A206

TEMAS DE ACTUALIDAD
Luis Cuauhtémoc
Haro-García,1
César Raúl
González-Bonilla,2
Exposición ocupacional a mezcla Rommel

de benceno-tolueno-xileno. Chacón-Salinas,3
Carlos Pérez-Lucio,4
Cuauhtémoc Arturo
Manifestaciones hematoinmunológicas Juárez-Pérez,5
Víctor Hugo
Borja-Aburto6
1Departamento de Salud
RESUMEN SUMMARY Pública, Salud en el
A pesar que se ha promovido el estudio de la Despite, the idea promoted to study occupa- Trabajo, Facultad de
exposición ocupacional al benceno y su mez- tional exposure to benzene and its mixture Medicina, UNAM
cla con tolueno y xileno (BTX), la que parece with toluene and xylene (BTX) because it 2Unidad de Investigación
determinar su toxicidad y producción de efec- appears to determine its toxicity and prob- Biomédica, Centro
tos aditivos, persisten mayor interés por re- ably the production of additive effects, it per- Médico Nacional La
conocer de manera aislada sus efectos sists interest to recognizing its hematological Raza, IMSS
hematoinmunotóxicos pese a que las expo- and immunotoxic effects. The fact that expo- 3Departamento de
siciones a una única sustancia en el terreno sure to a sole substance in the occupational Inmunología, Escuela
laboral es infrecuente. Las aportaciones dis- field is infrequent. Available contributions that Nacional de Ciencias
ponibles que analizan esas implicaciones son analyze these implications are scarce, with Biológicas, IPN
escasas, de resultados contradictorios y ma- contradictory results, and in their majority are 4Toxicología Laboral,
yoritariamente se circunscriben a la fracción limited to the fraction of benzene. Epidemio- Procuraduría para la
bencénica. Estudios epidemiológicos que han logic studies that have evaluated occupa- Defensa del Trabajo,
evaluado la exposición ocupacional a cual- tional exposure to any of the BTX fractions Secretaría del Trabajo
quiera de las fracciones de BTX se han fun- have been based on personal monitoring, y Previsión Social,
damentado en el monitoreo personal, while others have characterized this hetero- Pachuca, Hidalgo,
mientras que otros la caracterizan de mane- geneously and are accompanied by weaker 5
Unidad de Investigación
ra heterogénea y con propuestas de menor proposals. The conformation of specific meth- en Salud en el Trabajo,
dureza. La conformación de métodos espe- ods to stimulate occupational exposure to the Centro Médico Nacional
cíficos para estimar la exposición ocupacio- BTX mixture would contribute to its homog- Siglo XXI, IMSS
nal a mezcla de BTX contribuiría a su enization and allow for a more integral view 6
Coordinación de Salud
homogeneización y permitiría una visión más in terms of determining BTX exposure. On en el Trabajo, IMSS
integral en términos de determinar la expo- the other hand, the application of BTX expo-
sición. Por otro lado, se cuestiona la aplica- sure biomarkers has been questioned in stud- Comunicación con:
ción de biomarcadores de exposición del ies contemplating the specific biological Luis C. Haro-García,
BTX en estudios que consideran exposicio- effects of reference-associated chronic ex- Tel: (55) 5627 6900,
nes crónicas relacionadas con los efectos posure. Analysis of the hematological and im- extensión: 21661.
biológicos específicos de referencia. El aná- munologic manifestations associated BTX Correo electrónico:
lisis de la exposición ocupacional a mezcla mixture is based on information that is un- luisharo2@hotmail.com
de BTX asociado a manifestaciones hema- clear, controversial, or even speculative to date.
toinmunológicas se fundamenta en informa-
ción aún poco clara, controversial o incluso
especulativa. Palabras clave
benzeno
tolueno
Recibido: 30 de agosto de 2007 Aceptado: 17 de enero de 2008
xileno
exposición
ocupacional
Introducción tante que desde entonces en grupos de trabaja-
dores se ha insistido reiteradamente sobre la aso- Key words
Desde el siglo XIX se despertó el interés por ciación de las manifestaciones citopénicas, benzene
comprender la toxicidad crónica que ejercen los dismielopoyéticas, displásicas o inmunotóxicas toluene
compuestos aromáticos sobre la médula ósea con la presencia de mezcla de benceno, tolueno xylene
debido a su poder leucemiogénico, y no obs- y xileno (BTX) en atmósferas laborales, el me- occupational exposure

Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2008; 46 (6): 643-650 643

Luis Cuauhtémoc canismo por medio del cual se producen no ha retenido, mismo que subsecuentemente se ab-
Haro-García et al. sido bien dilucidado.1-4 sorbe y distribuye de manera primaria en tejido
Manifestaciones
Ampliamente es conocido que la exposición adiposo. De los xilenos señalados, el m-xileno
hematoinmunológicas
a benceno, tolueno y crónica al benceno causa depresión de la médu- sin metabolizar parece presentar cierta predilec-
xileno la ósea en apariencia por un efecto citotóxico ción por médula ósea.8
directo sobre las líneas celulares progenitoras de En cuanto a la biotransformación, en el bence-
la hematopoyesis, aunque también existe evi- no una fase intermedia promueve la constitución
dencia de daño sobre las células del estroma de de un epóxido a través de oxidasas dependientes
la misma médula, lo que ha llevado a conside- principalmente del CYP2E1.4,6 La fase terminal
rarla como una hematotoxina;4 la importancia puede ser a través de la hidrolización del epóxido
de destacar su mezcla con tolueno y xileno es de benceno transformándose en fenol, catecol,
debido a que existe evidencia para suponer que hidroquinona y 1,2,4-trihidrobenceno, los cua-
éstas sustancias interactúan y determinan la les inhiben la hematopoyesis a través de diferen-
hematoinmunotoxicidad del benceno, ya que tes mecanismos de toxicidad.4,6,9-15
comparten el mecanismo toxicocinético del En contraste, el tolueno absorbido por ruta
citocromo P450 CYP2E1 y de otras isoenzimas inhalatoria ha mostrado de manera indepen-
de este sistema, sin embargo, la acción conjun- diente manifestaciones hematoinmunológicas
ta de tolueno-xileno al parecer en forma inde- poco contundentes, sin embargo, se ha insisti-
pendiente produce algunos efectos aditivos sobre do en observar esta situación debido a algunos
la cuenta de linfocitos, de glóbulos rojos y de resultados que han asociado la exposición a
monocitos. Por ello, el estudio de los efectos tolueno con disminución de la cuenta de leu-
tóxicos sobre médula ósea por acción del cocitos, eritrocitos y de plaquetas (ATSDR,
benceno, debiera ir acompañado del que se pro- 2000). El tolueno es biotransformado entre otros
duce por su mezcla —prácticamente ineludible por CYP2E1, el cual comparte con el benceno,
en el terreno laboral— con tolueno y xileno.5,6 y que lo oxidan a ácido benzoico, y una vez con-
Pese a ello, la información sobre las implicaciones jugado con glicina forma ácido hipúrico, uno
toxicológicas de la mezcla de benceno, tolueno de sus principales metabolitos finales, mismo
y xileno es escasa.4,6 que no tiene adjudicados, al menos a la fecha,
Es sabido que la fracción bencénica de esta efectos tóxicos conocidos sobre médula ósea.6,7
mezcla es introducida al organismo principal- Por su parte, existen profundas dudas si el
mente por vía inhalatoria y una vez que penetra xileno tiene efectos hematoinmunotóxicos pro-
al torrente circulatorio pasa rápidamente a los pios cuando se absorbe por vía inhalatoria, o és-
tejidos; las concentraciones que alcanzan en te- tos aparecen por la acción del benceno —si está
jidos como la médula ósea son casi 20 veces ma- presente— o por su acción aditiva con el tolueno.
yores que a nivel sanguíneo.4,6 Los tres isómeros del xileno son mayoritariamente
Respecto al tolueno, su fácil penetración por biotransformados en ácido metilhipúrico.6,8
vía inhalatoria aumenta solo cuando existe au- Los mecanismos toxicológicos del benceno,
mento de la carga física y con ello de ventila- tolueno y xileno analizados de forma indepen-
ción pulmonar.7 El tolueno pasa al torrente diente y que se han identificado como respon-
circulatorio y es distribuido a tejidos ricos en sables de efectos sobre componentes de la
contenido graso, de ahí que se destaque a la médula ósea podrían hacer suponer que el re-
médula ósea como órgano donde el tolueno se sultado sería un simple fenómeno aditivo, sin
asienta con facilidad.6,7 embargo, tampoco se cuentan con los elemen-
En estudios con xileno se han incluido sus tos necesarios para que de manera tácita esta
isómeros o-xileno, m-xileno y p-xileno, lo que idea adopte ese significado, más tomando en
hace más complejo analizar su participación cuenta las posibles interferencias debido a la
aditiva al mezclarse con benceno y tolueno. Esta presencia de otros disolventes aromáticos, así
mezcla de xilenos es fácilmente absorbida por como los de tipo alifático, cetonas o alcoholes y
ruta inhalatoria y, al igual que el tolueno, ejer- de otras covariables fuera del ámbito ocupacio-
cer carga física, con el consiguiente aumento de nal, como el consumo de alcohol o el tabaquis-
la ventilación pulmonar, incrementa el xileno mo.6,16-20

