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farmacologia para el SIDA

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  • 1. TRATAMIENTO DEL SIDAMayra Duncan BarcelóIbrahim Muhammad OsmanFernando Pabón NavarroAndrea Ramírez García
  • 2. CARACTERÍSTICAS GENERALESEl virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus, subfamilia lentivirus. sin datos menos de 0.1% 0.1-0.5 % 0.5-1 % 1-5 % 5-15 % 15-50 %
  • 3. CARACTERÍSTICAS DEL VIH 2 fases: virión infectante (ARN) y provirus (ADN). faseGran diversidad genética intermedia de integración en(virus ARN) y genoma muy el genoma huésped lecomplejo (lentivirus). permite periodos de latencia, a pesar de una viremia persistente.Se replica -mecanismoinverso al habitual en los virus Sus células huésped son losARN. linfocitos CD4+, macrófagos, célulasEl papel fundamental -una nerviosas de la microglía yenzima llamada transcriptasa células de Langerhans.inversa (TI).
  • 4. ESTRUCTURA Y GENOMA • Nucleocápside: • Codificada por 3 genes proteínas (p) y ácido• Envoltura externa: capa estructurales conocidos: nucleico (p17), cápside lipídica que contiene 72 gag (matriz y cápside), cónica (p24) en su interior prolongaciones pol(enzimas), env el genoma viral y proteínas glucoproteicas (gp120 y (envoltura) y 6 (transcriptasa gp41). reguladores (vif, vpr, vpu, inversa, integrasa, proteas tat, rev, nef). a).
  • 5. CICLO VITAL DEL VIRUS
  • 6. COMPARTIMIENTOS YCINETICA DE REPLICACIÓN.
  • 7. ¿COMO EL VIRUS GENERA LA ENFERMEDAD? Infección por VHI (partículas víricas) por transmisión sexual. Reproducción rápida del virus (2 a 4 semanas). Caída transitoria de los linfocitos T periféricos (CD4+). Carga vírica basal desciende hasta un nivel semiestable ( refleja interrelación entre la inmunidad del hospedador y la patogenicidad del virus infectante. Al final, los linfocitos CD4+ empiezan a descender , acompañada de una en la concentración plasmática del RNA vírico. Células CD4 ˂ 200 Células/µl, peligro de enfermedades oportunistas y las muerte.
  • 8. EVOLUCION DE LA INFECCION Aparición de infecciones oportunistas en función del descenso de los linfocitos CD4 Muguet, Leucoplaquia, TB, herpes Zoster Herpes simple, esofaguitis candidiasica, PJP Histoplasmosis, toxoplasmosis, criptococosis,microsporidiosis, aspergiliosis S. Retroviral agudo MAC, CMV años 500-200 < de 200 < de 100 < de 50 infección CD4 CD 4 CD4 CD4Pneumocystis jirovecii, M. avium
  • 9. MEDICAMENTOS ANTIRETROVIRALES. USAR 2 DE ESTE GRUPO USAR 1 DE ESTE GRUPOITRAN IP • AMPRENAVIR APV• ABACAVIR ABC • ATAZANAVIR ATV• DIDANOSINA DDI • FOSAMPRENAVIR FPV• EMTRICITABINA FTC • INDINAVIR IDV• LAMIVUDINA 3TC • LOPINAVIR LPV• ESTAVUDINA D4T • NELFINAVIR NFV• ZIDOVUDINA ZDV • RITONAVIR RTV• TENOFOVIR TDF • SAQUINAVIR SQV • TIPRANAVIR TPVITRANN • DARUNAVIR DRV• EFAVIRENZ EFV INHIBICIÓN DE FUSIÒN• NEVIRAPINE NVP• DELAVERDINA • ENFUVIRTIDE . T-20 • MAVIROC INHIBIDOR DE INTEGRASA: USAR 1 DE ESTE GRUPO • RALTEGRAVIR.
