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28865172 introduccion-y-estudio-de-las-penicilinas 28865172 introduccion-y-estudio-de-las-penicilinas Document Transcript

  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaINTRODUCCIÓNEl siguiente trabajo versa sobre la penicilina como antibiótico deprimera mano ante cualquier tratamiento antibacteriano. La penicilinaes uno de los fármacos mas utilizados por el hombre en su combatecontra en mundo microscópico de los gérmenes.En este trabajo trataremos el tema de la historia de este maravillosoantibiótico, así como sus propiedades químicas, Mecanismo deacción, farmacocinética, clasificación, espectro antimicrobiano,indicaciones clínicas, toxicología y efectos secundarios.Entre nuestros objetivos están:• Informar del buen uso de estos• A cuales agentes microbianos estos atacan• La toxicidad de estosEsperamos que este trabajo sea lo más actualizado y útil posible en elestudio de las penicilinas.1
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaHISTORIAAunque desde hace milenios el hombre usaba empíricamente en eltratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales queson fluentes de mohos y bacterias productores de antibióticos y ya enel siglo pasado varios investigadores hicieron notar la acciónbactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con eldescubrimiento fortuito en el St. Mary’s Hospital de Londres porFleming de un hongo que contaminó y destruyó varios cultivos deStaphylococcus, que se inicia la era antibiótica en la medicina, portratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llamó alcompuesto que producían penicilina. No es hasta 10 años después, en1938, que se logra desarrollar como agente terapéutico y sólo hacia1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciarensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus yStaphylococcus. Desde 1942 se comienza la expansión y desarrollodel antibiótico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances ensu depuración y usos clínicos en estudios efectuados en laUniversidad de Yale y en la Clínica Mayo, y en 1943 se habían tratadoya 200 pacientes con el nuevo producto. Hacia 1950 se logra laproducción masiva del fármaco en los Estados Unidos y se llega a 150toneladas en ese año (200 trillones de U de penicilina).En la misma década del 50 se crea la primera penicilina semisintética,fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina,primera de la generación antiestafilocócica. Hacia finales de los años2
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuela60 comienza a usarse la carbenicilina y así se da inicio a laspenicilinas con propiedades antipseudomónicas y ya desde 1984 seinicia el uso del ácido clavulánico asociado a las penicilinas, comienzala era de los inhibidores de betalactamasas.CLASIFICACIÓN POR GRUPOS1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acciónprolongada- Bencilpenicilina- Penicilina benetamina- Penicilina benzatínica- Penicilina clemizol- Penicilina procaínica2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a labencilpenicilina- Azidocillín- Fenetecillín- Fenoximetilpenicilina3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas:3.1 Isoxazolil-penicilinas- Cloxacillín- Dicloxacillín- Oxacillín- Fluoroxacillín3
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuela3.2 Meticillín3.3 Nafcillín4. Penicilinas de amplio espectro4.1 Ampicillín4.2 Ésteres del ampicillín- Bacampicillín- Lenampicillín4.3 Compuestos similares al ampicillín- Amoxicillín- Mecillinam (amdinocilina)- Ciclacillín5. Penicilinas antipseudomónicas5.1 Acilureidopenicilinas- Azlocillín- Mezlocillín- Piperacillín5.2 Carboxipenicilinas- Carbenicillín- Ticarcillín6. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas (de enterobacterias)- Foramidocillín-Temocillín4
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaMECANISMO DE ACCIÓNLas penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina,cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos telcoplanina y vancomicinainhiben selectivamente diferentes pasos de la síntesis del péptidoglicán (mureína), sustancia que le confiere la forma, rigidez yestabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias deimportancia médica, excepto los Mycoplasmas.SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICÁNEl péptido glicán de todas las células bacterianas, es básicamentesimilar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto,entre gérmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos demicroorganismos, la cadena macromolecular básica, consiste enNacetilglucosamina, y alterna con su éter láctico, el ácido N-acetilmurámico. Cada unidad de ácido murámico, está unida a unapequeña cadena pentapeptídica, cuyo tercer aminoácido, es L-lisinaen la mayoría de los cocos grampositivos y ácido M-diaminopimélicoen los bacilos gramnegativos. La pared celular debe su rigidez yestabilidad a los enlaces cruzados entre este aminoácido y elpenúltimo aminoácido de las cadenas adyacentes (el cual es siempreD-alanina).Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de péptidoglicán, con enlaces cruzados débiles, en contraste con los cocosgrampositivos, cuya capa de péptido glicán es muy gruesa y suspuentes interpeptídicos están fuertemente enlazados. También secaracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido defosfatos poliméricos de azúcares-alcoholes (ácidos teicoico yteicurónico), mientras que los gramnegativos están cubiertos por una5
