Intoxicación digitálica
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Intoxicación digitálica

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  • 1. Intoxicación por digoxina Jesús Avilés Amat Servicio de Urgencias Generales Hospital Universitario Donostia www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 2. Caso clinico • Varón de 92 años que acude por vómitos. • AP: Cardiopatía valvular degenerativa. ICC. AC x FA permanente. Silicosis. • Tratamiento habitual: – Seretide 25/250 1-0-1, Spiriva 1-0-0, Furosemida 1-1-0, Acovil 10 1-0-0, Aldactone 100 1-0-0, Digoxina 1-0-0 (excepto D), Omeprazol 20 1c al día, Tromalyt 1c al día. • Situación basal: Independiente y autónomo para las AHVD. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 3. Caso clínico: Anamnesis y exploración fisica • EA: 24 horas de malestar general con astenia, vómitos repetidos con intolerancia vía oral y sensación de mareo/bajo gasto ortostatico con disnea de mínimos esfuerzos. No síncope. • EF: Consciente, orientado, signos de deshidratación y deficiente perfusión, palidez cutánea. AC: bradicardia arrítmica AP: Roncus aislados. Resto sin hallazgos significativos. • TA 97/45. Fc 40 lpm. FR 20 rpm, Sat ( Fi O2 021) 98%. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 4. Caso clínico: Pruebas complementarias • ECG: AC x FA en torno a 40 lpm • Analítica: – Bioquímica: Creatinina 2.23 mg/dl, Urea 183 mg/dl, K 5.6 meq/l. Na 131 meq/l. Resto normal. – Digoxinemia: 4.14 ng/ml. – Hemograma: Hb 10.9 g /dl. INR 1.1 • RX Tórax: Pinzamiento seno costofrénico izquierdo. No signos de EAP. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 5. Caso Clínico. Juicio clínico. Tratamiento y evolución. • JC: Intoxicación crónica grave por digital. • Evolución inicial : Durante su estancia en urgencias se objetivan bradicardias extremas (del orden de 30-35 lpm) relativamente mal toleradas. • Tratamiento: – S. Fisiologico 500 cc ev – Atropina 0,5-0,5 mg ev. Ausencia de efecto alguno sobre Fc. – Anticuerpos antidigital; Digoxina inmune FAB (DIGIFAB) 3 viales (120 mg) en 100 cc de SF con filtro de 22 micras en 30 mn. • Evolución post-tratamiento: Mejoría clínica (perfusión periférica y de la frecuencia cardiaca a unos 55 lpm). • Ingreso en Observación para monitorización y valoración evolutiva. • A las 18 h tras mejoría clínica y ausencia de arritmias potencialmente mortales ingresa en Planta M.I. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 6. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 7. Epidemiologia • • La digoxina (derivada de la Digitalis purpurea) es un fármaco frecuentemente implicado en las intoxicaciones medicamentos atendidas en los servicios de urgencias y es el único fármaco por vía oral comercializado en España. También puede haber intoxicaciones por plantas que contienen otros glucósidos digitálicos (oleandrina y otros) como la adelfa (Nerium Oleander) y la adelfa amarilla (Thevethia peruviana) cuyo consumo podría producir intoxicaciones. NERIUM OLEANDER O ADELFA www.urgenciasdonostia.org 2013 THEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLA
  • 8. Formas de presentación de la intoxicación digitálica 1. • • CRÓNICA (“considerada RAM”) : Toxicidad en pacientes tratados crónicamente con dosis terapéuticas de digoxina. Intervalo terapéutico estrecho (0.5-2 ng/ml) 2. AGUDA (intento de suicidio, confusión, accidente): • Medicamentos digitálicos (> 2-3 mg de digoxina puede causar intoxicación aguda grave) • Plantas ( preparados de herboristería, sopas, ensaladas, té. ) • Secreciones o piel de sapo (afrodisiaco, alimento) o luciérnaga. www.urgenciasdonostia.org 2013 Photinus spp Bufo gargarizans Afrodisiaco: Stone®, Love Stone®, Medicina tradicional china: Chan Su, Kyushin y Lu-Shen Wan
  • 9. Epidemiologia Epidemiologia de las intoxicaciones medicamentosas durante un año en el hospital universitario Ramón y Cajal. Rev, Clin Esp. 2008;208:432-6 Nº de casos Porcentaje en el que aparecen Monomedicamentos 364 64.3 Benzodiacepinas 190 33.6 Neurolepticos 8 1.4 Antidepresivos 14 2.5 Analgesicos 25 4.4 Digoxina 53 9.4 Antiecomiciales 25 4.4 Otros 40 8.7 Medicamentos www.urgenciasdonostia.org 2013 Segundo lugar tras BZD.