  • 10. INHIBIDORES ANÁLOGOSNO-NUCLEOSIDOS DE LATRANSCRIPTASA INVERSA (ITRNN)
  • 11. TRANSCRIPTASA INVERSASintetiza ADN de doble cadena utilizando como molde ARN monocatenario, es decir, cataliza la retro transcripción o transcripción inversa
  • 12. Mecanismo de acción
  • 13. INHIBIDORES ANÁLOGOS NO NUCLEOSIDOS DE LATRANSCRIPTASA INVERSA (ITRN) Efavirenz Nevirapina
  • 14. EFAVIRENZ
  • 15. EFAVIRENZPrimer fármaco retrovírico aprobado por la FDA en única dosis diariaEs un NNRTI del tipo de la 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
  • 16. EFAVIRENZBiodisponibilidad oral (%) 50Efecto de los alimentos en el AUC 17-28 %T ½ de eliminación plasmática (Hrs) 40-55Fijación a las proteínas plasmáticas (%) 99Metabolismo (%) CYP2P6>CYP3A4Excreción renal (%) <3Autoinducción del metabolismo SIInhibición de CYP3A SI Mutación codón 103  Resistencia (- 100 veces)
  • 17. EFAVIRENZ Infección por VIH-1 en adultos, adolescentes y niños > 3 años, asociado con otros antirretrovirales.
  • 18. EFAVIRENZCIPLAEFAVIR: cáp. 200 y 600 mg (fco. x 30)STOCRIN: cap. 200 mg (fco. x 90); comp. recubiertos 600 mg (fco. x 30)VIRZEN:cáp. 200 mg (fco. x 90)
  • 19. EFAVIRENZEFECTO ADVERSO . MANEJO INDICACION SUSPENSIONBrote cutáneo (5-10%) Antihistaminicos Brote cutáneo severo Cremas tópicas Hepatitis Hepatitis clínica Hepatitis paraclínica severa refractaria Síntomas Tomar medicamento en Síntomas neuropsiquiatricos la noche y con estomago neuropsiquiatricos vacío. Puede requerir severos refractarios suspensión (2%)
  • 20. EFAVIRENZ Monitorizar al inicio y fin de tto. concentración de:inmunosupresor metabolizado por CYP3A4 p. ej. ciclosporina, tacrolimús, sirolimús (mín. 2 sem y considerar mayor dosis). Ajustar dosis con: voriconazol, Evitar combinar con: saquinavir; atazanavir/ritonavir;fosamprenavir/saquinavir; otros inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa; posaconazol. Precaución con: darunavir/ritonavir.
  • 21. EFAVIRENZDisminuye exposición de: indinavir; itraconazol(buscar otro antifúngico alternativo)sertralina, diltiazem y bloqueantes de canalesCa (aumentar dosis según respuesta clínica)atorvastatina, pravastatina y simvastatina(control periódico de colesterol, puederequerirse ajuste de dosis)
  • 22. ZIDOVUDINA (AZT)
  • 23. ZIDOVUDINA (AZT) DOSIS•I.V: 1.5 mg/kg/dosis, en 1 hora.•V.O: 2 mg/kg/dosis (mejor 30 min antes o 1h después de alimento).  No administrar I.M Comenzar a las 6-12 horas de vida (por encima de los dos días) ya no es eficaz. Mantener 6 semanas.
  • 24. ZIDOVUDINA (AZT) INDICACIONES Quimioprofilaxis durante la gestación reducir los niveles de ARN viral para disminuir el riesgo de transmisión vertical Disminución del riesgo de transmisión sexual Por estudios de hasta un 50%Modelo de gestión programática en VIH/sida, pagina 329. autor:
  • 25. ZIDOVUDINA (AZT)
  • 26. ZIDOVUDINA (AZT)
  • 27. LAMIVUDINA (3TC)
  • 28. LAMIVUDINA (3TC)Es el enantiómero negativo de la dideoxitiacitidina, análogoestructural de la zalcitabina. A diferencia de los demás ITI, la lamivudina por ser una forma (-) no es utilizada por la ADN- polimerasa humana, y sí por la TI del VIH (15,20).
  • 29. LAMIVUDINA (3TC) INDICACIONESPrevención de la transmisión vertical de VIH en RN de madres infectadas que no han recibido tratamiento durante el embarazo(sólo han recibido tratamiento intraparto). Considerar el uso de lamivudina con zidovudina en neonatos que reciben una dosis única de nevirapina ( para reducir el riesgo potencial de resistencia a nevirapina).
