CÁNCER DE OVARIO:ASPECTOS MÉDICOS Y TRATAMIENTO                       Raquel Bratos Lorenzo             MD ANDERSON CANCER...
INTRODUCCIÓN                    Histogénesis                  Historia natural                   Epidemiología            ...
EPIDEMIOLOGÍA•   Primera causa de muerte por cáncer ginecológico•   Sexta causa de muerte por cáncer en la mujer•   Sexta ...
EPIDEMIOLOGÍA II                                                                          3000 casos nuevos               ...
FACTORES DE RIESGO• Factores hormonales y reproductivos  Teoría de la ovulación incesante• Antecedentes personales  Endome...
HISTORIA NATURAL• Origen epitelio  tubárico/fimbrias        Tipo         Precursor       Alt. moleculares                 ...
CEO TIPO IKurman et al. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-443                       TYPE I LOW-           LOW-           M...
CEO TIPO IICARCINOMA SEROSO DE ALTO GRADO   TP53 (96%)   BRCA1 germline (9%)   BRCA2 germline (8%)   Somatic mutation BRCA...
EL CEO ES HETEROGÉNEO
CLÍNICA• Enfermedad silente• 70 % estadios III-IV• 80% estadio precoz,  sintomatología• Precoz: Incidental o  torsión ovár...
EXP. GINECOLÓGICA• Masa firme y fija en  fondo de saco• ETV: SensibilidadPobre definición del contornoProliferaciones sóli...
MARCADORES TUMORALES• Ca 125                           • Ca 19.9   >80% (50% precoz)   Evolución de la                 • C...
PRUEBAS RADIOLÓGICAS
PET-TC
PAAF/BAG/LAPAROSCOPIADIAGNÓSTICA
ESTADIFICACIÓN• Objetivos: Confirmación histológica Extensión de la enfermedad (tto y pº)   Hallazgos clínico- Cirugía deb...
ESTADIO I
ESTADIO II
ESTADIO III
ESTADIO IV
PRONÓSTICO• Enfermedad residual post-citorreducción• Estadio FIGO• Subtipo• Grado• Edad• Ascitis
CIRUGÍA PRIMARIA I             William Winter III , M.D               Bookman, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:1419-1425    ...
CIRUGÍA PRIMARIA II                      50%                      50% Bristow RE et al. J Clin Oncol 2002
CIRUGÍA PRIMARIA III
CIRUGÍA DE INTERVALOQUIMIOTERAPIA             QUIMIOTERAPIA                CIRUGÍA    3-4 c                     2-3 c
CIRUGÍA DE INTERVALO• Posterior a cirugía                          1. Contraindicación médica  subóptima por           2. ...
CIRUGÍA EN LA ENFERMEDADRECURRENTE• Conocida como  Citorreducción       ILE     Un sitio   Múltiples    Carcinomat  Secund...
CIRUGÍA PARA CONTROLSINTOMÁTICO• Suboclusión intestinal   • Fístulas/dolor
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA I
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA II                                    • QUIMIOTERAPIA                                      N...
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA III             • SUSTITUCIÓN DEL               PACLITAXEL                  SCOTROC (Docetax...
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA IV             • QUIMIOTERAPIA               INTRAPERITONEAL              1. ENFERMEDAD PERI...
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA  LÍNEA V         NOVEL STUDY: JGOG                               Carboplatin AUC 6               ...
QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA  LÍNEA VI: GOG 218/ICON 7Burger et al. NEJM. 2011    Perren et al. NEJM. 2011PFS: HR:0,63 (0,51-0...
TRATAMIENTO RECAÍDA DEL CÁNCER DE OVARIO                                     CIRUGÍA RESCATE      RECAÍDA                 ...
EFECTO DEL INTERVALO LIBRE DE PLATINO         1000                                                            100         ...
TRATAMIENTO RECAÍDA   Durante       0-6 meses       6-12 meses    >12 mesesPaclitaxel, Gemcitabina, DLP,         CBDCA-Pac...
ESTUDIO OCEANS                                            Carboplatin AUC 4 1st Platinum-                                 ...
NUEVAS TERAPIAS• Las dianas terapéuticas más prometedoras son la  angiogénesis y la deficiencia de  recombinación homóloga...
LA ANGIOGÉNESIS                                                       VEGF/VEGF-R  Anti-angiogenics                       ...
TERAPIA Anti-VEGF/VEGFRSoluble receptors                                              Anti-VEGF MAbs  (VEGF-Trap,         ...
INHIBIDORES DEL PARP                                                    Inhibiting PARP Increases Double-Strand           ...
