood flow, steroid 1986. secretion and nutrient uptake of the gravid Pope, W.F. Uterine asynchrony: a cause of bovine uterus and fetus. J. Anim. Sci. 56 (3): embryonic loss. Biol. Reprod. 39: 999-1003. 656-667. 1983. 1988.Fleming, S.A., van Camp, S.D. & Chapin, H.M. Remsen, L.G. & Roussul, J.D. Pregnancy rates Serum progesterone determination as an aid relating to plasma progesterone levels in for pregnacy diagnosis in goats bred out of recipient heifers at day of transfer. season. Can.Vet. J. 31: 104-107. 1990. Theriogenology 18 (3): 365-372. 1982.García, M., Geisurt, R.D., Zavy, M.T. & Biggers, Roberts, R.M., Schalue-Francis, T., Francis, H. & B.G. Effect of heat stress on conceptus and Keisler, D. Maternal recognition of pregnancy uterine secretion in the bovine. and embryonic loss. Theriogenology 33: 175- Theriogenology 29: 1075-1082. 1988. 183. 1990.Gustafsson, H., Larsson, K., Kindahl, H. & Ruiz, F.J., Oltenacu, P.A. & Smith, R.D. Madej, A. Sequential endocrine changes and Evaluation of on-farm milk progesterone tests behaviour during oestrus and metoestrus in to determine nonpregnant cows and to prevent repeat breeder and virgin heifers. Anim. insemination errors. J. Dairy Sci. 72: 2718- Reprod. Sci. 10: 261-273. 1986. 2727. 1989.Hickey, G.J. Pregnancy diagnosis in dairy cattle: Sasser, R.G. & Ruder, C.A. Detection of early present status and future prospects. Cornell pregnancy in domestic animals. J. Reprod. Vet. 80 (4): 299-302. 1990. Fertil. suppl. 34: 261-271. 1987.Kastelic, J.P., Northey, D.L. & Ginther, O.J. Stites, D.P. & Siiteri, P.K. Steroids as Spontaneous embryonic death on days 20 to immunosupressants in pregnancy. Immunol. 40 in heifers. Theriogenology 35: 351-363. Rev. 75: 117-138. 1983. 1991. Thatcher, W.W., Wilcox, C.J., Collier, R.J., Eley,Kumar, S., Agarwal, S.K. & Prakash, R. A note D.S. & Head, H.H. Bovine conceptus- on fators affecting gestation period in maternal interactions during the pre-and nondescript rural bovines. Indian Vet. J. 64: postpartum periods. J. Dairy Sci. 63: 1530- 441-442. 1987. 1540. 1980.Liggins, G.C., Kitterman, J.A. & Forster, C.S. Thornburn, G.D. Physiology and controle of Fetal maturation related to parturition. Anim. parturition: reflections on the past and ideas Reprod. Sci. 2: 193-207. 1979. for the future. Anim. Reprod. Sci. 2: 1-27.Mirando, M.A., Ott, T.L., Harney, J.P. & Bazer, 1979. F.W. oTP-1 inhibits development of Weesner, G.D., Norris, T.A., Forrest, D.W. & endometrial responsiveness to oxytocin in Harms, P.G. Biological activity of LH in the ewes. Biol. Reprod. 43: 1070-1078. 1990. peripartum cow: least activity at parturitionPimentel, S.M., Pimentel, C.A., Weston, P.G., with an increase throughout the postpartum Hixon, J.E. & Wagner, W.C. Progesterone interval. Biol. Reprod. 37: 851-858. 1987.

VII. ENDOCRINOLOGIA DO PÓS-PARTO E DA LACTAÇÃOVII.1. Endocrinologia do pós-parto. endometrite. As vacas de corte têm intervalos O pós-parto ou puerpério é um estado mais curtos de involução uterina, fato atribuído afisiológico que se inicia com o parto e termina um efeito positivo da amamentação sobre acom a involução completa do útero e a reativação recuperação do útero.cíclica do ovário, ou seja, com a capacidade para São frequentes as infecções uterinas noficar gestante novamente. Nas vacas, a duração pós-parto devido a bactérias (E. coli,desta fase é afetada por diversos fatores, entre os Streptococcus, Staphylococcus, C. pyogenes, F.quais estão a raça, o tipo de produção (leite ou necrophorus), embora na maior parte dos casoscorte), a idade, o número de partos, o grau de estas podem ser autoeliminadas no processo dadificuldade no parto, a condição corporal ao involução uterina, graças ao aumento do tônusparto, o manejo nutricional e reprodutivo durante uterino e a atividade estrogênica dos ovários.o pós-parto, a estação climática em que ocorreu o As contrações uterinas após o parto, queparto, o nível de produção de leite, a garantem a involução uterina, são provocadasamamentação e as doenças puerperais. Nas éguas pelos elevados níveis de prostaglandina F2α, osfrequentemente se realizam coberturas precoces quais são maiores nas espécies com placentaçãoapós o parto. Nessa espécie o puerpério é cotiledonária (ruminantes). A maior concentraçãoequivalente ao período aberto, isto é, o período de prostaglandina E2 tem sido associada comentre o parto e a seguinte concepção. involução uterina retardada e aumento de infecções puerperais (Slama et al., 1991). PorVII.1.1. Involução uterina. outro lado, tem sido encontrada relação inversa Logo após o parto, o útero bovino mede entre a concentração de prostaglandina F2α e oaproximadamente 1 m e pesa cerca de 10 kg, intervalo do parto à involução uterina,sendo o corno uterino que manteve a gestação observando-se também que a administração deconsideravelmente maior que o corno oposto. A prostaglandina F2α acelera a involução uterinainvolução uterina, necessária para o (Lindell & Kindahl, 1983). Também existemrestabelecimiento da atividade reprodutiva no evidências de que a administração depós-parto, está caracterizada pela volta ao prostaglandina F2α em vacas diminui a incidênciatamanho normal do útero, o que depende das de metrite (Ott e Gustavsson, 1981).contrações uterinas adequadas, a eliminação deinfecção bacteriana e a regeneração microscópica VII.1.2. Reativação da atividade ovariana.do endométrio. Na vaca, a involução uterina Na maioria das espécies mamíferas ocorremacroscópica é completada por volta dos 20-30 anestro pós-parto durante a maior parte da épocadias pós-parto, sendo detectada mediante da lactação. Entretanto, o desmame, a seleçãopalpação retal. Nesse momento ocorre aumento genética e a alimentação podem superar o efeitodo tono uterino e saída total do lóquios (muco, inibitório da lactação sobre o reinicio dasangue, restos de membranas e fluídos fetais). atividade reprodutiva. O útero involuído pesa aproximadamente 1 O período entre o parto e a seguintekg e tem um diâmetro de 5 cm. No entanto, o concepção é conhecido como período aberto outamanho do útero involuído sempre é um pouco dias abertos. Este período constitui a etapamaior do que na gestação anterior, considerando fisiológica mais crítica para o desempenhoque por cada gestação o útero aumenta 100 g de reprodutivo das vacas. É uma época de grandespeso e 1 cm de diâmetro. Nas espécies de desafios metabólicos, pois corresponde à máximaplacentação difusa, a involução se completa mais produção de leite, à involução uterina e aorapidamente que nas espécies de placentação retorno aos ciclos estrais.cotiledonária. Em 2 a 3 semanas o endométrio da Idealmente, as vacas devem ter comoporca e da égua estão regenerados. máximo 100 dias abertos para conseguir A involução microscópica ou recuperação intervalos entre partos de um anodo endométrio, necessária para a preparação de aproximadamente, situação que é difícil de obteruma nova gestação, é observada na vaca por volta na prática. As principais limitações parade 35 a 40 dias pós-parto, havendo uma conseguir esta meta, estão relacionadas com osrecuperação mais rápida nas vacas primíparas do seguintes eventos durante o pós-parto: aque nas pluríparas. Em média, a involução involução uterina, a reativação ovárica, auterina total nos ruminantes é completada em 40 eficiência na detecção de cios, a taxa de partosa 50 dias após o parto, podendo aumentar por anormais, o equilíbrio energético na alimentação,

