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PAPEL DE LA INTERACCIÓN CELULAR EN FOLICULOGÉNESIS
 

PAPEL DE LA INTERACCIÓN CELULAR EN FOLICULOGÉNESIS

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El proceso de crecimiento y maduración folicular que conlleva a la formación de gametos femeninos funcionales se denomina foliculogénesis. Este proceso está estrictamente regulado de forma ...

El proceso de crecimiento y maduración folicular que conlleva a la formación de gametos femeninos funcionales se denomina foliculogénesis. Este proceso está estrictamente regulado de forma endocrina y paracrina. Además, las interacciones celulares, tanto célula-célula como célula-MEC (matriz extracelular), desempeñan un papel fundamental. En concreto, el correcto diálogo intercelular controla la adecuada maduración oocitaria. Este artículo es una revisión de los principales mecanismos de interacción celular así como las familias de moléculas de adhesión implicadas.

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    PAPEL DE LA INTERACCIÓN CELULAR EN FOLICULOGÉNESIS PAPEL DE LA INTERACCIÓN CELULAR EN FOLICULOGÉNESIS Document Transcript

    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Junio 2007 Vol. 12 • Nº1 41 PAPEL DE LA INTERACCIÓN CELULAR EN FOLICULOGÉNESIS The role played by cell interaction in folliculogenesis Paloma Sánchez-Aparicio1, Ricardo Ramos2 y Jorge Cuadros1 1 Clínica de Medicina de la Reproducción y Ginecología, Fiv Madrid, Madrid. 2Unidad de Genómica, Parque Científico, Universidad Autónoma, Madrid. Correspondencia: Paloma Sánchez-Aparicio: aparicio@fivmadrid.es Correspondencia: Ignacio Santiago Álvarez Miguel: isalvarez@iera.es Resumen: El proceso de crecimiento y maduración folicular que conlleva a la formación de gametos femeninos funcionales se denomina foliculogénesis. Este proceso está estrictamente regulado de forma endocrina y paracrina. Además, las interacciones celulares, tanto célula-célula como célula-MEC (matriz extracelular), desempeñan un papel fundamental. En concreto, el correcto diálogo intercelular controla la adecuada maduración oocitaria. Este artículo es una revisión de los principales mecanismos de interacción celular así como las familias de moléculas de adhesión implicadas. Palabras Clave: adhesión, interacción celular, foliculogénesis Abstract: The process of follicular growing and maturation which leads to the formation of functional female gametes is named folliculogenesis and is subject to a strict endocrine and paracrine regulation. In addition, cell interactions (cell-cell and cell- ECM) play an essential role in this process. In particular, the proper maturation of oocytes is controlled by a correct intercellular dialogue. This review focuses on the main mechanisms of cell interaction as well as the most important families of adhesion molecules involved. Key Words: adhesion, cell-cell interaction, folliculogenesis Regulación funcional del ovario El proceso de foliculogénesis tie- células epiteliales superficiales cir- ne lugar en los ovarios y asegura la diales se forman, en su totalidad, du- cundantes y células de estroma -cé- rante el desarrollo prenatal y están formación de gametos femeninos lulas de tejido conectivo y producto- funcionales (oocitos) que están dise- constituidos por un oocito detenido ras de hormonas-.Las células germi- en profase de la primera división ñados para transmitir la carga gené- nales darán lugar a los oocitos mien- tica a la siguiente generación. Los meiótica y una capa de células so- tras que el resto de las células están máticas planas circundantes (Lei et gametos, que son haploides, darán implicadas en la creación del micro- lugar a un zigoto diploide cuyas cé- al., 2006). Durante un periodo varia- ambiente adecuado que garantiza el ble, los folículos primordiales están lulas proliferarán y terminarán por di- correcto desarrollo oocitario. Desde ferenciarse. en estado de quiescencia (Fortune et la pubertad hasta la menopausia, el al., 2000). La mayoría permanecen ovario se caracteriza por tener una en este estado hasta que degeneran En la cavidad peritoneal se en- estructura dinámica donde los folícu- cuentran los ovarios cuya arquitectu- o se activan por señales específicas los ováricos están en continuo des- que les hacen entrar en fase de creci- ra tisular es sencilla: en cada uno de arrollo. Los folículos se sitúan en la ellos se distingue una región cortical miento, sufriendo entonces un dramá- región cortical del ovario y están en tico proceso de proliferación y diferen- y un estroma medular central. evolución continua a partir del esta- Asimismo, el tejido ovárico está ciación (Figura 1). dio primordial. Los folículos primor- Aunque los mecanismos concretos constituido por células germinales,
