Inhibidores dpp4 linagliptina

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  • Las complicaciones vasculares son un problema importante en los pacientes diabéticos. Los aumentos de HbA 1C se han asociado con mayor riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía (DCCT, 1993). Por tanto, la reducción de los niveles de HbA 1C es actualmente uno de los objetivos primarios del tratamiento de la diabetes. El es tudio UKPDS demostró que la Diabetes Tipo 2 es una enfermedad progresiva, y que la disminución de HbA 1C en 0,9% puntos reducía significativamente el riesgo de algunas complicaciones de la diabetes. Las reducciones en el riesgo relativo fueron: -12% para cualquier complicación relacionada con la diabetes -25% para las complicaciones microvasculares -24% para la cirugía de cataratas -21% para la retinopatía -34% para la albuminuria a los 12 años El riesgo relativo de infarto de miocardio disminuyó en un 16%. Estos resultados se obtuvieron en el punto medio de 11 años del estudio.
  • En la gráfica se muestra en porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c<7% con los distintos tratamientos o con placebo tras 3, 6 o 9 años de tratamiento.
  • En el UKPDS ocos pacientes alcanzaron el objetivo de HbA 1c a los 9 años de tratamiento; el 45% requirió terapia de combinación tras tres años de tratamiento 5 5Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012
  • Objetivos farmacológicos de los medicamentos actuales utilizados en el tratamiento de la DMT2
  • Tras la ingestión de alimentos, las células K del intestino proximal (duodeno) liberan GIP y las células L del intestino distal (íleon y colon) liberan GLP-1. 1–3 En circunstancias normales, la DPP-4 degrada rápidamente estas incretinas a sus formas inactivas una vez liberadas al torrente circulatorio. 1,2 Las acciones del GLP-1 y el GIP consisten en estimular la respuesta insulínica de las células β pancreáticas (GLP-1 y GIP) y en suprimir la producción de glucagón (GLP-1) en las células α pancreáticas cuando la glucosa se eleva. 2,3 El posterior aumento de la captación de glucosa por el músculo 3,4 y la menor producción hepática de glucosa 2 ayudan a mantener la homeostasis de la glucosa. Así pues, las incretinas GLP-1 y GIP son importantes hormonas glucorreguladoras que afectan positivamente a la homeostasis de la glucosa al contribuir fisiológicamente a regular la insulina de manera dependiente de la glucosa. 2,3 El GLP-1 también ayuda a regular la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa. 2,5 Bibliografía 1. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev . 1999;20:876–913. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep . 2003;3:365–372. 3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care . 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide-1. Diabetes Metab Res Rev . 2002;18:430–441. 5. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, Holst JJ, Wilms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia . 1993;36:741–744. Finalidad : Demostrar cómo la vía de las incretinas forma parte de la fisiología normal de la homeostasis de la glucosa. Para recordar : Tras la ingestión de alimentos, las incretinas estimulan la liberación de insulina por las células β y suprimen la de glucagón por las células α de manera dependiente de la glucosa, lo que produce efectos anterógrados que regulan la homeostasis de la glucosa. La actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4.
  • El bloqueo de la DPP-4 puede mejorar la actividad incretina y corregir la relación insulina: glucagón en la DMT2
  • Inhibidores dpp4 linagliptina

    1. 1. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4 Sandra Herranz Antolín FEA Endocrinología y Nutrición
    2. 2. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4
    3. 3. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4
    4. 4. ¿EXISTE UNA EPIDEMIA DE DIABETES MELLITUS?
    5. 5. • Estudio nacional sobre prevalencia de DM.• 5.728 sujetos mayores de 18 años pertenecientes a 100 centros de Atención Primaria.• 30% de los participantes presentaba algún tipo de alteración en el metabolismo de los H de C.• 13,8% presentaba DMT2 (6% lo desconocía).• El 11,6% estába en riesgo de desarrollar DMT2.• La presencia de DM está asociada con la edad, el sexo masculino, el nivel educativo, la presencia de obesidad (sobre todo de origen abdominal), HTA, hipertrigliceridemia y AF positivos.
