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Sistema nervioso autónomo
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    Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo Document Transcript

    • SECCIÓN IICAPITULO 6: FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO-INTRODUCCIÓN. CONCEPTOS GENERALES-TRANSMISIÓN NEUROHUMORAL EN EL SNA: Síntesis y liberación de neuro-transmisores. Transmisión ganglionar. Interacciones con los receptores postsi-nápticos. Receptores nicotínicos, subtipos. Biotransformación de los neuro-transmisores.-TRANSMISIÓN NEUROEFECTORA EN EL SISTEMA PARASIMPÁTICO.UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS YRESPUESTA DE LOS ÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN.RECEPTORES MUSCARINICOS SELECTIVOS. Malgor- ValseciaCONCEPTOS GENERALES vasos sanguíneos (barorreceptores), recepto- res de distensión de vísceras, receptores sen-El sistema nervioso puede ser dividido esque- sibles a cambios químicos (quimiorre-máticamente en dos grandes componentes: El ceptores), del valor de CO 2 sanguíneo o delSistema Nervioso Central (SNC) y el Sistema pH, etc. hacia las e structuras correspondien-Nervioso Periférico (SNP). El SNC incluye las tes del SNC. De esa manera el SNC recibeestructuras nerviosas del cerebro y de la mé- constantemente un número enorme de estímu-dula espinal, situadas dentro del cráneo y del los -información desde la periferia y desde ór-conducto raquídeo respectivamente y el SNP a ganos internos.todos los axones aferentes y eferentes delSNC y a las neuronas localizadas por fuera de Esos estímulos son analizados, integrados,esas estructuras centrales. El SNP puede a frecuentemente almacenados como inform a-su vez, ser divido en dos grandes secciones: ción codificada, interconectados en distintasEl sistema ne rvioso somático (SNS), volun- regiones nerviosas, para producir finalmentetario, que inerva exclusivamente al músculo una respuesta apropiada que es dirigida poresquelético y cuyos axones emergen del SNC vías eferentes del SNS voluntario y del SNAy siguen sin interrupción hasta hacer sinapsis involuntario, hacia los órganos efectores c o-en las uni ones neuromusculares; y el Sistema rrespondientes. El SNC actúa coordinandonervioso autónomo (SNA), cuyos axones numerosas funciones orgánicas, determinaluego de abandonar el sistema nervioso central directamente el funcionamiento de órganos yhacen sinapsis en neuronas periféricas, for- sistemas indispensables para la vida, y tiene amando los ganglios autónomos. Los axones su cargo a través de estas funciones y otrasde estas neuronas ganglionares, inervan a su más específi cas los atributos esenciales delvez a las células efectoras, cons tituyendo las ser humano como el conocimiento, las em o-uniones neuroefectoras. ciones, el pensamiento, la conducta, memoria y aprendizaje, etc.El SNP conduce impulsos nerviosos aferentesy eferentes de importancia capital para el de- NEUROTRANSMISORESsarrollo y mantenimiento de funciones orgáni - Se estima que en el SNC existen aproximada-cas generales de comunicación, integración y mente 10 mil millones de neuronas, que se co-respuesta apropiada. Las fibras aferentes al munican entre sí y con las células efectoras,SNC conducen información iniciada en recep- mediante la liberación de agentes químicostores sensoriales y orgánicos, por ejemplo re- conocidos como neurotransmisores. La pre-ceptores para la luz, tacto, dolor, presión, olfa- sencia de estos neurotransmisores, el cono-to, gusto, temperatura, sonido, presión de los cimiento de su estructura química, del proceso 57
    • de su síntesis neuronal y de su mecanismo de car las funciones y desarrollar efectos. Laacción a nivel molecular, la presencia de r - e interacción puede ocurrir a nivel de los proce-ceptores específicos y de los sistemas enz i- sos de síntesis, a través de las acciones mo- leculares del neurotransmisor con su receptor, NEUROTRANSMISORES o alterando su biotransformación. Las accio- A.Aminas biógenas: nes químicas se desencadenan a raíz de la Adrenalina modificaciones inducidas, constituyendo la Noradrenalina base de la farmacología actual del SN y de- Dopamina termina la necesidad de su conocimiento por 5-Hidroxitriptamina parte del profesional médico para la aplicación Acetilcolina de una terapéutica científica y racional. Histamina B.Aminoácidos En esta circunstancia se estudia principalmen- GABA te la farmacología (parcialmente la fisiología y Glicina bioquímica) del SNP. Dentro de este sistema, A.Glutámico el SNS voluntario dirige la actividad del mús- A.Aspártico culo estriado y por lo tanto el interés del médi- C.Nucleótidos co estará orientado a la Farmacología de la Adenosina Unión Neuromuscular, a través del análisis de ATP D.Polipéptidos las drogas o agentes bloqueadores neuromus - Encefalinas culares, o al estudio de estimulantes de la Endorfina neurotransmisión, agentes útiles en algunas Dinorfina enfermedades de la unión neuromuscular co- Bradiquininas mo la miastenia gravis. CCK El SNA, tiene marcadas diferencias con el SN Sustancia P voluntario, su complejidad determina que todos Sustancia K los órganos y sistemas orgánicos, están bajo VIP su influencia y por lo tanto su campo de ac- Somatostatina ción es amplísimo, las principales diferencias Secretina entre ambos sistemas puede apreciarse en lamáticos que intervienen en la biotransfor- tabla 1:mación y excreción de los neurotransmisores,ha producido en los últimos años un avance AUTÓNOMO SOMÁTICOcientífico espectacular en la Farmacología y la EFECTORES Todos los órga- Exclusivamen-terapéutica de numerosas patologías rela- nos y sistemas te músculocionadas con las funciones que cumplen d i- orgánicos, me- esqueléticochos agentes. nos músculoLos neurotransmisores y moduladores de la esqueléticoactividad del SN, tanto central como periférico, SINAPSIS DIS- Ocurren en el Ocurren dentroson numerosos, de naturaleza química variada TALES ganglio autó- del SNCy con seguridad no fueron aún totalmente indi- nomovidualizados. Pueden ser aminas biógenas PLEXOS PERI- Forma plexos Nunca formacomo la acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, FÉRICOS periféricos plexosdopamina, 5-hidroxitriptamina o serotonina, MIELINA Los axones Los nervios mo-histamina. O aminoácidos como el ácido postgangliona- tores son mielí-gamma amino butírico (GABA), o la glicina (de res son amielí- nicos.actividad inhibitoria en membranas neuronales nicospostsinápticas), aspartato, glutamato, que SECCIÓN DE No origina la Origina paráli-son neurotransmisores de actividad excitatoria UN NERVIO cesación total sis del músculoo polipéptidos como la sustancia P y las de actividad del inervadoencefalinas y endorfinas. órgano efectorLa neurotransmisión química de los impulsos (músculo liso onerviosos, constituye así un mecanismo fun- glándula)damental en la fisiología del SN en general, ydetermina la posibilidad de interactuar median- TABLA 1: Diferencias estructurales entre SNSte el uso de numerosas drogas a distintos y SNAniveles, con los neurotransmisores para modifi- 58