VII-2Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/a apresentação de transtornos metabólicos e a parto à primeira ovulação neste tipo de animal,taxa de fertilidade. embora exista uma grande variação individual. O desempenho reprodutivo durante o pós- Normalmente o primeiro ciclo estral após oparto também pode ser avaliado pelo período de parto é curto, de 10 a 14 dias, e a primeiraserviço, isto é, o intervalo entre o parto e o ovulação geralmente não vem acompanhada deprimeiro serviço, que deve ser de até 60 dias na cio evidente, o que se conhece como ovulaçãovaca. Nas condições tropicais, são observados silenciosa. Em geral, o primeiro cio evidente novalores médios para o período de serviço de 160 pós-parto de vacas leiteiras ocorre aos 30-40 dias.dias em vacas holandesas no Brasil, no México e As manifestações de estro no pós-parto são maisem Cuba. Este valor é menor quando se trata de evidentes a medida em que é regularizada avacas Pardo Suíço (138 dias) na Venezuela atividade ovariana. As percentagens de vacas(López, 1986). Na Colômbia, em regiões com cio evidente são de aproximadamente 23,classificadas como de trópico alto, com intervalos 36, 66 e 85% para as 1ª, 2ª, 3ª e 4ª ovulações,de temperatura ambiental entre 2 a 21ºC, foram respectivamente.observados valores entre 131 e 169 dias abertos A curta duração do primeiro ciclo pós-para a raça holandesa (González et al., 1994). parto pode ser explicada por alguns dos seguintes Estudos no Peru com vacas de diferentes eventos: níveis inadequados de LH, falta decruzamentos e diferentes condições de manejo, progesterona prévia ao ciclo, falha de síntese demostram que a amamentação, a restrição receptores de gonadotropinas no ovário, poucaalimentar e a maior proporção de sangue zebú resposta folicular e baixa taxa de ovulação. Umatêm efeitos negativos sobre o intervalo à primeira vaca leiteira normal deve regularizar seus ciclosovulação (Garcia et al., 1984). Vacas Nelore estrais aos 50 dias pós-parto. Estudos realizadosamamentando tiveram menor taxa de ovulação na Inglaterra revelam que pelo menos 23% das(11%) do que vacas Nelore em ordenha (84%) a vacas são anormais neste sentido (Lamming et260 dias pós-parto. A introdução de genes al., 1981).holandeses melhora o comportamento A secreção de LH no pós-parto éreprodutivo, porém aumenta os problemas de inicialmente baixa, começando a aumentar aosadaptação quando os genes ultrapassam certa 10-20 dias. Já a secreção de FSH aumentaproporção de sangue holandês. A melhor progressivamente desde o primeiro dia pós-parto,proporção de sangue holandês no trabalho tendo valores máximos por volta dos 20 dias, omencionado foi 1/2 holandês (80% de ovulação a que favorece o desenvolvimento folicular.58 dias pós-parto) do que 3/4 holandês (55% de Portanto, a secreção de FSH no início do pós-ovulação a 123 dias pós-parto). parto não seria limitante para a reativação cíclica, Em outros países tropicais, são relatados ao passo que a LH deve antes atingir um padrãointervalos do parto ao primeiro estro desde 30 pulsátil de secreção com aumento na amplitude edias em vacas Gyr até 106 dias em vacas na frequência dos picos necessário para o reinicioholandesas e Pardo Suíço. Esta variabilidade dos ciclos ovarianos. Esse tipo de secreçãoreflete as diversas condições que estão afetando a começa por volta de 20 dias após o parto, graçasrecuperação cíclica pós-parto nas diferentes raças a mudanças na sensibilidade pituitária ao(Galina e Arthur, 1989). É encontrada, porém, estímulo hipotalâmico, devidas ao aumento dauma tendência a mais rápida recuperação nas frequência de secreção de GnRH e/ou por efeitovacas mestiças Bos taurus x Bos indicus do que feedback positivo do estradiol proveniente dosem gado zebú puro e no gado nativo. Na folículos em desenvolvimento. Entretanto, aColômbia, por exemplo, a raça nativa secreção pulsátil de LH não vem acompanhadaBlancorejinegro (BON), mostrou médias de dias inicialmente do pico pré-ovulatório de LH, que éabertos de 92 dias (Gallego, 1988). observado mais tarde. A resposta de LH ao A atividade ovariana no pós-parto de vacas GnRH exógeno, começa a ser evidente depois doleiteiras é iniciada relativamente cedo. É possível dia 20 pós-parto, o que significa que nosencontrar folículos em desenvolvimento desde 10 primeiros dias do pós-parto ainda não ocorredias após o parto. Nas raças leiteiras, 40% das regularização da população de receptores paravacas ovulam até 15 dias após o parto e 85% até GnRH na pituitária (Peters e Lamming, 1990).30 dias, sendo as vacas primíparas mais precoces No caso das vacas de corte, o intervalo doque as pluríparas. Pode ser estabelecido um parto ao primeiro cio pós-parto pode estar entreperíodo de 24 dias como média do intervalo do 50 a 100 dias, dependendo, entre outros fatores,

VII-3Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/do manejo reprodutivo e alimentar, da condição Um estudo realizado com vacas holandesascorporal ao parto, do clima e da raça. No trópico, no Equador (Jarrín e Villalba, 1984), mostrou queeste valor pode aumentar para mais de 100 dias. a reativação ovariana, medida por níveis deEm vacas Hereford x Friesian, Lamming et al. progesterona no leite, ocorreu 53% antes de 20(1981) encontraram reativação ovariana aos 91 dias pós-parto, 27% entre 20 a 30 dias pós-partodias pós-parto, sendo que 53% destas vacas e 13% entre 30 a 40 dias pós-parto. O mesmoapresentaram ciclos iniciais curtos. As vacas zebú trabalho mostrou que do total de cios detectadospodem ter períodos abertos curtos (65 a 75 dias) por níveis de progesterona, somente 57% foramnas condições de América do Norte, com detectados pelo pessoal da fazenda.adequada nutrição, porém no trópico este valor O perfil progestacional no sangue ou nopode chegar a ser tão alto quanto 200 ou mais leite, portanto, é um exame que pode ser útil nãodias. As vacas de corte sofrem frequentemente de somente para determinar a atividade ovariana,aciclia, apesar de encontrar reservas de LH na mas também para estudar a eficiência na detecçãopituitária nas primeiras semanas do pós-parto de estros, a duração dos ciclos estrais, a(Williams, 1990). O manejo do desmame nas incidência de cistos ovarianos e comovacas de corte é um fator determinante na diagnóstico de gestação precoce aos 21 dias pós-duração do anestro pós-parto, pois a serviço.amamentação aumenta este intervalo. A práticade diminuir o tempo de amamentação tem VII.1.3. Fatores que afetam a duração dodemonstrado ser efetiva na redução do intervalo pós-parto.ao primeiro cio. VII.1.3.1. Cistos ovarianos. Nas éguas pode ocorrer cio entre 6 a 13 No início do pós-parto, é frequente odias depois do parto. A cobertura nesta época, aparecimento de cistos ovarianos, foliculares ouquando ainda no há completa involução uterina, luteais, especialmente em vacas leiteiras, sendoestá caracterizada por uma taxa de concepção mais comum naquelas que sofreram retençãobaixa e um alto índice de morte embrionária ou placentária, metrite, febre do leite, bem como nasabortos. vacas com parto gemelar ou as que tiveram mais Na maioria das porcas, o anestro se de 5 partos. Os cistos foliculares são maismantém durante toda a lactação. O cio aparece 3 frequentes, mostrando uma incidência de 15% aa 5 dias depois do desmame. Nas ovelhas e 30%, sendo maior nas vacas leiteiras de altacabras, por terem atividade reprodutiva produção. Aparentemente são causados por falhaestacional, o período aberto dependerá da época na secreção de LH ou por insuficiente número deem que ocorreu o parto. Se este ocorrer durante a seus receptores em nível de folículos, o queestação reprodutiva, a concepção pode acontecer impede a ovulação. As vacas evidenciamem um intervalo tão curto quanto 5 a 6 semanas. sintomas de cio a intervalos muito curtos eSe não, o intervalo pode ser tão longo quanto 10 respondem a tratamentos com GnRH.semanas na ovelha ou até 27 semanas em Os cistos luteais são mais difíceis dealgumas raças de cabras (Hafez, 1995). diagnosticar e resultam em anestros prolongados, A reativação ovariana pode ser estudada respondendo a tratamentos com prostaglandinamediante a determinação de níveis de F2α. A maioria dos cistos ovarianos desaparecemprogesterona no sangue, em amostragens com espontaneamente antes de 2 meses após o parto,frequência de 2-3 vezes/semana. É considerado mas as vacas que costumam repetir aque houve ovulação quando se observam apresentação de cistos, têm intervalos entreconcentrações de progesterona >1 ng/ml. Estudos partos mais longos do que aquelas que nãofeitos na Colômbia (González et al., 1994) em reincidem. É recomendável que as vacas comvacas holandesas de produção média mostraram cistos que persistem além dos 30 dias pós-partoque vacas com melhor manejo nutricional depois sejam tratadas.do parto tiveram períodos de serviço mais curtos(77 dias) do que vacas com alimentação inferior VII.1.3.2. Amamentação.(99 dias). O mesmo trabalho sugere que vacas A amamentação afeta negativamente oleiteiras com condição corporal ao parto mínima período de serviço e o número de dias abertos,de 2,5/5, não tiveram efeitos negativos sobre a fato que tem especial importância nas vacas dereativação ovariana pós-parto, que ocorreu aos 21 corte e nas vacas mestiças, bastante utilizadas nasdias, medida por níveis de progesterona. condições tropicais. Estudos realizados com raças

VII-4Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/leiteiras, mostram o efeito negativo da menos negativo e começam a acumular-seamamentação sobre a reativação ovárica. Smith reservas energéticas devido à diminuição daet al. (1981) estudaram vacas gêmeas produção de leite. No final da lactação e duranteencontrando um intervalo do parto ao primeiro o período seco pode ocorrer ganho de peso.cio de 29,5 dias nas que estavam em ordenha, Quanto maior for a perda de peso no inícioenquanto que suas correspondentes gêmeas que do pós-parto e quanto menores forem as reservasestavam amamentando tiveram um intervalo de corporais, maior tempo levará para a reativação73 dias. cíclica do ovário. Geralmente, o equilíbrio A prolactina tem sido responsabilizada da energético negativo causa atraso na reativação doação inibitória da amamentação sobre o início da ovário com longos períodos de anestro, ciosatividade ovárica pós-parto. Entretanto, há silenciosos, ciclos estrais curtos e com baixaevidências que indicam que vacas em ordenha secreção de progesterona e baixas taxas detêm níveis de prolactina maiores do que vacas fertilidade, com aumento de repetição de ciosamamentando: Lamming et al. (1981) pós-serviço. Em geral, as vacas de maiordeterminaram os níveis de prolactina sanguínea produção apresentam períodos de serviço maisem vacas Friesian amamentando ou em ordenha prolongados, o que pode ter relação comencontrando maiores níveis do hormônio nas desequilíbrios energéticos ou bem com maiorvacas em ordenha, depois do dia 11 pós-parto incidência de cistos foliculares.(Tabela VII-1). Como as vacas em ordenhaentram em atividade ovariana antes que as vacas VII.1.4. Tratamentos para encurtar os diasamamentando, foi sugerido que o aumento na abertos.secreção de prolactina durante o pós-parto não Vários tratamentos tem sido utilizados aseria a causa primária do problema do anestro fim de reduzir o intervalo parto-concepção. O usolactacional e que a possível via inibitória da de hormônios para acelerar a reativação ovárica éatividade ovariana seja neural via glândula comum tanto em vacas de corte como de leite. Omamária e não hormonal. GnRH sintético (Buserelina) é empregado em Por outra parte, o uso de bromocriptina, dose de 200 µg/vaca 15 dias após o parto, àsagonista da dopamina que é o fator inibidor da vezes com repetições para desbloquear o anestrosecreção de prolactina, em doses de 80 mg por do pós-parto. Alguns autores sugerem que é detrês dias, com a idéia de desbloquear o suposto especial utilidade em vacas que sofreramefeito inibidor da prolactina sobre a ciclicidade retenção placentária e/ou cistos ovarianos.ovariana, não mostrou que houvesse redução do O dispositivo intravaginal de liberação deintervalo parto-primeiro cio e nem aumento da progesterona (PRID) inserido no dia 15 e retiradoLH, embora tenha havido diminuição dos níveis no dia 27 pós-parto, é usado para induzir ade prolactina de 30 a 6,8 ng/ml (Smith et al., secreção pulsátil de LH. Em alguns casos,1981). também é usada a gonadotropina coriônica eqüina (eCG) em dose de 750 UI depois de retirarVII.1.3.3. Nível nutricional. o PRID. Trabalhos na Argentina com gado Os efeitos do nível nutricional sãoespecialmente importantes nas vacas leiteiras, asquais estão submetidas a um desequilíbrio Tabela VII-1. Níveis de prolactina (ng/ml) noenergético no inicio da lactação, sendo maior nas pós-parto de vacas Friesian amamentando e emvacas de maior produção. Os primeiros 2 meses ordenha.do pós-parto são os mais críticos para as vacasleiteiras de alta e média produção, pois o Período Vacas Vacas emconsumo de alimento é insuficiente para cobrir as amamentando ordenhanecessidades metabólicas, principalmente Pré-parto 16energéticas, derivadas da síntese do leite. Por Parto 140outra parte, durante este período a vaca está em Pós-partoprocesso de recuperação uterina e de reativação dias 1-5 58,9 29,1ovariana, eventos que causam maiores demandas dias 6-10 20,5 16,4energéticas. Daí que normalmente ocorra perda dias 11-20 16,1 21,8de peso nessas vacas nos primeiros 2-3 meses dias 21-30 10,2 22,6após o parto. A partir do 4º mês, o equilíbrio é Fonte: (Lamming et al., 1981)