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Sánchez - Aparicio, P. et al. Papel de la interacción celular... 42 Figura 1. Representación esquemática del ovario. Los folículos primordiales, que se forman durante el desarrollo prenatal y permanecen en estado de quies- cencia durante largo tiempo, están constituidos por un oocito detenido en profase de la primera división meiótica y una capa de células somáticas planas. Se habla de folículo primario cuando un folículo primordial ha abandonado su estado de quiescencia y las células de la granulosa empiezan a crecer y diferen- ciarse. El proceso de crecimiento y maduración folicular se denomina foliculogénesis y culmina con la ovulación. Durante este proceso, el oocito primario, que está detenido en profase, avanza en su división meiótica. Finalmente, se produce la liberación del primer corpúsculo polar al finalizar la primera división meiótica y se inicia la segunda división meiótica, deteniéndose el oocito en metafase. En este estadio tiene lugar la ovulación. que bloquean o inician el crecimiento mecanismos de control estrictamente ñales acaban regulando el crecimien- de los folículos primordiales en estado regulados (regulación endocrina). to, la supervivencia, la diferenciación, quiescente no se han establecido con la migración y el metabolismo celular, exactitud, el conocimiento de los genes Los ovarios disponen además de y por tanto la transcripción de un nú- que se expresan podría ayudar a en- sistemas de regulación locales; esto mero considerable de genes. En todo tender los mecanismos de regulación es, células cuyas secreciones se auto- este proceso, los oocitos avanzan en su de este proceso (Kocabas et al., 2006; rregulan (regulación autocrina); y célu- estado madurativo y simultáneamente Yoon et al., 2006). las cuyas secreciones se producen las células de la granulosa desarrollan para intervenir en el control de células capacidades esteroidogénicas especí- Dicho proceso de crecimiento y vecinas de la misma gónada (regula- ficas. maduración folicular constituye la foli- ción paracrina). Por tanto, las células culogénesis y culmina con la ovulación de los ovarios responden al ambiente En etapas iniciales, se han descrito en cada ciclo ovárico durante el perio- externo y a las señales de otras célu- numerosos factores intra-ovario, miem- do reproductivo. El ovario además de las; la correcta producción de gametos bros de distintas familias de factores estar implicado en la producción de depende de la acción combinada de de crecimiento que influyen en el cre- gametos desempeña una función en- este complejo sistema de secreciones. cimiento y la maduración folicular a docrina esencial. La producción de Las señales que reciben las células del través de la señalización paracrina hormonas esteroideas está, a su vez, tejido ovárico son trasladadas a dife- (Hernández et al., 1991, 1992; Matzuk implicada en la propia generación de rentes partes de la propia célula, in- et al., 2002). Sin embrago, los estadios gametos por parte del ovario. Dicha cluido el núcleo (Pangas et al., 2000). tardíos del desarrollo folicular son de- producción hormonal está bajo el con- pendientes de las hormonas hipofisa- trol del eje hipotálamo–hipofisario, con Estas vías de transducción de se- rias FSH (hormona folículo estimulan-
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Junio 2007 Vol. 12 • Nº1 43 te) y LH (hormona luteinizante) estructural y dinamismo (Figura 2). al., 2002; Wright et al., 2001). Está am- (Shimada et al., 2002); la primera es el En los ovarios, y en particular en los pliamente admitido que las interacciones ce- mayor promotor de la maduración foli- folículos, se dan la mayor parte de los lulares que se producen en el propio folículo cular aumentando la proliferación de mecanismos de interacción celular ovárico desempeñan un papel esencial para las células de la granulosa y regulando mencionados. De todos ellos, las gap la correcta maduración oocitaria. Así pues, la producción de la hormona estradiol junctions (GJ) han sido descritas como el complejo diálogo intercelular resul- (hormona esteroidea), la segunda jue- ga un papel destacado en estadios avanzados del desarrollo folicular, esti- mulando la maduración del oocito, la ovulación y el proceso de luteinización. A su vez, los factores de crecimiento producidos por los propios folículos son capaces de modular, amplificando o atenuando, la acción de la hormona FSH (Adashi et al., 1993). En definitiva, el proceso de la foli- culogénesis está regulado por meca- nismos intra-ovario y endocrinos que coordinan el proceso de crecimiento, proliferación y diferenciación celular (Peramo et al., 2002). En el interior del folículo las interacciones paracrinas entre el oocito y las células de la gra- nulosa