    • El es tudio de la farmacología será dividido en haciendo sinapsis con las células efectorasdos grandes capítulos: a- Farmacología del (unión neuroefectora). En general las fibrassis tema nervioso autónomo y b -Farmacología preganglionares son mielínicas y las postgan-del sistema nervioso somático. glionares son amielínicas, aunque existenFARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO algunas excepciones. Ambas divisiones delAUTÓNOMO SNA, SIMPATICO Y PARASIMPATICO, son diferentes en sus características anatómicas,El sistema nervioso autónomo regula o modula en sus funciones y en los neurotransmisoresimportantes funciones orgánicas, esenciales liberados en las uniones neuroefectoras. Sinpara el desarrollo de una vida normal. Por embargo no deben ser considerados sistemasejemplo, desarrolla influencias trascendentes antagónicos, sino complementarios en el de-en funciones tales como: La respiración, el sarrollo de las funciones de numerosos órga-funcionamiento vascular y cardíaco, las secre- nos o sistemas. Por ejemplo la luz pupilar seciones de glándulas endocrinas y ex ocrinas, la regula merced a la acción del simpático, queactividad de los músculos lisos, el metabo- produce midriasis por constricción del músculolismo intermedio, la temperatura corporal, etc. radial y del parasimpático que produce miosis, por contracción del mús culo circular. Ambos sistemas funcionan coordinada y automática- SNC mente para una correcta función ocular.SN SNS DIVISION SIMPATICA O ADRENERGICA SNP S.Simpático Las neuronas preganglionares del sistema SNA sim pático se encuentran en la columna nter- i S.Parasimpático medio lateral de la médula espinal. Se calcu- lan aproximadamente 150.000 a 200.000 neu- ronas en el hombre, estas neuronas están aSNS: Farmacología de la unión neuro- su vez inervadas por axones descendentesmuscular. Enfermedades de la unión neu- que transcurren entre los fascículos anterolate-romuscular (miastenia gravis), bloqueado- rales de la médula y que se originan en elres neuromusculares. hipotálamo, núcleos del bulbo y otros núcleos centrales. Las fibras preganglionares salen porSNA: Sistema nervioso simpático o adre- las raíces anteriores de la médula y hacennérgico y sistema nervioso para simpático sinapsis con neuronas que forman ganglioso colinérgico. simpáticos. Las salidas simpáticas se extien- den desde el octavo segmento cervical al 2° o 3° segmento lumbar. Estos axones pregan-Las funciones del SNA por lo tanto son muy glionares corren por un corto trecho con losamplias, su farmacología es sumamente rica y nervios raquídeos mixtos y en seguida se se-sus aplicaciones terapéuticas son numerosas. paran formando los ramos comunicantes blan-Un concepto claro de la anatomía, bioquímica cos, mielínicos que van a los ganglios simpá-y fisiología del SNA es indispensable para un ticos. Muchos axones hacen allí sinapsis,estudio racional de las drogas autonómicas pero otros, pasan por el ganglio sin hacerlapor lo que se desarrollarán breves nociones a para formar la cadena paravertebral simpática.continuación. Las neuronas ganglionares dan origen a los axones amielínicos postganglionares que for-CONSIDERACIONES ANATOMICAS man los ramos c omunicantes grises que seExisten dos grandes divisiones en el SNA: el dirigen a las células efectoras. Otros axonesSistema Simpático o Adrenérgico, toraco- postganglionares transcurren tam bién en lalumbar, por su ubicación anatómica y el Sis- cadena paravertebral hacia arriba o hacia abajotema Parasimpático o Colinérgico, craneo- de su origen, antes de hacer sinapsis consacral, por su origen. La primera neurona au- otras neuronas ganglionares.tónoma tiene su origen en el SNC y sus ax o-nes abandonan el mismo formando las llama- Los ganglios s impáticos pueden ser divididosdas fibras preganglionares, hacen sinapsis en los siguientes gruposcon otras neuronas, ya fuera del SNC y formanasí los ganglios autónomos. Los axones de a-Ganglios vertebrales o para vertebrales :estas neuronas ganglionares constituyen así son 22 pares dispuestos a ambos lados de lalas fibras postganglionares que terminan 59
    • columna vertebral interconectados entre sí porla cadena simpática vertebral. El núcleo vagal motor dorsal del piso del cuar- to ventrículo contiene las neuronas pregan-b- Ganglios prevertebrales que se encuen- : glionares del X par o nervio vago o neu-tran en abdomen y pelvis, cerca de la superfi- mogástrico. Las fibras o axones pregangliona-cie anterior de la columna vertebral y que son res tienen un gran recorrido y hacen usual-los ganglios celíaco (solar), ganglio cervi cal mente sinapsis en ganglios que se encuentransuperior e inferior, mesentérico inferior y aórti- en contacto directo con células efectoras aco renal. inervar. Así por ejemplo en el corazón las neu-c- Ganglios terminales: Escasos en número ronas postganglionares vagales están cercay generalmente localizados cerca de los órga- del nódulo sinusal y aurículo ventricular, en elnos que inervan, principalmente la vejiga y el pulmón en las proximidades del hilio pulmonar,recto. Existen también ganglios intermediarios etc. El nervio vago lleva la inervación parasim-variables en número y localización. pática a los órganos del cuello, tronco y abdo- men.Los axones postganglionares hacen las unio-nes neuroefectoras en órganos del tórax, a b- Finalmente la sustancia gris lateral de los seg-domen, cabeza, cuello, pelvis y miembros. La mentos sacrales 2°, 3° y 4° de la médula espi-médula suprarrenal es embriológica anatómica nal y las neuronas que asientan en ella, dany funcionalmente homóloga a un ganglio sim- origen a las fibras preganglionares parasimpá-pático. ticas de los nervios pélvicos, hacen sinapsis en ganglios yacentes en la vecindad de laDIVISION PARASIMPATICA O vejiga, recto, órganos sexuales, estructurasCOLINÉRGICA pelvianas, de los vasos sanguíneos de losEsta división tiene su origen principalmente en miembros infe riores, etc. Los axones postgan-el cerebro medio o mesencéfalo, la médula glionares llevan las influencias parasimpáticasoblongata y la porción sacra de la médula a los órganos mencionados.espinal, por lo que el sistema parasimpáticoes craneosacral por su orígen. TRANSMISIÓN NEURONALLa salida mesencefáliaca origina el III par cra- 1.ETAPAS DE LA TRANSMISIÓN NEU-neal o motor ocular común y la salida bulbar o RONAL EN EL SNA:de la médula oblongata origina los pares cra- I. Conducción axonalneales VII o facial, IX o glosofaríngeo, y X o II. Síntesis, almacenamiento y liberación delneumogástrico o vago. neurotransmisor en la terminal presináptica. III. Interacción del neurotrans misor con el re-Los axones preganglionares del motor ocular ceptor postsináptico.común nacen en los cuerpos celulares del nú- IV. Iniciación de la actividad y una conduc-cleo de Edinger-Westphal y hacen sinapsis en ción axonal postsináptica.el ganglio ciliar de la órbita. Las fibras post- V. Destrucción del neurotransmisor en la uniónganglionares inervan el músculo circular de la neuroefectora.pupila y el músculo ciliar. VI. Síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor en la unión neuroefectora.Las neuronas del núcleo salival superior dan VII. Receptores colinérgicosorigen al VII par o facial cuyos axones forman VIII. Receptores adrenérgicos.la cuerda del tímpano que hacen sinapsis enganglios de las glándulas submaxilares y sub-linguales y el nervio petroso superficial mayor I. CONDUCCIÓN AXONAL: La conduc ción deque contribuye a la sinapsis del ganglio esfe - los impulsos electroquímicos a través de lasnopalatino. Los axones preganglionares del IX fibras nerviosas se lleva a cabo a través de lapar o glososfaringeo se originan en el núcleo llamada “TEORÍA DE MEMBRANA DE LAsalival inferior y hacen sinapsis en el ganglio CONDUCCIÓN AXONAL NERVIOSA”. Segúnótico. Las fibras postganglionares de los ner- esta teoría, la conducción nerviosa se realiza avios facial y glososfaríngeos llevan las influen- través de la diferencia en la permeabilidad decias parasimpáticas a glándulas salivales, la membrana de la célula nerviosa para loslacrimales, mucosas de la nariz y faringe y iones sodio y potasio.vasos sanguíneos de las estructuras mencio-nadas del cráneo. 60