  • 10. Epidemiologia DATOS de la AAPCC (American Association of Poison Control Centers ) 2002 a 2006. • Aprox. 8.000 consultas por intoxicaciones por plantas con glucosidos cardiacos: NO fallecimientos. • Aprox. 14.000 consultas intoxicaciones por medicamentos digitálicos: 100 fallecidos. Estudio de los niveles séricos de digoxina y la mortalidad en 5100 pacientes. *Ann Emerg Med. 1987; 16:32-9 • De todos los pacientes tratados con digital > 10% tenía niveles por encima del rango terapéutico. • Se sospechó clínicamente toxicidad digitálica en sólo en 1 de cada 40 pacientes cuyos niveles estaban por encima del rengo terapéutico. • El aumento de la mortalidad estaba directamente relacionado con incremento de los Niveles y la demora en el diagnóstico y tratamiento. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 11. Digoxina • La digoxina es un fármaco inotrópo positivo y cronotropo negativo aún ampliamente utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y en el control de la respuesta ventricular en determinadas arritmias supraventriculares (s/t fibrilación auricular). DIGITALIS PURPUREA www.urgenciasdonostia.org 2013 DIGITAL
  • 12. Farmacocinética • Se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad del 80%. • Sus efectos comienzan a los 30-120 mn. y alcanza su pico máximo a las 4 a 6 horas. • Es un fármaco hidrosoluble que se une poco a proteínas plasmáticas (20-25%) y su volumen de distribución aparente es muy elevado (4-7 l/kg). • La mayor parte se une a los tejidos, en concentraciones muy superiores a las del plasma (relación tejido: plasma para la digoxina = 30:1). www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 13. Farmacocinetica • La semivida de eliminación es muy prolongada (1,6 días) y en presencia de insuficiencia renal puede alargarse a 3,5-5 días. • En condiciones de función renal normal, el 85% es excretada por la orina y un 15% por la vía biliar. • Alcanza una concentración estable después de 5 días de administrar la misma dosis. • En presencia de una filtración glomerular disminuida se reduce la eliminación de la digoxina y se puede alcanzar niveles tóxicos con dosis habituales www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 14. Dosis tóxicas • Dosis tóxica: 0.05 mg/kg en ingesta aguda. • En adultos ingestas superiores a 2-3 mg pueden producir síntomas, pero en las intoxicaciones agudas no suelen observarse trastornos cardiovasculares de riesgo vital con dosis menores de 5 mg (20 comprimidos). • Situaciones de PCR se presentan generalmente con dosis mayores a 10 mg (40 comprimidos). www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 15. Factores predisponentes y agravantes • Incrementan el riesgo de intoxicación crónica: – – – – – – – – – – – – Edad avanzada. Deshidratación : vómitos, diarreas, fiebre, reducción de la ingesta.. Abuso de diuréticos. Insuficiencia renal. Hipoxia. Hipopotasemia. Hipomagnesemia. Hipercalcemia. Hipernatremia. Miocardiopatias estructurales. Cor pulmonale crónico. Interacciones medicamentosas: Amiodarona, Antagonistas Ca(Diltiazem, nifedipina ..) furosemida, β-bloqueantes, AINEs (ibuprofeno, Macrolidos (claritromicina x 14 ) , etc… www.urgenciasdonostia.org El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderly Internacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8 2013
  • 16. Factores asociados a toxicidad digitálica. Factor OR IC 95% Edad > 80 años 2,75 1,17-6,45 Dosis diaria 0,250 mg 2,51 1,16-5,47 Cr > 1,4 mg/dL. 3,75 1,69-8,32 Tratamiento con Amiodarona, propafenona, quinidina o verapamilo. 2,60 1,07-6,31 Politerapia ( > 6 o más medicamentos). 2,32 1,04-5,22 Factores asociados a toxicidad digitálica www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 17. Características farmacodinámicas y mecanismos de toxicidad • Efecto inotrópico positivo: – Inhibición de la ATPasa Na+/K+ ----Incremento intracelular de Na+. – Activación intercambio Na+/Ca2+ ----Incremento entrada de Ca2+. • Efecto cronotrópico negativo: – Efecto directo sobre el sistema de conducción Disminución conductividad a través del nodo AV. – Efecto indirecto a través de un mecanismo vagal. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 18. Mecanismo de acción (y toxicidad) de la digoxina por Inhibición de la subunidad ? de la enzima ATPasa www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 19. 1. • La digital, es un inhibidor potente y selectivo de esta ATPasa, sobre todo de su subunidad alfa, localizada en la superficie externa de la membrana, y al unirse a ella le induce un cambio en su conformación, inhibe su función y por ende de la bomba de Na/K. Como consecuencia se provoca un aumento de Na y disminución de K intracelular que secundariamente incrementa el intercambiador de Na con el Calcio. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 20. • • Este aumento del Ca libre intracelular es el responsable del inotropismo positivo, uno de los principales efectos que se busca en el tratamiento digitálico, pero cuando aumenta en exceso, es también responsable de parte de la toxicidad de la digital ya que aumenta tanto que excede la capacidad almacenadora del sarcoplasma, lo que induce su salida de forma cíclica y no regulada. Se provocan entonces, flujos anormales de Ca que generan lo que se conoce como “corrientes eléctricas transitorias” que generan despolarizaciones precoces “arritmógenas” antes del final de la repolarización. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 21. Efecto de la digital sobre la ↓ eficacia bomba Na-Ca-ATPasa → sobrecarga Ca intracelular → alteraciones ritmo y bloqueos conducción www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 22. 2. acción, que disminuyendo latambién modificaretrasa la despolarización y enlentece su La inhibición de la ATPasa el mantenimiento del potencial de fase de reposo • duración. Este efecto lo produce en las células marcapasos y en las de conducción por lo que disminuye la frecuencia y la velocidad de conducción. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 23. Potencial de acción de la célula contráctil miocárdica www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 24. 3. Efecto vagal – La digoxina ejerce un efecto antiadrenérgico, inhibiendo el flujo simpático e incrementando el tono vagal. – Aumenta el período refractario del nodo A-V, y del músculo cardíaco, disminuyendo la frecuencia cardiaca. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 25. Manifestaciones clínicas no cardiacas de la intoxicación digitálica INTOXICACIÓN AGUDA • Asintomático de minutos a varias horas. • Inicio típico: nauseas (52%), vómitos (48%), diarreas y dolor abdominal (16%). • SNC: letargia, confusión, debilidad. La ausencia de nauseas y vómitos varias horas después hace improbable la intoxicación con digital. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 26. Manifestaciones clínicas no cardiacas de la intoxicación digitálica INTOXICACIÓN CRÓNICA • Comienzo insidioso, síntomas inespecíficos: difícil diagnóstico. • Desinterés, anorexia, debilidad, nauseas , vómitos y dolor abdominal. • Neuropsiquiátricos: delirio, confusión, somnolencia, cefalea, alucinaciones y convulsiones (muy raras). • Trastornos visuales: ambliopía, fotofobia, visión borrosa, escotomas, fotopsia, cromatopsia y xantopsia. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 27. Manifestaciones clínicas no cardiacas (electrolitos) de la intoxicación digitálica Intoxicación aguda : • Hiperpotasemia – La hiperpotasemia es consecuencia de inhibición de la ATPasa Na+-K+, lo inhibe la entrada de K en el musculo esquelético y produce una mayor hiperpolarización de la conducción miocárdica. – El K es el mejor predictor de letalidad, mayor que el ECG inicial o los niveles de digoxina. – En la época pre AcAD aproximadamente el 50% de los pacientes intoxicados con K entre 5-5.5 mEq/L fallecen.* – La corrección sólo de la hiperpotasemia no incrementa supervivencia de los intoxicados -- necesidad AD. *Bismuth C et al. Clin Toxicol 1973, 6: 153-16 Intoxicación crónica: Puede haber hipotasemia. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 28. Manifestaciones clínicas cardiacas de la intoxicación digitálica. En la intoxicación digitálica es posible la aparición de cualquier arritmia, sin que ninguna sea patognomónica. Intoxicación crónica: • Es más habitual la bradiarritmia (causa cardiaca más frecuente de consulta a Urgencias) debutando el cuadro con una frecuencia inferior a 40 l.p.m y una lipotimia o síncope. Intoxicación aguda: • Se suele observar con más frecuencia taquiarritmia e hiperpotasemia. • Las alteraciones pueden iniciarse a las 2-4 de la sobredosis, aunque a veces tardan 12 horas o más en manifestarse por lo que se precisa monitorización durante al menos 24 horas. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 29. Arritmias más frecuente en la intoxicación digitalica. Asociadas a un bloqueo Asociadas al automatismo www.urgenciasdonostia.org 2013 Bradicardia sinusal. (>25%) Bloqueo sinoauricular. BAV (>20) Disociación auriculoventricular. Fibrilación auricular(prexistente) con BAV. (>20%) Flutter auricular (preexistente) con BAV. (>20%) Taquicardia auricular con bloqueo AV. ( >10%) Taquicardia de la unión. (>20%) Extrasitólia ventricular. ( >45%) Bigeminismo. Taquicardia ventricular. (10%) Fibrilación ventricular
  • 30. Alteraciones electrocardiográficas ECG de acción digitálica. Cubeta digitalica Se trata de una imagen de depresión del ST generalizada e inversión de la onda T, en las zonas opuestas al mayor voltaje de la R. Estas alteraciones son características de la acción digitálica aunque no implican necesariamente toxicidad www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 31. Bloqueo nodal • La disminución de la conducción nodal es la propiedad farmacológica mas frecuentemente buscada. • La velocidad de conducción está reducida tanto en el tejido miocárdico como sobre todo en el nodal. • Suele ser una manifestación muy precoz en la intoxicación aguda incluso en corazones sanos. • Electrocardiográficamente se expresa por un PR largo y bloqueo AV de diferentes grados. Puede llegar a la parada cardiaca. • En la aurícula se produce también un aumento de la excitabilidad, siendo frecuentes los extrasistoles e incluso las taquicardias de foco ectópico con episodios de reentrada, favorecidas por la lentitud en el sistema normal de conducción. • Es característica de intoxicación digitálica la taquicardia auricular con bloqueo AV. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 32. Taquicardia auricular con bloqueo 2:1 www.urgenciasdonostia.org 2013 Taquicardia por reentrada