circundantes son críticas para una correcta función celular y un ade- cuado desarrollo oocitario (Guigon et al., 2006). De especial relevancia en el creci- miento del oocito son los procesos me- Figura 2. Representación esquemática de los mecanismos de interacción celular. Las células pueden diados por la interacción Kit-kit ligand establecer procesos de adhesión con células contiguas (interacción célula-célula) o con las proteínas de la matriz extracelular (interacción célula-MEC). En ambos casos, la interacción puede tener lugar a (Driancourt et al., 2000), así como Kit través de estructuras complejas (cell junctions) o vía meros contactos celulares de escasa complejidad ligand a través de la interacción con estructural (non cell junctions). GDF9 y BMP15 (Hutt et al., 2006; Thomas et al., 2006; Miyoshi et al., 2006). Mecanismos de interacción celular ta crucial para la regulación de este elementos clave en el proceso de la fo- liculogénesis. Las GJ son agrupaciones proceso. Además de las ya citadas Los procesos de interacción celular ase- de canales intercelulares que permiten Cxs, existen otras moléculas implica- guran el mantenimiento de la arquitectu- una comunicación citoplasmática di- das en estos procesos. Estas últimas ra tisular y garantizan el correcto desarro- recta entre células adyacentes (Evans pertenecen a distintas familias de llo funcional de los órganos. Dichos pro- et al., 2002). Estos canales están, a su moléculas de adhesión que incluyen cesos incluyen las interacciones célula- célula y célula-MEC (matriz extracelular) vez, formados por subunidades de pro- la superfamilia de las Integrinas, la y pueden tener lugar vía estructuras de teínas denominadas conexinas (Cxs); y superfamilia de las Ig(s), la familia de gran complejidad (cell junction) o a través permiten el paso de pequeñas molécu- las Selectinas, la familia de las de simples contactos celulares (non cell las -iones, metabolitos, segundos men- Cadherinas, la familia de los junction).Las cell junctions incluyen espe- sajeros- haciendo posible de este Proteoglicanos y las Sialomucinas cializaciones de la membrana celular del modo la sincronización del comporta- (Tabla I; Figuras 3-6); y están for- tipo de las tight junctions, adherens junc- miento celular. Estas estructuras per- mando parte de las complejas estruc- tions, gap junctions, desmosomas, hemi- miten la coordinación entre las propias turas mencionadas o de simples con- desmosomas o contactos focales; mientras células de la granulosa, y de éstas con tactos celulares, según los que las segundas son meros contactos cé- el oocito; de ahí la relevancia de las GJ casos.Procesos de interacción célu- lula-célula y célula-MEC de gran sencillez en la maduración oocitaria (Kidder et la-célula implicados en foliculogéne-
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Sánchez - Aparicio, P. et al. Papel de la interacción celular.. 44 sis. Durante el proceso de foliculogé- nesis, las interacciones célula-célula mediadas a través de las GJ, en par- ticular las GJ de conexina 43 (Cx43), desempeñan un papel fundamental (Tabla II). La Cx43 es un miembro de la fami- lia de las Cxs que se expresa mayorita- riamente en el folículo ovárico y cuyo papel es clave en foliculogénesis. El estudio llevado a cabo con ratones knockout para Cx43 pone de manifies- to que la presencia de esta molécula resulta imprescindible para mantener la comunicación entre las células de la granulosa que rodean al oocito y sos- tener, por tanto, la proliferación de es- tas células y la maduración folicular; en ausencia de Cx43 los folículos se detienen en estadio preantral tempra- Tabla I. Familias de moléculas implicadas en procesos de adhesión celular. Algunas de estas familias reciben no y los oocitos resultan incompeten- la denominación de superfamilias. La mayoría de estas familias incluyen un número considerable de molécu- tes (Juneja et al., 1999; Ackert et al., las que se encuadran en cada familia por su similitud estructural y funcional. 2001). Las GJ de Cx43 existen ya en folí- culos primordiales, la expresión de Cx43 se acumula coincidiendo con el crecimiento folicular, y dicha expresión está sujeta a modulación durante el ci- clo ovárico a través de las hormonas FSH y LH: la primera estimula la sínte- sis de Cx43 y la amplificación de cana- les intercelulares funcionales, mientras que la segunda, en una respuesta in- mediata, interrumpe la comunicación célula-célula por la fosforilación y cam- bio conformacional de la molécula de Cx43 que conduce al cierre de los ca- nales de las GJ (Granot et al., 2002, Yogo et al., 2002; Yogo et al., 2006). Figura 3. Superfamilia de la Integrinas. Esta super- Figura 6. Familia de las Cadherinas. Las cad- familia está constituida por un número considera- herinas