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaenvoltura externa que semeja una membrana compuesta decomplejos lipopolisacáridos-lipoproteínas, la cual impide a muchosantibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras “diana” dentrode la célula.El proceso de ensamblaje del péptido glicán, es el punto de acción dediversos antibióticos en su acción terapéutica, los cuales inhiben obloquean diversos pasos del proceso que a continuación detallamos.El ácido N-acetil murámico es un derivado de la Nacetil glucosaminapor la adición de ácido láctico derivado del fosfoenolpirúvico, reacciónésta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminoácidos de lacadena pentapeptídica que se une al ácido murámico son añadidossecuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se añade comouna sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural delaminoácido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, pasocatalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por elantibiótico cicloserina.Inmediatamente que el complejo muramil-pentapéptido es formadoen el citoplasma celular pasa a unirse a una molécula transportadorade naturaleza lipídica situada en la membrana celular, allí se leadiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con elaminoácido necesario para formar el puente peptídico, entonces estaarmazón básica formada está lista para pasar a través de lamembrana celular y completar la fase final del crecimiento de lamacromolécula, este transporte es inhibido por los glicopéptidosteicoplanina y vancomicina. La molécula lipídica que sirve comovehículo es fosforilada en esta reacción y debe ser desfoforilada pararecuperar su función de transporte, paso éste que es interferido por elantibiótico bacitracina. Finalmente las unidades del péptidopreformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la6
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelamacromolécula que le brinda estabilidad a la pared celular, esteúltimo paso es abortado por las penicilinas y otros betalactámicos .Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivosresponden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcusexpuestos a dosis superiores a la concentración inhibitoria mínima(CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la paredbacteriana está lo bastante debilitada y se destruye elmicroorganismo por lisis osmótica. La respuesta de una poblaciónbacteriana es heterogénea, muchas de las bacterias experimentanseveros y extensos daños de la pared celular, pero otras sólopresentan pérdida de sustancia celular sin aparentar mayoreslesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposición a la penicilinareanudan su crecimiento después de un período de inhibición oquietud al retirarse el antibiótico.Concentraciones cercanas a la CIM detienen la división celular enbacilos gramnegativos pero continúa el crecimiento bacteriano con unritmo cercano al normal de tal manera que los bacilos llegan a formarlargos filamentos. En presencia de altas concentraciones del fármacoy en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celularespontánea, sin que sea posible distinguir ningún cambio morfológicoevidente o puede ocurrir su transformación en esferoplastos, loscuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares depared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de laosmolaridad del medio u otros factores locales.La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosisempleadas hizo pensar que podían existir otros puntos de acción deestos fármacos, y así en 1975 Spratt demostró que las membranasaisladas de bacterias contienen cierto número de proteínas que soncapaces de unirse a las penicilinas y otros betalactámicos. Estas7