VII-5Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/holandês, mostraram uma redução dos dias ruminantes, a égua e a porca. Nessas espécies, oabertos com PRID de 79,2 dias nas vacas colostro é produzido nas primeiras 72-96 horascontrole para 65,2 dias nas vacas tratadas (Dick depois do parto. Além de ser fonte deet al., 1984). imunoglobulinas, o colostro é também rico em Nas vacas de corte, são usadas algumas gordura, proteínas e vitaminas, porém é baixo emalternativas para resolver o anestro devido à lactose, quando comparado com o leite (Tabelaamamentação, as quais incluem o desmame VII-2). Pelo menos 50% do conteúdo deprecoce total e hormônios exógenos, tais como proteínas do colostro está representado porGnRH, prostaglandina F2α, implantes de imunoglobulinas.progesterona/estradiol e o desmame temporário. O epitélio intestinal do neonato éExemplo desta última prática é separar o bezerro permeável às imunoglobulinas nas primeiras 12-por 48 horas a cada 30 dias a partir de dois meses 16 horas de vida, mas essa permeabilidadepós-parto. As respostas a estes tratamentos têm desaparece após 24 horas. O colostro também égrande interação com a nutrição e a condição rico em elementos celulares (corpúsculos decorporal. Donné). A prática de limitar a amamentação a 1hora/dia a partir de 30 dias fazendo o desmame VII.2.1. Mamogênese: desenvolvimentoaos 6 meses em vacas zebú nas condições de da glândula mamária.Cuba, levou a redução do anestro pós-parto de Na fêmea recém-nascida, a glândula155 a 99 dias, porém a mortalidade dos bezerros mamária apresenta estruturas similares ao adulto,com amamentação restringida foi o dobro porém de menor tamanho. Antes da puberdade,comparada com os que tiveram amamentação praticamente não ocorre crescimento mamário.permanente com desmame aos 6 meses (Brito et Chegando a puberdade, com a iniciação dosal., 1988). ciclos estrais, ocorre um leve crescimento da Também tem sido usado implantes de glândula mamária, mas o maior desenvolvimentonorgestomet/estradiol (Synchro-Mate-B) por 9 acontece durante a gestação, quando se formamdias em vacas de corte com resultados pouco os dutos inter-alveolares e os alvéolos começam asatisfatórios para resolver o anestro pós-parto, aparecer. A quantidade de tecido secretor daembora com resultados positivos para sincronizar glândula mamária na vaca aumenta pouco noscios em vacas ciclantes. primeiros meses de gestação, começando a aumentar a partir do 4º mês. No 5º mês deVII.2. Endocrinologia da lactação. gestação o tecido secretor substitui o tecido A lactação é um estado fisiológico que se adiposo formando microlóbulos e dutos que vãoinicia com o parto e que pode ser considerado crescendo durante o resto da gestação. Os tecidoscomo o último evento do ciclo reprodutivo dos vascular e linfático também vão ocupando espaçomamíferos. O leite tem como objetivo nutrir ao de forma que no 9º mês de gestação o alvéolosneonato por um tempo que varia conforme a mostram atividade secretora. Em novilhas ouespécie. Além disto, o colostro é muito vacas novas de alta produção, pode ocorrerimportante para a sobrevivência do neonato edema da glândula mamária e do tecido adjacentedevido à alta concentração de anticorpos que lhe antes do parto, ao ponto de ocasionar dor econfere imunidade passiva, especialmente nas desconforto, necrose da pele e falha na descidaespécies de placentação epitélio-corial, como os do leite. Este fato é devido ao desequilíbrio circulatório causado pelo grande fluxo de sangue à glândula, maior do que o sistema venoso pode comportar. Nesses casos, convém fazer Tabela VII-2. Comparação dos massagens e aplicações quentes e frias e usar componentes (g%) do colostro e do leite na vaca. drogas anti-inflamatórias leves, além de fazer ordenha prévia e exercício moderado. Componente Colostro Leite O tecido mamário continua a crescer após Água 73,3 87,3 o parto e alcança o máximo crescimento durante Gordura 5,1 3,7 o pico de lactação, sofrendo regressão após esse Lactose 2,2 4,8 período. A quantidade de secreção de leite Proteína 17,6 3,3 depende do crescimento do tecido epitelial Cinzas 1,8 0,9 túbulo-alveolar da glândula mamária, processo

VII-6Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/que está sob controle hormonal. Com as placentário.gestações sucessivas, a glândula mamária vai Em animais não gestantes pode seraumentando seu desenvolvimento até atingir seu induzido crescimento mamário com combinaçõesmáximo potencial na 3ª ou 4ª gestação, cujas de estrógenos e progesterona, mediante injeçõescorrespondentes lactações correspondem ao ou implantes por 1 a 3 semanas para induzir arendimento máximo. formação de alvéolos e dutos. Após este período, Em 1956 foi proposto que os estrógenos é necessário começar com a ordenha paraeram importantes no crescimento dos dutos, ao estimular a produção de leite. A quantidade depasso que a progesterona promovia o leite produzido desta forma é muito variável e odesenvolvimento lóbulo-alveolar. Esse conceito tratamento pode ter como efeito colateral ase mantém até hoje, mas foram identificados formação de cistos ovarianos e apresentação deoutros hormônios que também participam do ninfomania.processo, entre eles GH, ACTH e PRL. Existemreceptores para estrógenos no citoplasma das VII.2.2. Lactogênese: iniciação dacélulas epitélio-alveolares do tecido mamário, lactação.que aumentam em número durante a gestação por A unidade anatomo-funcional do tecidoefeito da prolactina. A progesterona também mamário secretor é o alvéolo, estrutura sacularpossui receptores nas células do tecido mamário, cujas paredes estão compostas de célulasque estão presentes durante a gestação porém epiteliais secretoras. Cerca de 150 a 220 alvéolosausentes durante a lactação. Aparentemente a formam o lóbulo, que possui um duto drenadoação dos estrógenos precede à ação da por um duto comum maior. Grupos de lóbulosprogesterona. formam lobos separados por septos de tecido O hormônio do crescimento (GH) e a conectivo. Os dutos lobulares confluem a umprolactina (PRL) parecem atuar diretamente canal galactóforo que por sua vez desemboca nosobre o tecido mamário, sendo necessários para a seio galactóforo, em comunicação com a cisternaação dos esteróides ováricos. O GH tem mais da glândula. Cada alvéolo é irrigado por umaefeito sobre o sistema canalicular e a PRL sobre o rede de capilares que fornece os nutrientesdesenvolvimento lóbulo-alveolar. O TSH e o necessários para a síntese do leite. Os elementosACTH (hormônios estimuladores da tireóide e do contráteis do alvéolo são as células mioepiteliais,córtex adrenal, respectivamente) atuam as quais são sensíveis à ocitocina. Em volta doindiretamente por estimular a secreção dos alvéolo existe tecido conectivo, que adquirehormônios tireoidianos (T3 e T4) e os maior proporção durante a involução da glândulaglicocorticóides. Estes dois últimos grupos de mamária.hormônios parecem ter uma ação secundária na O processo de lactogênese compreende amamogênese através da promoção de mudanças diferenciação das células mamárias, as quaismetabólicas favoráveis para o desenvolvimento passam de um estado não secretor para umdo tecido mamário. estado secretor. Esse processo envolve duas A insulina também possui receptores na etapas:célula mamária e parece influir positivamente no (a) Diferenciação histológica e bioquímica dascrescimento do tecido mamário por estimular a células epiteliais alveolares, que ocorre durante omitose e melhorar a utilização da glicose. A terço final da gestação. Estas diferenças podemrelaxina, hormônio peptídico do ovário, parece ser evidenciadas pelo aumento da relaçãoter ação sinérgica com os esteróides ováricos no RNA/DNA, que de um valor <1 durante acrescimento da glândula mamária. gestação, passa para 2 no início da lactação, o Na maioria das espécies, o hormônio que indica aumento da síntese de proteínas e pelolactógeno placentário (somatomamotropina), aumento do quociente respiratório, que indicapeptídeo estruturalmente análogo à PRL e ao GH, aumento da oxidação de substratos energéticos;tem ação sinérgica com os estrógenos, a (b) Início da secreção dos produtos do leite,progesterona, a PRL e o GH para o geralmente 1-4 dias antes depois do parto.desenvolvimento da glândula mamária durante a A mudança mais evidente na histologia dagestação. Na cabra e na ovelha, gestações célula epitelial ocorre na última semana antes dogemelares induzem maior desenvolvimento parto. Ocorre acúmulo de gotas lipídicas emamário e portanto maior secreção de leite, presença de vacuolas, contendo micelas dedevido à maior produção de lactógeno caseína. Seis horas depois do parto, começa a

