Histologie du Tube Digestif (Chapitre 2/3 de l'Histologie du l'appareil diges...
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
1. Diabète de type II
Physiopathologie
HITACHE Hakim
Médecine Interne
hitachehakim@gmail.com
Formation Intensive en Diabétologie
AMPT – OASI II-février 2013
2.
3. Avertissement :
Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique
destiné à l’illustration de ce cours.
L’essentiel du cours est donc présenté sous forme
d’une conférence orale.
Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation
médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la
demande du Président de l’AMPT, Monsieur
BENAOUDA Mohamed.
Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt
concernant cette présentation.
6. Variant CBV1 de la famille des
entérovirus “coksackie B”
Les Virus coksackies B semblent
impliquées dans la genèse du
diabète de type 1 auto-immun.
Ce qui ouvre la voie à la vaccination
selon des chercheurs Finlandais
13. 0
20
40
60
80
100
−10 −9 −8 −7 −6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6
Years
β-CellFunction(%β)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
Insulin reserve
Datation de la mort :
14. 0
50
100
150
200
250
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Années de DS
Fonctionβ(%)
Insulino Résistance
Insulinosecrétion
ß Cell Function
Années d’insulinorésist
avant le diagnostic
Qui est entré en premier ?
15. La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade
d’intolérance glucidique :
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4 10 16 22 24
Percentagedecrease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
β-cell
response
(DI)
Insulin
sensitivity
(IR)
T2D
21. les facteurs acquis :les facteurs acquis :
Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation,
Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité.
Facteurs pathologiques :Facteurs pathologiques : Stress, infections, Corticoïdes,Stress, infections, Corticoïdes,
adrénaline,adrénaline, Hyperglycémie chronique***,Hyperglycémie chronique***,
Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.
22. Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :
DDim.im. nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismenombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur
anomalie fonctionnelle du récepteuranomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
anomalies post-récepteur :anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.musculaire.
26. ******Randle (1963) : In vitroRandle (1963) : In vitro
captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glucose en présence d’AGL en excès.
compétition ?compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface
****** [aug.[aug. AGLAGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
******Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire enCorrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycéridestriglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII
Des faits troublants !
28. 1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur duActivation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteur de l’Insuline,récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du> , PI3 Kinase > ( transport du
Glucose.Glucose.
2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne uneL’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une
accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose> Inhibition de l’oxydation du Glucose
(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)
3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursL’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs
nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique dedes effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de
glucoseglucose..
29. FoieFoie
Acides Gras Libres
↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
Signal insulinique
GLUT
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA
↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF α, Résistine
30. L’ ADIPONECTINE,
découverte en 1995découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
L’Arme du crime :
31. AdiponectineAdiponectine
(trimères/multimères)(trimères/multimères)
FoieFoie
AdipoR1AdipoR1
AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase
-- Production GlucoseProduction Glucose
--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique
--TriglycéridesTriglycérides
- Stimule la captation- Stimule la captation
de Glucosede Glucose
--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique
--TriglycéridesTriglycérides
AMP kinaseAMP kinase
IRIRIRS1IRS1
MuscleMuscle
Rôle de L’ ADIPONECTINE,
43. Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares :sont rares :
Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1)
- HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3)
- HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5)
Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales
Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentessont les plus fréquentes
Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
≠≠ Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 %2 à 5 %
0,5 à 2 %0,5 à 2 %
5 à 10 %5 à 10 %
Les facteurs génétiques :
44. Glucose
GLUT 2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β :
Ca++
ATP
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
K+
Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insuline
cellule β
K+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations desParmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux
potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII :ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-
45. 1.Place du diabète gestationnel et du RCIU
2.Place de l’Amyloïdose *
3.Place des AGL***
4.4.Place de l’hyperglycémie chronique***Place de l’hyperglycémie chronique***
Les facteurs acquis :
46. L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2
La malnutrition fœtale (carence protéique ou
hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype
d’épargne, « thrifty phenotype ».
dysfonction mitochondriale des ÇbÇb ,
production de ROS intra-mitochondriaux
diminution de la masse β insulaire ?
Place du diabète gestationnel
et du RCIU chez le fœtus:
47. La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais
décrite seulement en 1986-88.
Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline.
En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite >
dégénérescence hyaline >
Apoptose.
Place de l’Amyloïdose
52. 1.1. A court terme, Les AGLA court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétionla sécrétion
2.2. A long terme, ilsA long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insulinela sécrétion d’insuline
(anomalie fonctionnelle):(anomalie fonctionnelle):
3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;
apoptoseapoptose desdes Çb .Çb .
Place des AGL :
LIPOTOXICITE
53. 1.1. L’Hyperglycémie aïgue stimule laL’Hyperglycémie aïgue stimule la
sécrétion d’insuline.sécrétion d’insuline.
2.2. L’Hyperglycémie chronique, auL’Hyperglycémie chronique, au
contraire la diminue .contraire la diminue .
3.3. ApoptoseApoptose à long terme desà long terme des Çb .Çb .
Place de l’hyperglycémie chronique :Place de l’hyperglycémie chronique :
GlucotoxicitéGlucotoxicité
58. Anomalies de sécrétion du glucagon
Il existe une hyperglucagonémie relative dans le
DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la
fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion
de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est
inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion
de glucagon est précoce et précède l’apparition du
DT2
60. Notre Bilan des courses :
DT1 Auto-immun.
DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII,
facteurs environnementaux.
DTSIII toutes les formes génétiques,
1/3 des DTII.
61. Le DTSII ou « Diabésité »
La sur bouffe notamment des
graisses
La mal bouffe des graisses huile de
PALME (végétale!)
La sur bouffe des sucres rapides
(boissons)
La mal bouffe des sucres notamment
du FRUCTOSE (rien à voir avec celui
des fruits)
β-cell decline starts early
As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT.
Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes].
Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β-cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%.
Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β-cell glucose sensing.
Link to next slide:
What drives β-cell decline?
Reference
Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes
CORE SLIDE
As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity.1-3
This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance.4,5
The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression.2
This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes.5
Link to next slide:
So how does Type 2 diabetes progress over time?
References
Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4047–4058.
Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365: 1333–1346.
DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667–687.
Kahn SE. Am J Med 2000; 108: 25–85.
Les récepteurs adipoR1 et R2 s’expriment aussi dans paroi vasculaire,plaque athérome, C.musculaires lisses, C. endothéliales,macrophages mais aussi Cellules béta
In vitro, sur hépatocytes, normalisation de glycémie seulement si insuline dans le milieu
Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes
This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk.
Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200.
Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347-55.
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28.
D’autres auteurs se sont intéressés, dans la même étude, à la survenue de diabète de type de type 2 au cours du suivi de 8 ans de cette cohorte parmi les 43 581 femmes non diabétiques et sans autre pathologie chronique majeure pour lesquelles le périmètre abdominal avait été mesuré.
Ici le périmètre abdominal a été distribué en septiles.
702 cas de DT2 se sont déclarés au cours du suivi et on constate que le RR ajusté de survenue de DT2 est lié à l’augmentation du périmètre abdominal. Le RR par septile comparé au 1er septile est significatif dès le 3° septile et l’analyse de la « tendance » montre une significativité globale pour l’augmentation du RR de DT2 avec l’augmentation du périmètre abdominal.
On a pensé que le taux sanguin était corrélé négativement à la masse corporelle, mais il était nécessaire d’approfondir cette hypothèse.
Ainsi dans cette étude portant sur 190 sujets en bonne santé, on a mesuré l’adiponectinémie chez des sujets non obèses et chez des sujets obèses que l’on a réparti en 2 catégories selon la quantité de tissu adipeux viscéral.
On constate que les patients obèses mais avec une quantité normale de tissu adipeux viscéral, le taux d’adiponectine est au même niveau que chez les patients non obèses. En revanche, le taux d’adiponectine des patients obèses avec une quantité importante de tissu adipeux viscéral est significativement diminué.
Le taux d’adiponectine est donc bien négativement corrélé avec la quantité de tissu adipeux viscéral.
β-cell decline starts early
As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT.
Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes].
Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β-cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%.
Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β-cell glucose sensing.
Link to next slide:
What drives β-cell decline?
Reference
Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
Les sulfonylurées bloquent les canaux potassiques, ce qui induit une dépolarisation de la cellule et l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendant