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Genética de los desordenes visuales
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Genética de los desordenes visuales

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  • 1. Genética de los Desordenes Visuales de Baja Visión Dra. Andrea Puppio Bioquímica /MBA/ MN:8354 Coordinadora Para América Latina de GeneDx Docente de Genética Humana y Bioquímica Patológica de la Universidad Kennedy 3 de agosto de 2013, Congreso de la SAO 2013 Hotel Sheraton, Buenos Aires, Argentina genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 2. Genética Humana • En algún sentido, una persona se parece a otra • En algún sentido se parece a algunas • En algún sentido no se parece a ninguna • En algún sentido cada persona es única • Entre todos terminemos con la segregación de las personas especiales genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) • Si oye el galope no siempre piense en un caballo…
  • 3. De Genes Nucleares y Mitocondriales a Proteínas • El ADN nuclear se encuentra en el núcleo de las células menos en los hematíes, y están formados por nucleótidos llamados Adenina (A), Timina (T) Guanina (G), Citocina (C ) cuya función es darle la información necesaria para la producción de proteínas que cumplirán funciones específicas como por ejemplo ordenarle al riñón que cumpla su función, etc • Su estructura es la de una doble hélice y siempre se unen con su base complementaria, es decir, A-T, C-G • Cuando hay un cambio puede haber un polimorfismo o una mutación que cause una enfermedad genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 4. Genoma Mitocondrial Humano • Representa un ADN procariota • Pequeño tamaño • Ausencia de intrones • Porcentaje elevado de regiones codificantes • Falta de secuencias repetidas • Herencia materna • Es importante en el ojo porque hay muchas y son fuente de energía genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 5. ADN autosómico y Mitocondrial genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) ADN Nuclear (Herencia de Madre y padre) Autosóma: Todos los cromosómas/ADN menos El X y el Y (diploides) Cromosómas sexuales o germinales: 46, XX (femenino); 46, XY (masculino)- Haploide ADN mitocondrial (Herencia Materna)
  • 6. ¿Qué hacemos? genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Empieza el rompecabezas Baja Visión Gen/Genes Panel de Genes ADN nuclear ADN mitocondrial Tomar decisiones para arribar a un diagnostico ¿Patrón de Herencia versus Esporádico o de Novo?
  • 7. Cuando el Dogma Central de la Biología Falla… genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Escenarios posibles Polimorfismos (variantes normales en la población) → Se estudia a la familia Hallazgo de Mutación/Mutaciones Patogénicas → Se estudia a la familia para determinar el modo de herencia o si ha sido un hecho espontáneo Negativo→ Se reevalúa el caso, y evalúan nuevos estudios VUS (Variantes de significado desconocido)→ Se recomienda que el paciente consulte al médico cada 6 meses al laboratorio si ha habido algún cambio, u algún estudio nuevo Una proteína mal codificada por una alteración en el ADN nuclear o mitocondrial hace que una célula (un órgano completo) no se comporte como debería comportarse, en este caso las pequeñas alteraciones genéticas producen proteínas que causan baja visión y van destruyendo los conos y bastones más rápido que la degeneración por edad
  • 8. El Ojo Humano genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 9. ADN nuclear y mitocondrial genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 10. ¿Para que sirve el ADN? • Es una unidad en el genoma que contiene información genética para uno o mas productos genéticos • Para conservar y evolucionar la especie • Para identificar personas y parentescos • Para dignosticar enfermedades de origen genético • Para que la mitad del ADN femenino (haploide) interaccione con el ADN masculino (haploide) • En el momento de la concepción de un bebe el espermatozoide se introduce en el óvulo y comienzan las divisiones celulares (meiosis y mitosis), y pueden ocurrir errores en estas divisiones espontáneos “Por fenómenos de evolución o por errores en las divisiones mutaciones patogénicas, o porque existe algún patrón de herencia que veremos mas adelante • ?????? genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 11. ¿Qué es un gen? • Es una unidad funcional del genoma que contiene información para uno o más productos genéticos • ¿Qué distingue a los humanos de otros mamíferos? No son los nucleótidos, ni la forma de ensamblarse sino el mecanismo de replicación de la información genética a proteínas genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 12. Intrones y Exones • Los genes están compuestos por nucleótidos (ATCG), y ellos conforman exones que es la región codificante del ADN, pero también regiones poco codificantes que se llaman intrones. • ¿Puede haber mutaciones en los intrones? SI NO genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 13. Mutaciones Tipo de Mutación Características principales Somáticas Mutación/es luego de la concepción. El mejor ejemplo son los procesos neoplásicos Germinales Mutación/Mutaciones que se producen luego de la concepción en la línea germinal. Mosaicismo Germinal Constitucionales Mutación/Mutaciones heredadas de los padres, presente en todas las células, y según el patrón de herencia pueden ser transmitidas a la próxima generación Privadas Mutación/Mutaciones específicas de una familia o grupo cerrado Mutaciones autosómicas: cromosómas 1 al 22 Mutaciones en cromosómas sexuales X e Y genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 14. ¿Todas las mutaciones son patogénicas? SI ? NO ? NO SE ? genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) ¿Qué diferencia hay con un polimorfismo del ADN ?
  • 15. ¿Cómo se analiza el genoma? Hay muchas técnicas de análisis, aquí solo mostraremos algunas genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Nosotros trabajamos en su mayoría con paneles de genes
  • 16. ¿Qué función cumple cada profesional? • Oftalmólogo: Diagnostico clínico y pruebas indirectas • Genetista Clínico: Genealogía/Genograma • Genetista de Laboratorio: Selección de estudios apropiados para cada paciente • Otras profesiones de rehabilitación cooperan también genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 17. Patrones de Herencia Genograma genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 18. Leyes de Herencia Mendeliana • Ley de segregación: cada copia de los individuos de un gen (dos copias de cromosomas homólogos ) se separan durante la meiosis donde cada gameta tiene solo una copia de cada cromosóma y una copia de un gen (haploide) • Ley de la distribución independiente: Los genes que no están ligados (que no están cerca en los cromosómas se heredan en forma independiente unos de otros , pero existe un intercambio de material genético (recombinación de homólogos) durante la meiosis I . Este proceso asegura la diversidad genética en cada subsecuente generación genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 19. Patrones de Herencia • Se realizan a través de un Pedigree o Genograma o Heredograma • Pueden ser: • Autosómico dominante • Autosómico recesivo • Ligado al cromosóma X • Ligado al cromosóma Y • Herencia Mitocondrial • Herencia Multifactorial genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 20. Mutaciones de Novo “Esporádicas” • Muchas enfermedades autosómicas dominantes ocurren en forma esporádica, lo que significa que padres sanos tendrán un niño o una niña afectada • A veces son incompatibles con la vida, otras no. • Se observa mayormente en la expansión de tripletes como la Fragilidad del X genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 21. Herencia Autosómica Dominante • Está entre los crom 1 al 22, es decir, no en los sexuales • Generaciones sucesivas afectadas (transmisión vertical) • Hombres y mujeres igualmente afectados • 50% de heredar la mutación dado que la mitad de las células germinales son heterocigotas • 50% de ser afectado genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 22. Herencia Autosómica Recesiva • Modelo horizontal • El desorden ocurre en una generación no en todas • Afecta equivalentemente a hombres y mujeres • Los padres heterocigotas (portadores causan enfermedad) • 25% de tener en cada embarazo niños/as afectados • Consanguineidad debe ser tenida en cuenta • El afectado debe tener 2 mutaciones patogénicas para expresar la enfermedad genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 23. Patrón de Herencia Dominante Ligado al X • Hombres severamente afectados, a veces incompatible con la vida • Los síntomas clínicos en las mujeres pueden variar dependiendo el tipo de mecanismo de la enfermedad, y la inactivación del X , que puede hacer que las mujeres sean portadoras asintomáticas • Una mujer heterocigota (portadora) transmite la enfermedad causante de enfermedad en un 50% de sus hijos y en un 50% de sus hijas genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 24. Herencia Cromosóma Y • La herencia del cromosóma Y (Herencia Holandrica) asume que todos los genes están en el cromosóma Y o para mutaciones dominantes en genes de regiones pseudoautosómicas del crom Y • Un hombre afectado transmite la afección a sus hijos varones • Con ICSI se puede cambiar el escenario genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 25. Herencia Mitocondrial • El ojo humano tiene MUCHAS mitocondrias • Las células contienen mitocondrias que son responsables de la cadena respiración celular (codifica para 13 de las 87 proteínas mitocondriales) de la cadena respiratoria • El ADN mitocondrial representa 1 tercio del contenido de los óvulos maduros • El ADNmt contiene 37 genes, 13 codifican para las proteínas oxidativas de la forilación, y el resto 22 se transfieren a ARNt, y 2 a ARNr genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 26. Herencia Mitocondrial: Heteroplasmia • Heteroplasmia: variante encontrada solo en una porción de ADNmt • Posee un efecto umbral (Treshold effect) que depende de la penetrancia, expresividad variable, y pleitopria • Un ejemplo es la Neuropatía Optica Hereditaria de Leber genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 27. Defectos congénitos de la visión a colores • Se agrupan en tres mayores categorías genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) -Defectos de la percepción de los colores rojo y verde (Ishirara Test) - Defectos de la percepción de los colores azul y amarillo (No ven la camiseta de boca) -Deficiencia total de los colores (acromatopsia)