VII-7Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/secreção das gotas lipídicas e das micelas, por um hormônios tireoidianos e os estrógenos tambémmecanismo ainda desconhecido. Em seguida, e estimulam a secreção de PRL.em resposta às mudanças endócrinas que ocorrem Existe influência sinérgica com a PRL paraapós o parto, há uma rápida proliferação do a secreção do leite por parte da ACTH e dosretículo endoplasmático rugoso, do aparelho de hormônios tireoidianos. O efeito lactogênico doGolgi e de mitocôndrias. Este aumento no ACTH está mediado pela estimulação damaquinário ultraestrutural da célula, vem secreção de glicocorticóides. A função dosacompanhado de uma onda de divisão mitótica, glicocorticóides parece estar na indução daatingindo sua capacidade máxima de produção diferenciação do retículo endoplasmático rugosovários dias depois do parto. e do aparelho de Golgi, bem como no aumento Na vaca, a atividade enzimática e o nível dos níveis de mRNA. O cortisol é essencial parade metabólitos disponíveis seriam suficientes que a PRL possa estimular a expressão do genepara iniciar a lactação desde duas semanas antes da caseína e outros genes. A concentração dedo parto. Entretanto, o estímulo para o início glicocorticóides permanece baixa durante adessa secreção ocorre com a queda nos níveis de gestação, mas nos dias anteriores ao parto sofreprogesterona que acontece com o parto. As um marcado aumento que tem seu pico nomudanças nos níveis de glicocorticóides e PRL momento do parto. A concentração da proteínaparecem contribuir mais com o alto conteúdo de transportadora de glicocorticóides (CBG) diminuienzimas nas células mamárias do que com o antes do parto, permitindo a maiorefeito “disparador” da lactação. Portanto, os disponibilidade dos glicocorticóides para suarequerimentos hormonais mínimos para a ação no tecido mamário.lactogênese envolvem o aumento nos níveis de A secreção de lactógeno placentário, que éPRL, glicocorticóides e estradiol, bem como a iniciada no meio da gestação, diminui antes dodiminuição de progesterona. parto sendo pouca ou nula a sua participação no Parece que uma das funções da PRL é processo lactogênico. A ação do lactógenoestimular a expressão dos genes da caseína e placentário está mediado pelo receptor para PRLoutras proteínas. Entre outras funções da PRL e é inibida pelas elevadas concentrações deestão o aumento das membranas do aparelho de progesterona, a qual é comprovadamenteGolgi e a indução da síntese de α-lactalbumina, inibidora dos receptores de PRL.lactose e gordura do leite. Embora aconteça A progesterona é inibitória sobre asecreção de PRL durante a gestação, os altos lactogênese. O efeito negativo da progesteronaníveis de estrógenos de e progesterona inibem os parece consistir em sua união aos receptores dosreceptores de PRL no tecido mamário, protelando glicocorticóides na célula mamária e ema lactogênese até que os níveis desses esteróides aumentar a proporção de corticóides ligados àdeclinem no período do periparto. A PRL parece CBG, diminuindo a quantidade deles livres paraexercer sua função lactogênica mediante a atuar na célula. Na vaca, ocorre uma marcadaindução da diferenciação bioquímica nas vias diminuição de progesterona 24-48 horas antes dometabólicas envolvidas na síntese do leite. parto, coincidindo com o estágio inicial da Embora a PRL parece ser essencial para a lactogênese. Na mulher, entretanto, os altosexpressão máxima do processo lactogênico, ele níveis de progesterona persistem por várias horasnão é o único hormônio responsável pela após o parto, retardando o início da lactação.lactogênese. Estudos revelam que a inibição da Portanto, a diminuição da secreção desecreção de PRL mediante alcalóides do ergot, progesterona está intimamente associada àcomo a bromocriptina, mantém ainda a lactação indução da secreção de leite. Contudo, assim queem 55% do normal (Tucker, 1988). a glândula mamária completa sua diferenciação e O controle mais importante da secreção e inicia sua atividade secretora, a progesteronaliberação de PRL é através da dopamina, perde a capacidade inibitória sobre a lactação.neurotransmissor que exerce efeito inibitório Os estrógenos também parecem estimularsobre as células lactotróficas da hipófise. O stress a produção de leite sem que se saiba otem sido considerado como fator que aumenta os mecanismo exato. Os estrógenos e osníveis de PRL, talvez através da inibição da glicocorticóides aumentam o número dedopamina. Por outra parte, o estímulo da receptores para PRL nos alvéolos mamários deamamentação diminui os níveis de dopamina e, forma a contribuir para a resposta do tecidoportanto, aumenta a secreção de PRL. Os mamário tanto da PRL como dos próprios

VII-8Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/glicocorticóides. PRL teria maior importância na manutenção da As prostaglandinas também têm lactação em animais não ruminantes.participação na lactogênese. Como a O GH tem ação sinérgica com a PRL, osprostaglandina F2α é luteolítica, tem sido glicocorticóides e os hormônios tireoidianos pararelacionada com a resposta lactogênica por estimular a lactação em animaiscausar diminuição de progesterona. O complexo hipofisectomizados. Em 1937, foi observado quelactogênico está, portanto, formado por PRL, a administração de extratos crus de hipófiseGH, glicocorticóides, hormônios tireoidianos e estimulavam a produção de leite em vacas. AnosACTH. depois, foi identificado o GH como sendo o fator O GH está envolvido no estímulo da estimulatório. Foi o início da utilização de GHlactogênese por mecanismos ainda não como fator galactopoiético de forma comercial,esclarecidos. Seus níveis, que se mantém fato facilitado depois com a produção dorelativamente estáveis durante a gestação, hormônio recombinante. Existe uma relaçãoaumentam significativamente no parto e durante linear entre a percentagem de aumento daa lactação, sugerindo que sua função é importante secreção de leite e o logaritmo da dose exógenadurante a segunda fase da lactogênese. de GH. Em geral, é considerado que ocorre um incremento de produção de leite entre 6 a 35%VII.2.3. Manutenção da lactação. mediante o uso de GH exógeno. O rGH possui A produção láctea nas vacas aumenta uma atividade galactopoiética maior do que o GHgradativamente até atingir o pico de produção a extraído da hipófise, produzindo aumentos de8-9 semanas pós-parto, para depois diminuir produção entre 23 a 41%. O maior efeitolentamente. A produção de leite varia em função galactopoiético do rGH pode ser devido ao fatode: (a) o potencial genético; (b) o nível de possuir uma metionina N-terminal adicionalnutricional; (c) o manejo; (d) a condição quando comparado ao GH hipofisiário, que fazsanitária; e (e) a idade. com que sua degradação seja mais lenta. A amamentação estimula a lactação de Os mecanismos através dos quais o GHduas maneiras: primeiro por diminuir o efeito provoca o efeito galactopoiético passam peloinibitório da pressão intramamária causado pela estímulo da produção de somatomedinas noacumulação de leite na glândula mamária, e fígado e o conseqüente estímulo mobilizador desegundo por estimular neuralmente a secreção de reservas corporais para obter um efeitohormônios lactogênicos (PRL, ocitocina, ACTH). estimulador da homeorrese sobre a glândulaContudo, esse efeito estimulatório diminui com o mamária. Em geral, o efeito envolve mudançasavanço da lactação, talvez devido à coordenadas no metabolismo corporal dedessensibilização do sistema neurotransmissor proteínas, lipídios e glicídios de forma aque controla a secreção de PRL. direcioná-los para a síntese de leite. Assim, entre O termo homeorrese é referido à regulação as ações do GH estão: (a) estimula a capacidadeendócrina que permite a distribuição de do fígado para metabolizar propionato comonutrientes necessários para a manutenção da fonte de glicose; (b) estimula a biossíntese delactação ou de qualquer outro estado fisiológico. α-lactalbumina na glândula mamária; (c)Os hormônios associados à manutenção da aumenta a taxa de gasto de glicose para sintetizarlactação são principalmente hipofisiários e lactose no tecido mamário, porém reduzindo aincluem PRL, GH, ACTH e TSH. Além dos taxa de oxidação de glicose em outros tecidos;hormônios da hipófise, estão incluídos como (d) aumenta a distribuição de aminoácidos para aparticipantes do processo de manutenção da produção de proteínas do leite, emboralactação a insulina, o hormônio da paratiréoide dependendo da reserva de proteínas; e (e)(PTH), os glicocorticóides e a tiroxina. aumenta a mobilização de lipídios, quando o A ação da PRL varia nas diferentes animal está em balanço energético negativo,espécies. Em vacas e cabras, a PRL parece ter permitindo a maior utilização de ácidos graxosmaior importância na lactogênese, porém menor livres, para poupar glicose.na manutenção da lactação, ao passo que no Os glicocorticóides fazem parte docoelho tem provada ação galactopoiética. Em complexo endócrino da manutenção da lactação.ruminantes, a PRL é útil para manter níveis Eles favorecem o metabolismo, especialmente damáximos de produção de leite, sem no entanto, glicose, para aumentar a sua disponibilidade naser necessária para a manutenção da lactação. A glândula mamária. No entanto, os