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaproteínas de unión a las penicilinas (PUP) son numeradas en ordendecreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con elcorrido electroforético en gel de poliacrilamida.La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana varía de unaespecie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc.La afinidad de los diferentes betalactámicos es diferente para cadaPUP, así vemos que la cefradina, temocillín y los monobactámicosaztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fijaexclusivamente a PUP 2; otros betalactámicos cuando suconcentración es adecuada pueden unirse a más de una PUP (PUP1ay PUP1b) lo cual desencadena una rápida respuesta celular lítica enalgunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas.La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas lascuáles parecen controlar la extensión de los enlaces cruzados en lapared celular; gérmenes mutantes que carecen de estas proteínasescapan de la acción letal de los betalactámicos y crecennormalmente.Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan comotranspeptidasas que por diversas vías complementan la configuraciónde la complicada arquitectura de las células bacterianas cilíndricas oesféricas durante el crecimiento, tabicación y división.FARMACOCINÉTICAAbsorción. La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubodigestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye8
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelarápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte dela dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástricoque se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos yancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral enestos grupos de edades.La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanzaniveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente elresto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon dondees inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretadapor las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debeser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtenerconcentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentossimultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco.La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G deque es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que seabsorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibiótico después queescapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquidoduodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, enla porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzanconcentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilinaG. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir unadosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos pormL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego esexcretada por el riñón de igual forma que la G.Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles porla vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolil-penicilinas) cuyo rango de absorción varía entre el 30 y el 80 % por la9
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelavía enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorciónes irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muyestable en medio ácido y con muy buena absorción oral, aunque essuperada por la amoxicilina cuya absorción digestiva es más rápida ycompleta.Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sussemidesintegraciones varían de acuerdo con el derivado y al grado defuncionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina deacción prolongada como la procaínica y la benzatínica, las queadministradas por vía intramuscular alcanzan concentraciones séricaseficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa anivel hepático a excepción de las isoxazolil y las ureído-penicilinas.Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las célulasdel epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada conprobenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico yprolonga su semidensintegración. En la insuficiencia renal se requieremodificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a suexcreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y antipseudomonastambién deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepáticaasociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que más prolongansu semidensintegración en la insuficiencia renal, que puede llegar de1 hasta más de 12 horas.Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas lascavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelulares baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares; en10