    • En reposo el interior del axón es electronegati- de sodio se detiene y la membrana recuperavo con respecto al exterior, creándose así un su impermeabilidad para este ion. El potasiopotencial de membrana estimado en -70 mv sin embargo continua su difusión a través de(milivoltios), llamado también potencial de re- los poros recuperando la electronegativi dad.poso. Este potencial es mantenido por labomba de sodio mediante la cual el sodio es En las fibras mielinizadas, con nódulos debombeado al exterior axonal desde el axo- Ranvier cada mm aproximadamente, la con-plasma de tal manera que la concentración de ducción es saltatoria, haciéndose a través desodio es 10 a 14 veces mayor en el exterior dichos nódulos.axonal que en el interior. La concentración depotasio es sin embargo mayor en el interior, La tetradotoxina es una toxina producidaunas 35-40 veces más que en el exterior. Esta por un escorpión y por el pez Orbe, produce unsituación se mantiene por la bomba de sodio bloqueo de la conducción axonal impidiendo elcon gasto de energía proveniente del ATP y la incremento de la permeabilidad axonal al so-activación de la ATPasa por el sodio en el in- dio, bloquea y ocupa los canales de sodioterior y por el K en el exterior axonal. operados por voltaje.La estimulación nerviosa produce un brusco ytemporario incremento de la permeabilidad La saxitoxina, producida por algunos molus -para el sodio, que ingresa rápidamente al axo- cos y mariscos, tiene un efecto similar blo-plasma por apertura de canales específicos queando el proceso de despolarización.invirtiendo la electronegativi dad interna con unatendencia a la electropositividad. En cambio, la batrachotoxina , alcaloide esteroideo producido por una rana sudameri-Dicha inversión provoca la pérdida del estado cana, produce una despolarización persisten-polarizado, es decir se produce despolariza- te, lo que induce una parálisis en la conduc-ción. El neurotransmisor acetilcolina cuando ción axonal por aumento selectivo de la per-se libera se une al receptor colinérgico for- meabilidad de la membrana al sodio.mando un complejo neurotransmisor-receptor ya través de dicho mecanismo produce la aper- BLOQUEAN LA CONDUCCIÓN AXONALtura de canales de Na-K operados química-mente. La apertura de canales de sodio permi- TETRADOTOXINA (de escorpión, y pez Orbe)te la entrada de sodio y salida de potasio y y SAXITOXINA (de moluscos): bloquean cana-comienza a descender la electronegatividad de les de sodio operados por voltaje y por lo tanto-70 mv en el espacio intracelular. Cuando se el potencial de acción propagado.arriba a -65 aproximadamente se abren cana-les de Na y K operados por cambios de volta- BATRACHOTOXINA: (rana Sudamericana)je. Estos canales son muy numerosos y están produce despolarización axonal persistente.ubicados en el axón, al c omienzo, causandouna despolarización prolongada e intensa. INTERFIEREN CON LA CAPTACIÓNLa despolarización en un sitio de la membrana COLÍNICAorigina el mismo proceso en el sitio inmediatovecino que nuevamente aumenta bruscamente HEMICOLINIO (HC-3) : Bloquea la captaciónla permeabilidad al Na, se inviert en las cargas colínica ocupando su mecanismo de transpor-eléctricas del interior y exterior y así se inicia te activo, poco a poco produce la depleción deuna onda de despolarización que se propaga, acetilcolina.es el llamado impulso nervioso. TRIETILCOLINA ( y ésteres del ácido trime-Existe un umbral de estimulación llamado po- toxibenzoico): Inhiben el trans porte activo portencial de acción , por debajo del cual los el mismo mecanismo. Además bloquean loscambios de permeabilidad no ocurren. Alcan- receptores nicotínicos. Puede formarse unzando dicho umbral el potencial de acción se falso neurotransmisor con trietilcolina.propaga. Asimismo existe un período refrac-tario de 0.5 a 2.5 mseg (milisegundos) de du- INTERFIEREN CON LA LIBERACIÓN DEración, durante el cual la fibra nerviosa está ACETILCOLINAtransmitiendo el impulso nervioso y es inexci-table. Dicho tiempo se utiliza en el proceso de TOXINA BOTULÍNICA: Impide la liberación derepolarización. En este proceso el ingreso acetilcolina por bloqueo de la exocitosis. 61
    • transporte activo, sodio dependiente y queBUNGAROTOXINA: (de una serpiente de Tai- puede ser bloqueado por el hemicolinio (HC-3)wan): y α LATROTOXINA (de la araña viuda y por varios antiparkinsonianos.negra): producen fusión y movilización de vesí-culas sinápticas y liberación masiva de acetil- El hemicolinio que tiene dos moléculas simila-colina. Depleción de acetilcolina. res a la acetilcolina, compite con ésta por el transportador en el proceso de absorción acti- va de la colina e impide el transporte al axo- plasma. Así, poco a poco la colinacetilasa se encuentra sin sustrato para formar acetilcolina.II. SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DELNEUROTRANSMISORLas fibras axonales pre-ganglionares en ambossistemas, simpático y parasimpático, secretancomo agente neurotransmisor la acetilcolina anivel preganglionar. La neurotransmisión si-náptica es un proceso mediante el cual el im-pulso nervioso es enviado a través del espaciointersináptico hasta la membrana neuronal dela neurona postsináptica por la acción de unneurotransmisor. En este caso el proceso sig-nifica esencialmente una transmisión química,en lugar de conducción eléctrica.El neurotransmisor acetilcolina se sintetiza enla terminal axonal y se deposita en vesículassinápticas. La trietilcolina y ésteres del ácido trimetoxi-Síntesis de la acetilcolina: se realiza en la benzoico como el troxonium y el troxopirro-terminación axonal por la unión del grupo ace- lium, también producen una inhibición deltilo de la acetilcoenzima A, con la colina. La transporte activo de la colina, además blo-acetilcoenzima A se produce en las mitocon- quean al receptor nicotínico en el ganglio au-drias de la terminal axonal por unión de la Co- tónomo.A con grupos acetilos del adenil acetato (ATP La trietilcolina puede incluso ser acetilada por+ acetato) gracias a la acción de acetil-kinasa. la colinacetilasa y liberada como falso neuro-En algunas especies los precursores pueden transmisor.ser piruvato o citrato. La colina que ingresadesde el líquido extracelular al axoplasma por La captación colínica sería el mecanismotransporte