VII-9Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/glicocorticóides exógenos podem provocar A insulina exógena pode aumentar osinibição da lactação, quando se utilizam em doses níveis de gordura e de proteína no leite, porelevadas. melhorar a captação de aminoácidos e ácidos Os hormônios tireoidianos são essenciais graxos e aumentar o metabolismo na glândulapara a resposta máxima de secreção de leite. A mamária.administração desses hormônios estimula o A atividade de ejeção do leite estádesempenho produtivo em várias espécies, relacionada com a liberação de ocitocina daespecialmente em ruminantes, nos quais o pituitária posterior, hormônio que causaaumento pode ser de 27%. O efeito contração das células mioepiteliais dos alvéolos egalactopoiético dos hormônios tireoidianos foi dos dutos. A liberação de ocitocina daestudado na década de 1960 quando se utilizou a neurohipófise é ocasionada pelo estímulo nervosotirocaseína, uma proteína iodada com atividade da palpação da úbere, da amamentação, dade tiroxina, fornecida no alimento em vacas. presença do bezerro e de outros estímulosAdministrada em vários estágios da lactação, a associados à ordenha, tais como movimentaçãotirocaseína aumentava a produção em 10-20%, de baldes, alimentação ou a presença doporém o consumo de alimento também ordenhador. A liberação de ocitocina pode seraumentava, efeito não observado com o GH e a inibida por stress ou por dor, mediante aprodução caia abruptamente quando era liberação de adrenalina, a qual tem um efeitointerrompida a administração de tirocaseína, central, inibindo a liberação de ocitocina darazões que desestimularam seu uso. neurohipófise e um efeito periférico por causar A secreção de PTH é estimulada quando os vasoconstrição e, talvez também, por bloquear aníveis de cálcio sanguíneo diminuem. No parto, a união da ocitocina aos receptores da glândulaconcentração de PTH aumenta para extrair mamária. Embora a ocitocina exógena sejareservas de cálcio dos ossos, ao passo que os galactopoiética, sua função está restrita ao reflexoníveis de 1,25-dihidroxi-vitamina D3 aumentam da ejeção, pois a concentração basal e as taxas depara melhorar a absorção de cálcio no intestino. secreção desse hormônio são iguais no pico deEsses dois hormônios seriam então determinantes produção e durante a involução mamária. Alémno performance lactacional. disso, a curta meia-vida deste hormônio (1-2 A administração de estrógenos naturais ou min) faz com seu efeito seja transitório. Na cabra,sintéticos ou combinações de estrógenos e não ocorre secreção de ocitocina durante aprogestinas ou de estrógenos e andrógenos ordenha, não sendo necessário este hormônioinibem a secreção de leite em várias espécies. Em para o esvaziamento da glândula mamária. Emmulheres têm sido usados para inibir a lactação. novilhas que sofrem de edema profuso, a dorO efeito inibitório está associado com o chega a bloquear a secreção de ocitocina,desaparecimento das miofibrilas das células impedindo a saída do leite. Nesses casos, émioepiteliais. Na época do estro, ocorre uma leve recomendada uma aplicação de ocitocinaqueda de produção de leite devido ao aumento exógena (5-15 U) ou então massagens via retaldos estrógenos, embora também entrem como do útero e das estruturas intrapelvianas.causas a intranqüilidade e o nervosismo, bem A vaca deve ser seca pelo menos 40 diascomo a perda de apetite próprios desse período. antes do seguinte parto para garantir umaNas vacas gestantes, o aumento gradual de adequada produção na seguinte lactação. Aprodução de estrógenos próprios no terço final da melhor forma de secar uma vaca é deixando degestação, bem como o aumento da demanda ordenhar por 4 a 5 dias, pois a evacuação do leitenutritiva do feto, tendem a diminuir a produção é um estímulo necessário na manutenção dade leite. lactação. Períodos secos menores de 40 dias A progesterona inibe a lactogênese, no causam diminuição da ordem de 20 a 30% nainício da lactação, porém não inibe a lactação já produção de leite da seguinte lactação,estabelecida, talvez devido ao desaparecimento provavelmente devido à falta de renovação edos receptores para progesterona na glândula regeneração das células epitélio-alveolares. Emmamária. Além disso, a progesterona tem mais algumas vacas de alta produção que são difíceisafinidade pelos lipídios do leite do que pelos de secar, devem ser aplicadas restrições severasreceptores, de forma que a gordura do leite de água e alimento por alguns dias, além de“seqüestra” a progesterona e impede sua aumentar gradativamente os períodos entreatividade biológica. ordenhas. Não é aconselhável usar estrógenos,

VII-10Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/apesar de seu efeito inibitório sobre a lactação, estão as imunoglobulinas.devido aos efeitos colaterais de A maioria da gordura do leite estáhiperestrogenismo e ninfomania, com possível representada pelos triglicerídios. A quantidade eformação de cistos. a composição dos triglicerídios do leite variam muito entre as espécies (Tabela VII-3). NosVII.2.4. Formação e composição do leite. ruminantes, a proporção de ácidos graxos de A formação do leite demanda um enorme cadeia curta e insaturados é bem maior que nostrabalho metabólico. Em uma vaca leiteira, é monogástricos. Os precursores dos ácidos graxosrequerida a passagem de 450 litros de sangue sintetizados no tecido mamário incluem glicose,pela glândula mamária para produzir 1 litro de acetato e β-hidroxibutirato. Entretanto, algunsleite. A quantidade de leite produzido varia muito ácidos graxos provenientes da dieta ou doem função da espécie e da raça, além da variação metabolismo ruminal e intestinal sãoindividual. Algumas espécies, como a vaca, a incorporados à glândula mamária a partir docabra e a ovelha foram selecionadas sangue. Uma grande proporção de triglicerídiosgeneticamente para produzir leite para o consumo transportados pelas lipoproteínas do sanguehumano, em quantidades que estão além de suas entram na glândula mamária.necessidades biológicas. De forma geral, as Aproximadamente 25% dos ácidos graxosquantidades diárias de leite produzidas são de 11 do leite são derivados da dieta e 50% do plasmaa 45 kg na vaca, 9 a 23 kg na égua, 1,3 a 7 kg na sanguíneo. O resto é elaborado na glândulacabra, 1 a 4,5 kg na ovelha, e 2 a 9 kg na porca. mamária a partir de precursores, principalmente Entre os componentes exclusivos, de acetato. A glândula mamária possui a enzimasintetizados pela glândula mamária que são glicerol quinase, podendo portanto produzirconsiderados como indicadores do processo glicerol-3-fosfato a partir de glicerol livre, para alactogênico estão a lactose, a α-lactalbumina, a síntese de triglicerídios. Contudo, cerca de 70%caseína, além de certo tipo de triglicerídios e do glicerol necessário para a síntese decitrato em ruminantes. A proporção dos triglicerídios na glândula mamária provém dadiferentes componentes do leite nas espécies glicose sanguínea.varia especialmente quanto a gordura, proteína e Os ácidos graxos de cadeia média (8-12 C)lactose (Tabela VII-3). são característicos do leite não sendo possível Dentro das proteínas do leite, a mais encontrá-los em outros tecidos.importante é a caseína, que perfaz cerca de 90% A lactose, açúcar primário do leite, é umdas proteínas lácteas. Existem vários tipos dissacarídeo que constitui o maior reguladoridentificados de caseínas: α, β, γ e κ. As caseínas osmótico da célula mamária funcional, sendose agregam formando grânulos insolúveis portanto sua concentração o principalchamados micelas. As demais proteínas do leite determinante do volume de leite secretado. Aestão em forma solúvel. galactose é originada a partir de glicose mediante A α-lactalbumina corresponde a 2-5% do a seguinte série de reações:total de proteínas e funciona como uma dassubunidades da enzima lactose sintetase. A glicose + ATP → glicose-6-fosfato + ADPlactose sintetase consta de duas proteínas, a (enzima: hexoquinase)proteína A, uma galactosil transferase, e a glicose-6-fosfato → glicose-1-fosfato (enzima:proteína B, que é a α-lactalbumina. Durante a fosfoglicomutase)gestação, a progesterona impede a síntese de α- glicose-1-fosfato +UTP → UDP-glicose + PPilactalbumina, mas não da galactosil transferase, a (enzima: UDP-glicose pirofosforilase)qual transfere galactose sobre outros UDP-glicose → UDP-galactose (enzima:monossacarídeos diferentes de glicose para UDP-galactose 4-epimerase)participar na formação de oligossacarídeos demembrana. A lactose isomerase, enzima limitante na Outras proteínas do leite incluem a secreção de leite, catalisa a transferência deβ-lactalbumina (7-12%), albumina sérica (1%) e UDP-galactose sobre a glicose para dar lactose.as imunoglobulinas G, M e A (1,3-2,8%). Os A glicose que não é utilizada para a síntese deprecursores para a síntese das proteínas do leite lactose vai para síntese de glicerol e fornecimentosão aminoácidos livres do sangue em 90% e de energia. A disponibilidade de glicoseproteínas séricas em 10%. Entre estas últimas sanguínea é um fator limitante para a síntese de

VII-11Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/leite. Outros precursores da glicose para a síntese VII.3. Referências bibliográficas.de lactose são propionato, glicerol, Akers, R.M. Lactation physiology: a ruminantpentoses-fosfatos e lactato. animal perspective. Protoplasma 159: 96-111. Dos minerais do leite os mais importantes 1990.são o cálcio (0,12%) e o fósforo (0,1%), os quais Brito, R., Tolno, T.E. & García, R. Comparaciónprovêem do sangue. O cálcio no leite é entre el sistema de limitación deencontrado combinado de forma insolúvel com amamantación y el de cría tradicional en elcaseinato, citrato e fosfatos, de forma que ganado cebú. Rev. Cubana Cienc. Vet. 19:consegue acumular altas concentrações ao 299-303. 1988.mesmo tempo que mantém equilíbrio osmótico Dick, A.L., Mongiardino, M.E., García, R.com o sangue. A capacidade tamponante do leite Performance reproductiva en bovinos lecherosé atribuída a seu conteúdo de citrato, fosfato, en Argentina. In: First Coord. Meet. Jointbicarbonato e proteínas, os quais garantem a FAO/IAEA Division. Lima, Perú. 1984.manutenção do pH em cerca de 6,6. Outros Galina, C.S. & Arthur, G.H. Review of cattleminerais presentes no leite incluem zinco, cobre, reproduction in the tropics. Part 3.ferro, iodo, manganês e molibdênio. As Puerperium. Anim. Breed. Abstr. 57 (11): 899-quantidades de ferro e cobre estão em 910. 1989.quantidades insuficientes para cobrir asnecessidades do lactente. Gallego, M.I. Manejo del problema reproductivo A glândula mamária não sintetiza en el ganado de leche. ICA/CEGA/ANALAC.vitaminas, sendo que todas as vitaminas do leite Bogotá, 1988.provêem do sangue. O leite contém vitaminas A, García, M., Echevarría, L., Huanca, W. Post-D, E e a maioria do complexo B. O nível de partum reproductive efficiency of pure andvitamina C é baixo e, no caso do leite de vaca crossbred zebu cattle under differentpara consumo humano, a maioria é destruída no management and nutritional conditions in theprocesso de pasteurização. Amazon bassin of Perú. In: Livestock O colostro é mais rico que o leite em Reproduction in Latin America. IAEA,quantidade de vitamina A (4-25 vezes), D (3-10 Vienna: 181-195. 1984.vezes) e E (2,5-7 vezes). Em geral, o leite dasvacas Jersey e Guernsey têm maior conteúdo González, F.H.D., Duarte, C., López, A. et al.,vitamínico que a raça holandesa. Influencia del manejo nutricional y la O leite contém enzimas como a peroxidase condición corporal en el desempeñoe a catalase, as quais aumentam nos processos reproductivo y el perfil metabólico en elinflamatórios e sua elevação é usada nos métodos posparto de vacas lecheras. Rev.Ass.Col.Med.diagnósticos de mastite. Outras enzimas Vet.Zoot. 19 (4), 6-9. 1994.presentes no leite incluem fosfatases, xantino- Gyawu, P. & Pope, G.S. Post-partum, ovarianoxidase e redutases. function in dairy cows as revealed by concentrations of oestradiol-17β and progesterone in defatted milk. Br. Vet. J. 146: 194-204. 1990 Hafez, E.S.E. (Ed.) Reprodução animal. 6ª edição. Sâo Paulo: Editora Manole Tabela VII-3. Proporção (%) dos principais Ltda. 1995. componentes do leite em várias espécies. Jarrín, J. & Villalba, P. A study of the Espécie Água Gordura Proteína Lactose Minerais post-partum activity in dairy cows from Vaca 86,2 4,4 3,8 4,9 0,7 two geographic areas in which two Ovelha 82,9 6,2 5,4 4,3 0,9 different feeding systems are used. In: Cabra 87,1 4,1 3,7 4,2 0,8 First Coord. Meet. FAO/IAEA Division. Porca 83,0 7,0 6,0 4,0 0,9 Lima, Perú. 1984. Gata 82,0 5,0 7,0 5,0 0,6 Cadela 79,0 8,5 7,5 3,7 1,2 Lamming, G.E., Wathes, D.C. & Peters, Égua 89,0 1,6 2,7 6,1 0,5 A.R. Endocrine patterns of the postpartum Mulher 87,4 3,8 1,6 7,0 0,2 cow. J. Reprod. Fertil. suppl. 30: 155- 170. 1981.