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaausencia de inflamación penetran poco en el LCR y en el humoracuoso del ojo.Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden alas séricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzanconcentraciones en la bilis 100 veces superiores a las séricas.Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la lechematerna. A pesar de que en la clasificación anteriormente expuesta lapenicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, porrazones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clínico,espectro antimicrobiano y composición química son similares, en estasección las comentaremos como un solo tópico o aspecto nombrado:Bencilpenicilinas.BENCILPENICILINAS, SUSFORMAS PARENTERALES DEACCIÓN PROLONGADA Y SUSFORMAS ABSORBIBLESORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)Este grupo está compuesto por: penicilina G (sódica o potásica),penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina Gbenzatínica, penicilina G procaínica. La penicilina G propiamentedicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosaspotásica y sódica de acción rápida. Cuando está indicado eltratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de acciónsimilar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades11
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaacidoestables de sus análogos penicilina V y feneticilina, que tienenuna adecuada absorción gastrointestinal.ESPECTRO ANTIMICROBIANO- Gérmenes aerobios grampositivos y gramnegativos.. Staphylococcus (no productores de penicilinasas). Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes. Streptococcus viridans. Streptococcus faecalis. Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis- Bacilos grampositivos. Clostridium tetani y welchi. Corynebacterium diphteriae. Bacillus anthracis. Listeria monocytogenes. Treponema pallidum. Actinomices israelii. Leptospira. Streptobacillus moniliformis. Pasteurella multocida12
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuela. Erysipelothrix rhusiopathiaeComúnmente las bacterias anaerobias, excepto algunos bacteroidesproductores de beta- lactamasas, son sensibles a estas penicilinas.Lamentablemente el Bacteroides fragilis (anaerobio de mayorimportancia en infecciones intestinales) requiere el uso de otrosantimicrobianos.INDICACIONES CLÍNICASLa penicilina G continúa siendo el fármaco de elección de granvariedad de enfermedades infecciosas. Este antibiótico se ha utilizadoen infecciones del árbol bronquial, pulmonares, cardíacas, del sistemanervioso central, tales como leptospirosis, difteria, gangrena gaseosa,actinomicosis, sepsis puerperal, septicemias, etc.Ninguno de los preparados orales de penicilinas deben administrarsecon los alimentos para así reducir la fijación e inactivación ácida, tales el caso de la penicilina V, cuya administración está indicada sóloen infecciones menores, por ejemplo, de las vías respiratorias oestructuras relacionadas, especialmente en niños (faringitis, otitis,sinusitis). La administración oral está sujeta a eficacia variable, por loque no debe administrarse en pacientes gravemente enfermos.La penicilina G inhibe los Enterococos (Streptococcus faecalis), perocon frecuencia es necesaria la administración simultánea de unaminoglucósido para lograr efectos bactericidas, por ejemplo, en laendocarditis enterocócica. En infecciones graves donde se requierendosis elevadas de penicilina G se debe emplear la vía intravenosa y13
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelapuede administrarse en inyección directa o en perfusión lenta, diluidoen suero glucosado o clorurado isotónico.La penicilina G benzatínica es una sal de muy baja hidrosolubilidadpara inyección Intramuscular (IM) y produce concentraciones bajaspero prolongadas, por lo que una sola inyección de 1,2 millones deunidades mi es tratamiento satisfactorio para la faringitisestreptocócica betahemolítica y proporciona además, una profilaxisadecuada contra la reinfección por este germen. La penicilina Gbenzatínica es terapéutica eficaz en la sífilis latente.TOXICIDAD Y EFECTOSSECUNDARIOSLas Penicilinas son empleadas con gran frecuencia por su eficaciaterapéutica y escasa toxicidad. Dentro de las acciones indeseables, secuentan las reacciones de hipersensibilidad que son los efectosadversos más comunes, éstos pueden producir fiebre, asma, púrpuratrombocitopénica, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia yvasculitis, las más frecuentes son las cutáneas (urticarias). Enocasiones puede haber shock anafiláctico, muchas veces mortal.Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir con cualquierdosis de penicilinas, la presencia de alergia a una expone al pacientea mayor riesgo si recibe otra.La penicilina G administrada en dosis elevadas por vía intratecal oendovenosa puede producir como toxicidad directa efectos irritativossobre el sistema nerviosocentral al alcanzar concentraciones elevadasen el líquido cefalorraquídeo, pueden presentarse convulsiones,14