se engloban junto a las proto-cadheri- La hormona LH tiene, por tanto, un ble de miembros con amplia distribución tisular e nas y otras moléculas adicionales implicadas en efecto inmediato que es seguido por importantes implicaciones funcionales. Las integri- adhesión celular en una familia que recibe su nas, que están implicadas en interacciones célula- nombre. Los miembros de esta familia (E, N, una respuesta tardía que conduce a la célula y célula-MEC, son glicoproteínas integrales BR, P, R, M, VE, OB, KSP, T&H) son dependien- eliminación de la proteína por estimu- de membrana que están formadas por una subu- tes de iones de Ca2+ y juegan un papel impor- lación de la reducción de los niveles de nidad a y otra subunidad b. Cada subunidad con- tante en interacciones célula-célula garantizan- mRNA; y a la desaparición final de las tiene un dominio extracelular, un dominio trans- do así la integridad de tejidos y estructuras mul- membrana y un dominio intracelular. Ambos domi- ticelulares. A nivel molecular, están constituidas GJ de Cx43 (Gittens et al., 2005). nios extracelulares participan en la unión al entor- por cinco dominios repetidos en su dominio ex- Algunos autores han propuesto ade- no extracelular, produciendo cambios en los domi- tracelular, un segmento transmembrana, y una más que el efecto de las hormonas nios citoplasmáticos de las subunidades que, a su región citoplasmática que interacciona con mo- vez, alteran su interacción con el citoesqueleto y otras léculas de catenina que, a su vez, se unen al ci- FSH y LH está mediado por las hormo- proteínas intracelulares. La señalización tiene lugar a toesqueleto de actina. Las cadherinas general- nas esteroideas sintetizadas en el pro- través de la membrana en ambas direcciones, outsi- mente median interacciones célula-célula de pio ovario, aunque se desconocen con de-in e inside-out que finalmente regulan la adhe- carácter homotípico y actúan, simultáneamen- sión, el crecimiento y la migración celular. exactitud los mecanismos implicados te, como receptor y ligando.
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Junio 2007 Vol. 12 • Nº1 45 como cambios en el perfil de distribu- ción de otras cadherinas (Machell et al., 2003; Ziv et al., 2002). La Cad-E está presente entre las células de la granulosa y forma parte de las estructuras tipo cell junctions que garantizan un estrecho contacto celular; y desempeña un papel impor- tante en el estadio preantral tardío y antral (Machell et al., 2003). Además, el análisis de los ratones knockout para Cad-E demuestra el papel esencial que desempeña esta molécula en el des- arrollo embrionario temprano puesto que ninguno de los embriones sin Cad- E llega a alcanzar el estadio de blasto- cisto (Larue et al., 1996). Finalmente, otras moléculas impli- Tabla II. Moléculas de interacción célula-célula implicadas en foliculogénesis. La tabla muestra una re- cadas en interacciones célula-célula, copilación de aquellas moléculas cuya expresión se ha descrito en ovario (ICAM-1, VCAM-1, LFA-1, L- como por ejemplo ICAM-1, VCAM-1 y Selectina, N-Cadherina), así como otras moléculas cuyo papel en foliculogénesis resulta clave. La Cad- L-Selectina (Campbell et al., 1995) o in- E presenta un papel importante en foliculogénesis, y más aún la Cx43 y la Cx37 resultan imprescindi- cluso LFA-1 (Lu et al., 2002) también se bles. han detectado en oocitos aunque su función exacta se desconoce hasta el momento (Tabla II). en este proceso. losa es bidireccional, de manera que el Procesos de interacción célula- oocito recibe información del exterior Además, se ha descrito la expre- MEC implicados en foliculogénesis pero a su vez la información proceden- sión de otros miembros de la familia de te del oocito condiciona la evolución de las Cx(s), entre ellos, Cx26, Cx30, Los procesos de interacción celu- las células de la granulosa que lo rode- Cx32, Cx37, Cx40 y Cx45 en tejido ová- lar engloban, además de las interac- an (Guigon et al., 2006). ciones célula-célula, las interacciones rico de diferentes especies de mamífe- ros (Goodenough et al., 1999; que las células establecen con proteí- Existen otras moléculas implicadas nas de la matriz extracelular (MEC). Teilmann et al., 2005; Simon et al., en contactos célula-célula que desem- La MEC está formada por un conjun- 2006). Aunque las células de la granu- peñan un papel relevante en la arqui- to de macromoléculas como laminina, losa se comunican entre ellas a través tectura y el desarrollo folicular (Tabla fibronectina, perlecan, nidogen y dis- de GJ de Cx43, éstas se comunican con el oocito a través de GJ de Cx37 II). Este es el caso de las moléculas de tintos tipos de colágeno, que partici- (Gittens et al., 2005). adhesión dependientes de calcio, las pan en procesos biológicos