644 Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2008; 46 (6): 643-650

Hematoinmunotoxicidad por tes muestras biológicas.32-36 Los resultados son Luis Cuauhtémoc
benceno, tolueno y xileno contradictorios en cuanto a los efectos cuanti- Haro-García et al.
Manifestaciones
tativos que se identificaron, sin determinarse en
Los medios que comúnmente se han señalado definitiva la integridad funcional de estos com- a benceno, tolueno y
para evaluar integralmente el riesgo hematoinmu- ponentes, o la necesidad de analizar otros.36-39 xileno
notóxico en trabajadores expuestos de manera
crónica a benceno, tolueno y xileno son la cuenta Caracterización de la exposición a
eritrocitaria, la diferencial de leucocitos y otros benceno, tolueno y xileno
valores hematológicos o marcadores inmunoló-
gicos.4,7,8 Como puede observarse en el cuadro II, la ca-
Pese a las importantes consideraciones rela- racterización de exposición ocupacional en es-
cionadas con los límites permisibles de los com- tudios epidemiológicos que se han llevado a
ponentes de la mezcla de referencia en el atmósfera cabo en la última década y mayoritariamente
laboral y la necesidad de modificar el estudio de con fines de estudiar la acción aislada del ben-
sus efectos hematoinmunotóxicos, los promovi- ceno, del tolueno o del xileno sobre la respuesta
dos para explorar cambios en la fórmula roja de inmune de trabajadores expuestos, se ha redu-
los trabajadores expuestos a benceno, tolueno y cido al monitoreo personal expresado en pro-
xileno son escasos.20-31 Existe información que medio ponderado en tiempo (TWA, time-weighted
puntualiza sobre la disminución sutil del nú- average) por lo general en ocho horas, lapso
mero de eritrocitos acompañada de decremen- convencional de una jornada de trabajo.40-42
to en la hemoglobina corpuscular media, de la Aunque el cuadro I fue estructurado con otro
concentración media de hemoglobina corpus- propósito, algunos de los estudios incluidos
cular y de macrocitosis, sin embargo, otra no también se suman a esta forma de caracteriza-
señala cambio alguno. Los efectos sobre el nú- ción, mientras que otros, los menos, se la plan-
mero de reticulocitos y el resto de indicadores tean de manera heterogénea y con propuestas
hematológicos de la fórmula roja no parecen ser de menor solidez.32,36
relevantes.3,4,6,24-29 En la misma situación se en- La caracterización de la exposición ocupa-
cuentran los efectos sobre el número de las pla- cional debería extenderse idealmente al análisis
quetas.30,31 retrospectivo de los distintos procesos de traba-
En cuanto a la fórmula blanca, se menciona jo, la evolución que hayan sufrido éstos, la va-
que alrededor de los primeros cuatro meses de riabilidad de tareas requeridas en los diferentes
exposición, al menos a la fracción bencénica, puestos de trabajo —pasados y actuales— que
los leucocitos declinan en aproximadamente ha desempeñado el trabajador, las fluctuacio-
1000 células/mm3 y a la linfocitopenia acom- nes temporales y espaciales que suelen acompa-
pañante se le debería considerar el dato más ñarlos al ejercerlo, la pluralidad de industrias
precoz de hematotoxicidad,4,6 y de prolongarse que presentan esta mezcla de disolventes aun a
la exposición por más de 55 meses, se presenta concentraciones muy bajas, y la posible hetero-
depresión cuantitativa sostenida de linfocitos T geneidad en la aplicación de las normas regula-
sin que se haya asociado aún con deficiencias clí- torias en materia de límites de permisibilidad
nicamente demostrables sobre trabajadores ex- de concentración a benceno, tolueno y xileno
puestos, lo que indica que los linfocitos T, aunque en los diversos ambientes de trabajo.23,43-45 Esto
disminuidos en número, son quizás plenamente debería alentar el desarrollo de métodos para
funcionales. Por otro lado, ambientes laborales estimar la exposición ambiental u ocupacional
con benceno detectable han mostrado depre- en los estudios epidemiológicos en término de
sión del nivel circulante de linfocitos B.4,6,24-26 dosis, ya que desde esta perspectiva, la estima-
Como puede observarse en el cuadro I, el ción sería a través de la aplicación de modelos
interés principal parecen ser los efectos sobre que utilizan índices con variables ponderadas y
subpoblaciones de linfocitos T y B, diferentes otros parámetros, y con ello trascender los erro-
inmunoglobulinas y otros componentes solu- res que emergen con otras formas de definir la
bles de la respuesta inmune, y la relación con exposición por los amplios rangos de incerti-
diversos marcadores de exposición en diferen- dumbre que le son implícitos.46