CONCLUSIONES I• El cáncer de ovario requiere la atención por  equipos multidisciplinares bien entrenados• La cirugía prima...
CONCLUSIONES II• El tratamiento de primera línea recomendado  consiste en Paclitaxel y Carboplatino  administrados en paut...
CONCLUSIONES III• El tratamiento de la recaída debe ser  individualizado• Las pacientes con recaída precoz son candidatas ...
CONCLUSIONES IV• Hoy día disponemos de esquemas no basados en  platino para pacientes con alergia a carboplatino  o sensib...
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  • Los cuadros suboclusivos son frecuentes en la evolución de la enfermedad. En esta circunstancia, a veces se resuelven con medidas conservadoras y endoprótesis. Ocasionalmente, cuando las anteriores medidas fallan se requiere de cirugía derivativa con el objeto de mejorar la QoL y permitir la permanencia en domicilio
  • El CEO es una enfermedad quimiosensible. Con esquemas de primera línea se consiguen RC en un 70-80% Sin embargo, la mayoría recaen posteriormente tras una mediana de unos 12-18m
  • Casi 40% no completaron tto por mielotoxicidad
  • La recaída es habitualmente incurable y tiene intención especialmente sintomática con objetivos en controlar los síntomas asociados a la enfermedad, mantener o mejorar la QoL, aumentar el TTP e incrementar la OS.
  • .
  • Tumor angiogenesis is a complex process based on the concept that a tumor requires a vascular blood supply to grow beyond 1 to 2 mm Tumor initiates recruitment of its own blood supply by switching the balance between pro-angiogenic and anti-angiogenic factors.Angiogenesis precedes and is necessary for tumor progression and metastasis. Angiogenesis precedes and is necessary for tumor progression and metastasis. The classical angiogenic switch. The angiogenic switch is a discrete step in tumour development that can occur at different stages in the tumour-progression pathway, depending on the nature of the tumour and its microenvironment. Most tumours start growing as avascular nodules (dormant) ( a ) until they reach a steady-state level of proliferating and apoptosing cells. The initiation of angiogenesis, or the ‘angiogenic switch’, has to occur to ensure exponential tumour growth. The switch begins with perivascular detachment and vessel dilation ( b ), followed by angiogenic sprouting ( c ), new vessel formation and maturation, and the recruitment of perivascular cells ( d ). Blood-vessel formation will continue as long as the tumour grows, and the blood vessels specifically feed hypoxic and necrotic areas of the tumour to provide it with essential nutrients and oxygen ( e ). Historically, tumour-associated angiogenesis was thought to go through two phases, which are separated by the ‘angiogenic switch’ (FIG. 3). The first is defined as an avascular phase, which corresponds to small and occult lesions of not more than 1–2 mm in diameter. These lesions stay dormant by reaching a steady state between proliferation and apoptosis. Dormant tumours have been discovered during autopsies of individuals who died of causes other than cancer35. This supports the notion that only a very small subset of dormant tumours enter the second phase — the vascular phase — in which exponential tumour growth ensues. This same principle applies to tumour metastasis. Dormant metastases are a clinically difficult problem, as they can sometimes become activated by removal of the primary tumour10.
  • PARP, poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase.   The graphic on this slide shows the mechanism and consequences of PARP-1 inhibition. In a number of different tumor cell types, PARP-1 is upregulated in an effort to repair DNA damage. As mentioned previously, one of the key mechanisms by which single-strand breaks are repaired is base excision repair. In the presence of a PARP-1 inhibitor, cells are unable to repair single-strand DNA damage via base excision repair and single-strand breaks accumulate over time. At DNA replication forks, the accumulated damage accelerates into double-strand DNA breakage subsequently leading to cell death or apoptosis pathways. In the absence of PARP inhibition, DNA damage can be repaired and, as a result, cells will survive and proliferate.