como mi- cadherinas, que regulan la formación gración celular, proliferación, creci- La Cx37 desempeña un papel de las cell junctions, así como el esta- miento y desarrollo. En el ovario, la esencial para el desarrollo folicular, la blecimiento de la polaridad celular MEC constituye la lámina folicular ba- (Schuldt et al., 2005). sal y está presente entre las células maduración del oocito y la ovulación; en ausencia de Cx37, los folículos no foliculares y en el fluido folicular, y La implicación de las cadherinas en juega un papel relevante en la función llegan a folículo antral y es causa de in- la remodelación tisular sugiere una im- ovárica según demuestran los nume- fertilidad en ratones (Simon et al., plicación inequívoca en la reorganiza- rosos trabajos publicados en los últi- 2002) (Tabla II). La comunicación ce- ción celular del ovario en su desarrollo mos años (Clavero et al., 2004; lular a través de las GJ de Cx37 garan- postnatal. Así pues, cambios de expre- Ahmed et al., 2005; Irving-Rodgers et tiza el paso de nutrientes y segundos sión de las cadherinas N y E (Cad-N, al., 2005, 2006; Shozu et al., 2005; mensajeros al interior del oocito desde Cad-E) se han descrito coincidiendo Russel et al., 2006; Curry et al., 2006; las células de la granulosa y viceversa. con el crecimiento ovárico y la foliculo- Berkholtz et al., 2006a,b). Está ampliamente admitido que la co- génesis (Machell et al., 2000), así municación oocito-células de la granu-
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Sánchez - Aparicio, P. et al. Papel de la interacción celular... 46 En el ovario, los folículos contienen di- ferentes tipos celulares y comparti- mentos separados que cambian a lo largo del proceso de crecimiento y desarrollo folicular. Aunque la cantidad relativa y la distri- bución de las proteínas de matriz dentro del folículo en desarrollo no se sabe con exactitud (Berkholtz et al., 2006a) parece claro que son capaces de promover o inhibir procesos celu- lares como la proliferación, la diferen- ciación y la supervivencia celular que ocurren durante el desarrollo folicular. Los componentes de la matriz ex- tracelular varían en los distintos com- partimentos foliculares, teniendo di- chos componentes una implicación diferencial en los procesos de des- arrollo folicular y atresia celular Figura 4. Superfamilia de las Igs. Esta superfamilia contiene numerosos miembros que están implica- (Irving-Rodgers et al., 2006). dos en adhesión celular (ICAM-1, VCAM-1, LFA-1), así como otras moléculas relacionadas con trans- porte molecular, regulación de la expresión génica, migración celular y otros procesos biológicos. Sin Además, la composición de la matriz embargo, pese a su diferente funcionalidad, todos los miembros de esta familia comparten una estruc- no sólo varía por los cambios en la tura molecular en dominios específicos de alta homología con las conocidas inmunoglobulinas (Igs), síntesis de nuevos componentes, cuya estructura tipo está representada en esta figura. El grupo de moléculas de esta familia que están implicados en procesos de adhesión celular tienen un número variable de dichos dominios. sino por la degradación proteolítica de las proteínas debida a la acción de enzimas como las metalloproteasas, activadores del plasminógeno y pro- teínas ADAMTS (Shozu et al., 2005; Curry et al., 2006). En la actualidad se ha demostrado de forma inequívoca el papel de la MEC en la regulación de los procesos ce- lulares que tienen lugar en el ovario (Berkholtz et al., 2006b), así como la activación transcripcional de algunos genes de MEC en la transición de fo- lículos primordiales a folículos prima- rios, o incluso la inhibición de un nú- mero elevado de otros genes de MEC en el mismo estadio de desarrollo evolutivo (Yoon et al., 2006). Por tan- to, la formación y el desarrollo, así como la ovulación y la regre sión de los folículos se asocian a una conside- rable remodelación tisular, tal que los distintos constituyentes de la MEC -a través de sus receptores específicos de membrana- estarían directamente implicados en tales procesos (Ahmed Figura 5. Familia de las Selectinas. Esta familia está constituida por tres miembros: P-Selectina (PAD- et al., 2005; Irving-Rodgers et al., GEM), E-Selectina (ELAM-1) y L-Selectina. Todas ellas son glicoproteínas transmembrana de cadena única cuya región extracelular está formada por un dominio lectina en posición amino-terminal, un do- 2005, 2006; Shozu et al., 2005; minio tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF), y entre dos y nueve unidades repetidas estructural- Russel et al. 2006). mente homólogas a proteínas de unión al complemento. La expresión de estas moléculas mediadoras de adhesión celular a carbohidratos se asocia a procesos inflamatorios.