    6. 6. La Disminución de la HbA1C Reduce el Riesgo de Complicaciones* Cualquier complicación z 0 relacionada con la diabetesReducción en el riesgo (%) -5 Complicaciones microvasclares -10 12% Infarto de miocardio p=0,029 16% -15 p=0,052 21% Cirugía de cataratas -20 24% 25% p=0,015 -25 p=0,046 p=0,009 Retinopatía -30 34% Albuminuria a los 12 años -35 p=0,00005 -40 *Porcentaje de reducción de riesgo para una disminución del 0,9% en HbA1C UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837
    7. 7. Objetivos de control• CONTROL GLUCÉMICO: HbA1c < 7,0 % Glucemia pre 70-130 mg/dl Glucemia post <180 mg/dl• TENSIÓN ARTERIAL: <130/80• LÍPIDOS: LDL/HDL <100 mg/dl/>40 mg/dl Triglicéridos <150 mg/dl• ANTIAGREGACIÓN: Prevención secundaria: siempre. Prevención primaria en personas de alto riesgo cardiovascular (riesgo a los 10 años > 10%: varones > 50 años y mujeres > 60 años con algún otro factor de riesgo (tabaquismo, AF de primer grado de ECV, hiperlipemia, HTA o albuminuria) DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010
    8. 8. ¿Los objetivos son iguales para todos los pacientes?
    9. 9. • El control estricto de la glucemia en pacientes con una DM muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, puede producir un incremento de la mortalidad cardiovascular (ADVANCE/ACCORD).• En sujetos > 70 años, con complicaciones o patología asociada el objetivo de control será HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando la seguridad del tratamiento, adaptado a la situación del paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados.• En los casos de DM avanzada en los que se requiera tratamiento combinado (en muchos casos con insulina), puede ser recomendable HbA1c <7,5%, salvo que el objetivo clásico del 7% sea factible primando la seguridad.
    10. 10. Correlación entre HbA1c y glucemia plasmáticaHbA1c % mg/dl 6 135 7 170 8 205 9 240 10 275 11 310 12 345 DCCT. Diabetes Care 2005; 25: 275-278.
    11. 11. El 10,1% tiene una HbA1C > 10% 10,0 9,0 El 20,2% tiene una HbA1C > 9% El 37,2% tiene una HbA1C > 8% 8,0 El 64,2% de los pacientes tienen una Objetivo de la ADA < 7% HbA1C > 7,2% 7,0 Objetivo de la AACE/ACE ≤ 6,5% 6,0 HbA1CSaydah SH, et al. JAMA 2004;291:335-42.; Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine2010;27:354-9.
    12. 12. El UKPDS demostró el declive de la función de las células beta con el tiempo 100 Función de la cel. beta (%) 80 Comienzo del tratamiento 60 40 20 P < 0.0001 0 –10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 Tiempo del diagnóstico (años)Modelo HOMA model,tratamiento: dieta n = 376 Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.
    13. 13. UKPDS: porcentaje de pacientes con HbA1c<7,0% en monoterapia a los 3,6 y 9 años Pacientes con sobrepeso 100 Dieta Insulina Sulfonilurea MetforminaPorcentaje de pacientes (%) 80 60 40 20 0 3 6 9 3 6 9 3 6 9 3 6 9 Años desde la aleatorización 95% CI Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.
    14. 14. UKPDS: la pérdida del control glucémico lleva a la necesidad de terapia de combinación 100 80 75% Pacientes que requieren terapia múltiple (%) 60 45% 40 20 0 3 años 9 años Tiempo desde el diagnóstico de diabetes Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.
    15. 15. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4
    16. 16. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4
    17. 17. Biguanida (metformina)Disminuye la producción de Tiazolindionasglucosa hepática e Incrementan la captaciónincrementa la captación de glucosa en el músculo esquelético y disminuyen la lipólisis en el tejidoSulfonilureas adiposoAumenta la secreción deinsulina de las células ßpancreáticas Inhibidores de laMeglitinidas I -glucosidasaAumenta la secreción de Retrasan la absorción intestinalinsulina de las células ß de carbohidratospancreáticasPSG=péptido similar al glucagónAdaptado de Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.
    18. 18. NUEVOS RETOS EN LA DMT2• La DMT2 es una patología muy prevalente con un importante impacto sociosanitario.• Es difícil conseguir un buen control metabólico, aunque este objetivo es fundamental para disminuir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. El control metabólico empeora con el tiempo independientemente del tratamiento.• Un tratamiento efectivo puede estar limitado por el aumento de peso y los episodios de hipoglucemia. Son necesarios tratamientos que aporten un control adecuado con un riesgo bajo de sufrir efectos secundarios.• Se requieren fármacos que preserven la función de la célula ß.