  • Cáncer de ovario 2012

    1. 1. CÁNCER DE OVARIO:ASPECTOS MÉDICOS Y TRATAMIENTO Raquel Bratos Lorenzo MD ANDERSON CANCER CENTER –MADRID-
    2. 2. INTRODUCCIÓN Histogénesis Historia natural Epidemiología Tumores epiteliales (90%) Tumores germinales (5%) Tumores del estroma gonadal (4%) Carcinoma Peritoneal Carcinoma de Trompa
    3. 3. EPIDEMIOLOGÍA• Primera causa de muerte por cáncer ginecológico• Sexta causa de muerte por cáncer en la mujer• Sexta causa de cáncer en la mujer occidental• 70% diagnósticos en fases avanzadasCA: A Cancer Journal for CliniciansVolume 61, Issue 2, pages 69-90, 4 FEB 2011 DOI: 10.3322/caac.20107
    4. 4. EPIDEMIOLOGÍA II 3000 casos nuevos 1600 fallecimientos Una de cada 55 mujeres Edad de las pacientes 60 50 Average Age: Average Age: 40 58,4 +- 13,6 yo 58,4 +- 13,6 yo 30 20 F e u n ia 10 rqec Std. Dev = 13,63 Mean = 58 0 N = 644,00 18 23 28 33 38 43 48 53 58 63 68 73 78 83 88 EDAD
    5. 5. FACTORES DE RIESGO• Factores hormonales y reproductivos Teoría de la ovulación incesante• Antecedentes personales Endometriosis• Susceptibilidad genética y C. ovario hereditario Síndrome de Carcinoma de Mama y Ovario (SCMOH) asociado a BRCA1/2 Síndrome de Lynch II asociado MMR
    6. 6. HISTORIA NATURAL• Origen epitelio tubárico/fimbrias Tipo Precursor Alt. moleculares I KRAS/BRAF/ERB2 Bajo Grado T. borderline/ PTEN LOH• Vía exfoliativa Estadio precoz Lenta adenofibroma PIK3CA MSI, Wnt progresión II TP53• Vía linfática Alto Grado De novo, quistes BRCA1 E. avanzado P16 inclusión Agresivos HER2/AKT• Vía hematógena
    7. 7. CEO TIPO IKurman et al. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-443 TYPE I LOW- LOW- MUCINOUS CLEARGRADE GRADE CELLSEROUS ENDOMETKRAS Wnt KRAS PI3K BRAF CTNNB1ERBB2 (encodig Bcatenin) PTEN PI3K K Levanon. J Clin Oncol 26:5284-5293 (2008)
    8. 8. CEO TIPO IICARCINOMA SEROSO DE ALTO GRADO TP53 (96%) BRCA1 germline (9%) BRCA2 germline (8%) Somatic mutation BRCA (3%) Low penetrance but recurrent Kurman et al. Am J Surg Pathol 2010; mutation in RB1, NF1, FAT3, CSMD3, 34(3): 433-443 GABRA6 and CDK12
    9. 9. EL CEO ES HETEROGÉNEO
    10. 10. CLÍNICA• Enfermedad silente• 70 % estadios III-IV• 80% estadio precoz, sintomatología• Precoz: Incidental o torsión ovárica• Clínica inespecífica• Ascitis, masa pélvica• Afectación ganglionar• Derrame pleural
    11. 11. EXP. GINECOLÓGICA• Masa firme y fija en fondo de saco• ETV: SensibilidadPobre definición del contornoProliferaciones sólidasEstructura heterogénea e irregularEngrosamiento de tabiquesTumoración sólida homogéneaAscitis• Doppler color: Especificidad
    12. 12. MARCADORES TUMORALES• Ca 125 • Ca 19.9 >80% (50% precoz) Evolución de la • CEA enfermedad • HE4BENIGNOS MALIGNOSEndometriosis C. Pulmón • Inhibina BEPI C. MamaEmbarazo C. ColorrectalMiomas C. Gástrico • B-HCG/ AFPMenstruación C. EndometrioCirrosis C. PáncreasSerositisPancreatitis
    13. 13. PRUEBAS RADIOLÓGICAS
    14. 14. PET-TC
    15. 15. PAAF/BAG/LAPAROSCOPIADIAGNÓSTICA
    16. 16. ESTADIFICACIÓN• Objetivos: Confirmación histológica Extensión de la enfermedad (tto y pº) Hallazgos clínico- Cirugía debulking patológicos• Técnica: Tratamiento Incisión supra-infraumbilical Líquido ascítico Si precoz, extirpar la masa T Linfadenectomía/adp. Salpingooforectomía con histerectomía Omentectomía, esplenectomía, anastomosis, exenteración
    17. 17. ESTADIO I
    18. 18. ESTADIO II
    19. 19. ESTADIO III
    20. 20. ESTADIO IV
    21. 21. PRONÓSTICO• Enfermedad residual post-citorreducción• Estadio FIGO• Subtipo• Grado• Edad• Ascitis
    22. 22. CIRUGÍA PRIMARIA I William Winter III , M.D Bookman, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:1419-1425 2009
    23. 23. CIRUGÍA PRIMARIA II  50%  50% Bristow RE et al. J Clin Oncol 2002