  • 28. Defectos congénitos del Color • Protanopia: por ejemplo ceguera para el rojo, que involucra genes defectuosos en el cromosóma X, con prevalencia del 3 al 9% según el origen étnico (3-9% en hombres; 0.4% en mujeres). El grupo más frecuente es la deuteroanomalia (ceguera al verde), con incidencia 4-5% en hombres genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 29. Defectos de la Percepción del Rojo y el Verde • Xq28 : secuencia de genes homólogos que codifican para los pigmentos rojos y verde de los conos. Puede ocurrir un crossing over desigual (regiones homólogas re recombinación no alelicas [NAHR] entre los diferentes genes que codifican para los pigmentos • Dada la gran variabilidad de estas secuencias de ADN podemos tener expresiones fenotipicas variadas como (monocromasía de los conos azules, pero la agudeza central visual es normal) • Todas estas deficiencias son de herencia ligadas al X • Sin embargo, si ocurre una desfavorable inactivación del X, las mujeres heterocigotas pueden ser afectadas • Deficiencia de otros colores: azul (cromosóma 7, autosómica recesiva) Tritanopia: Se estima que 1 de 500 individuos nace con tritanopia • Acromatopsia completa (herencia autosómica recesiva) debido a deficiencias en las rutas metabólicas de la fototransducción de los conos genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 30. Ishirara Color Test para Rojo y Verde • Las personas con visión normal pueden ver el número 26 • Las deficiencias del pigmento azul en los conos es de herencia autosómica dominante y no pueden ver el número 26 genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 31. Genes Involucrados en Defectos Asociados a los Colores • OPN1LW : codifican para pigmento conos rojos, el cual esta controlado por el locus control LCR • Genes OPN1MW: codifican para pigmentos de los conos verdes genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 32. Cataratas • Con una prevalencia del 90% en personas seniles (catarata senil) se convierte en la más común • La genética humana diferencia cuatro tipos mayores de empañamiento del objetivo: genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) (1)Catarata Congénita Hereditaria Aislada (sin ninguna otra asociación) (2)Catarata Como Parte de un Desorden Ocular Congénito (3) Catarata Como Parte de Más Síndromes Genéticos Generalizados (4) Catarata Como Parte de un Desorden Metabólico
  • 33. Cataratas • La cataratas congénita cuenta para el 10% de los niños con discapacidades visuales • 1 en 250 recién nacidos puede presentarse cataratas • Muchos genes que causan cataratas aisladas (de novo) congénitas han sido identificados • Muchos de ellos con herencia autosómica dominante debido a defectos en los genes que cofidican para las proteínas del cristalino genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 34. Cataratas • Las cataratas como parte de un desorden ocular congénito ocurre en (o en asociación con) aniridia, microcornea, microftalmia y otros desordenes • Las cataratas como parte de algunos desordenes monogénicos como la distrofia muscular, neurofifromatosis tipo 2, las progerias, pseudohipoparatiroidismo, y muchos otros • Las cataratas congénitas como aberraciones cromosómicas como la trisomía 13, la trisomía 18, y la 21 (Down) genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 35. Cataratas en Desordenes Metabólicos • Es de suma importancia diagnosticar las cataratas a edad temprana en desordenes metabólicos como la galactosemia, diabetes mellitus, catarata en copo de nieve “Snowflake Catarat” • Desordenes Peroximales (que son enzimas que cumplen función de detoxificación celular): Condrodisplasia Puntacta, Síndrome de ZeelWeeger, Enfermedad de Refsum, Síndrome de Smith- Lemly- Optiz (SLO), Enfermedad de Wilson, Enfermedad de Deficiencias de 6 glucosa fosfatasa genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 36. Detección de Errores Congénitos (FEI) genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Cataratas en un infante con GALACTOSEMIA (a) El infante con galactosemia en sus etapas tempranas presenta en las lentes una condensación del núcleo creando una sustancia aceitosa (oil- droplet) que produce distorsión central y es más fácil de visualizar cuando la pupila está dilatada (b) Más adelante, si el infante no es tratado , el núcleo se torna opaco hasta que se empiezan a crear cambios en los márgenes de las célula que mueren, hasta que la lente entera se torna blanca Gentileza Richard A. Lewis, Baylor College, Houston, TX