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelahiperreflexia y coma. La penicilina G potásica al administrarse endosis elevada y por vía intravenosa puede ocasionar hiperpotasemiafundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal. La penicilinaG sódicapuede descompensar a un paciente con insuficienciacardíaca.TRATAMIENTO DE POR MEDIODE LAS DIFERENTES FAMILIASDE LA PENICILINAPENICILINAS PENICILINASA-RESISTENTESEste grupo también denominado antiestafilocócicas no sonhidrolizados por la penicilinasa estafilocócica e incluye los siguientescompuestos:. Meticilina. NafcilinaIsoxazolil-penicilinas. Oxacilina. Dicloxacilina. Cloxacilina. FloxacilinaESPECTRO ANTIMICROBIANO15
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaQueda restringido su uso contra infecciones cuya causa conocida osospechada sean los Staphylococcus productores de penicilinasas.Estas drogas son menos activas que la penicilina G contra otrosmicroorganismos sensibles, incluso estafilococos que no producenpenicilinasas. Las penicilinas penicilinasa-resistentes siguen siendolos agentes de elección para casi todas las enfermedadesestafilocócicas pese a la creciente frecuencia de aislamiento de losmicroorganismos meticilina resistente. En caso de gérmenesresistentes a la meticilina, cefalosporinas, aminoglucósidos,tetraciclinas, eritromicina y clindamicina, el antibiótico de elecciónsería la vancomicina como único agente o asociado a rifampicina.MeticilinaEsta penicilina semisintética se prepara con ácido 6-aminopenicilánico. Es bactericida frente a la mayoría de las cepas deStaphylococcus aureus en concentraciones de 1 a 6 Fg/mL. No tienenefecto sobre las bacterias gramnegativas. La meticilina se absorbemal por vía oral y cuando se utiliza por vía intramuscular, lasconcentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 30 minutos a 1hora. El 40 % de la meticilina se une a proteínas plasmáticas.ISOXAZOLIL-PENICILINASOxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina. Todas ellas sonanálogas por eso se consideran juntas.3,8,9 Estos agentes sonrelativamente estables en medio ácido y por eso se utilizan por víaoral, además de la parenteral. Se absorben rápida e incompletamente(30-80 %) por el tracto gastrointestinal; aunque su absorción es máseficiente cuando se ingieren en ayunas. Se excretan rápidamente porel riñón y tienen significativa eliminación hepática. De este grupo ladicloxacilina es la más activa.16
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaNafcilinaEs una penicilina semisintética que se inactiva por el pH ácido delestómago y su absorción intestinal es muy irregular. Su volumen dedistribución es mayor que la oxacilina y es más activa que ésta contrael Staphilococcus aureus resistente a la penicilina G. La concentraciónplasmática máxima es de unos 8 Fg/mL 60 minutos después de unadosis IM de 1 gramo. Su unión a proteínas plasmáticas es del 90 %.Las concentraciones máximas son mayores que las plasmáticas. En ellíquido cefalorraquídeo llega a alcanzar niveles adecuados quepermiten tratar la meningitis estafilocócica.Toxicidad y efectos secundariosAlteraciones gastrointestinales (en especial cuando se utilizan por víaoral). Leucopenia en caso de tratamiento prolongado con dosiselevadas. Hepatitis colestásica. La administración intravenosa puedeproducir flebitis, por lo que debe perfundirse diluida y en un períodono inferior a 30 minutos. La administración intramuscular es dolorosa.En pacientes con fibrosis quística la vida media de la cloxacilina sereduce, por lo que se hace necesario suministrar a estos pacientesdosis superiores a las habituales. En caso de insuficiencia renal, sedebe reducir la dosis. La meticilina puede ocasionar nefritisintersticial. El resto de los efectos secundarios son los que sedescriben para las demás penicilinas.PENICILINAS DE AMPLIOESPECTRO17
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuela(AMINOPENICILINAS)ABSORBIBLES ORALMENTESEMEJANTES A LA PENICILINA. Ampicilina. Amoxicilina. Bacampicilina. Heatacilina. Pivanpicilina. Talampicilina. Epicilina. CiclacilinaEstos agentes tienen actividad antibacteriana semejante. Todos sedestruyen con las betalactamasas (de bacterias grampositivas ygramnegativas) y por ello son ineficaces contra casi todas lasinfecciones estafilocócicas.Dentro de las aminopenicilinas se destacan la ampicilina y laamoxicilina. La amoxicilina tiene biodisponibilidad del 80 %, esestable en medio ácido y se absorbe bien por vía oral y laadministración con alimentos no altera la absorción. Alcanza el doblede concentración plasmática que la ampicilina cuando se administrapor vía oral. La fijación a proteínas plasmáticas es del 20 % y tieneuna eliminación renal del 70%.18