activo (captación colínica) se trans- regulador de la síntesis de acetilcolina. Laforma en acetilcolina, previa transferencia de colina proviene principalmente de la hidrólisis ogrupos acetilo de la acetil-Co-A por acción de biotransformación de la acetilcolina por la ace-la enzima colinacetilasa o colin- tilcolinesterasa. La concentración de acetilc o-acetiltransferasa. La colinacetilasa es sinteti- lina en el plasma es de 1 µg/ml. Además sezada en los ribosomas del cuerpo neuronal, en ha demostrado que la síntesis de acetilcolinael retículo endoplásmico granular de la neuro- se es timula con el ion Na +, que ingresa alna. Tiene un PM de 68,00 y migra a través del axón en el proceso de la despolarización,axoplasma hasta la terminación donde se liga siendo necesario O2 para la síntesis.laxamente a las vesículas sinápticas. Almacenamiento de la acetilcolina : LuegoEl proceso de captación colínica puede hacer- de la síntesis la acetilcolina se almacena ense de dos formas, un proceso de baja afini- vesículas sinápticas éstas son formadas en ,dad que ocurre en toda la superficie de la el cuerpo neuronal y transportadas, principal-neurona y otros tejidos y otro de alta afinidad mente vacías hasta la terminal axonal. Estasque opera químicamente en la terminación y vesículas no son metabólicamente homogé-provee la colina necesaria para la síntesis del neas. Existen 2 pools de vesículas: 1) Las queneurotransmisor. El proceso de captación están más cerca de la membrana neuronal,colínica de alta afinidad es un proceso de 62
    • que tiene la capacidad de captar más fácil y náptica propagada, producen sin embargorápidamente las moléculas recién sintetizadas pequeñas reacciones eléctricas postsinápti-de acetilcolina ante la estimulación, también cas, llamadas potenciales de placa miniatura,llamado pool de fijación laxa y 2) Las vesículas necesarias para mantener la capac idad demás alejadas de la membrana neuronal , de respuesta fisiológica en el órgano efector.fijación “firme” que poseen esas propiedadespero menos activamente y serían el verdadero Con respecto a las vesículas que liberan ac e-depósito. En las vesículas coexisten la acetil - tilcolina, se sabe que liberan agua por un pro-colina más una proteína llamada vesiculina, ceso osmótico, se vuelven más pequeñas ymás proteinglicanos y también ATP. Las vesí- densas, luego de 24 hs. las vesículas hacenculas poseen un diámetro de 20 a 40 nm y en un reciclaje se recargan de agua, de máscada vesícula se almacenan entre 2.000 a moléculas de acetilcolina, aumentan de tama-40.000 moléculas de acetilcolina y se estima ño y adquieren las mismas características queque solo en una placa motora entran alrededor las vesículas de reserva.de 300.000 vesículas de acetilcolina. Algunos falsos neurotransmisores como elLa acetilcolina, entonces, es sintetizada en el hemicolinio , trietilcolina y otros análogos deaxoplasma neuronal y forma un depósito de colina, pueden también ser captados en lasacetilcolina libre citoplasmático. En reposo terminales colinérgicas y luego ser liberados.sin embargo la mayor parte de las moléculas La toxina botulínica provoca un bloqueo se-se depositan en vesículas sinápticas (aproxi- lectivo de la liberación de acetilcolina, el cua-madamente el 80% de las moléculas de ac e- dro clínico desarrollado provoca la muerte portilcolina se depositan en vesículas). parálisis respiratoria.Las vesículas sinápticas no pueden ponerse La beta-bungarotoxina, serpiente de Taiwan, yen contacto, ni con la membrana axonal debi- la producida por una alfa -latrotoxina (de lado a un mecanismo de repulsión electrostá- araña viuda negra) producen profundos efectostica , ya que están cargadas negativamente, ni en las vesículas sinápticas. Causan en primercon la superficie interna de la membrana ax o- lugar una movilización y fusión de vesículasnal. entre sí y la membrana, liberando acetilcolina, aparecen despolarizaciones y luego la terminalLiberación de la acetilcolina: La llegada del axonal queda sin vesículas con bloqueo de lapotencial de acción o la despolarización de la conducción y transmisión postsináptica.membrana postsináptica produce una libera-ción sincronizada del contenido de numerosas Cuando la acetilcolina es liberada al espaciovesículas . El Ca++ juega un rol fundamental intersináptico se hidroliza rápidamente por laen el proceso de liberación del transmisor. La acetilcolinesterasa, el grupo acetato y la colinadespolarización en la terminal ax onal produce se preservan y son recaptados para formarun brusco incremento en la entrada de Ca ++ a nuevas moléculas de acetilcolina citoplasmáti-través de canales de Ca ++ voltaje dependien- ca, es el proceso de recaptación activa. Tantotes, provocando una disminución en la repul- la colina como el grupo acetilo utilizan trans-sión electrostática de las vesículas. Esto pro- portadores específicos.voca la adhesión de las vesículas entre sí y ala membrana axonal facilitándose la liberación III- INTERACCION DEL NEUROTRANS-y el proceso de exocitosis, el contenido vesi- MISOR CON EL RECEPTORcular se libera al espacio intersináptico junto POSTSINÁPTICOcon la proteína vesiculina. Las vesículas queliberan acetilcolina por exocitosis se secretan La acetilcolina liberada se combina para ejer-rápidamente con acetilcolina libre del pool cer su acción con un receptor específico en lacitoplasmático. membrana neuronal postsináptica o en la célu- la efectora. A nivel del ganglio autónomo, laEn estado de reposo, existe un proceso de activación de los receptores colinérgicos de laliberación cuántica de acetilcolina proveniente neurona postsináptica produce un brusco in-del pool de acetilcolina libre citoplasmática. cremento en la permeabilidad al sodio, en rea-Por este mecanismo se liberan en forma tóni- lidad apertura de canales de sodio y pérdidaca continua , pequeñas cantidades de acetil- progresiva de electronegativi dad interna delcolina que no se incrementan con la esti - axón. Estos canales de sodio son operadosmulación y que no producen actividad postsi- químicamente y se encuentran en estrecha re- 63
    • lación con el receptor. Como resultado de la dos en corazón, cuya activación provoca entreactivación de este, el canal de sodio sufre un otras cosas una disminución de la frecuenciacambio conformacional que permite la apertura cardiaca, debe ser por ejemplo intrínsecamen-del mismo y el ingreso masivo de sodio. Cuan- te diferente a los r ceptores ubicados en célu- edo la electronegatividad disminuye a -60 o -65 las parietales de la mucosa gástrica responsa-mV se permeabilizan los canales de sodio bles de la secreción de ácido clorhídrico yoperados por cambio de voltaje, que son mu- pepsina.cho más numerosos y entonces se inicia elpotencial de acción propagado excitato- Y lo mismo puede pensarse de todos los otrosrio. receptores muscarínicos ubicados en distintos órganos o tejidos y cuya activación desenca-La iniciación de un potencial de acción inhi- dena funciones totalmente diferentes. En labitorio se inicia cuando la interacción del actualidad ha podido demostrarse claramenteneurotransmisor con el receptor origina un la existencia de por lo menos cuatro subtiposcambio de permeabilidad a iones más peque- de receptores muscarínicos selectivos, enños como el K+ o el Cl -, incrementando la base a estudios con agentes antagonistaselctronegatividad interna, iniciando un potencial específi cos. Estos 4 subtipos, fueron inclusode acción inhibitorio propagado. También como aislados por clonación molecular y serian losen el caso anterior, la interacción neurotrans- siguientes:misor-receptor origina la apertura de canalesespecíficos de cloruro o de potasio. En algu- RECEPTOR MUSCARINÍCO M1 (Gástrico):nas neuronas, en el SNC por ej., algunos neu- Este receptor ha sido totalmente carac terizadorotransmisores son capaces de originar acción en la actualidad. El receptor M1 humano esinhibitoria por interacción con receptores pre- una glicoproteina que tiene 460 aminoácidossinápticos que modulan, disminuyendo la libe- en su estructura. El receptor M1 porcino esración del neurotransmisor excitatorio. Un muy similar al humano ya que solo se diferen-ejemplo podrían ser los receptores α2 adrenér- cia del mismo en la constitución de 5 aminogicos presinápticos del piso el cuarto ventrí- ácidos; este receptor esta ubicado en la célulaculo y la acción simpaticolítica de algunas parietal de la mucosa gástrica. Su activacióndrogas como la clonidina al activar estos re- estimula la secreción de ácido clorhídrico yceptores. pepsina. El receptor M1 es bloqueado especí- ficamente por el agente pirenzepina. En talSe pueden distinguir por lo menos 2 tipos de sentido la pirenzepina tiene 25 veces masreceptores colinérgicos, aunque el único neu- afinidad por el r ceptor M1 que por el receptor erotransmisor para ellos es la acetilcolina, ellos M2. A su vez el receptor M1 tiene una afinidadson muscarínicos y nicotínicos. mucho menor por el antagonista selectivo de los receptores M2 cardiacos el AFDX-116.RECEPTORES MUSCARINICOS: son aque- Los receptores M1 también fueron hallados enllos ubicados en las terminales neuroefectoras ganglios autonómicos, en el SNC y en algunaspostsinápticas del parasimpático y cuya esti- glándulas exocrinas.mulación por la acetilcolina y otros agentescolinérgicos reproduce las acciones del para- RECEPTOR MUSCARINÍCO M2 (Cardiaco):simpático. La muscarina es un alcaloide pro- Este receptor es un polipéptido de 466 a.a. Haducido por un hongo tóxico, la amanita musca- sido caracterizado completamente ,predominaria, y cuyo efecto es el mencionado, es decir en miocardio y se diferencia del M2 porcino enestimulación de los receptores postsinápticos 12 a.a. Los receptores M2 tienen la mas altade la unión neuroefectora del parasimpático, afinidad por el antagonista cardioselectivopor ello dichos receptores fueron llamados AFDX 116 (dietil aminometil-pi-peridinilacetil-muscarínicos. dihidro-piridolbenzodicepina-ona), lo que define su función cardiaca especifica. De los cuatroRECEPTORES MUSCARINICOS SELEC- subtipos de receptores muscarínicos definidosTIVOS el M2 es el que menor afinidad posee por la pirenzepina. La activación de los M2 desenc a-Se ha demostrado que los receptores colinér- dena bradicardia por hiperpolarización secun-gicos muscarínicos tienen una heterogeneidad daria a apertura de canales de potasio en eldependiente del lugar donde se encuentran lo- nódulo sinoauricular y/o auriculoventricular.calizados. Es biológicamente azonable pen- r El efecto inotrópico negativo posiblemente sesar que los receptores muscarínicos localiza- relaciona además con cierre de canales de 64
    • calcio en la miofibrilla del miocardio. Ambos ten 5 subtipos diferentes y no es tan fácil suefectos moleculares se relacionan a su vez sistematización para establecer funcionescon la inhibición de la adenilciclasa consecuti- específi cas. Estamos sin duda ante el adve-va a la activación de receptores M2. Ello trae nimiento de importantes hallazgos científicosaparejado una disminución del AMPc intracelu- que repercutirán favorablemente en el manejolar y de la activación de proteinkinasas depen- de la terapéutica farmacológica.dientes de AMPc, lo que provoca apertura decanales de potasio por un lado y cierre de RECEPTORES MUSCARINICOScanales de calcio por otro. Este receptor tam- PRESINÁPTICOS:bién fue ais lado en algunos músculos lisos. Se han descripto también en las terminalesRECEPTOR MUSCARINÍCO M3 (muscular muscarínicas receptores presinápticos o auto-liso): Este receptor es un polipéptido de 479 rreceptores, cuya función es regular o modulara.a. Ha sido determinada su presencia en la liberación de acetilcolina en dichas termina-músculo liso gastrointestinal y en vías aéreas les. El receptor presináptico es e structural-superiores. Los receptores M3 son sensibles mente semejante al M2 descripto anteriormen-al 4-DAMP (Difenil-acetoximetil-piperidina) y te. Su activación constituye un mecanismo dehexahidrosiladifenidol, antagonistas anticoli- autorregulación negativa, inhibiendo la libera-nérgicos con mayor afinidad que otros agentes ción de acetilcolina.anticolinérgicos como AFDX-116 y pirenze-pina. Este receptor aparentemente cumple su La existencia de estos receptores puedenfunción ligado al sistema adenilciclasa AMPc, tener importantes implicancias terapéuticas eninhibiendo la adenilciclasa y al AMPc al ser el tratamiento del asma bronquial, por ej., yaactivado. que la activación de los mismos traería apare- jada la disminución de la liberación deLa presencia de este tipo de receptor M3 en acetilcolina y un potencial efecto broncodila-músculos lisos puede tener importancia en la tador. En la fisiopatología del asma, ademásterapéutica del asma, ya que los anticolinérgi- se ha incriminado la disfunción de receptorescos broncodilatadores que existen en la actua- colinérgicos pre y postsinápticos como con-lidad (Bromuro de Ipratropio, atropina) no son tribuyentes en la génesis de los procesos deantagonistas selectivos y por lo tanto bloquean broncoconstricción.todos los subtipos de receptores muscaríni- De la misma manera existe en la actualidadcos. Parece que también existen en algunas evidencias acerca de la existencia de déficit englándulas secretorias. la neurotransmisión colinérgica central en pa- decimientos psiquiátricos como la enfermedadRECEPTORES MUSCARINICOS M4 (gla ndu- de Alzheimer o demencia senil. De la mismalar): es el receptor de mayor tamaño. Su es- manera, la perdida de la integridad de la fun-tructura consiste en una cadena de 590 a.a. ción colinérgica central parece ser de particu-Este receptor es posiblemente el mas abun- lar importancia en los disturbios del aprendiza-dante en los tejidos de glándulas exocrinas, je y memoria. En los estudios necrópsicos dehabiéndose determinado con claridad en el cerebro de pacientes con Alz heimer se ha de-páncreas exocrino. Se estima que las secre- mostrado una falta de la enzima colinacetilasa,ciones glandulares externas se producirían lo que indicaría una disminución de la síntesisprincipalmente por la activación de este recep- de acetilcolina central en estos pacientes ytor. El mecanismo de acción de este receptor una falta de receptores presinápticos de tipodespués de su activa ción se relacionaría con M2. Ambos déficit guardan una correlaciónun incremento de la hidrólisis de fosfatidilinosi- directa con la severidad de la demencia y contol y/o fosfoinositoles y la movilización intrac e- los hallazgos neurohistológicos. En los cere-lular de calcio. bros de estos pacientes los receptores M1 postsinápticos se encuentran preservados o seLos cuatro subtipos de receptores muscaríni- demostraron en “up regulation”.cos selectivos, además de la ubicación perifé- En la actualidad se aceleran estudios bioquí-rica descripta, han sido determinados en cor- micos para la síntesis de fármacos agonistasteza cerebral y en todo el SNC. o antagonistas muscarínicos que pasen fácil- mente la barrera hematoencefálica y que pue-La información referente a los receptores mus- dan ser utilizados terapéuticamente.carínicos selec tivos es aún incompleta y frag-mentaria. Algunos autores aceptan que exis- 65