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Junio 2007 Vol. 12 • Nº1 47 Las moléculas que se expresan en la en animales experimentales demues- Ackert CL, Gittens JE, O´Brien MJ, superficie celular y actúan como re- tran que el estrecho diálogo interce- Eppig JJ, Kidder GM. Intercellular ceptores de las proteínas de MEC per- lular garantiza la correcta consecu- communication via connexin 43 tenecen, a su vez, a distintas familias ción de la maduración oocitaria. gap junctions is required for ova- de moléculas de adhesión (ver Tabla I). La familia más numerosa y más am- pliamente descrita es la superfamilia de las integrinas (Figura 3), cuyos miembros pueden formar parte de es- tructuras complejas o participar en meros contactos celulares. Las integrinas facilitan la adhesión de las células a la MEC y activan ade- más los mecanismos de señalización que regulan la reestructuración del ci- toesqueleto, el comportamiento celu- lar y la síntesis de proteínas. Diversos trabajos han demostrado la presencia de distintas subunidades a y b de las integrinas en el ovario (Burns et al., 2002), en oocitos (Pate et al., 2006) y en células de la granulosa (Clavero et al., 2004). Tabla III: Moléculas de interacción célula-MEC implicadas en foliculogénesis. Esta tabla incluye sólo dos moléculas cuyo papel es destacado en foliculogénesis; se trata de la integrina a6b1 y del proteogli- En concreto, la subunidad a6 de cano CD44. Ambas moléculas se expresan en la superficie celular y actúan como receptores de ligan- las integrinas se ha descrito en células dos de MEC. La interacción receptor-ligando específica activa una cascada de señalización intracelular de la granulosa de folículos preovula- que conduce al efecto biológico final de dicha interacción. torios (Nakamura et al., 1997) y des- empeña un papel clave en foliculogé- nesis (Honda et al., 1995; Fujiwara et rian folliculogenesis in the mouse. al., 1996) (Tabla III). Asimismo, la in- Dev Biol 2001; 233(2):258-70. En este artículo se hace una revi- tegrina a6b1 asociada a CD9 está im- plicada en la regulación de la posterior sión de las numerosas moléculas im- luteinización de estas células a través plicadas tanto en contactos célula- Adashi E, Leung PCK. The Ovary: de su ligando de MEC, la laminina célula como célula-MEC, así como Comprehensive Endocrinology. (Takao et al., 1999). las diferentes estructuras de las que Raven New York. 1993. forman parte, que gobiernan por me- A su vez, miembros de otras fami- canismos diversos el proceso de la Ahmed N, Riley C, Rice G, Quinn M. lias de moléculas de adhesión como foliculogénesis. Role of integrin receptors for fibro- CD44 (HCAM), receptor del ácido hia- nectin, collagen and laminin in the lurónico y miembro de la familia de los regulation of ovarian carcinoma En conclusión, una sincronizada proteoglicanos, está implicado tanto interacción bidireccional entre las functions in response to a matrix en procesos de interacción célula-cé- lula como célula-MEC, y también se células somáticas y las células germi- microenviroment. Clin Exp expresa en oocitos (Lu et al., 2002) así nales asegura el proceso normal de Metastasis 2005; 22(5):391-402. como en complejos cúmulo-oocito la foliculogénesis y su adecuada du- (Assou et al., 2006; Sato et al., 2005) ración. Assou S, Anahory T, Pantesco V, Le (Tabla III). Corrour T, Pellestor F, Lein B, Financiación: Este trabajo ha sido Reyftmann L, Dechaud H, De Vos J, En conclusión, la foliculogénesis financiado en su totalidad de forma Hamamah S. Cumulus-oocyte com- es un proceso de una extraordinaria privada por la gerencia de la Clínica plex gene-expression profile. Human complejidad, que por tanto está suje- de Medicina de la Reproducción y Reprod 2006; 21(7):1705-1719. to a una estricta regulación y en el Ginecología, FivMadrid. que las interacciones celulares des- Berkholtz CB, Lai BE, Woodruff TK, empeñan un papel fundamental. BIBLIOGRAFÍA Shea LD. Distribution of extracellu- Numerosos estudios desarrollados lar matrix proteins type I collagen,