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaEspectro antibacterianoEl espectro es parecido al de la penicilina G, pero abarca tambiénalgunas enterobacterias. Los enterococos y la Listeria monocytogenesson más sensibles a la amoxicilina que a la penicilina G. La mayoríade los Staphylococcus spp son resistentes, pero el S. saprophyticus essensible, frente a los bacilos grampositivos, Neisseria spp yanaerobios no difiere de la penicilina G. Haemophilus spp, E.coli,Proteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp y Gardenella vaginalisson sensibles, pero existen porcentajes progresivamente mayores decepas resistentes por producción de betalactamasas. El resto de lasenterobacterias incluyendo Proteus vulgaris, Klebsiella, enterobacter,Serratia y Yersinia enterocolítica son resistentes.AmpicilinaEl espectro antimicrobiano es semejante al de la amoxicilina. Es 2veces más activa frente a Shigella spp, pero menos activa frente aSalmonella. spp y Enterococcus spp. A diferencia de la amoxicilina, suabsorción disminuye cuando se administra con comidas, se excretapor la orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circulaciónenterohepática a concentraciones efectivas). Su unión a proteínasplasmáticas es del 20 %.Toxicidad y efectos secundariosAdemás de las toxicidades que se describen para el resto de laspenicilinas, producen erupción maculopapulosa, náuseas, molestiasabdominales, y diarreas (menos frecuente que con la ampicilina).Indicaciones clínicas19
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaEstos antimicrobianos se administran por vía oral para tratar lasinfecciones comunes de las vías urinarias por bacterias coliformesgramnegativas o infecciones bacterianas mixtas de las víasrespiratorias (sinusitis, otitis, bronquitis). La ampicilina por víaintravenosa es una elección para la meningitis bacteriana causadapor H. influenzae en niños. Sin embargo, para el H. influenzaeproductor de betalactamasa, debe utilizarse cloranfenicol de formaconcomitante o ceftriaxone. La ampicilina es menos efectiva contralas infecciones por Enterobacter, Pseudomonas y Proteus indolpositivo. En las infecciones invasivas por Salmonella (por ejemplo, latifoidea), puede suprimir los signos y síntomas y eliminar losmicroorganismos de algunos portadores, sin embargo, no es benéficaen la gastroenteritis no invasiva por Salmonella e incluso puedeprolongar la infección y el estado de portador.La ampicilina y la amoxicilina pueden ser protegidas de la acción delas betalactamasas, si se administran junto a inhibidores de estasenzimas, como son el ácido clavulánico y el sulbactam. Estoscompuestos aisladamente carecen de acción antimicrobianasignificativa, pero cuando se asocian a las penicilinas, protegen aéstas de la hidrólisis enzimática y le permiten ejercer su actividad.Amoxicilina + clavulánico (augmentín)Esta asociación amplía el espectro de la amoxicilina a muchasbacterias que han desarrollado resistencia por producción debetalactamasas plasmídicas (Staphylococcus, N. Gonorrhoeae, H.influenzae, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella yShigella) y frente a algunas cepas que producen betalactamasascromosómicas (M. Catarrahalis, Klebsiella, Bacteroides y Prevotella),excepto las inducibles por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y P.aeruginosa. La biodisponibilidad de Ác. clavulánico es del 75 % y su20
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaadministración con alimentos no modifica la absorción. La vida mediaes de una hora y tiene el 22 % de fijación a proteínas plasmáticas, seelimina por el riñón y alcanza una concentración biliar del 50 % delvalor sérico.Ampicilina + sulbactam (sultamicilina)Otro inhibidor de las betalactamasas que se comercializa unido a laampicilina es el sulbactam. Es de 2 a 5 veces menos activo que elácido clavulánico en relación con el peso. Tiene cierto efecto inhibidorde las betalactamasas cromosómicas inducibles por Citrobacter,Enterobacter y Serratia spp, pero in vivo no resulta útil porque serequieren concentraciones muy altas. Es intrínsecamente activofrente al Acinetobacter. La administración de sultamicilina conalimentos aumenta la absorción, la vida media es 1,1 hora, tienefijación proteica del 30 % y se elimina por el riñón. Alcanza en la bilisel 30 % del valor sérico. Gracias a los adelantos de la quimioterapiade enfermedades neoplásicas y el mayor desarrollo de las unidadesde atención al paciente quemado se demostró la importancia de ungermen tan agresivo como la Pseudomona y la necesidad de contarcon compuestos potentes para combatirla, surgió así el 5to. Grupo depenicilinas con acción específica contra bacterias gramnegativas.PENICILINASANTIPSEUDOMÓNICASCarboxipenicilinas:. Carbenicilina. Ticarcilina. Caxfecilina21