Luis Cuauhtémoc Con propósitos de evaluación, la estimación de Biomarcadores de exposición
Haro-García et al. la dosis debe expresarse de manera que pueda com- a benceno, tolueno y xileno
Manifestaciones
pararse con datos disponibles de dosis-respuesta.46
a benceno, tolueno y Frecuentemente, la relación dosis-respuesta se En general, los biomarcadores de exposición son
xileno asocia con la dosis potencial que en realidad es indicadores de la dosis interna;50-57 sin embargo,
indicativa de la dosis interna, y la cual habla de su utilidad se ve limitada a exposición reciente
la captación del agente y la respuesta biológica o actual, aunada a la baja vida media que po-
del órgano blanco. Debido precisamente a que seen estos biomarcadores y que bajo ciertas cir-
la administración y captación de un agente pue- cunstancias puede ser incluso menor a una hora,
de variar, la dosis promedio no es necesariamente y a la disponibilidad y el costo de las pruebas de
constante, y por añadidura, solo es por un pe- laboratorio especializado si existiera la intención
riodo determinado; por ello debe considerarse de hacer seguimiento y vigilancia a poblaciones
solo como una expresión cuantitativa útil de de trabajadores desde el preempleo, ya que son
mayor certeza para estimar el riesgo, sin ser la poco factibles para aplicarlas de manera rutina-
definitiva.46-49 ria en la medición de metabolitos de benceno en
muestras biológicas de trabajadores expuestos,

Cuadro I
Trabajadores expuestos a benceno, tolueno y xileno y respuesta inmune

Autor y año de Caracterización Medición Efecto Covariables
publicación n de exposición del efecto observado exploradas