VII-12Endocrinologia do Pós-Parto e da Lactação – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/Lindell, J.O. & Kindahl, H. Exogenous Berardinelli, G.J. & Custer, E.E. prostaglandin F2α promotes uterine involution Physiological mechanisms controlling in the cow. Acta Vet. Scand. 24 (3): 269-274. anestrus and infertility in post-partum beef 1983. cattle. J. Anim. Sci. 68: 799-816. 1990.López, O. Características productivas del ganado Slama, H., Vaillancourt, D. & Goff, A.K. bovino en el trópico. II. Comportamiento Pathophysiology of the puerperial period: reproductivo. Cuban J. Agric. Sci. 20: 215- relationship between PGE2 and uterine 223. 1986. involution in the cow. Theriogenology 36: 1071-1090. 1991.OConnell, C.M. & Wettemann, R.P. Immunization of postpartum cows against Smith, J.F., Payne, E., Tervit, H.R., McGowan, GnRH influences the onset of luteal activity L.T., Fairclough, R., Kilgour, R. & Goold, and establishment of pregnancy. Anim. Sci. P.G. The effect of suckling upon the Res. Rep.: 334-337. 1990. endocrine changes associated with anoestrus in identical twin dairy cows. J. Reprod. Fert.Ott, R.S. & Gustafsson, B.K. Therapeutic Suppl. 30: 241-249. 1981. applications of prostaglandins for postpartum infections. Acta Vet. Scand. Suppl. 77: 363- Thatcher, W.W., Wilcox, C.J., Collier, R.J., Eley, 369. 1981. D.S., Head, H.H. Bovine conceptus-maternal interactions during the pre-and postpartumPeters, A.R., Lamming, G.E. Lactational anestrus periods. J. Dairy Sci. 63: 1530-1540. 1980 in farm animals. In: Oxford Reviews of Reproductive Biology. Vol.12. Milligan (ed.), Tucker, H.A. 1988. Lactation and its hormonal New Yok: Oxford Univ. Press. 1990. control. In: The Physiology of Reproduction. E. Knobil, J. Neill (eds.). New York: RavenRandel, R.D. Nutrition and postpartum Press. rebreeding in cattle. J. Anim. Sci. 68: 853-862. 1990. Weesner, G.D., Norris, T.A., Forrest, D.W., Harms, P.G. Biological activity of LH in theSchmidt, G.H. 1979. Biología de la Lactación. peripartum cow: least activity at parturition Zaragoza: Ed. Acribia. with an increase throughout the postpartumSharpe, P.H. & King, G.J. Post-partum ovarian interval. Biol. Reprod. 37: 851-858. 1987. function of dairy cows in a tropical Williams, G.L. Suckling as a regulator of environment. J. Dairy Sci. 64: 672-677. 1981. postpartum rebreeding in cattle: a review. J.Short, R.E., Bellows, R.A., Staigmiller, R.B., Anim. Sci. 68: 831-852. 1990.

VIII. AS PROSTAGLANDINAS NA REPRODUÇÃOVIII.1. Estrutura química das forma importante o metabolismo doprostaglandinas. espermatozóide. Todavia, elas podem ser As prostaglandinas (PGs) são ácidos absorvidas pelo trato genital feminino, causandograxos de 20 átomos de carbono, cuja estrutura contração das paredes e favorecendo o transportebásica contém um anel de ciclopentano mais duas dos espermatozóides. No caso dos humanos, ascadeias laterais. Todas as PGs possuem um grupo PGs são secretadas pelo trato reprodutorhidroxila no carbono 15 e uma ligação dupla feminino durante o orgasmo. É bem provável quetrans no carbono 13. a ação primária das PGs seja no oviduto, para Seis grupos de PGs tem sido identificadas: favorecer o ascenso dos espermatozóides.A, B, C, D, E e F. A diferença entre elas radica No fluído menstrual dos humanos éna estrutura do anel ciclopentano. Dentro de cada observada a presença de PGs E2 e F2α, de origemgrupo foram estabelecidos subgrupos designados endometrial. A PGF2α tem sido observada emem função do número de ligações duplas nas maior proporção durante a fase luteal,cadeias laterais, assim: especialmente ao final, em relação com seu efeitosubgrupo 1: trans C13 vasoconstritor no processo espasmódico dossubgrupo 2: trans C13, cis C5 vasos capilares e a isquemia do endométrio, aosubgrupo 3: trans C13, cis C5, cis C16 passo que a PGE2 estaria em maior proporção na Grupos hidroxilas podem estar localizados fase folicular, relacionada com seu efeitonos C11, 15 ou 19, sempre em orientação α. As relaxador do cérvix uterino.séries de PGs dos grupos E e F são as mais No líquido amniótico, têm sidoabundantes e as de maior importância biológica. encontradas elevadas concentrações de PGs E1,As PGEs estão caracterizadas por ter um grupo E2, F1α e F2α, de origem decidual. O fato dashidroxila no C11 e um grupo ceto no C9, ao concentrações aumentarem por ocasião do partopasso que as PGFs possuem grupos hidroxila ou do aborto, leva a crer na participação das PGsnaqueles dois carbonos. nesses processos. A PGF2α, associada com a As PGs da série A são produto da oxitocina, causando predominantementedesidratação das PGEs, desaparecendo o grupo contração do miométrio e a PGE por sua açãohidroxila e formando uma ligação dupla no C10. espasmódica da parte anterior do útero,As PGs B e C são isómeros da PGA, e a PGD é simultaneamente com efeito relaxante do cérvix.isómero da PGE. Na égua e na porca, espécies com cérvix de menor tamanho, a indução do parto com PGF2α éVIII.2. Distribuição das PGs nos tecidos. realizada com facilidade. Entretanto, nos As PGs são sintetizadas na maioria dos ruminantes, caracterizados por cérvix de maiortecidos dos mamíferos, e ainda tem sido porte, a indução do parto com PGF2α emboradetectadas em vertebrados inferiores e até em possível, não é tão bem sucedido.invertebrados. A presença de PGs no sangue materno no Aumentos de PGs tem sido observados em período próximo ao parto, em maiorinúmeros eventos patológicos, entre os quais cabe concentração que durante a gestação, é outroressaltar febre, traumatismos, processos sépticos, indício da participação das PGs noqueimaduras, choques, hemorragia, hipertensão desencadeamento do parto. É provável que elasessencial e pulmonar, asma bronquial, participem, além da contração uterina, empneumonia, diarreia, gastroenterite, aborto, eventos como a oclusão dos vasos umbilicais e oendometriose, atrite e inflamação. Também é fechamento do duto arterial-venoso.observado aumento de PGs devido ao parto e à Tem sido comprovado que a PGE2 regula acolocação de dispositivos intrauterinos. secreção do muco gástrico. Daí que a aspirina, O sêmen é o líquido orgânico onde se como inibidor da síntese de PGs, pode ocasionarencontram PGs em maior concentração e úlceras da mucosa gástrica.variedade, predominantemente as do grupo E. Em condições normais, as PGs têm umaExistem diferenças entre espécies nesse aspecto. meia-vida e uma concentração no sangue muitoO carneiro e o homem são as espécies em que as baixas devido a sua rápida degradação noPGs são abundantes no sêmen, ao passo que pulmão. É calculado que uma passagem pelotouro, cavalo e cão têm sêmen com baixa pulmão destroi 85 a 99% das PGs primárias, aoconcentração de PGs. passo que a PGA é degradadad em 60%. Estudos As PGs do sêmen não parecem afetar de da variação de PGs no sangue tem sido feitos