    24. 24. CIRUGÍA PRIMARIA III
    25. 25. CIRUGÍA DE INTERVALOQUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA CIRUGÍA 3-4 c 2-3 c
    26. 26. CIRUGÍA DE INTERVALO• Posterior a cirugía 1. Contraindicación médica subóptima por 2. Derrame pleural maligno masivo equipo no experto 3. Metástasis hepáticas 4. Enfermedad bulky periportal 5. Afectación adenopática SCLV,• Circunstancias mediastínica, celíaca, suprarrenal 6. Enfermedad mesentérica extensa especiales: mal 7. Invasión de la pared abdominal estado general, extensa irresecabilidad, 8. Obstrucción tumoral de la v. biliar 9. Obstrucción del intestino delgado limitación anestésica en múltiples lugares por comorbilidad 10. Edad > 75 años con enfermedad bulky IIIC-IV 11. ASA>3 o Albúmina<3 12. Histologías inusuales (Small cell)
    27. 27. CIRUGÍA EN LA ENFERMEDADRECURRENTE• Conocida como Citorreducción ILE Un sitio Múltiples Carcinomat Secundaria (m) sitios 6-12 Ofrecer Considerar No• Estudios en marcha 12-30 Ofrecer Ofrecer Considerar >30 Ofrecer Ofrecer Ofrecer• O: Citorreducción completa (OS)
    28. 28. CIRUGÍA PARA CONTROLSINTOMÁTICO• Suboclusión intestinal • Fístulas/dolor
    29. 29. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA I
    30. 30. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA II • QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTEA3: Is the 2004 GCIG recommendedstandard comparator arm still valid? 1•The standard arm must contain ataxane and a platinum agentadministered for 6 cycles. Therecommended regimen is Paclitaxel(175mg/m2) and Carboplatin(AUC 5–6) intravenously q3w
    31. 31. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA III • SUSTITUCIÓN DEL PACLITAXEL SCOTROC (Docetaxel)1 MITO-2 (PLD)2 • TERAPIA DE MANTENIMIENTO SWOG 9701, Pazopanib, BIBF 1120 • ADICIÓN UN TERCER FÁRMACO 1. Vasey, et al. JNCI 2004;96:1682–91; 2 2. Pignata, et al. Oncology 2009;76:49–54
    32. 32. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERALÍNEA IV • QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL 1. ENFERMEDAD PERITONEAL MAYORMENTE 2. MODELOS PRECLÍNICOS (RELACIÓN DOSIS- RESPUESTA) 3. MODELOS PRECLÍNICOS (VENTAJA FARMACOCINÉTICA) CANDIDATAS: •Citorreducción óptima < 1cm •BEG, Cl Cr > 60 ml/h •No resección colon izdo (no excluyente) •< 75 años (valoración geriátrica 65-75 a) TOXICIDAD
    33. 33. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA V NOVEL STUDY: JGOG Carboplatin AUC 6 I x 6-9 Paclitaxel 180 mg/m2 R Carboplatin AUC 6 II x 6-9n: 637 patients (II-IV) Paclitaxel 80 mg/m2 wk x 3 PFS: wkly (28 m) > 3 wkly (17,2 m) HR: 0.714 (95% CI: 0.581-0.879; p=.015) OS at 3 yrs: wkly (72.1%) > 3 wkly (65.1%); HR: 0.75 (95% CI: 0.57- 0.98; P = .03) Toxicidad: Abandono (165 vs 117). Neutrop y anemia Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338
    34. 34. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA VI: GOG 218/ICON 7Burger et al. NEJM. 2011 Perren et al. NEJM. 2011PFS: HR:0,63 (0,51-0,77); PFS: HR:0,81 (0,70-0,94);p<.001 (18 vs 12 m) P:.004OS: 0,88 (0,75-1,04) OS: 0,85 (0,69-1,04)
    35. 35. TRATAMIENTO RECAÍDA DEL CÁNCER DE OVARIO CIRUGÍA RESCATE RECAÍDA QUIMIOTERAPIA DEPENDIENTES DEL TTO: DEPENDIENTES DE LA PACIENTE:Respuesta a último tto y tiempo transcurrido Toxicidad por ttos previos Actividad y toxicidad de los ttos Situación clínica y comorbilidad Comodidad de admón y coste Preferencia
    36. 36. EFECTO DEL INTERVALO LIBRE DE PLATINO 1000 100 900 90 800 80 700 70 Percentage 600 60 Days 500 50 400 40 300 30 200 20 100 10 0 0 0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos 12-18 Mos 18+ Mos PFS, days 90 176 174 275 339 OS, days 217 375 375 657 957 Response, % 9 24 35 52 62Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2002. Abstract 829