  • 30. LAMIVUDINA (3TC) EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado habitualmente. No hay datos en neonatos. En adultos se ha descrito acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo algún caso de desenlace fatal.
  • 31. LAMIVUDINA (3TC) FARMACOCINÉTICA Análogo nucleósido Buena absorción oral sintético: inhibe la (biodisponibilidad replicación viral por Excreción renal. 66%). Pobre interferir con la penetración en SNC.transcriptasa inversa. Vida media en < 33 Desarrollo rápido de sem.: 14 h. resistencias en monoterapia. .
  • 32. LAMIVUDINA (3TC) DOSIFICACIÓN ADULTOS: • 50 kg: 150 mg, 2 NIÑOS: veces/d. • 3 meses-12 años: • < 50 kg:2 mg/kg, 4 mg/kg (hasta 2 veces/d. 150 mg), 2 • (reducir dosis en veces/d. insuficiencia renal)
  • 33. LAMIVUDINA (3TC) EFECTOS ADVERSOSDiarrea cefalea fatiga insomnio artralgias mialgias aumento de las enzimas hepáticas
  • 34. ESTAVUDINA (D4T)
  • 35. ESTAVUDINA (D4T) INDICACIONES“tratamiento de los pacientes infectados por el VIH en los que la zidovudina no es apropiada o ha dejado de serlo”
  • 36. ESTAVUDINA (D4T) FARMACOCINÉTICA V ½ 1-1,6 h, siendo la v ½ intracelular BD 80-90%. del compuesto trifosforilado de 3h. Lugar de FESC: 30-60% metabolismo desconocido.
  • 37. ESTAVUDINA (D4T) DOSIFICACIÓNAdultos: Niños• 60 kg: 40 mg/12 h. • 1 mg/kg, 2 veces/d.• < 60 kg: 30 mg/12 h.
  • 38. ESTAVUDINA (D4T) EFECTOS ADVERSOS Neuropatía periféricaelevaciones significativas de las transaminasasséricas, cefalea, diarrea, fiebre, erupciones, náuseas, vómitos, y pancreatitis
  • 39. TENOFOVIR
  • 40. TENOFOVIR Derivado Del 5’- monofosfato de adenosinaCarece de un anillocompleto de ribosa Profármaco:disoproxilfumarato
  • 41. TENOFOVIRTENOFOVIR • Hidrolisis de diester DF TENOFOVIR • Cinasa de AMP TFV-MP • Cinasa de NDP TFV-DP
  • 42. TENOFOVIRBiodisponibilidad oral (%) 25Efecto de los alimentos en el AUC 40 % (grasa abundante)T ½ de eliminación plasmática (Hrs) 14-17T ½ de eliminación intracelular de trifosfato 10-50(Hrs)Fijación a las proteínas plasmáticas (%) <8Metabolismo (%) NDExcreción renal (%) 70-80
  • 43. TENOFOVIR Aprobado para el tto del SIDA en niños y Adultos (VIH1 – VIH2) Reproducción vírica con concentraciones subóptimas  Mutaciones Sustitución en el codón 65 de la Transcriptasa inversa Cepas muy resistentes a zidovudina o estavudina  resistente a tenofovir
  • 44. TENOFOVIR VIREAD TDF: tab. 300 mg
  • 45. TENOFOVIR Menos toxico que estavudina Pocos efectos adversos Flatulencia Insuf. Renal aguda y Sindr. De Fanconi (esporadicos)
  • 46. TENOFOVIR INTERACCIONES Incrementa en un 60% el AUC de didanosina Las CYP Nno metabolizan al tenofovir no se conoce inhibición o inducción de ellas Ritonavir y atazanavir  aumentan el AUC de tenofovir
  • 47. SAQUINAVIR
  • 48. SAQUINAVIRAntirretroviral de la familia de los inhibidores de la proteasa.Fue aprobada por la FDA el 6 de diciembre de 1995.Primer inhibidor de la proteasa aprobado para el tratamiento de la infecciónpor el VIH.La aparición de resistencias limita su utilización como monoterapia.En combinación con diversos antirretrovirales (zidovudina, zalcitabina,didanosina, lamivudina y ritonavir), tiene efecto aditivo y sinérgico frente aVIH-1, sin aumentar la citotoxicidad
  • 49. SAQUINAVIR
  • 50. SAQUINAVIR FARMACOCINETICA• Ruta metabólica es a través del Citocromo P450 (CYP3A4) como inhibidor y sustrato.• Tiene una vida media de 1 – 2 horas.• Volumen de distribucion: 700L• Presenta un alto grado de unión a proteínas (cercano al 98 %).• Se elimina en heces y escasamente por orina.