VIII-2As Prostaglandinas na Reprodução In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/mediante a dosagem dos compostos derivados evento considerado como um atavismo herdadodos processos de metabolização, que têm uma do lobo, que teria como finalidade a adoção demeia-vida mais longa. Assim, a PGF2α é melhor filhotes órfãos de outras lobas.monitorada mediante a medição dos níveis de 13, Babbock, em 1966, foi o primeiro a sugerir14-dihidro-15-cetoPGF2α. Esses metabólitos que uma PG secretada pelo útero seria opodem também ser encontrados na urina, que é a composto causador da luteólise. Estudossua via normal de excreção. posteriores mostraram que a injeção de PGF2α em ratas causava diminuição dos níveis deVIII.3. Biossíntese das prostaglandinas. progesterona e que o fator luteolítico na ovelha O primeiro passo para a síntese das PGs é era a PGF2α, fato aplicado depois à vaca. Entrea hidrólise dos ácidos graxos dos fosfolipídeos de outros estudos, foi demonstrado que a injeção demembrana na célula produtora, mediante a indometacina, inibidor da síntese de PGs, noenzima fosfolipase A. O ácido araquidônico, de corno uterino ipsi-lateral ao CL, evitava a20 carbonos, deve ser liberado para servir de luteólise em novilhas.precursor dos eicosanóides. A transformação Mais tarde ficou comprovada a presença dedeste composto pode acontecer por três possíveis receptores para PGF2α no CL, os quaisvias metabólicas: mostravam aumento de afinidade em até 200(a) via da ciclooxigenase: esta via foi a primeira a vezes mais, durante os dias 13 a 20 do ciclo estralser descoberta e nela esta implicada a enzima PG bovino. Os receptores para PGF2α no CL sãosintetase ou ciclooxigenase, que catalisa a refractários à própria PG durante os dias 1 a 4endoperoxidação do ácido araquidônico para dar dos ciclo estral.compostos intermediários muito instáveis, as PGs Os subgrupos de células luteais mostramG2 e H2, os quais por isomerização formam as diferente comportamento frente às PGs. Assim,PGs D2, E2 e F2α. Nesta rota, as enzimas as células luteais pequenas, que secretam grandesprostaciclina sintetase e tromboxano sintetase quantidades de progesterona quando estimuladascatalisam a síntese de prostaciclina (PGI2) e pelo LH, respondem às PGs E e F2α com aumentotromboxano A2, respectivamente. da produção de progesterona (efeito(b) via da lipooxigenase: esta via está mediada luteotrópico), enquanto que as células luteaispelas enzimas lipooxigenases (5, 12 ou 15), que grandes, responsáveis pela maior parte daformam ácidos graxos hidroxilados não cíclicos: progesterona basal, sofrem inibição da síntese de5, 12 ou 15-hidroperoxi-eicosatetranóicos progesterona induzida por LH por ação da PGF2α(HPETE), os quais originam os leucotrienos, (efeito luteolítico). Ou seja, a ação luteolítica dasubstâncias comprometidas nas reações PGF2α é realizada através das células luteaisanafiláticas. grandes, embora se aceita que são necessários(c) via da epoxigenase: mediante esta via são fenômenos de comunicação intercelular entreoriginados os ácidos epoxi-eicosatetranóicos células luteais grandes e pequenas, bem como(EETs) e dihidro-eicosatetranóicos (DHTs), entre células luteais e não luteais, para que amediante a enzima monooxigenase, ligada ao regressão do CL progrida. Por outro lado, asistema citocromo P450, que requer de PGF2α inibe a secreção de progesterona induzidacoenzimas NADH e oxigênio molecular. Esses por LH e não a secreção basal.ácidos têm ações inibitórias sobre as anteriores Um dos efeitos da PGF2α no ovário é avias. diminuição do fluxo sanguíneo para o CL. Este mecanismo, tido como um dos responsáveis daVIII.4. Ações biológicas das PGs na luteólise, na verdade é devido à degeneração dosreprodução. capilares luteais e não à provável vasoconstriçãoVIII.4.1. Luteólise. que a PG poderia causar. A natureza transitória do corpo lúteo (CL) O mais provável efeito das PGs queé essencial para que exista a oportunidade de uma explique a luteólise, é a inibição da utilização denova fecundação e por isso deve ocorrer a sua lipoproteínas, e portanto a limitação do substratolise caso não aconteça a gestação. Por outra parte, disponível para a esteroidogênese, efeito quea persistência do CL é essencial para a parece ter lugar nas mitocôndrias das célulasmanutenção da gestação. Entretanto, em algumas luteais. A PGF2α atua mediante receptores deespécies como a cadela, o CL persiste por longo membrana sobre a fosfolipase C, que liberaperíodo de tempo, apesar de não haver gestação,

VIII-3As Prostaglandinas na Reprodução In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/inositol trifosfato (ITP) e diacil-glicerol (DAG). indução das enzimas fosfolipase e a PG sintetase.O ITP estimula a entrada de íons de Ca2+ no Portanto, parece que algumas citoquinas atuariaminterior da célula e o DAG estimula a como reguladores parácrinos ou autócrinos comofosforilação de proteína-quinases, eventos que mediadores da resposta imune. Por sua vez, oslevariam à inibição da síntese de progesterona. eicosanóides são capazes de regular a ativação Por outra parte, como as membranas das das células do sistema imune e a secreção decélulas luteais são ricas em ácido araquidônico e citoquinas. Haveria algumas citoquinas quesabendo que as PGs podem atuar de forma estimulariam a secreção de PGs endometriais.parácrina e autócrina, foi postulado que as A hipótese que surge é a de que apróprias PGs luteais possam atuar na regulação regressão do CL obedeceria a fenómenosdo CL, pelo menos no rato. autoimunes locais. Neste mecanismo existiria um O mecanismo feedback positivo entre a sistema feedback entre as células do sistemaocitocina e a PGF2α foi postulado para a ovelha e imune e as células do CL, mediante o qual asparece ser o mesmo para a cabra e vaca. É citoquinas e as PGs participariam comoiniciado com a liberação de PGF2α pelo reguladores autócrinos e parácrinos, formandoendométrio, que atua sobre o CL para produzir um eficiente sistema no controle da luteólise.ocitocina, a qual por sua vez vai para o útero para Outra hipótese sugerida a partir de estudosestimular maior produção de PGF2α. Este no rato é a favor da peroxidação de lípidios damecanismo é completado pelo fato de que a membrana plasmática das células luteais, comoprogesterona estimularia o endométrio para que causa inicial da luteólise. A concentração lutealarmazene grandes quantidades de fosfolipídios e da enzima superóxido dismutase é paralela com aincremente a sua atividade enzimática de secreção de progesterona. A diminuição daciclooxigenase. A ocitocina, tanto de origem secreção de progesterona seria resultado daovárica como da neurohipófise, estimula a isquemia luteal coincidente com a diminuição daliberação de PGF2α unicamente quando os níveis atividade da superóxido dismutase e com ode progesterona estão baixos, devido a que existe aumento da peroxidação lipídica da membrana, oum bloqueio deste hormônio sobre a expressão que provocaria mudanças na permeabilidade dados receptores de ocitocina durante a fase luteal membrana, efeito similar ao causado pela PGF2α.(10-12 dias). A queda da progesterona, unido ao A formação de radicais de peróxido estaria ligadaefeito estimulatório dos estrógenos sobre a ao incremento da atividade da fosfolipase. Porexpressão dos receptores de ocitocina, facilita a sua vez, os radicais peroxidados estimulariam aresposta do mecanismo feedback proposto. atividade da fosfolipase A2, estabelecendo um Um outro aspecto é o papel do sistema sistema feedback positivo, resultando naimune na luteólise. Já faz algum tempo que se acumulação de radicais livres fortementeconhece a presença de células do sistema imune oxidados, que levariam a lesão e destruição dano CL no momento da regressão, estando célula luteal.implicadas na fagocitose de células. De fato, é Um dos efeitos das citoquinas é o depossível observar macrófagos no CL ao longo da diminuir a concentração de glutation, tripeptídeofase luteal, tendo um aumento quando se com capacidade para eliminar radicaisaproxima a luteólise. A infiltração de células peroxidados, e o de induzir a produçãoimunitárias no CL cíclico é maior que no CL da mitocondrial de radicais oxidados. Dessagestação, sem que se saiba o motivo para este maneira, a presença de citoquinas levaria afato. aumentar a presença de radicais oxidados A ativação do sistema imune é facilitada precipitando a destruição celular. De qualquerpor glicoproteínas de membrana (complexos de forma, e apesar das muitas evidências, o papel dohistocompatibilidade). No CL a expressão desses sistema imune no processo da luteólise ainda nãoantígenos é ativada por uma linfoquina liberada está suficientemente esclarecido, sendo objeto depelos linfócitos T, o interferon γ. Por outro lado, estudo atualmente.tanto macrófagos quanto linfócitos T secretam Outra hipótese sobre a luteólise estácitoquinas, peptídeos que potencializam a relacionada com a morte celular programada. Emresposta imune, e foi comprovado que as células geral é aceito que a morte das células podeluteais são suscetíveis aos efeitos das citoquinas, acontecer por dois mecanismos: apoptose ouquais sejam, a inibição da esteroidogênese e o necrose. A primeira se refere a um processoincremento da síntese de PGs locais, mediante a fisiológico, enquanto que a segunda se refere à