    • MECANISMOS DE ACCIÓN DE RECEP- las características del receptor y las propieda-TORES MUSCARINICOS des de afinidad a determinados ligandos. Es decir que los receptores nicotínicos no sonLa activación de receptores muscarínicos de- idénticos sino que poseen cierta heterogenei-sencadena mecanismos complejos, no bien dad. Algunos de estos receptores tiene 4 su-determinados hasta la fecha, y que son dife- bunidades (receptor muscular) y otros solo 2rentes según sea el tejido o célula que se subunidades (receptores nicotínicos del SNC).encuentre bajo la influencia colinérgica. Actualmente se ha aislado el DNA y los DNA com plementarios que permiten la clonación deHa sido postulado que el receptor muscaríni- los genes de cada subunidad del receptor. Elloco, la proteína G reguladora y un canal iónico ha permitido un acabado conocimiento de lase encuentran estrechamente ligados o inte- secuencia de aminoácidos, las propiedadesgrados en la membrana celular. Por ej., la más importantes y las características funda-activación de receptores M2 (cardiacos) pro- mentales de cada receptor nicotínico.duce inhibición de la adenilciclasa, disminu-ción del AMPc y de la actividad de proteinki- El receptor se dispone en la membrana celularnasa dependiente de AMPc. Ello determina la postsináptica con una exposición extrac elularapertura de canales de potasio en el nódulo S- y otra intracelular. El sitio de unión con el fár-A, en nódulo A y en aurículas con la gene- -V maco agonis ta del receptor está estrecha-ración de hiperpolarización y bradicardia con- mente ligado al canal iónico de Na+-K+ . Lasecutiva. Por ese mismo mecanismo los cana- acción del agonista produce apertura del ca-les de calcio sufren un cambio conformacional nal, por un rápido y específico cambio confor-de cierre, que se relaciona con el efecto ino- macional y un movimiento de sodio al interior ytrópico negativo. potasio al exterior. El receptor nicotínico tiene un PM de 250.000 daltons.En otras células o tejidos la activación de re-ceptores muscarínicos altera los niveles intra- Ha sido demostrado que los receptores nicotí-celulares de otros segundos mensajeros como nicos del ganglio autónomo son diferentes deel GMPc, IP3 o DAG (diacilglicerol), relacio- los de la placa neuromuscular ya que existennados con la regulación de la proteína Gi (in- variantes en la sensibilidad a los fármacos es-hibitoria) o Gs (estimulatoria). Por alguno de timulantes y bloqueadores de d ichos recepto-esos mecanismos puede ocurrir la apertura o res. En tal sentido puede comprobarse quecierre de algún canal iónico (GMPc) in- ciertos agentes como el hexametonio, pentoli-terferencia con la actividad de enzimas como nio, trimetaphan y otros fármacos gangliopléji-la fosfodiesterasa o proteik inasa (GMPc, cos bloquean selectivamente los receptores ni-AMPc, DAG) o produciendo la liberación de cotínicos del ganglio autónomo y no tienencalcio intracelular depositado (IP3). Los cana- ningún efectos sobre los receptores de la pla-les de NA+, K+, Ca++, y en general de todos ca neuromuscular. Los gangliopléjicos se unenlos cationes pueden ser así modulados. y ocupan el receptor colinérgico nicotínico sin desencadenar actividad específica, de tal ma-Las modificaciones intracelulares desencade- nera que la acetilcolina no puede actuar a esenadas originan finalmente el efecto fisiofarma- nivel por el bloqueo producido. Debe enfatizar-cológico. se que los receptores colinérgicos musca- rínicos no son afectados por los agentes gan- gliopléjicos lo que demuestra con claridad lasRECEPTORES NICOTINICOS: Son los que diferencias estructurales entre ambos tipos deestán ubicados en el ganglio autónomo, tanto receptores colinérgicos. Los receptores mus-del simpático como del parasimpático y en la carínicos son bloqueados por la atropina.placa neuromuscular. La nicotina , alcaloidedel tabaco, estimula ambos tipos de recep- Los receptores colinérgicos nicotínicos de latores y de allí su denominación. placa neuromuscular, aunque estimulados por la nicotina, al igual que los del ganglio autó-SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTINICOS: nomo, no son bloqueados por los gangliopléji-Los receptores nicotínicos han sido amplia- cos como el hexametonio. Estos r ceptores emente estudiados. Son proteínas penta- nicotínicos de la placa neuromuscular son blo-méricas compuestas por 2 a 4 subunidades y queados por la d -tubocurarina (c urare), galla-múltiples regiones que se ubican alrededor de mina, decametonio y otros curarizantes queuna canal interno, las subunidades determinan producen un bloqueo de la transmisión neuro- 66
    • muscular al impedir la acción despolarizante cas. La activación de los receptores nicotíni-de la ac etilcolina. Por otra parte estos agentes cos presinápticos induce una autorregulaciónbloqueadores neuromusculares no afectan positiva de la liberación de la acetilcolina. Depara nada la actividad de los receptores mus- esta manera el fenómeno de la regulacióncarínicos. Resulta interesante observar que la presináptica de la liberación del neurotransmi-acetilcolina estimula a los tres tipos de recep- sor colinérgico se completa ya que como v- itores colinérgicos. Sin embargo los fármacos mos, la activación del receptor muscarínicocolinérgicos (que r producen acciones de la e presináptico induce una autorregulación nega-acetilcolina) o los antagonistas del receptor tiva.son capaces de distinguir entre estos 3 tiposde receptores y actuar solo en algunos de IV. BIOTRANSFORMACIÓN DEL NEU-ellos. La acetilcolina también estimula recepto- ROTRANSMISORres es pecíficos ubicados en ciertas estructu- La acetilcolina que es el neurotransmisor queras sensoriales como los receptores sensibles se libera en el ganglio autónomo tanto del sim-a los cambios en la presión arterial (barorre- pático como del parasimpático, es metaboli-ceptores) y a ciertos agentes químicos (qui- zada o biotransformada muy rápidamente pormiorreceptores). Estos receptores son de tipo la acetilcolinesterasa.nicotínico y pueden ser bloqueados por el Esta enzima que está presente en grandeshexametonio. Otros receptores nicotínicos cantidades en todas las terminales colinérgi-también están localizados en el SNC y médula cas, se sintetiza principalmente en el hígado yespinal. posee una compleja estructura formada por oligómeros simples (subunidad catalítica) yAlgunas diferencias