  • 33. Células ventriculares y del tejido de Purkinje. Es tejido fundamental del origen de las arritmias malignas en la intoxicación digitálica. Se produce un aumento del automatismo con disminución de la conducción de las células de Purkinje. Fibrilación auricular bradicardica con extrasistolia ventricular multifocal www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 34. Ritmos idioventriculares acelerados (RIVA). www.urgenciasdonostia.org 2013 Taquicardia ventricular
  • 35. EV multifocales. Extrasístole ventricular acoplada Taquicardia ventricular, www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 36. Diagnóstico • La anamnesis dirigida más las manifestaciones clínicas (digestivas y cardiocirculatorias) junto a los hallazgos ECG son los principales elementos de sospecha en la intoxicación crónica. • En la intoxicación aguda el propio paciente suele manifestar la ingesta deliberada. • En todos los casos de debe confirmar mediante analítica toxicológica. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 37. Analítica de digoxina • El intervalo terapéutico más aceptado oscila entre 0.8 a 1.9 ng/mL. • La valoración de la cifra de digoxinemia requiere que hayan pasado más de 6 horas desde la última ingesta, para que se refleje el equilibrio de distribución entre plasma y tejido (Estado estacionario). • La presencia de toxicidad y la tasa de mortalidad en la intoxicación es dependiente de los niveles de digoxinemia. • Niveles por encima de 6 ng/ml presentan un riesgo de parada superior al 50%. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 38. Porcentaje de pacientes intoxicados Relación existente entre los niveles de digoxinemia y la incidencia de intoxicación digitálica. www.urgenciasdonostia.org 2013 Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)
  • 39. Analítica de digoxina • • • En la mayoría de los laboratorios se determina la concentración de digoxina total. DGX TOTAL Cuando se administran AcAD la fracción libre de digoxina (que no suele medirse) pasa del 7590% al 0-5% y la digoxina total (libre mas unida a AcAD ) suele aumentar al movilizar el anticuerpo la digoxina desde el espacio tisular al compartimento vascular. Si el laboratorio no puede medir la fracción libre de forma sensible y especifica es mejor el seguimiento del paciente mediante datos clínicos y ECG. www.urgenciasdonostia.org 2013 AcAD 0 30 Tiempo (h)
  • 40. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 41. Descontaminación. Intoxicación aguda reciente (< 6 horas) Carbón activado (CA): Buen Adsorbente de la digoxina en proporción 10:1. Dosis inicial mínima de 25 g. Precedida de antiemético: Ondasetrón 4 mg IV. Algunos autores recomiendan dosis repetidas (cada 2 horas x 5 dosis). Yellow Oleander (Rajapakse S, Clin Toxicol 2009). Lavado orogástrico NO indicado (aumento tono vagal con empeoramiento bradiarritmias), a no ser que: – Co-ingestión de otros tóxicos con riesgo vital no adsorbibles por CA. No indicadas: diuresis forzada ni hemodialisis. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 42. Medidas para favorecer la eliminación del tóxico. HEMODIALISIS: • La hemodiálisis es útil para remover drogas hidrosolubles con bajo volumen de distribución que no se unen a proteínas. • Debido al alto peso molecular de la digital y su gran volumen de distribución, la hemodiálisis NO es efectiva en la intoxicación digitalica. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 43. Medidas para favorecer la eliminación del tóxico. HEMOPERFUSION. • La hemoperfusión puede remover sustancias con alta unión a proteínas plasmáticas . • La hemoperfusión es de eficacia muy limitada. • En un estudio mostró que con hemoperfusión tarda 4 horas en remover un 7 % de la dosis total. • Puede plantearse su uso en conjunto con los AC solo en caso de insuficiencia renal grave. Combined use of plasmapheresis and antidigoxin antibodies in a patient with sever digoxin intoxication and acute renal failure. Santos Araújo C, Campos M, Gavina C, Rocha-Goncalves F, Pestana M. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(1):257.2 www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 44. Bradiarritmias supraventriculares y Bloqueos AV sintomáticos Atropina: es el fármaco de primera elección. – Indicado si clínica o Frecuencias < 40 lpm – 0,5 mg/ev, cada 5 min, hasta 2 mg (niños 0.02 mg/kg, mínimo 0,1mg) – Efecto imprevisible. Su objetivo es revertir el efecto vagal, pero esto no garantiza el éxito ya que estas bradiarritmias pueden producirse por otros mecanismos. – La ausencia de efecto es indicación para el uso de AcAD. Evitar marcapasos (transtorácico y trasvenoso ). Estudio retrospectivo encontró aumento mortalidad . En la intoxicación digitálica las células son más excitables y susceptibles a presentar post-despolarizaciones y arritmias por la estimulación, durante la colocación incluyendo el desencadenamiento de TV y FV. Isoproterenol: – No indicado – ? actividad ectópica ventricular. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 45. Empleo del Marcapasos • • • • • Durante la intoxicación digitálica las células son más excitables y susceptibles a presentar post-despolarizaciones y arritmias por la estimulación, incluyendo el desencadenamiento de TV y FV. Las complicaciones del marcapasos pueden ocurrir durante la inserción (perforación cardíaca, taponamiento, neumotórax, taquicardia ventricular, FV), durante el ajuste del MCP ( asistolia, FV) o ser de índole infecciosa, ya que en general se requiere una inserción prolongada (días) y se coloca en situación de urgencia, donde las medidas de esterilidad no son máximas. Hay publicaciones clásicas retrospectivas que mostraron una tasa inaceptable de complicaciones (36%), muchas de ellas mortales (13%). Por otro lado la utilización de MCP no fue útil para prevenir arritmias graves y letales (TV-FV) en hasta el 23% de los casos, y si se asoció a un aumento de la mortalidad. Sin embargo, en un estudio reciente aislado en la que se utilizó el MCP para el tratamiento de la bradicardia sintomática sin utilizar sobreestimulación, sino programado a 55-60 l pm mostró seguridad y ausencia de complicaciones. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 46. Empleo del Marcapasos • Tendiendo en cuenta la alta efectividad de los anticuerpos antidigital, su facilidad de uso y ausencia de complicaciones, y que la utilización de marcapasos no es curativo, su eficacia para prevenir arritmias graves es limitada y expone al paciente a un elevado riesgo de iatrogenia, su colocación queda relegada para los casos de bradicardia sintomática y/o BAV de alto grado en los centros que no dispongan de anticuerpos. • En caso de utilizarse, hay que dejarlo programado a una FC de 55-60 lpm. para minimizar su efecto proarrítmico. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 47. Taquicardias supraventriculares • Para tratar las taquiarritmias supraventriculares (Diferentes a Acx FA y fluter) sotenidas y sintomaticas (hipotensión, mareo/síncope) se ha utilizado exitosamente la fenitoína 100 mg IV, dosis que se puede repetir en 5 minutos. • La fenitoína tiene efecto anticolinérgico y además compite en el sitio de unión con la digoxina. • La cardioversión debe evitarse ya que precipita en ocasiones la asistolia. • Si no hay respuesta al fenitoína se deberá recurrir a los AcAD www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 48. AC-FA y flutter auricular. • No responden a fenitoína. • Si repercusión hemodinámica: indicación urgente AcAD . • Los betabloqueantes pueden ser útiles pero pueden precipitar un BAV completo y empeorar la situación. • De utilizarse se recomienda el esmolol IV que tiene una vida media corta de 2 a 9 minutos – Dosis de 0,5 mg/kg iv. – Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque e iniciar infusión continua de 0.05 mg/Kg/mn. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 49. Taquiarritmias ventriculares • • • • Reposición de K+ y Mg+. Parece efectivo sobre todo sí concentraciones bajas. Dosis de 1-2 gramos en 1-2 minutos IV, se puede repetir en 10 minutos. Uso Mg cuidadoso si insuficiencia renal. Amiodarona: Teórico antiarrítmico de elección en arrimtias ventriculares (muy poca Evidencia en Intoxicación digitálica). Lidocaína: mas experiencia en su uso. Bolo 1-1,5 mg/kg ev, Perfusión 2-4 mg/min (niños 30-50 µg/kg/min) Fenitoína: experiencia en series de casos, con resultado positivo. Perfusión lenta 50 mg/min o bolos 100 mg, máx 1000 mg Mantenimiento 300-400 mg/día. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 50. Taquicardias ventriculares • • • Evitar antiarritmicos de la clase IA (quinidina, Procainamida, disopiramida) Evitar La Cardioversión: – Puede precipitar TV, FV y asistolia – Indicada en parada o TV/FV sin pulso si no se dispone de AcAD. – Comenzar con poca energía 10-25 J – Pretratar con lidocaína o amiodarona, si es posible. La Taquicardia ventricular es indicación Absoluta de administración inmediata de AcAD. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 51. Hiper K+ • • • • • • Marcador de toxicidad en intoxicación aguda. No tanto en intoxicación crónica. La HiperK se debe corregir con glucosa/insulina y bicarbonato. El Calcio empeora la toxicidad, excepto tras empleo de AcAD, por lo que NO debe usarse. Los Beta 2 tampoco se recomiendan por su potencial arritmógeno. La HiperK >5 mEq/L en intoxicación aguda es Indicación de AcAntidigital. La hiperK en presencia de fracaso renal es indicación de diálisis. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 52. Hipo K+ • • • • • La HipoK “sensibiliza” el corazón frente a la digoxina: Empeora signos y síntomas de intoxicación crónica. Por ello requiere tratamiento hasta situarse el potasio ligeramente por encima de 4 meq/l. – K+ <4 mEq/L y arritmia ventricular. – Si hay bloqueo AV, reponer sólo si K+ <3 mEq/L. Antes de usar AcAD. La corrección rápida de la hipocaliemia puede precipitar una asistolia. La corrección de potasio no debe ser mayor a 20 mEq/hora y hay que evitar asimismo las infusiones de suero glucosado que pueden exacerbarla. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 53. HipoMagnesemia • Es habitual en la intoxicación digitálica. • El aporte de magnesio (1,5 g vía ev en 60 mn) en teoría reduce la irritabilidad miocárdica, mejora la conducción y estaría indicado en arritmias ventriculares sostenidas, aunque no hay ningún estudio controlado que lo avale. • Si hay Insuficiencia renal, bradiarritmias o BAV, el aporte de magnesio está contraindicado www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 54. Intoxicación digital y PCR Duracion de la reanimación: las últimas guías de reanimación cardiopulmonar mencionan que: “hay que estar preparado para la RCP durante largos períodos, particularmente en jóvenes, ya que el tóxico se puede metabolizar, excretar durante las medidas de reanimación prolongada”. Para tal fin pueden ser útiles los dispositivos mecánicos de masaje cardíaco como el Lucas, ya que el masaje manual suele no ser tan efectivo después de varios minutos de reanimación. 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Jerry P. Nolan (Co-chair) et all. Resucitation 81s:(2010). e1–e25. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 55. Utilización de circulación extracorpórea/ ECMO: • Si bien no existe clara evidencia , la utilización de dispositivos de circulación extracorpórea tipo ECMO podrían considerarse y están recomendadas en las últimas guias de reanimación cardiopulmonar de la AHA en paradas cardíacas por situaciones potencialmente reversibles como intoxicaciones farmacológicas en las cuales se prevé la recuperación, sobre todo en individuos jóvenes a los cuales se les ha realizado un inicio de la reanimación precoz y no se prevé daño cerebral por anoxia. • En estudios obsevacionales de parada cardíaca intra y extrahospitalaria la utilización de ECMO fue superior a la RCP avanzada convencional y mejoró la sobrevida en pacientes con causas reversibles de RCP. • Actualmente se recomienda en las guías de reanimación con una clase IIB nivel de evidencia C. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 56. Intoxicación digital. PCR e Hipotermia • La utilización de hipotermia está recomendada en la PCR habitual, especialmente si el primer ritmo es FV. • Aunque no hay experiencia en la parada cardíaca específica por intoxicación digitálica su utilización puede ser recomendable por el gran impacto que tiene en la sobrevida neurológica de los pacientes. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 57. INTOXICACION POR DIGOXINA Constantes clínicas ECG y monitorización continua Digoxina plasmática y función renal Na, K, Mg y equilibrio acido base AGUDA Descontaminación Carbón activado 25 g v.o. NO MEDIDAS INESPECIFICAS Proseguir control hasta normalizar manifestaciones clínicas, ECG y digoxina < 2ng/ml CRONICA Suspender digoxina y otros antiarritmicos ¿ Situación de riesgo vital? Bradiarritmias con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden (mantienen Frec. < 60 lat/mn.) a dosis repetidas de 0,5 mg de atropina (hasta 2 mg) Bloqueo AV de segundo o tercer grado con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden a 1 mg de atropina. Extrasistolia ventricular con riesgo de TV o FV .( E.V. freccuente. Dupletes, tripletes, multifocales, fenómeno R sobre T.) Taquicardia ventricular. Fibrilación ventricular. Asistolia. Shock cardiogénico. Kaliemia > 5 mEq/L (> 6 mEq/L en el niño) con presencia de otros signos de toxicidad digitálica, aguda o crónica. Concentración séricas de digoxina > 10 ng/mL en la intoxicación aguda (> 6 horas post ingesta)…. SI ANTICUERPOS ANTIDIGITAL Algoritmo general de evaluación y tratamiento de la intoxicación digitalica www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 58. INTOXICACION DIGITALICA MEDIDAS INESPECÍFICAS Atropina 0,5 mg/iv. ,cada 5 mn hasta 2 mg Supraventricular con signos de bajo gasto Taquiarritmias Taquicardia ventricular sin pulso Otras arritmias ventriculares Fenitoina Desfibrilación * Fenitoina/lidocaina Reponer K y Mg si procede Glucosa/insulina Bicarbonato NO dar calcio Hiperpotasemia Diálisis + Insuficiencia renal Hipopotasemia Hipomagnesemia www.urgenciasdonostia.org Reponer K si Reponer Mg 2013 K < 4 mEq/l y arritmia ventricular. K < 3 mEq/l y bloqueo AV. Utilización de AcAD * Comenzar con poca energía 10-25 J. Si es posible añadir liidocaina o amiodarona..