  • 37. Ceguera • Se estima que el número de niños con ceguera es de 30 a 100 por 100.000 individuos • La mayoría de las causa son congénitas (aproximadamente el 90%), la ceguera en adultos ocurre mucho menos frecuente, lo que ocurre es la disminución de la visión por edad, diabetes, etc genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 38. Retinitis Pigmentosa • El termino Retinitis Pigmentosa refiere a hallazgos oftalmológicos que no son un diagnostico específico • Mas de 75 desordenes oculares y constitucionales pueden estar asociados con retinitis pigmentosa • Incluyen pero no están limitados a deficiencias energéticas mitocondriales o peroximales y a un grupo entero de desordenes heredables aislados de los pigmentos del epitelio de la retina o fotoreceptores cuya característica común es la progresiva degeneración de los pigmentos de la retina, migración de macrófagos dentro del neuroepitelio, ceguera nocturna, reducción del campo visual periférico, y perdida de la agudeza visual • La frecuencia cumulativa es de 1 en 3.500 individuos genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 39. Retinitis Pigmentosa genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Note el moteado del epitelio pigmentario de la retina, pigmentos de depósitos oscuros, y los vasos atenuadas Gentileza Richard A. Lewis, Baylor College, Houston, TX
  • 40. Relevancia Clínica de la Retinitis Pigmentosa • Muchos de los individuos afectados anotician que ven poco de noche (nicalopia es la poca visión nocturna) • Luego, síntomas progresivos de campo visual limitado hasta que queda un pequeño campo visual en la visión central (visión en tunel) • Diferentes tipos de retinitis pigmentosa progresan a diferente velocidad • El beneficio de un tratamiento dietario con vitamina A, E, o ácido decoxaexanoico (DHA) resulta controvertido genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 41. Hallazgos en la Retina en la RP • La examinación de la retina revela un moteado de los pigmentos del epitelio retinal con migración de la pigmentación dentro de la retina de los macrófagos • Debido a la forma de alguno de estos depósitos, se los describe como “espículas óseas” • Otros hallazgos oftalmológicos incluyen células pigmentadas en el vítreo, atenuación (por ej.moteado) de los vasos de la retina, palidez cerosa del nervio óptico, y ocasionalmente edema macular cistoido (ver próxima foto) genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 42. Edema Macular Cistoideo RP genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Retinitis Pigmentosa: Moteado del pigmento del epitelio retinal, depósitos de pigmento oscuro, y vasos atenuados Cortesía de Baylor College Medicine, A. Lewis
  • 43. Tipos Sindrómicos de Retintis Pigmentosa (Síndromes de Usher) • Del 20 al 30% de los casos de retinitis pigmentosa ocurre como parte subyacente de un síndrome • El Síndrome más frecuente (del 10 al 20% de todos los casos) se debe al Síndrome de Usher, el cual adicionalmente manifiesta perdida auditiva de moderada a severa, disfunción vestibular, la deficiencia auditiva precede a la enfermedad de la retina • 13 genes diferentes al momento han sido asociados con “Síndromes de Usher” • Hasta ahora todos siguen un patrón de herencia autosómico recesivo genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 44. Tipos Síndromicos de la Retinitis Pigmentosa “Síndromes de Bardet Biedl (BBSs) • Los síndromes de BBSs representan aproximadamente el 5% de los casos de RP • Adicionalmente manifiestan obesidad, polidactilia, hipogenitalismo, desordenes estructurales y funcionales renales, y discapacidad intelectual • Hasta ahora las mutaciones han sido identificadas