    19. 19. Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosaIngestión de alimentos  Insulina por la célula β dependiente de glucosa Captación Liberación de de glucosa hormonas por el músculo intestinales: INCRETINAS Glucemia en ayunas y post-prandial GLP-1 y GIP Producción hepática de  Glucagón por las glucosa enzima DPP-4 células α dependiente de glucosa GLP-1 GIP inactivo inactivoKieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care.2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 16
    20. 20. EFECTOS GLP 1– Mejora la secreción de insulina glucosa dependiente.– Disminuye el glucagón en plasma.– Disminuye la glucosa en plasma en ayunas y prandial.– Mejora la sensibilidad de las células α y β a la glucosa.– Disminuye la HbA1c.– Retrasa el vaciado gástrico.– Reduce el apetito e ingesta alimentaria.
    21. 21. El bloqueo de la DPP-4 puede mejorar la actividad incretina y corregir la relación insulina-glucagón Inhibidor de la DPP-4  Insulina Prolongación de la Control glucémico actividad mejorado incretina  Glucagón Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.
    22. 22. INCRETIN MIMÉTICOS INHIBIDORES DDP4VÍA ADMINISTRACIÓN SC ORAL SECRECCIÓN SÍ. EFECTO POSITIVO SÍ. EFECTO POSITIVO EN INSULINA EN LA PROLIFERACIÓN LA PROLIFERACIÓN CÉLULA β/DISMINUCIÓN CÉLULA β/DISMINUCIÓN APOPTOSIS APOPTOSIS SECRECCIÓN SÍ SÍ GLUCAGÓN ENLENTECIMIENTO SÍ NO VACIAMIENTO GÁSTRICO PÉRDIDA DE PESO SÍ NO HbA1C 1% 1% HIPOGLUCEMIAS NO (AISLADOS). NO (AISLADOS). POTENCIAN EFECTO POTENCIAN EFECTO OTROS ADOS OTROS ADOS
    23. 23. LINA SITA VILDA SAXADOSIS 5 mg 1 vez al 100 mg 1 vez 50 mg 1-2 5 mg-2,5 mg día al día veces al día 1 vez al díaMONOTERAPIA Sí Sí No NoDOBLE Sí Sí Sí SíTERAPIATRIPLE Sí Sí No NoTERAPIA - Met + SFU -Met + SFU -Met + TZDINSULINA No Sí (con o sin No Sí (con o sin metformina) metformina)
    24. 24. EFICACIA INHIBIDORES DDP 4 EN ENSAYOS EN MONOTERAPIA Dosis Linagliptina1* Linagliptina1 Saxagliptina2 Saxagliptina2 Sitagliptina3* Sitagliptina3 Vildagliptina4 Vildagliptina4 HbA1c 5 mg QD 5 mg QD 5 mg QD 5 mg QD 100 mg QD 100 mg QD 50 mg 50 mg basal 8,1% 8,0% ≥ 7% a ≤ 10% 8,0% 8,0% 8,0% 2 veces al día 2 veces al día 8,6% 8,4% -0,4% -0,5% -0,6% -0,6% -0,6% -0,7% -0,7% -0,8% n= 147 272 69 103 193 229 90 79 Valor p† < 0,0001 < 0,0001 = 0,0059 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,05 < 0,05* 18 semanas de tratamiento, 24 semanas si no se especifica.† Diferencia entre grupos respecto al placebo.QD: una vez al día.Fuente: 1-3. Ficha técnica de EE. UU. para linagliptina, saxagliptina y sitagliptina. 4. Ficha técnica europea (EU SmPC) para vildagliptina.
    25. 25. Proporción de excreción renal No se necesita ajusteLinagliptina1 5% de dosis ni monitorización adicional Sitagliptina2 87% Todos los demás inhibidores DPP 4 se excretan principalmenteVildagliptina3 por vía renal. Todos 85% requieren ajuste de dosis o no están indicados. Monitorización de laSaxagliptina4 75% función renal cuando se utilizan
    26. 26. LINA SITA VILDA SAXAIR LEVE No requiere No requiere No requiere No ajuste de ajuste de ajuste de requiere dosis dosis dosis ajuste de dosisIR No requiere No indicada Requiere RequiereMODERADA ajuste de ajuste de ajuste de dosis dosis dosisIR GRAVE No requiere No indicada Requiere Requiere ajuste de ajuste de ajuste de dosis dosis dosis
    27. 27. MANEJO DE LA DM TIPO 2CON INHIBIDORES DDP 4
    28. 28. • Los inhibidores de la DDP 4 constituyen un segundo escalón terapeútico en la DM tipo 2.• Son fármacos seguros que no producen hipoglucemias ni ganancia ponderal.• Tienen un efecto positivo en la proliferación de las células ß/disminución de la apoptosis.• Existen cuatro fármacos dentro del grupo terapeútico. La ventaja de linagliptina respecto al resto es que se puede utilizar en todos las fases de IR y no requiere ajuste de dosis.

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