  • 51. SAQUINAVIR Presentación DosificaciónInvirase® 200 o 500 1.000 mg (dos mg cápsulas tabletas de 500 mg o cinco cápsulas de 200 mg) administrados junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día.
  • 52. SAQUINAVIR EFECTOS ADVERSOS1. Graves: Episodios frecuentes de hemorragia en pacientes con hemofilia, Hiperglicemia y cambios en la acumulacion de grasas en el cuerpo.2. Menos graves: Ansiedad, alteraciones del sentido del gusto, depresión, diarrea cronica, mareo, debilidad muscular generalizada, cefalea, aftas, náuseas , dolor de estómago, vómito, dificultad para dormir, dolor u hormigueo de las manos o de los pies, erupción
  • 53. SAQUINAVIR INTERACCIONESContraindicado su uso conjunto con: terfenadina, astemizol, cisaprida,derivados ergotamínicos, triazolam y miazolan. Puede elevar lasconcentraciones plasmáticas de todos ellos.La rifampicina disminuye en un 80% las concentraciones de saquinavirpor lo que se desaconseja su toma concomitante.Los niveles de saquinavir se reducen por nevirapina, rifabutina yposiblemente por los siguientes: fenobarbital, fenitoina,dexametasona y carbamezapin.Los niveles de saquinavir aumentan por ritonavir, indinavir, nelfinavir,delavirdina, ketoconazol, zumo de pomelo y claritromicina.
  • 54. SAQUINAVIR Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad a saquinavir o a cualquiera de los componentes de la cápsula (lactosa).
  • 55. ATAZANAVIRTipo de medicamento antirretroviral llamado inhibidor de la proteasa(IP).Aprobado por la FDA el 20 de junio del 2003 para uso con otrosmedicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infecciónpor el VIH.Obra mediante el bloqueo de la proteasa, una proteína que necesitael VIH para multiplicarse.Las personas que tomen atazanavir como parte de su primer régimende medicamentos contra el VIH pueden tomar otros inhibidores de laproteasa, aunque adquieran resistencia al atazanavir.
  • 56. ATAZANAVIR FARMACOCINETICA• La Cmax se alcanza a las 3 horas.• Ruta metabólica es a través del Citocromo P450 (CYP3A4) como inhibidor y sustrato.• Se une en un 86% a proteínas séricas.• Se elimina en heces y orina.• tiempo de semivida de eliminación es de 8,6 horas.
  • 57. ATAZANAVIR Presentación Dosificación REYATAZ® •300 mg de atazanavir(Bristol-Myers junto con 100 mg de Squibb) ritonavir, una vez al día, por 100 mg 60 vía oral y con cápsulas alimentos. 150 mg 60 •Sin tolerancia al cápsulas ritonavir, la dosis 200 mg 60 recomendada es de 400 cápsulas mg (dos cápsulas de 200 mg) de atazanavir una vez al día, con alimentos
  • 58. ATAZANAVIR EFECTOS ADVERSOS1. Graves: Alteración del ritmo cardíaco, Hiperglucemia, Lesión del hígado (hepatotoxicidad), Pueden aumentar los trastornos hemorrágicos, Hiperbilirrubinemia, Redistribución de la grasa.2. Menos graves: Dificultad respiratoria, Malestar o síntomas similares a los de la influenza, Fiebre, Dolor de los músculos o articulaciones, conjuntivitis, Ampollas, aftas.