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Sánchez - Aparicio, P. et al. Papel de la interacción celular... 48 type IV collagen, fibronectin and grin alpha 6: posible involvement of in- Endocrinol Metab 1992; laminin in mouse folliculogenesis. tegrin alpha 6 in folliculogenesis. Horm 74(2):419-25. Histchem Cell Biol 2006a; Res 1996; 46(1):24-30. 126(59):583-92. Honda T, Fujiwara H, Ueda M, Gittens JE, Barr KJ, Vanderhyden Maeda M, Mori T. Integrin alpha 6 Berkholtz CB, Shea LD, Woodruff BC, Kidder GM. Interplay between is a differentiation antigen of human TK. Extracellular matrix functions paracrine signaling and gap junc- granulosa cells. J Clin Endocrinol in follicle maturation. Semin Repro tional communication in ovarian fo- Metab 1995; 80(10):2899-905. Med 2006b; 24(4):262-9. llicles. J Cell Sci 2005a; 118(1):5071-8. Hutt KJ, Mc Laughlin EA, Holland Burns KH, Owens GE, Fernández JM, MK. Kit/Kit ligand in mammalian Nilson JH, Matzuk MM. Gittens JE, Kidder GM. Differential oogenesis and folliculogenesis: ro- Characterization of integrin expression in contributions of connexin 37 and les in rabbit and murine ovarian folli- the mouse ovary. Biol Reprod 2002; connexin 43 to oogenesis revealed cule activation and oocyte growth. 67(3):743-51. in chimeric reaggregated mouse Biol Reprod 2006; 75(3):421-3. ovaries. J Cell Sci 2005b; Campbell S, Swann HR, Seif MW, 118(21):5071-8. Irving-Rodgers HF, Rodgers RJ. Kimber SJ, Aplin JD. Cell adhesion Extracellular matrix in ovarian follicu- molecules on the oocyte and preim- Goodenough DA, Simon AM, Paul lar development and disease. Cell plantation human embryo. Human DL. Gap Junctional intercellular Tissue Res 2005; 322(1):89-98. Reprod 1995; 10(6):1571-8. communication in the mouse ova- rian follicle. Novartis Found Symp Irving-Rodgers HF, Rodgers RJ. Clavero A, Castilla JA, Martínez l, 1999; 219:226-35. Extracellular matrix of the developing Mendoza N, Fontes J, Maldonado ovarian follicle. Semin Reprod Med V. Expression of integrin fraction Granot I, Dekel N. The ovarian gap 2006; 24(4):195-203. and adhesion molecules on human junction protein connexion 43: re- granulosa cells and its relation with gulation by gonadotropins. Trends Juneja SC, Barr KJ, Enders GC, oocyte maturity and follicular steroi- Endocrinol Metab 2002; Kidder GM. Defects in the germ dogenesis. J Assist Repro Genet 13(7):310-13. line and gonads of mice lacking 2004; 21(6):187-95. connexin 43. Biol Reprod 1999; Guigon CJ, Magre SContribution of 60(5):1263-70. Curry TE, Smith MF. Impact of extra- Germ cells to the differentiation cellular matrix remodelling on ovu- and maturation of the ovary: in- Kidder GM, Mhawi AA. Gap junctions and lation and the follicle-luteal transi- sights from models of germ cell de- ovarian folliculogenesis. Reproduction tion. Semin Reprod Med 2006; pletion. Biol Reprod . 2006; 2002; 123(5):613-20. 24(4):228-41. 74:450-58. Driancourt MA, Reynaud K, Kocabas AM, Crosby J, Ross PJ, Out Cortvrindt R, Smitz J. Roles of KIT Hernández ER, Hurwitz A, Botero L, HH, Beyhan Z, Can H, Tam WL, and KIT LIGAND in ovarian function. Ricciarelli E, Werner H, Roberts CT Rosa GJ, Halgren RG, Lim B, Reproduction 2000; 5:143-52. Jr, LeRoith D, Adashi EY. Insulin- Fernández E, Cibelli JB. The trans- like growth factor receptor gene ex- criptome of human oocytes. Proc Evans WH, Martin PEM. Lighting up gap pression in the rat ovary: divergent Natl Acad Sci USA 2006; junction channels in a flash. BioEssays regulation of distinct receptor spe- 103(38):14027-32. 2002; 24:876-80. cies. Mol Endocrinol 1991; 5(12):1799-805. Larue L, Ohsugi M, Hirchenhain J, Fortune JE, Cishman RA, Kito WS. The Kemler R. E-cadherin null mutant primordial to primary follicle transition. Hernández ER, Hurwitz A, Vera A, embryos fail to form a trophecto- Mol Cell Endocrinol 2000 ; 163:53-60, Pellicer A, Adashi EY, LeRoith D, derm epithelium. Proc Natl Acad Roberts CTJr. Expression of the ge- Sci USA 1996; 91(17):8263-7. Fujiwara H, Maeda M, Honda T, Yamada nes encoding the insulin-like S, Ueda M, Kanzaki H, Suginami H, growth factors and their receptors Lei L, Zhang H, Jin S, Wang F, Fu M, Mori T. Granulosa cells express inte- in the human ovary. J Clin Wang H, Xia G. Stage-specific