en 14 genes diferentes que causan el mismo fenotipo, cada uno de los cuales se transmite en forma autosómica recesiva • Aproximadamente el 15% de los casos presenta mutaciones en 2 genes distintos lo que es llamado herencia digénica trialélica genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 45. Retinoblastoma La edad promedio de diagnostico de los retinoblastomas esporádicos es a los 24 meses, unifocales y unilaterales • Es un tumor maligno sólido genético • Luego del melanoma coroidal es la segunda causa de tumores del ojo y la malignidad ocular más común en niños (cuenta para el 30% de los niños) • Se manifiesta antes de los 5 años de edad • Gen RB1 • El 95% son esporádicos y el resto sigue mayormente un patrón de herencia autosómico dominante • Hay más de 400 mutaciones caracterizadas en RB1 involucrando mutaciones stop codon (nosense, frameshift o mutaciones en sitios de splice) genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados) Complicaciones: En pacientes con formas hereditarias puede haber metástasis y desarrollar osteosarcomas, sarcomas del tejido blando, melanomas y pinealomas Retinoblastomas Heredados: mayormente detectados a los 15 meses . Habitualmente multifocales y bilaterales
  • 46. Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON) • Fue descubierta por Theodor Leber en 1871 • Es heredado maternalmente a través de mutaciones en el ADN mitocondrial • Típicamente afecta a hombres jóvenes entre los 15 y 35 años de edad y resulta en una aguda o sub aguda neuropatía progresiva del nervio óptico con gran escotoma central irreversible • 77 de las 90 proteínas de las proteínas de la cadena respiratoria y otras proteínas mitocondriales son codificadas en el genoma nuclear • Luego de una síntesis sistólica estas proteínas son transportadas a las mitocondrias y tienen funciones específicas • Muchos desordenes mitocondriales son causados por mutaciones en el genoma nuclear, por lo tanto heredadas Mendelianamente genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 47. Amaurosis Congénita de Leber Retina Normal RPE65 LCA Retina LCA – Early and severe form of retinitis pigmentosa. Infants are born with little or no vision. RPE65 gene cloned in humans and in Briard dogs in 1997genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 48. Retinosis Juvenil Ligada al X • El gen es RS1 y está ubicado en el brazo pequeño distal del cromosóma X (Xp) • Es una de las causas mas frecuentes de la degeneración macular juvenil • Este desorden esta caracterizado por esquisis bilateral ( división de la capa de las fibras nerviosas de la retina) que causa deterioro de la agudeza visual durante la primera década de vida • La examinación de la retina muestra estriación radial (forma de rueda) y lesiones cisticas • La prevalencia estimada de la Retinosis Juvenil Ligada al cromosóma X depende de la población. • En Finlandia es más de 1 en 15.000 • Aproximadamente la mitad de los casos tienen retinosis periférica que puede llegar a tener agujeros interiores y exteriores de la retina y conducir al desprendimiento de retina genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 49. Genética de la Retinitis Pigmentosa “Presenta Heterogeneidad Genética” • Defectos en “muchos” genes que causan la misma apariencia clínica por eso es importante la utilización de paneles y combinación de técnicas • Aproximadamente el 50% de los pacientes con retinitis pigmentosa tienen una historia familiar positiva • Entre el 30 al 50% de estos casos son autosómicos dominantes • Entre el 10 al 40% de estos casos son autosómicos recesivos • Entre el 10 al 30% de estos casos son ligados al cromosóma X • Una fracción de estos casos autosómico dominantes son debido a mutaciones en el gen RHO que codifdica para el pigmento visual rodospina genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 50. ¿Cómo usar www.genedx.com? • Director: Nizar Smaoui http://www.genedx.com/about- genedx/meet-our-experts/nizar-smaoui/ • Website: Desordenes visuales http://www.genedx.com/test- catalog/medical-specialty/#E • Website completo: http://www.genedx.com genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)
  • 51. ¿Preguntas?/ Questions? Muchas Gracias /Thank you genedxspanish@genedx.com GeneDx (Todos los derechos Reservados)

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