Collins32 1151 Registros de monitoreo Cuenta linfocitaria por Sin evidencias Tabaquismo,
(1997) personal (TWA 8 ≈ 0.55 impedancia electrónica de linfocitopenia edad, sexo
ppm de benceno) < 1000 linfocitos/mm3
Tanigawa33 16 Tolueno en sangre; Cuenta leucocitaria, Disminución No se
(2001) referencia de uso de inmunofluorescencia significativa de consideraron
disolventes orgánicos y uso de anticuerpos subpoblaciones de
monoclonales linfocitos T y de
células NK; aumento
de linfocitos B
Bogadi-Sare34 49 Benceno en Prueba de Disminución de Tabaquismo,
(2000) ambiente de trabajo: inmunodifusión; linfocitos B; edad, años de
1.9-14.8 ppm; pruebas estándar cuenta de linfocitos T exposición,
mediana: 5.9; para poblaciones no afectada; sin consumo de
benceno en sangre; de linfocitos efectos en niveles alcohol
fenol en orina de IgA, IgM, IgG
Hotz35 120 Puesto de trabajo y Cuantificación de IL1α, No se asoció IL1α Tabaquismo,
(1998) mediana de antigüedad fenol, ácido mucónico, con las concentraciones consumo de
en el puesto de trabajo; catecol, hidroquinona de benceno en ambiente alcohol; índice de
benceno en ambiente de y ácido de trabajo; no existió masa corporal
trabajo: TWA 8 < 1.14 ppm; S-fenilmercaptúrico correlación con fenol,
fenol, ácido mucónico, ácido mucónico,
catecol, hidroquinona y catecol, hidroquinona y
ácido S-fenilmercaptúrico ácido S-fenilmercaptúrico
Rhodes39 141 Exposición categorizada Citometría de flujo Sin diferencias en la cuenta Tabaquismo,
(2003) por consenso: exposición para determinar cuenta absoluta y diferencia consumo de
alta y exposición baja/no absoluta de linfocitos de linfocitos, células NK alcohol, raza,
expuestos; monitoreo y subpoblaciones y de células supresoras sexo, edad, meses
ambiental y biológico: (linfocitos T, linfocitos Th, de células T entre las de desempeñar
Aire exhalado pre y células supresoras categorías de exposición puesto de trabajo,
posexposición de células T, células NK índice de masa
y linfocitos B) corporal

TWA = time weighted average


además de caber la posibilidad de interferencias por el National Institute of Occupational Safety Luis Cuauhtémoc
por reacción cruzada con otros metabolitos.58-60 and Health (NIOSH) de Estados Unidos y que Haro-García et al.
Manifestaciones
está dirigido, entre otros aspectos, a indagar so-
bre exposiciones múltiples a mezclas de sustan- a benceno, tolueno y
Discusión cias—, señala puntualmente la necesidad de xileno
estudiar la exposición ocupacional a mezcla de
La revisión realizada deja en evidencia el todavía benceno, tolueno y xileno, aunque ésta se haya
particular y mayor interés por reconocer aislada- dado de manera secuencial.23
mente los efectos hematoinmunotóxicos del Una debilidad que complica el estudio de la
benceno, en proporción menor los del tolueno, exposición ocupacional a mezcla de BTX o a
mientras que los del xileno son prácticamente sus componentes de manera individual es pre-
inexistentes, aun cuando desde 1996, el National cisamente la heterogeneidad con que se ha me-
Occupational Research Agenda (NORA) —promovido dido, y aunque parecería ser un consenso que

Cuadro II
Caracterización de exposición ocupacional a benceno (C6H6)

Autor y Población
año de sujeta a Cuantificación Biomarcador Resultados
publicación estudio n [C6H6] (LOD) (LOD) Covariables principales

Crebelli40 Policías de 202 Muestreo personal En orina: Tabaquismo Los policías de tránsito
(2001) tránsito TWA × jornada ASFMP (0.5 μg/L), extramuros están más
(intramuros y de trabajo AttM (3 μg/L); C6H6 expuestos a C6H6
extramuros) (0.7 μg/m3) en sangre: (50 μg/L)
(6.8 μg/m3 vs. 3.5
μg/m3), pero sin
diferencias en
biomarcadores
Chakroun41 Trabajadores 30 Monitoreo personal AttM (0.05 μg/L) Tabaquismo, Sin diferencias
(2002) de gasolineras TLV/TWA × jornada consumo de de TLV/TWA de
(llenadores de de trabajo × una alcohol C6H6 entre grupos
tanques y semana (0.002 ppm) de estudio
despachadores (0.20 ppm vs. 0.16
de petróleo) ppm); R = 0.76 de
[C6H6] y AttM
corregido por mg/g
de creatinina; sin
corregir, R = 0.47
Vermeulen42 Trabajadores 213 Monitoreo personal No Cantidad 0.6-34 % del
(2004) de la industria de vapores orgánicos considerado (kg/día) de insumo posee C6H6;
del calzado (OVM) en puesto de insumo utilizado rango de C6H6 de
(todos los trabajo y en el hogar; (pegamento); ambas empresas:
puestos de trabajo [C6H6] en muestra de distancia a la 0.45 -24.18 ppm;
en el proceso de insumo (pegamentos) fuente de Empresa A: 21.86 ppm,
producción de (0.20 ppm) exposición y Empresa B: 3.46 ppm;
dos empresas) ventilación 78 % de la exposición
a fuente de benceno
disminuye por uso de
ventilación; no se
identificaron niveles
detectables de C6H6
en el hogar