    • F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A Junio 2007 Vol. 12 • Nº1 49 germ-somatic cell interaction di- Pate BJ, White KL, Winger QA, Biol 2002; 251(2):206-20. rects the primordial folliculogene- Rickords LF, Aston KI, Sessons BR, sis in mouse fetal ovaries. J Cell Li GP, Campbell KD, Weimer B, Simon AM, Chen H, Jackson CL. Physiol 2006; 208(3):640-7. Bunch TD. Specific integrin subunits Cx37 and Cx43 localize in zona pe- in bovine oocytes, including novel se- llucida in mouse ovarian follicles. Lu DP, Tian L, O´Neill C, King NJ. quences for alpha 6 and beta 3 su- Cell Commun Adhes 2006; 13(1- Regulation of cellular adhesion bunits. Mol Reprod Dev 2006; 12. 2):61-77. molecule expression in murine oocytes, peri-implantation and Peramo B, Ricciarelli E, Hernández Takao Y, Fujiwara H, Yamada S, post-implantation embryos. Cell ER. Regulación intraovárica de la foli- culogénesis. Factores de crecimiento. Hirano T, Maeda M, Fujii S, Ueda Res 2002; 12(5-6):373-83. Reproducción Humana. McGraw-Hill. M. CD9 is expressed on the cell sur- Interamericana; 2002. face of human granulosa cells and Machell NH, Blaschuk OW, Farookhi associated with alpha6beta1. Mol R. Developmental expression and distribution of N- and E-cadherin Russel DL, Salustri A. Extracellular Hum Reprod 1999; 5(4):303-10. in rat ovary. Biol Reprod. 2000; matrix of the cumulus-oocyte com- 63(3):797-804. plex. Semin Reprod Med 2006; Teilmann SC. Differential expression 24(4):217-27. and localization of connexin-37 Machell NH, Farookhi R. E- and N- and connexin-43 in follicles of dif- cadherin expression and distribution Sato E, Yokoo M. Morphological and ferent stages in the 4-week-old during luteinization in the rat ovary. biochemical dynamics of porcine mouse ovary. Mol Cell Endocrinol Reproduction 2003; 125(6):791- cumulus-oocyte complexes: role of 2005; 234(1-2):27-35. 800. cumulus expansion in oocyte ma- turation. Ital J Anat Embryol 2005; Thomas FH, Vanderhyden BC. Matzuk MM, Burns KH, Viveiros MM, 110(2):205-17. Oocyte-granulosa cell interactions Eppig JJ. Intercellular Communication during mouse follicular develop- in the Mammalian Ovary: Oocytes Schuldt A. Cadherins reach out. Nat ment: regulation of kit ligand ex- Carry the conversation. Science 2002; Cell Biol 2005; 7(12):1066. pression and its role in oocyte 296:2178-180. growth. Reprod Biol Endocrinol Shimada M, Terada T. FSH and LH Miyoshi T, Otsuka F, Suzufki J; 2006; 12(4):19. induce progesterone production Takeda M, Inagaki K, Kano Y, Otani Wright CS, Becker DL, Lin JS, and progesterone receptor synthe- H, Mimura Y, Ogura T, Makino H. Warner AE, Hardy K. Stage-speci- sis in cumulus cells: a requirement Mutual Regulation of Follicle- fic and differential expression in the for meiotic resumption in porcine Stimulating Hormone Signaling and mouse ovary: connexin-specific roles oocytes. Mol Hum Reprod 2002; Bone Morphogenetic Protein System in follicular regulation. Reproduction 8(7):612-8. in Human Granulosa Cells. Biol 2001; 121(1):77-88. Reprod 2006; 74(6):1073-82. Shozu M, Minami N, Yokoyama H, Inoue M, Karihara H, Matsushima Yogo K, Ogawa T, Akiyama M, Ishida Nakamura K, Fujiwara H, Higuchi T, K, Kuno K. ADAMTS-1 is involved N, Takeya T. Identification and Honda T, Nakayama T, Kataoka N, in normal follicular development, functional analysis of novel phos- Fujita K, Ueda M, Maeda M, Mori ovulatory process and organization phorylation sites in Cx43 in rat pri- T. Integrin alpha6 is involved in fo- llicular growth in mice. Biochem of the medullary vascular network mary granulosa cells. FEBS Lett Biophys Res Commun 1997; in the ovary. J Mol Endocrinol 2002; 531(2):132-6. 235(3):524-8. 2005; 35(2):343-55. Yogo K, Ogawa T, Akiyama M, Ishida- Pangas SA, Woodruff TK. Activin sig- Simon AM, Mc Whorter AR. Vascular Kitagawa N, Sasada H, Sato E, nal transduction pathways. Trends abnormalities in mice lacking the Takeya T. PKA implicated in the Endocrinol Metab 2000; endothelial gap junction proteins phosphorylation of Cx43 induced 11(8):309-14. by stimulation with FSH in rat gra- connexin 37 and connexin 40. Dev nulose cells. J Reprod Dev 2006;