  • 59. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 60. Anticuerpos antidigital. • La utilización de los anticuerpos antidigital en la intoxicación digitálica grave se basa en estudios observacionales de series de casos. (7 estudios). • Las limitaciones metodológicas inherentes a este tipo de estudios (ausencia de grupo control, carácter retrospectivo..) hace que la evidencia científica que define la eficacia de este antídoto sea de nivel bajo. • No obstante, los resultados de estos estudios coinciden en demostrar que la inmunoterapia con anticuerpos antidigital revierte, de forma eficaz y segura, las arritmias cardíacas potencialmente letales debidas a la toxicidad digitálica. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001 Aug 11;323(7308):334-336 www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 61. Anticuerpos antidigital. • Los AcAd son fragmentos de inmunoglobulinas de oveja a la que se ha sensibilizado para que produzca anticuerpos. • Se eliminan por vía renal (66%). • Su semivida de eliminación es de 14-30 horas pero puede aumentar en 10 veces si insuficiencia renal. • La afinidad de la digoxina por estos anticuerpos es muy superior a la de las membranas biológicas lo que facilita su unión directa e inmediata con la fracción libre de digoxina y la extracción rápida de esta del compartimento extravascular. • La capacidad de neutralización es equimolar. Lo que significa que de acuerdo con su peso molecular 40 mg de AcAD neutralizan 0,50 mg de digoxina. • En España está disponible a través de la AEMPS comercializada por GESA. Su nombre comercial es DigiFab ® y su coste es de 545 Euros el vial de 40 mg. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 62. 1.- Indicaciones de los AcAD. • Las indicaciones de los AcAD no están establecidas de forma uniforme por la comunidad científica, ya que NO hay estudios controlados y aleatorizados. • A pesar de ello, la mayoría de los autores consideran que los AcAD son un tratamiento de primera línea en la intoxicación grave por digitálicos. • Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G, Adnet F et al. Digoxin-specific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008; 36: 3014-8. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 63. Tabla 1.- Situaciones de riesgo vital asociadas a una toxicidad o sospecha de toxicidad digitálica. • • • • • • • • • • • • Bradiarritmias con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden (mantienen Frec. < 60 lat/mn.) a dosis repetidas de 0,5 mg de atropina (hasta 2 mg) Bloqueo AV de segundo o tercer grado con frecuencia ventricular < 40 lat/min y que no responden a 2 mg de atropina. Extrasistolia ventricular con riesgo de TV o FV .( E.V. freccuente. Dupletes, tripletes, multifocales, fenómeno R sobre T.) Taquicardia ventricular. Fibrilación ventricular. Asistolia. Shock cardiogénico. Kaliemia > 5 mEq/L (> 6 mEq/L en el niño) con presencia de otros signos de toxicidad digitálica, en intoxicación aguda . Concentración séricas de digoxina > 10 ng/mL en la intoxicación aguda (> 6 horas post ingesta). Concentración sérica de digoxina > 15 ng/mL en cualquier circunstancia. Ingesta aguda en niños > 4 mg (16 comprimidos) o > 0,1 mg/Kg. Ingesta aguda en adultos > 10 mg (40 comprimidos). www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 64. Tabla 2.- Situaciones sin riesgo vital aparente pero asociadas a una toxicidad o sospecha de toxicidad digitálica y que, en caso de asociarse dos o mas de ellas, son consideradas de mal pronóstico • Sexo masculino. • Edad > 55 años. • Cardiopatía subyacente. • Bradicardia con bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado. • Frecuencia ventricular < 60 lat/min. • Kaliemia > 4,5 mEq/L. Lapostolle F, Borron SW, Verdier C, Taboulet P, Guerrier G, Adnet F et al. Digoxinspecific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008; 36: 3014-8. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 65. 2.- Tiempo de respuesta tras el uso de los AcAD • La respuesta inicial a la administración de AcAD se obtiene en el tiempo medio de unos 19 minutos (rango de 0-60 minutos) y la respuesta completa en unos 88 minutos (rango 30-360 minutos). • Estos tiempos NO se ven influenciados por la edad, coexistencia de cardiopatías o ingesta aguda o crónica. Antman EM, Wenger TL, Butler VP et al. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin specific Fab antibody fragments: final report of multicentric study. Circulation 1990: 81:1744-52. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 66. 3.- Dosificación de los AcAD • Ninguno de los esquemas de tratamiento con AcAD descritos en la literatura médica ha sido validado mediante un ensayo controlado y aleatorizado. • Con frecuencia la dosis de AcAD se ha calculado estimando la carga corporal total de digoxina (CCTD) y asumiendo que la neutralización es equimolar. • Algunos autores consideran también que los pacientes con toxicidad crónica van a necesitar, en igualdad de manifestaciones clínicas, una menor dosis de AcAD, porque su carga corporal es menor. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 67. Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida en la intoxicación aguda por digoxina: CCTD = (Nº comp) x (mg/comp) x ( Biodisponibilidad = 0.8) La biodisponibilidad de la digoxina es del 80% y es independiente del peso y edad del paciente. Ejemplo: Dosis de 18 comprimidos de digoxina ingerida. CCTD = 18 x 0.25 x 0.8 = 3.6 mg La necesidad teorica de AcAD se calcula en base a que Cada vial de AcAD (DigiFAB®) de 40 mg Neutraliza ˜ 0.5 mg de Digoxina. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 68. Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática y 6 h después de la ingesta (estado estacionario) CCTD = (Concentración plasmática digoxina en ng/mL.) x (Volumen de distribución aparente en L/kg.) (habitual: 5 L/Kg) x (Peso en Kg). Ejemplo. Paciente de 72 kg , niveles de digoxina de 4.6 ng/mL CTDT = 4,6 ng/ml. x 5 L/Kg x 72k g = 1.65 mg La necesidad teorica de AcAD se calcula en base a que Cada vial de AcAD (DigiFAB®) de 40 mg Neutraliza ˜ 0.5 mg de Digoxina. Como 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina → en este caso se precisara unos 3 viales 120 mg → 50% dosis calculada al inicio (60 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (60 mg) www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 69. Dosis estimada de AcAD DigiFab en adultos (en viales) para niveles de digoxina en estado estacionario. Peso ( kg) Niveles séricos de digoxina (ng/mL) 1 2 4 8 12 16 20 40 0.5 1 2 3 5 7 8 60 0.5 1 3 5 7 10 12 70 1 2 3 6 9 11 14 80 1 2 3 7 10 13 16 100 1 2 4 8 12 16 20 Valdes R, Jortani SA. Monitoring of unbound digoxin in patients with antidigoxin antigenbinding fragments: a model for the future? Clin Chem. 1998; 44(9):1883-1885. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 70. Recomendaciones de Dosificación de AcAD en situaciones en las que no es posible calcular o establecer la CCTD • • Situaciones de riesgo vital en las que no es posible establecer dosis ingerida, tiempo trascurrido o no es posible establecer niveles de digoxinemia así como en el caso de Ingesta plantas con glucósidos con signos graves de cardiotoxicidad: – Administración empírica de 160 mg de AcAD. (4 amp). – Si persisten manifestaciones clínicas o ECG en una hora clínica repetir dosis. Situación de PCR: – 400 mg AcAD en bolus. – Repetir en 1 h si no hay respuesta. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 71. Empleo de Anticuerpos Antidigital AcAD. Parada Cardiaca 400mg de AcAD NO Parada Cardiaca Calcular carga corporal total de digoxina Calculable Calcular dosis teórica de AcAd 1ª dosis a administrar 50% Evaluar efecto al cabo de 1-2 horas. 2ª dosis (si procede) 50% www.urgenciasdonostia.org 2013 No calculable Dosis inicial de 160 mg de AcAd
  • 72. Preparación y administración AcAD • Cada vial de 40 mg se diluye en 4 ml de agua estéril y los diversos viales ya disueltos se diluyen a su vez en 100 mL SF 0,9%. • Se administra IV a través filtro membrana 0,22 mµ en 30 min. • En situaciones criticas: taquicardia o FV o PC en bolus. • No es preciso realizar un test de sensibilización previo. • No se han descrito reacciones de anafilaxia o hipersensibilidad. • No existen ninguna contraindicación absoluta para su administración. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 73. Reacciones adversas • Disminución del gasto cardiaco y exacerbación de la insuficiencia cardia por supresión del efecto inotrópico digitálico. • Incremento de la respuesta ventricular rápida en pacientes con AC-FA previa al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V • HipoK por reactivación Na-K-ATPasa con entrada de potasio a las células cardiacas . • Las reacciones alérgicas son raras (0.8%) www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 74. Conclusiones • La digoxina es una causa frecuente de intoxicación en el curso de un tratamiento crónico por su estrecho rango terapéutico, la utilización en pacientes de edad avanzada con comorbilidades y por la interacción con otros fármacos que pueden afectar a su cinética. • El otro tipo de intoxicación digitálica, la ingesta aguda masiva, es mucho menos frecuente pero más grave. Se produce de forma accidental (sobre todo en niños) o en tentativas de suicidio. • En la mayoría de los casos, la ID es una entidad clínica grave cuya mortalidad puede alcanzar el 6%. • La digital inhibe la enzima ATPasa de la membrana celular impidiendo el transporte de iones. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 75. Conclusiones • A dosis terapéuticas es inotropo positivo y cronotropo negativo. Tiene buena absorción por vía oral y sólo un 1% de la digoxina total es circulante, por su alto volumen de distribución. Se elimina principalmente por el riñón. La vida media es 36 horas. • La intoxicación digitálica se debe sospechar por la presencia de manifestaciones clínicas digestivas y neurológicas y/o electrocardiográficas compatibles, y la elevación de la concentración sérica de digoxina. • La toxicidad más grave radica en la aparición de signos de bajo gasto cardiaco por bradicardia o por arritmias de difícil manejo. • El diagnóstico precoz es la clave para un tratamiento eficaz. Se requiere realizar un ECG, solicitar una analítica básica y niveles de digoxina en sangre. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 76. Conclusiones • • • • • La digoxinemia añade datos a la clínica, pero el tratamiento depende más de esta última que de los niveles séricos ya que puede aparecer toxicidad con digoxinemia en rango terapéutico. La valoración las concentraciones séricas sólo es completa y correcta a las 6-8 horas desde la ingesta (periodo de tiempo necesario para una absorción y distribución completa en el organismo). La dosis tóxica se estima en un ingesta superior a 0,05 mg/Kg, siendo tóxica la digoxinemia = 2,4 ng/dl. En el tratamiento deben considerarse todas estas medidas: suspensión del aporte del fármaco, corregir los factores metabólicos que potencian la intoxicación, reponer la volemia, tratar las arritmias y realizar descontaminación digestiva con carbón activado Si se requiere la implantación de un marcapasos, no podemos olvidar sus posibles complicaciones. www.urgenciasdonostia.org 2013
  • 77. Conclusiones • Las técnicas de depuración renal o extrarrenal no son efectivas por el alto volumen de distribución del fármaco, pero puede indicarse hemodiálisis (HD) o hemodialfiltración (HDF) si existe insuficiencia renal. • Los anticuerpos antidigital son un tratamiento específico muy eficaz para revertir las arritmias graves en el contexto de una intoxicación aguda. • Debido a su alto coste y escasa disponibilidad, la indicación de tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina se limita a las intoxicaciones agudas graves con riesgo vital. • Por la gravedad de la situación y necesidad de monitorización, estos pacientes deben ser tratados en la UCI. www.urgenciasdonostia.org 2013