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuela. Carindamicina. SulbenicilinaUreidopenicilinas:. Alpacillina. Azlocillina. Mezlocillina. PiperacillinaESPECTRO ANTIBACTERIANOLas penicilinas antipseudomónicas: carbenicilina, ticarcilina,mezlocillina, piperacillina y azlocillina expanden de maneraconsiderable el espectro de la ampicillina. No son resistentes a laactividad betalactamasa de los estafilococos y por tanto no tienenactividad contra estos microorganismos productores de la enzima.Son menos potentes que el ampicillín contra estreptococo yenterococo. Su espectro incluye muchas cepas de enterobacter,proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y Pseudomona. Lacarbenicilina, aislada en Inglaterra en 1967, fue el primer antibióticobetalactámico con actividad antipseudomónica confiable y representóuna mejora sustancial en el pronóstico de las infecciones porPseudomonas. Su uso ha sido superado por la ticarcilina opiperacillina para la mayoría de sus indicaciones.Es estable en medio ácido y es idónea para ser ingerida; así setransforma rápidamente en carbenicilina por la hidrólisis de la uniónéster; la fracción activa se excreta por la orina, de modo que sedestina a combatir infecciones de vías urinarias causadas por P.aeruginosa y Proteus diferentes al P. mirabilis. Existen diferencias22
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelaentre los miembros de este grupo, en particular en relación conPseudomona y Enterobacterias. La ticarcilina tiene un espectro deactividad similar al de la carbenicillina, pero es más activa por peso yactúa contra más cepas de Pseudomonas, lo que implica laposibilidad de administrar dosis más pequeñas y con menos carga desal. La mezlocillina es más activa contra la Klebsiella que la ticarcilinacontra el Enterococo faecalis. La azlocillina y piperacillina, inhibenalgunos cultivos resistentes a ticarcillina y carbenicillina. Lapiperacillina, conocida desde la década del 80, es considerada la demayor efectividad por ser útil frente a gérmenes multirresistentescomo la Klebsiella. Todas las penicilinas antipseudomónicas tienenmuy buena actividad sobre gérmenes anaerobios, se incluyenespecies de B. fragilis aun las productoras de betalactamasas.INDICACIONES CLÍNICASCarboxipenicilinasSu uso está destinado a: Infecciones causadas por P. aeruginosa.Activa contra bacilos gramnegativos resistentes a ampicillim, talescomo P. vulgaris, Enterobacter, Morganella y especies de Providencia.Infecciones del tracto urinario. Infecciones sistémicas debidas aPseudo-monas.TicarcilinaReemplaza ampliamente a la carbenicilina y es la preferida paratratar infecciones graves por Pseudomonas.UREIDOPENICILINASMezlocillina23
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaSimilar a las carboxipenicilinas. Sepsis por Klebsiella Infeccionesseveras por gramnegativos, incluye las debidas a P. aeruginosa.Infecciones en el tracto biliar por sus altas concentraciones a esenivel.AzlocillinaSimilar al uso de la mezlocillina, excepto que es 2 a 4 veces másactiva contra P. aeruginosa, pero relativamente inactiva contraespecies de Klebsiella.PiperacillinaEs 4 veces más activa que la mezlocillina contra P. aeruginosa. Sepsisdebidas a Klebsiella. El uso mayor de estas penicilinas es para tratarbacteriemias, neumonías, sepsis en quemados e infecciones de víasurinarias por microrganismos resistentes a la penicilina G y a laampicillina. Hacen buen sinergismo con los aminoglucósidos y estaasociación es útil en el paciente neutropénico y en las sepsis gravesen general. La actividad de las penicilinas antipseudomónicas frente agérmenes gramnegativos puede compararse a la de la 3ra.Generación de cefalosporinas.PENICILINAS COMBINADAS CONINHIBIDORESBETALACTÁMICOS. ESPECTRO YUTILIDAD CLÍNICAEl sulbactam, clavulanato y el tazobactam son compuestos que seunen a las enzimas betalactámicas, las inactivan de manera24
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelairreversible y destruyen la barrera enzimática de la bacteria. Cuandose combinan con ampicilina, ticarcilina y piperacilina, impiden sudestrucción por las betalactamasas. Estos agentes combinados tienenun espectro ampliado que incluye S. Aureus, B. fragilis, así comobacilos gramnegativos aerobios. Existen betalactamasas mediadaspor cromosomas halladas en especies de Citrobacter, Enterobacter,Proteus indol positivas, Providencia y especies de Serratia, las cualespueden no ser inhibidas de manera uniforme.Ticarcilina + Ác. clavulánico (timentín)Los microorganismos que eran susceptibles a la ticarcilina lo siguensiendo a la combinación; el S. aureus, B. fragilis (productoresimportantes de betalactamasas) son ahora susceptibles.Se usa en:- Neumonía nosocomial- Infecciones intrabdominales-Infecciones severas de piel y tejidos blandos- Efectiva contra Xanthomonas maltophilia.El Ác. clavulánico unido a la ticarcilina amplía su espectro a tal gradoque se asemeja al imipenen, aunque es válido señalar que no seadvierte mayor acción contra pseudomonas.Piperacillina + Tazobactam (Zozyn)El tazobactam es un derivado de la sulfona de betalactámico delácido penicilánico. Esta combinación no incrementa la acción de laprimera contra, la P. aeruginosa dado que la resistencia depende de25