pueden también existir en estructuras moleculares complejas. La acetil-los receptores muscarínicos, en lo que respec- colinesterasa es una de las enzimas másta a variaciones en la sensibilidad. eficientes que se conoce ya que provoca la biotransformación del neurotransmisor en for-RECEPTORES NICOTINICOS ma inmediata, menos de un miliseg. en laPRES INAPTICOS placa neuromuscular. La acetilcolinesterasa es una molécula de gran tamaño comparada conRecientemente se demostraron receptores ni - la acetilcolina, posee dos sitios activos dondecotínicos presinápticos, tanto en terminacio- se liga la acetilcolina para su degradación.nes colinérgica muscarínicas como nicotíni-RECEPTORES COLINÉRGICOSTIPO LOCALIZACIÓN ACTIVADO por BLOQUEADO por Ganglio autónomo Acetilcolina Lobelina Hemicolinio Pentolinio OMPP - TMA Trimetaphan Clorison-RECEPTOR daminaNICOTÍNICO Unión neuromuscular Acetilcolina d-tubocurarina galla- mina Baro y Acetilcolina Hexametonio pentolinio quimiorreceptores Acetilcolina y ésteres de la colina: carbacol, betancol, metacolina Anticolinesterasas re-RECEPTOR Unión neuroefectora versibles. AtropinaMUSCARÍNICO (en postganglionar Alcaloides colinomimé-general) ticos: pilocarpina, mus- carina M1: gástrico (gl. Acetilcolina, carbacol, de secreción gástrica, betancolRECEPTORES células parietales) PirenzepinaMUSCARÍNICOSSELECTIVOS 67
    • M2: cardíaco Acetilcolina Metacoli- Metoctramina AFDX- na 116 M3: Muscular liso Acetilcolina Betancol Secoverina músculo liso G-I Carbacol M4: Glandular Glándu- 4-DAMP Difenilace- las lagri-males. Pán- Acetilcolina toximetil-piperidina creas SNC: M1 y M4 Acetilcolina 4-DAMPEl sitio aniónico posee una carga negativa V. SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Yposiblemente a raíz de la presencia en dicho LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR ENlugar de aminoácidos electronegativos como el LA UNIÓN NEUROEFECTORAácido aspártico y glutámico. El sitio esteárico En el sistema colinérgico o parasimpático eltiene otros componentes donadores de elec- neurotransmisor que se libera en la unión neu-trones como el aminoácido lisina.(VER roefectora es la acetilcolina. Su síntesis alm a-GRÁFICO) cenamiento y liberación, siguen las pautas que ya fueron explicadas en la unión ganglionar. En el sistema simpático o adrenérgico los neurotransmisores que se liberan son las cate- colaminas: Noradrenalina, adrenalina y do- pamina. Su síntesis, almacenamiento y libera- ción serán explicados en el tema: drogas que afectan el sistema simpático.La molécula de acetilcolina es atraída por fuer-zas electromagnéticas hacia los mencionadossitios de la enzima. El N cuaternario que po-see la colina, de carga positiva es atraído conintervención de fuerzas de Van der Walls alsitio aniónico de la molécula, e tanto que el noxígeno carbonílico del grupo acilcarbono sefija al sitio esteárico por puentes o enlaceshidrógeno. El carbono posiblemente interac -cione con una de las varias áreas dadoras deelectrones como el grupo NH2 de la lisina. Asu vez la cadena CH2-CH2 de la molécula deacetilcolina también se une a una región planade la enzima por fuerzas de Van der Walls. Seha determinado que entre el N cuaternario y elC del oxígeno carbonílico existe una distanciade 7 Å, que sería la distancia de separación deambos sitios en la molécula de acetilcolineste-rasa. El complejo enzima-sustrato reaccionarápidamente produciendo por hidrólisis libera-ción de la colina. La enzima queda en principioacetilada, mientras la colina vuelve al espaciointersináptico para sufrir el proceso de capta-ción colínica. La enzima acetilada reaccionacon H2O produciendo ácido acético libre yenzima regenerada, lista para reaccionar conotras moléculas de acetilcolina. 64
    • SECCIÓN II:CAPITULO 6 - CONTINUACIÓN FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO-CLASIFICACIÓN DE DROGAS PARASIMPATICOMIMETICAS Y PARASIMPATICOLITICAS-UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DELOS ÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN-CLASIFICACIÓN DE DROGAS ADRENERGICAS Y ANTIADRENERGICAS Y RESPUESTA DELOS ÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN-SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS (ACTUALIZACIÓN)-FARMACOLOGIA DEL SISTEMA SIMPATICO O ADRENERGICO-AGENTES SIMPATICOMIMETICOS Malgor-ValseciaCASIFICACIÓN DE DROGASPARASIMPATICOMIMETICAS O III. ALCALOIDES COLINOMIMETICOS (deCOLINERGICAS acción directa en receptores colinérgicos de células efectoras)I. ESTERES DE LA COLINA: (Colinérgicosde acción directa sobre los receptores de Pilocarpina (del Pilocarpus Jarobando)células efectoras) Muscarina (de la Amanita Muscaria) Acetilcolina Arecolina Metacolina Carbacol CLASIFICACIÓN DE DROGAS Betancol ANTICOLINERGICAS O PARASIMPATICOLITICASII.INHIBIDORES DE LA ACETILCOLI- I. NATURALESNESTERASA o agentes anticolinestera sa Atropina (D-I-hiosciamina)(colinérgicos de acción indirecta, potencian Scopolamina (Hioscina)la acetilcolina endógena) II. SEMISINTETICAS Y SINTÉTICAS:A. De acción reversible a. Anticolinergicos Generales Neostigmia (Prostigmin) Metilnitrato de atropina Fisostigmina (Eserina) Tanato de Atropina (Atratanic) Piridostigmina(Mestinon) Metil-bromuro de Scopolamina Edrofonio (Tensilon) Butilscopolamina (Buscapina) Ambenomium(Mytelase) Metilbromuro de homatropina (paratropina) Difenamil (Pantral)B. De acción irreversible (compuestos Propinoxato (Sertal)organofosforados) Octatropina (Espasmo-dioxadol)Ecotiofato (Fosfolina) Clidinio (Librax)Diisopropilfluorofosfato (DFP) Metascopolamina (Mascopil)Tetraetilpirofosfato (TEPP) Metantelina (Banthine)Tabun, Sarin, Soman (Gases nervinos, de Propantelina (Probanthine)guerra) Mepenzolato (Centril)Malathion Trimebutina (Miopropan)Parathion Pipoxolan (Espasmolit)Paraoxon Adifenina (Espasmo-Cibalena) Valetamato (Epidosan) 69
    • c. Estimulantes beta 2 (Predom.)b. DE USO OFTALMOLOGICO Orciprenalina (Alupent)Eucatropina (Euftalmina) Salbutamol (Ventolin)Ciclopentolato (Cyclogil) Fenoterol (Berotec)Tropicamida (Midriaticum Alconmydril) Terbutalina (Bricanil) Clembuterol (Clembumar)c. Antisecretor Gástrico Procaterol (Bron novo)Pirenzepina (Bisvanil, Ulcosan)d.Antiasmático, broncodilatador 4.SIMPATICOMIMETICOSIpratropio, bromuro (Atrovent) ADRENERGICOS O PSICOMOTORES (Ac- ción predominante en SNC)e. Espasmolíticos Urinarios Amfetamina (Benzedrina, Actemin)Prifinio (Riabal) Dextroanfetamina (Dexedrina)Flavoxato (Bladuril) Metanfetamina (Metedrine) Fentermina (Omnibex)f. Anticolinérgicos antiparkinsonianos Clorfentermina (Presate)centrales Dietilpropion (Alipid)Trihexifenidilo (Artane) Fenfluramina (Ponderal)Biperideno (Akineton) Fenmetrazina (Preludin)Orfenadrina (Distalene) Fendimetrazina (Obehistol) Mefenorex (Pondinol)CLASIFICACIÓN DE DROGAS Penproporex (Lineal)ADRENERGICAS O Mazindol (Diminex)SIMPATICOMIMETICAS CLASIFICACIÓN DE DROGAS1.ESTIMULANTES ADRENERGICOS SIMPATICOLITICAS O ADRENOLITICAS.ALFA: (Predominantemente) Noradrenalina(Levofed) I.SIMPATICOLITICOS PRESINAPTICOS. Metaraminol(Aramina) Etilfenadrina(Effortil) a. Axoplasmáticos: Fenilfedrina(Neosinefrina) *Reserpina (Serpasol) Nafazolina (Dazolin, Privina) Deserpidina Xilometazolina(Otrivina) Rescinamina Foledrina (Veritol) Guanetidina (Ismelin) Tiramina Batanidina Metoxamina Debrisoquina (Declinax, Sintiapress) Bretilio2.ESTIMULANTES ADRENERGICOS IMAO: Pargilina (Eutonil)ALFA Y BETA: Tranilcipromina (Parnate)AdrenalinaDopamina(Inotropin) b. Agonistas alfa 2:(Adrenoliticas de ac-Efedrina ción central)Anfetamina(Actemina) Clonidina (Catapresan)Metanfetamina (Metedrine) *Alfa-metil -dopa (Aldomet) Guanabenz (Rexitene) Guanfacina (Estulic, Hipertensal)3.ESTIMULANTES ADRENERGICOS BETA(predominantemente) II. SIMPATICOLITICOS POSTSINAPTICOSa. Estimulantes beta 1 y beta 2:Isoproterenol (aleudrin) a. BLOQUEADIRES ALFA 1Isoxuprina (duvadilan) ADRENERGICOS:Bametano (Vasculat) *Prazosin (Minipres) Trimazosinb. Estimulantes beta 1 (Predom.) Terazosin Dobutamina (Dobutrex) Doxazosin 70