LOD = limit of detection, ASFMP = ácido S-fenilmercaptúrico, AttM = ácido trans-transmucónico
TWA = time-weighted average


Luis Cuauhtémoc el time-weighted average en jornadas laborales de 4. Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
Haro-García et al. ocho horas es una forma aceptable para asociarla Toxicological profile for benzene. Atlanta, GA: US
Manifestaciones
con efectos hematoinmunotóxicos o de otra ín- Department of Health and Human Services; 1993.
a benceno, tolueno y dole, ésta no expresa en sí misma el amplio con- 5. Baarson KA, Snyder CA. Evidence for the disrup-
xileno texto que una evaluación de exposición debe tion of the bone marrow microenvironment by
contener, por lo que deben explorarse otras for- combined exposures to inhaled benzene and ingest-
mas de llevarla a cabo y, por añadidura, homoge- ed ethanol. Arch Toxicol 1991;65(5):414-420.
neizar este aspecto, en el entendido que el efecto 6. Agency for Toxic Substances and Disease Regis-
biológico a explorar debe ser compartido, como el try. Interaction profile for benzene, toluene, eth-
que parece provocar la exposición a mezcla de ylbenzene, and xylenes (BTEX). Atlanta, GA: US
benceno, tolueno y xileno.21,32,35,40,41,52-54,56 Department of Health and Human Services; 2004.
La contribución de la identificación de bio- p. 5, 13, 24, 31, 59.
marcadores, a pesar de su comprobada sensibili- 7. Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
dad en cualquiera de los tres componentes (benceno, Toxicological profile for toluene. Atlanta, GA: US
tolueno y xileno) e independientemente de lo im- Department of Health and Human Services; 1993.
práctico de su análisis, resulta limitada debido a 8. Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
que evalúa exposición reciente; su uso parece res- Toxicological profile for xylene. Atlanta, GA: US
tringirse a ratificar si existió o no biotransforma- Department of Health and Human Services; 1993.
ción al momento del estudio en trabajadores 9. Toxicological Review of Benzene (Noncancer effects)
crónicamente expuestos a benceno, tolueno y xi- (CAS No. 71-43-2) In: Support of Summary Informa-
leno, o bien, a estudios epidemiológicos donde tion on the Integrated Risk Information System (IRIS).
adicionalmente deberá tomarse en cuenta las dife- Washington, DC: US Environmental Protection Agen-
rencias interindividuales en la farmacocinética y cy; 2002. p. 19-22.
10. Schlosser PM. Needs for research on benzene
metabolismo de los diferentes constituyentes de la
metabolism and dosimetry J Toxicol Environ
mezcla y del problema de salud sujeto a estudio.61-63
Health 2000;61:373-376.
Finalmente, debe señalarse que la industria
11. Human Health Effects. Benzene. Priority existing
maneja y consume grandes volúmenes de benceno,
chemical assessment. Report No. 21, National
tolueno y xileno, y la magnitud de la población en
Industrial Chemicals Notification and Assessment
contacto ocupacional crónico con esta mezcla es
Scheme; 2001. p. 72, 133.
considerable y se incrementa cada año,64 lo que
12. Sherwood RJ. Pharmacokinetics of benzene in a
advierte la necesidad de fortalecer programas efi-
human after exposure at about the occupational
cientes de vigilancia epidemiológica en el trabajo y
limit. Ann NY Acad Sci 1988;534:635-647.
evaluar la seguridad de exposición crónica a los ni-
13. Kalf GF Recent advances in the metabolism and
veles observados en la industria de un país o región,
toxicity of benzene. Crit Rev Toxicol 1987;18:141-
independientemente que las concentraciones de los
159.
componentes de esta mezcla cumplan con la
14. Snyder R, Chepiga T, Yang CS, Thomas H, Platt
normatividad correspondiente, a fin de promover
K, Oesche F. Benzene metabolism by reconstitut-
la prevención de daños irreversibles sobre el sistema ed cytochrome b5, microsomal epoxide hydrolase
hematoinmunológico de los trabajadores.22,23,64 and glutathione transferases: evidence for an im-
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