  • PenicilinaPresentado a:Dr. Valenzuelabetalactamasas cromosómicas o una menor permeabilidad deantibiótico en el espacio periplámico. Sus indicaciones son similares ala combinación anterior. Asociado a un aminoglucósido es eficaz ensepsis graves por Pseudomona, pero no debe utilizarse comomonoterapia en estas infecciones. Cepas de P. aeruginosa resistentesa piperacillina suelen serlo también a la asociación con taxobactam.Toxicidad y efectos secundariosSon poco tóxicas en sentido general, aunque pueden causarreacciones de hipersensibilidad como urticaria, rash, eritemamultiforme. Otros efectos son neutropenia, convulsiones y aumentode enzimas hepáticas. La carbenicilina y ticarcilina originan disfunciónplaquetaria al interactuar con los receptores en la superficieplaquetaria, pero el sangramiento clínico es raro. Debemos destacarque cada gramo de carbenicilina contiene 4,7 mEq. de sodio, y altasdosis pueden precipitar manifestaciones de insuficiencia cardíaca yretención líquida. La hipocaliemia que producen es debida a la acciónen el túbulo distal, crea un gradiente favorable y excreta así excesode potasio. En el tracto gastrointestinal provocan enterocolitis porClostridium difficile, lo cuál es común a todas las penicilinas.PENICILINAS RESISTENTES ABETALACTAMASASDE ENTEROBACTERIAS26
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaEl hallazgo de que la resistencia a la cephamycina C es debida a lapresencia de un grupo 7 Bmetoxi, facilitó primero la producción decephamycinas semisintéticas y más tarde de análogos de penicilinascon sustitutos en la posición 6. Entre las que fueron sintetizadas seincluyen la foramido- penicilina que tiene un grupo 6 foramido, perola que ha sido mejor estudiada es la temocilina, que es el derivadlo 6metoxi de la ticarcilina.Sus propiedades difieren grandemente de su precursora. Latemocilina es altamente resistente a un ampliorango debetalactamasas, pero prácticamente inactiva contra P. aeruginosa. Suuso clínico por su potente actividad, es contra enterobacteriasproductoras de betalactamasas como H. influenzae y B. catharralis.4ForamidocilinaEs una 6 foramido-penicilina con potente actividad contraenterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores sobre todoP. aeruginosa. Pobre inductor de betalactamasas cromosómicas y esresistente a las betalactamasas comunes mediadas por plásmidos y alas enzimas cromosómicas de Enterobacter cloacae, Klebsiellaoxytoca y P. aeruginosa.Temocillina (Temopen)Derivada de la ticarcillina, es muy resistente a la inactivación porbetalactamasas. Activa contra enterobacterias productoras debetalactamasas, H. influenzae y B. catarrhalis. Acinetobacter, Serratiay P. aeruginosa son resistentes a la temocillina, en contraste con loque ocurre con su antecesor la ticarcillina. La P. cepacea y P.acidovorans son sensibles, así como las Aeromonas.27
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaUso clínico- Infecciones severas por gramnegativos.- Elección en infecciones contra enterobacterias productoras debetalactamasas.Efectos tóxicos- Bien tolerada.- 4 g EV c/4h no producen efecto significativo en el tiempo desangramiento, tiempo de protrombina o agregación plaquetaria.RESISTENCIA BACTERIANALa síntesis de gran número de antibióticos en las 3 últimas décadas,así como el abuso en la utilización de los mismos, han generado unincremento de la resistencia antimicrobiana. Las bacterias se hanhecho resistentes a los antibióticos como resultado de cambioscromosómicos o intercambio de material genético, ya sea mediadopor plásmide o transposones. Las penicilinas son antibióticospotentes, de amplio espectro, bactericidas y de baja toxicidad. Lasusceptibilidad a las mismas refleja el efecto combinado de variosmecanismos, de forma similar la resistencia antimicrobiana refleja uncambio de dichos mecanismos.28
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaConclusiónPodemos concluir que sin el desarrollo de los antibióticosespecíficamente de la penicilina, la batalla contra las bacterias habríasido un fracaso, y en estos momentos tuviéramos más proliferaciónde enfermedades contagiosas.Además las antibióticos en su mayoría son asequibles por su bajoprecio, por esto contribuye en la economía de la salud familiar.29
  • PenicilinaPresentado a:Dr. ValenzuelaBibliografíaCooper. Daniel H, Krainik. Andrew J. Lubner,Sam J. Reno, Hilary E. Manual deTerapeutica Medica. Wolters kluwer-lippincott Williams and wilkins. Edicion 2007.Harrison. Tratado de medicina Interna.Editora Mcgrawhill-interamericana. Edición2008.30
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