    • *Propanolol (Inderal) Timolol (Proflax)b. BLOQUEADORES ALFA 2 Nadolol (Corgard)ADRENERGICOS Pindolol (Visken)Yohimbina Sotalol (Betacardone)c. BLOQUEADORES ALFA TOTALES Bloqueadores beta 1:(cardioselectivos) (alfa 1 y alfa 2) *Atenolol (Prenormine)Fentolamina (Regitina) Metoprolol (Lopresor)Fenoxibenzamina Acebutolol (Rodhiasectral)Alcaloides dihidrogenados del Ergot, dihi-droergotoxina (Hidergina) Bloqueadores beta 2 : Butoxamineb.BLOQUEADORES BETA ZinterolADRENERGICOS Bloqueadores alfa y beta:Bloqueadores beta 1 -2: Labetalol (Labelol)*: SIGNIFICA AGENTES PROTOTIPOS.RECEPTORES COLINERGICOSTIPO LOCALIZACION ACTIVADO POR BLOQUEADO POR Ganglio autónomo Acetilcolina Lobelina HemicolinioRECEPTOR OMPP - TMA PentolinioNICOTINICO Trimetaphan Clorisondamina Unión neuromuscu- Acetilcolina d-tubocurarina lar gallamina Baro y quimiorre- Acetilcolina Hexametonio Pen- ceptores tolinioRECEPTOR *Acetilcolina yMUSCARINICO Unión neuroefectora *Esteres de la coli-(en gral.) postganglionar na: carbacol betan- Atropina col, metacolina. *Anticolinesterasas reversibles e irre- versibles *Alcaloides colinomiméticos: Pilocarpina, musca- rina.RECEPTORES M1: gástrico Acetilcolina Betancol PirenzepinaMUSCARINICOS (gland.de secreción CarbacolSELECTIVOS gástrica). Células parietales M2: cardíaco Acetilcolina Metaco- Metoctramina lina AFDX-116 M3: Muscular liso Acetilcolina Betan- Secoverina Músculo liso G-I col Carbacol M4: Glandular 4-DAMP ( Difenilac e- Glándulas lagrima- Acetilcolina toximetil-piperidina les. Páncreas SNC: M1 y M4 Acetilcolina 4-DAMP 71
    • UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DE LOSÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN TIPO: LOCALIZACION RESPUESTA BLOQUEADO POR MUSCARINI CO Músculo circular o esfínter Estimulación, contrac- ATROPINA del iris ción: miosis Músculo ciliar Contracción para visión ATROPINA cercana Músculo liso arteriolar Relajación Vasodilatación ATROPINA Músculo liso bronquial Estimulación Broncocons- ATROPINA tricción MÚSCULOS Músculo liso G-I Incremento de la LISOS motilidad, tono contracción ATROPINA esfínteres: relajación Vejiga urinaria: Detrusor: contracción Trigono y esfínter relajación ATROPINA Uréteres Contracción ATROPINA Vesícula biliar Estimulación ATROPINA y conductos Contracción CORAZÓN Contractilidad Disminución Dis- Nódulo A-V m.veloc.conduc. Bradi- Nódulo sinusal cardia ATROPINA Conductibilidad Disminución Consumo de O2 Disminución Secrec.bronquiales Incremento secreción gástrica Incremento GLÁNDU- secrec.intestinal Incremento LAS secreción salival Incremento EXOCRINAS secreción pancreática Incremento ATROPINA secreción naso-faringea Incremento secreción sudorípara Incremento secreción lagrimal Incremento HÍGADO hepatocitos estimula síntesis de glu- ----------- cógeno ORG. sexo masculino erección ----------- SEXUALES NICOTINICOS Ganglio autónomo Estimulación gangliopléjicos Placa neuromuscular Acetilcolina curarizantes 72
    • TIPO Y UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOSÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN ÓRGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACIÓN de RECEPTORES Nódulo S-A Beta-1 Aumento frecuencia y veloc.conducción Aurículas Beta-1 Aum.contraccción y velocidad conducción CORAZÓN Nod.A-V, haz de Hiss Beta-1 aumenta automatismo y S.Purkinge y v.conduc. Ventrículos Beta-1 aumenta automatismo y v.conduc. y con- tracción MUSCULO LISO Músculo radial del iris Alfa Contracción (Midriasis) OJOS Músculo ciliar Beta 2 Relaj / visión cercana A. cerebrales Alfa 1 ARTERIOLAS piel y mucosas Alfa 1 y alfa 2 Vasoconstricción glánd.salivales Alfa 1 y alfa 2 coronarias Alfa 1 y alfa 2 Contracción Beta 2 Relajación renales Alfa 1 y alfa 2 Vasoconstricción Beta 1 y beta 2 Dilatación MUSCULO LISO bronquios Beta 2 Relajación B R O N Q U I OS Broncodilatación VENAS Venas Alfa 1 Contracción Rela- Beta 2 jación APARATO Motilidad y tono Alfa 1 y alfa 2 ambos prod.relajación DIGESTIVO estómago e intest. Beta 2 relajación. Vesícula Beta 2 relajación Esfínteres Alfa 1 contracción VEJIGA Detrusor Beta 2 Relajación Trígono y esfínter Alfa 1 Contracción Uréteres motilidad/tono Alfa 1 Aumento PIEL Piel:músc. pilomotores Alfa 1 Contracción ÚTERO Útero Alfa 1 Contracción Beta 2 Relajación BAZO Cápsula esplénica Alfa 1 Contracción Beta 2 Relajación MUSCULO Beta 2 -contractilidad ESQUELÉTICO -glucogenólisis -captación de K+ 73
    • TIPO Y UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOSÓRGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIÓN (Continuación)..........ÓRGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACIÓN de RECEPTORES glándulas sudoríparas Alfa 1 secreción localizadaSECRECIONES Páncreas: acinos Alfa ↓disminuye secr.jugoEXOCRINAS- células β de Alfa 2 ↑ secreción insulinaENDOCRINAS islotes de Beta 2 ↑ secreción insulina Langerhans Glándulas salivales Alfa 2 secreción de agua y Beta K+ secreción amilasa Aparato yuxtaglomeru- Alfa 2 disminuye lar: Beta 1 aumenta secreción renina Glándula pineal Beta ↑ síntesis melatoninaEFECTOS Hepatocitos: Potasio, Beta 2 ↑ glucogenólisisMETABÓLICOS glucogenólisis, gluco- ↑gluconeogénesis neogénesis hiperglucemia e hiper- potasemia Adipocitos (lipólisis) Beta 3 ↑ lipólisis Ácido láctico muscular Beta Hiperlactacidemia Metabolismo basal ---- >20-30%/> cons.O2ÓRGANOS SEXUALES TestículosMASCULINOS Conductos Alfa Eyaculación Vesícula seminalS.N.C. Núcleo caudado, p uta- Estimulación de la men sustancia nigra, actividad locomotora núcleo amigdalino me- D1 extrapiramidal dial, corteza frontal parietalS.N.C. Núcleos de la base: Inhibición actividad c.estriado, s.nigra loco-motora extrapira- globus palidus, ZQG, D2 midal, emetizanes, hipotalamo, hipófisis secr.prolactina posterior.ÓRGANOS Músculo liso arteriolar, Vasodilatación e in-PERIFÉRICOS riñón corazón (corona- cremento de los flujos rias), mesentéricas y D1 sanguíneos cerebrales Terminales neuronales D2 Autorregulación negati- presinápticas va de liberación de catecolaminas 74
    • Fig.1: Los receptores alfa 2 y beta 2 presinápticos adrenérgicos inhiben y facilitan la liberación denoradrenalina respectivamente.Los receptores colinérgicos muscarínicos (M) y nicotínicos (N) presinápticos inhiben y facilitan laliberación de acetilcolina (Ach), respectivamente.En la neuronas colinégicas existen además receptores alfa 2 presinápticos que cuando son acti-vados por la NA, inhiben la liberación de Ach. 75