    37. 37. TRATAMIENTO RECAÍDA Durante 0-6 meses 6-12 meses >12 mesesPaclitaxel, Gemcitabina, DLP, CBDCA-PaclitaxelTAM, Topotecán, Docetaxel, CBDCA-GemcitabinaOxaliplatino, NVB, VP-16, IFX CBDCA-DLP BVZ+ QT CBDCA-Gemcitabina-BVZ TRABECTEDINA-DLP ENSAYOS CLÍNICOS ENSAYOS CLÍNICOS
    38. 38. ESTUDIO OCEANS Carboplatin AUC 4 1st Platinum- Primary sensitive, Gemcitabine 1000 endpoint: PFS recurrent A mg/m2 d1/8 m OC, PP, FTC Ar Placebo to progression Secondary endpoints: Measurable ORR, OS, DR, by RECIST safety Ar No prior m Carboplatin AUC 4 bevacizumab B Exploratory n=480 Gemcitabine 1000 endpoints: mg/m2 d1/8 IRC, CA 125 response, ascitesStratification Bevacizumab 15 mg/kg to progression variables: IRC present•Time to recurrence PFS: HR:0.484 (0,388-0,605);•Cytoreductive p<.0001 (12,4 m v 8,4 m) surgery
    39. 39. NUEVAS TERAPIAS• Las dianas terapéuticas más prometedoras son la angiogénesis y la deficiencia de recombinación homóloga• Se requieren biomarcadores predictores para seleccionar a pacientes• Otras dianas en investigación son: – Vía PI3K y Ras/Raf – Receptor de fólico – Notch/hedgehog, IGF, etc
    40. 40. LA ANGIOGÉNESIS VEGF/VEGF-R Anti-angiogenics FGF/FGF-R Thrombospondin-1Angiostatin , Endostatin VEGF PDGF/PDGF-R EGF/EGF-R AT-III, IFN, IL-12 LPA TIMPs, Dopamine Ephrins/Eph Integrins Pro-angiogenics VE-Cadherin MMPs Cox2 Ang HIF1α HIPOXIA : HIF 1α, 2ß
    41. 41. TERAPIA Anti-VEGF/VEGFRSoluble receptors Anti-VEGF MAbs (VEGF-Trap, Ligands (bevacizumab) aflibercept) Anti-PlGF MAbs (TB-403) Anti-VEGFR MAbs (IMC-1C11) R RTyrosine kinase inhibitors (TKIs) (SU5416, SU6668, sunitinib, vatalanib, axitinib, sorafenib, K K Ribozymescediranib, regorafenib, AMG-706, KRN-951) Signal transductionTabernero, et al. Ann Oncol 2005;16:1740–8
    42. 42. INHIBIDORES DEL PARP Inhibiting PARP Increases Double-Strand DNA Breaks and Death of HR-Deficient1. Platinum chemotherapy Cells Inflicts DNA damage via adducts and DNA crosslinking Pt PARP1 Pt PARP inhibitor 4. Replication fork PARP1 Pt 3. Inhibition of collapse PARP1 Double-strand 2. PARP1 PARP1 Disables DNA DNA break Pt upregulations base-excision Base-excision repair Pt repair of DNA damage BRCA-1 BRCA-2 Cell Survival Cell DeathO’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. Reproduced with permission.
    43. 43. CONCLUSIONES I• El cáncer de ovario requiere la atención por equipos multidisciplinares bien entrenados• La cirugía primaria con el fin de obtener una citorreducción óptima es el abordaje estándar• La citorreducción óptima es el factor pronóstico más importante en cáncer de ovario avanzado
    44. 44. CONCLUSIONES II• El tratamiento de primera línea recomendado consiste en Paclitaxel y Carboplatino administrados en pauta trisemanal• Se aceptan esquemas que sean superiores a Paclitaxel-Carboplatino en al menos un ensayo clínico aleatorizado: – Intraperitoneal – Dosis densas de Paclitaxel – Bevacizumab durante el tratamiento seguido de mantenimiento
    45. 45. CONCLUSIONES III• El tratamiento de la recaída debe ser individualizado• Las pacientes con recaída precoz son candidatas para ensayos clínicos o en su defecto, ser tratadas con monoterapia secuencial• Las pacientes con recaídas tardías deben recibir un doblete de platino. La selección depende mayormente de la toxicidad
    46. 46. CONCLUSIONES IV• Hoy día disponemos de esquemas no basados en platino para pacientes con alergia a carboplatino o sensibilidad intermedia• Las dianas más prometedoras en cáncer de ovario son los antiangiogénicos y los inhibidores de PARP• El uso eficiente de los nuevos fármacos dirigidos requiere el empleo de biomarcadores predictores de respuesta
    47. 47. GRACIAS
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