VIII-4As Prostaglandinas na Reprodução In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/morte celular patológica. enzimas como a colagenase e a elastase, nas A apoptose é um processo ativo que requer células foliculares.energia e que causa mudanças morfo-bioquímicas As PGs da série E também estãodas células, entre as quais estão incrementos na implicadas no processo de luteinização dasconcentração intracelular de Ca2+ e a ativação de células granulosas. De fato, uma das primeirasendonucleases Ca-Mg-dependentes. No processo funções descobertas das PGs na área daocorre saída de íons e de água da célula causando reprodução foi a da capacidade das PGs E decontração celular. O fato indicador da apoptose é estimular a produção de progesterona em tecidoa ruptura do DNA com formação de ovárico. O mecanismo de ação das PGs E éoligonucleossomas, estruturas que tem sido mediante aumento dos níveis de cAMP, imitandoidentificadas durante a luteólise na vaca e na e talvez reforçando a função do LH. É bastanteovelha. provável, que a ação sinérgica entre PGE e O processo de apoptose talvez seja iniciado gonadotropinas possa ser aplicada à maturaçãocom a retirada de um fator trófico. No CL, o fator folicular. Foi postulado que as PGs E produzidasdesencadeante seria a diminuição da secreção de pelas células da teca interna passem por difusãoprogesterona e/ou a presença de citoquinas. através da membrana basal do folículo e atuem sobre as células granulosas favorecendo aVIII.4.2. Ovulação. formação de receptores para FSH e LH. A ovulação requer pelo menos de três As PGs também devem ser levadas emprocessos distintos: (a) terminação da maturação consideração como fatores intraováricos dee divisão do ovócito, (b) mudanças na parede origem folicular implicados no controle dofolicular que ocasionam a sua ruptura, e (c) crescimento dos folículos não proliferativos,modificação morfo-bioquímica e espacial das quando não existem receptores paracélulas granulosas para se transformarem em gonadotropinas. As gonadotropinas são oscélulas luteais. Todos esses processos acontecem reguladores primários do desenvolvimentoem decorrência da liberação dos hormônios folicular depois que o folículo inicia seugonadotrópicos. crescimento e começa a ter receptores para No líquido folicular tem sido identificadas LH/FSH, a síntese dos quais provavelmente seriaas PGs F2α e E e o papel das PGs no processo da estimulada pelas PGs. Nos folículos emovulação tem sido objeto de estudo desde 1972, crescimento, as PGs E atuariam sinergizando aquando Tsafriri et al. conseguiram provocar a ação das gonadotropinas para a síntese deovulação mediante PGE2 em ratas, nas quais esteróides, mediante aumento nos níveis detinha sido bloqueada a onda pré-ovulatóoria de cAMP.LH. Tais autores chegaram ainda às seguintesconclusões: (a) a indometacina não bloqueia a VIII.4.3. Parto.liberação de LH, porém possui ação anti- No final da gestação aumenta a síntese deovulatória por evitar a ruptura folicular, sem no glicocorticóides tanto fetais quanto maternos, queentanto afetar a maturação; (b) as PGs têm um causam desvio da rota esteroidogênica, evitandopapel essencial no mecanismo pelo qual o LH a síntese de progesterona e favorecendo a síntesecausa a ruptura folicular; e (c) as PGs não são de estrógenos. Por outra parte, aumentam osnecessárias na maturação do ovócito, ação na níveis circulantes de PGF2α. Na medida em que oqual o LH está diretamente envolvido. parto se aproxima, o útero se dilata, aumentando A hipótese de que as PGs estariam a excitabilidade miometrial.envolvidas no processo da ovulação implica o Tanto ocitocina quanto PGF2α intervêm naseguinte mecanismo: PGs E1 e E2 estimulam a regulação da contratilidade uterina. A ocitocina ésíntese da enzima ativadora do plasminogênio, liberada da neurohipófise mediante o chamadoque forma plasmina nas células da granulosa reflexo de Fergusson, causado pela distensãoquando a ovulação se aproxima, efeito que é de vaginal e cervical. A descarga de ocitocina éresponsabilidade primária do FSH e do LH. A seguida por um incremento da PGF2α de origemplasmina ocasiona o enfraquecimento da parede uterina, provavelmente causado pela própriafolicular que posteriormente leva à ruptura. Por ocitocina.outra parte, o aumento pré-ovulatório da A PGF2α é o fator intrínseco que estimulaconcentração folicular de PGF2α, produzida pelas as fibras musculares lisas e com sua liberação sãocélulas granulosas, estimularia a síntese de iniciadas as contrações miometriais que forçam a

VIII-5As Prostaglandinas na Reprodução In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/saída do feto em direção ao cérvix provocando o CL de duração mais curta que o normal. Nareflexo de Fergusson, e induzindo a liberação de regressão deste primeiro CL não parece intervir agrandes quantidades de ocitocina da ocitocina, e sim a prematura e massiva liberaçãoneurohipófise materna, que por sua vez estimula de PGF2α. O ciclo seguinte em geral é de curtanovas contrações uterinas e a liberação de mais duração, ocorrendo ovulação por volta do dia 50PGF2α, estimulação progressiva que leva à pós-parto, com uma proporção de cios silentes deexpulsão do feto. As PGs I2 e E2 participam no 36% e uma taxa de fertilidade de 50%.processo causando a dilatação do cérvix. A administração de PGF2α ou PGE2 em vacas, cobaias e mulheres mostrou estímulo sobreVIII.4.4. Pós-parto. a ejeção do leite, provavelmente por efeito O pós-parto inicia com a terminação do central sobre a liberação de ocitocina daparto e conclui com o primeiro cio seguido da neurohipófise.formação de um CL de duração normal. Do pontode vista reprodutivo, o pós-parto está VIII.4.5. Gestação.fundamentado em dois pontos: (a) a involução As PGs exercem um importante papel nauterina e (b) a reinstauração da atividade sexual. instauração da gestação desde sua presença no Durante este período se desenvolvem plasma seminal, regulando a motilidadeprocessos tendentes a recuperar o estado espermática e o transporte dos espermatozóidesfisiológico que existia antes da gestação, quais no oviduto, graças a seu efeito estimulatóriosejam: (a) diminuição do tamanho do útero. Na sobre a contratilidade das paredes do tratovaca passa de 10 kg após o parto para 6 kg aos 6 feminino. Também é importante a ação das PGsdias, 2 kg aos 12 dias e 1 kg aos 25 dias, até no transporte do embrião, na implantação e nachegar ao peso normal aos 50 dias; (b) descarga função placentária.de lóquios, (c) regeneração do epitélio Os embriões têm capacidade de sintetizar,endometrial, (d) diminuição do fluxo sanguíneo ainda antes da implantação, PGs das séries E e F.ao útero, (e) regressão das glândulas uterinas. Na égua, embriões com 5 ou 6 dias secretam A duração da involução uterina na vaca é PGE2, sinal que estimula o seu transporte para ovariável e afetada por vários fatores, mas a média útero. Os óvulos não fecundados ficam noestá en torno de 6 semanas. Esse período é maior oviduto.nas vacas de corte que nas de leite, aumenta com Na vaca, o reconhecimento maternal daa idade e o número de partos, no inverno e em gestação ocorre por volta do dia 15 do ciclo,animais confinados, com pouco exercício físico. momento em que o embrião deve enviar sinais ao Endocrinamente o pós-parto está endométrio para evitar que libere PGF2α e,caracterizado por uma liberação massiva de portanto, evitar a luteólise, para permitir o avançoPGF2α durante 10 ou 20 dias, com um pico de da gestação. O sinal embrionário secretado pelosecreção aos 3 dias pós-parto. Quanto maior a embrião parece ser uma proteína similar aoliberação de PGF2α menor tempo para se interferon, secretada entre os 16 a 26 dias de vidacompletar a involução uterina. A diminuição da do embrião, e que teria efeito antiluteolítico.concentração plasmática de PGF2α é paralela com Inicialmente a proteína foi denominada Proteínaa diminuição do diâmetro do corpo do útero. Trofoblástica Bovina I. Para ser diferenciada deEntretanto, em animais com alguma alteração na outros interferons, foi chamada de interferon τinvolução uterina, geralmente como (theta).consequência de parto distócico, é encontrada A PGF2α é sintetizada principalmente pelasuma prolongação da secreção de PGF2α. A razão células epiteliais do endométrio, enquanto que asdesta prolongação pode estar na estimulação células do estroma sintetizamexercida por toxinas bacterianas ou dos tecidos predominantemente PGE. O interferon τ atualesados. sobre as células epiteliais como sinal parácrina A reinstalação da atividade ovárica está antiluteolítica evitando a liberação de PGF2α. Osrelacionada com a involução uterina. Daí que o mecanismos da ação do interferon incluem: (a)retorno ao estado normal tenha sido procurado estabilização dos receptores endometriais demediante a administração de PGF2α ou seus progesterona, para manter o bloqueio desteanálogos. Aos 15 dias após o parto é possível hormônio sobre a expressão de receptoresencontrar folículos pré-ovulatórios. A primeira endometriais para estrógenos e oxitocina; (b)ovulação geralmente vem com cio silente e um inibição dos receptores de estrógenos para

VIII-6As Prostaglandinas na Reprodução In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.www.ufrgs.br/favet/bioquimica/posgrad/atenuar a liberação pulsátil de PGF2α; (c) inibição overview and implications for the future.da expressão de receptores para ocitocina. O Theriogenol. 45, 1265-1266. 1996.interferon parece atuar também sobre a atividade Lindell, J.O. & Kindahl, H. Exogenousdo sistema imune para evitar o ataque sobre o prostaglandin F2α promotes uterine involutionembrião. in the cow. Acta Vet. Scand. 24 (3): 269-274. A PGE2 secretada pelo embrião em maior 1983.quantidade por volta do dia 18 de gestação navaca é tido como sinal luteotrópica, bem como Milvae, R.A., Hinckley, S.T., Carlson, J.C.imunorregulatória local. Luteotropic and luteolytic mechanisms in the bovine corpus luteum. Theriogenol. 45, 1327-VIII.5. Aplicações terapêuticas das 1349. 1996.prostaglandinas. Orihuela, T.A., Galina, C.S., Duchateau, A. The A PGF2α e seus análogos são efficacy of estrus detection and fertilityprovavelmente os fármacos mais usados no following synchronization with PGF2α ormanejo da reprodução dos bovinos. Em gado de synchro-mate-B in zebu cattle. Theriogenol.corte, a utilização em ordem decrescente, é mais 32, 745-753. 1989.comum nos seguintes casos: (a) tratamento depatologias uterinas, (b) indução de abortos, (c) Ott, R.S. & Gustafsson, B.K. Therapeuticcontrole e sincronização de cios, e (d) indução do applications of prostaglandins for postpartumparto. Em gado de leite, seu uso e maior em: (a) infections. Acta Vet. Scand. Suppl. 77: 363-tratamento de infecções uterinas, (b) 369. 1981.sincronização de cios, (c) evidenciar cios não Parkinson, T.J., Jenner, L.J., Lamming, G.E.detectados, (d) retenção placentária, (e) cistos Comparison of oxytocin/prostaglandin F2αovarianos, (f) indução de abortos, (g) indução do interrelationships in cyclic and pregnant cows.parto. J. Reprod. Fertil. 90, 337-345. 1990. Putney, D.J., Gross, T.S., Thatcher, W.W.VIII.6. Referências bibliográficas. Prostaglandin secretion by endometrium ofBeal, W.E. Application of knowledge about pregnant and cyclic cattle at day 17 after corpus luteum function in control of estrus oestrus in response to in vitro heat stress. J. and ovulation in cattle. Theriogenol. 45, 1399- Reprod. Fertil. 84, 475-483. 1988. 1411. 1996. Rodriguez, M.H., Ko, J., McKeena, D. et al.Booth, N., McDonald, L. Farmacologia e Uterine motility in the cow during the estrous terapêutica em veterinária. Sâo Paulo: cycle. II. comparative effects of Guanabara-Koogan. 1992. prostaglandins F2α, E2 e cloprostenol.Hansel, W. Bovine corpus luteum: a historic Theriogenol.27, 349-357. 1987.

Endocrinologia veterinaria

by Barbara Sucupira on Feb 22, 2012

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