  • 59. ATAZANAVIR INTERACCIONES- Cuando se administra con tenofovir, las concentraciones deatazanavir, AUC y Cmin, disminuyen el 25% y el 26%respectivamente (administrado con ritonavir), lo cual no implicamodificación de dosis.- No se recomienda la administración de atazanavir + tenofovirsin ritonavir.- Cuando se administra con efavirenz se recomiendan lassiguientes dosis: atazanavir 400 / ritonavir 100 / efavirenz 600mg.- Cuando se administra con rifabutina no se necesita ajustar ladosis de atazanavir y se recomienda reducir la dosis derifabutina en un 75%.
  • 60. ATAZANAVIR CONTRAINDICACIONES-Administración en combinación con inhibidores de la bombade protones.- Hipersensibilidad a atazanavir o a alguno de los excipientes.- Insuficiencia hepática moderada a grave.- Administración en combinación con rifampicina.- Administración en combinación con medicamentosmetabolizados mediante el CYP3A4 del citocromo P450 ycon una relación terapéutica estrecha: terfenadina, pimozida,quinidina, triazolam, midazolam vía oral, dihidroergotamina.- Intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp a la lactasa ysíndrome de malabsorción de glucosa/galactosa
  • 61. FOSAMPRENAVIR
  • 62. FOSAMPRENAVIRTipo de medicamento llamado inhibidor de la proteasa (IP).Funcionan mediante bloqueo de la proteasa, una proteína quenecesita el VIH para multiplicarse.Autorizado por la FDA el 20 de octubre de 2003 para uso conotros antirretrovirales para el tratamiento de la infección porel VIH.El objetivo principal en el desarrollo de FPV residió enaumentar la hidrosolubilidad para disminuir la cantidad depastillas ingeridas por día.
  • 63. FOSAMPRENAVIR FARMACOCINETICA• El FPV es hidrolizado a fosfatos inorgánicos y a amprenavir por las fosfatasas alcalinas del intestino delgado.• Se metaboliza en el hígado por oxidación y, en menor grado, por conjugación.• Cmax a las 2.5 horas• Unión a proteínas plasmaticas del 98 %• vida media plasmática es de aproximadamente 7.7 horas.• Amprenavir y sus metabolitos se eliminan por orina y heces.
  • 64. FOSAMPRENAVIR Presentación DosificaciónTelzir® 700 mg cápsulas Pacientes que no habían recibido tratamiento previo: 1400 mg 2 veces al día (sin ritonavir). 1400 mg 1 vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg 1 vez al día. Telzir 700 mg 2 veces al día más ritonavir 100 mg 2 veces al día. Pacientes que han usado previamente inhibidor proteasa: 700 mg 2 veces al día más ritonavir 100 mg 2 veces al día.
  • 65. FOSAMPRENAVIR EFECTOS ADVERSOS1. Graves: Alteración del ritmo cardíaco, Hiperglucemia y empeoramiento de la diabetes, erupcion cutanea grave, hepatotoxicidad, Pueden aumentar los trastornos hemorrágicos, Hipercolesterolemia, Redistribución de la grasa corporal.2. Menos graves: depresión, diarrea, erupción cutánea leve, náuseas, adormecimiento de las manos, los pies, la boca o los labios, dolor de estómago, alteración del gusto, astenia, alteración del estado de ánimo y vómito.
  • 66. INTERACCIONES-Estrecho seguimiento con: atorvastatina,metadona.-No recomendable con: lopinavir-ritonavir;raltegravir (riesgo de fracaso virológico).-Aumenta concentración de: claritromicina yeritromicina (precaución); ketoconazol eitraconazol; midazolam parenteral-Disminuye nivel plasmático de: paroxetina.-Posible aumento de Cmáx , Cmín y AUC con: etravirina(ajustar dosis de fosamprenavir si es preciso).
  • 67. CONTRAINDICACIONES-Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenaviro ritonavir.-I.H. grave.-Concomitancia con: amiodarona, astemizol,bepridil, pimozida, quinidina y terfenadina(riesgo de arritmia); dihidroergotamina yergotamina (riesgo de vasoespasmo periféricoo isquemia); propafenona, rifampicina.
  • 68. REGIMENES ANTIRETROVIRALES PRINCIPALESREGIMEN PREFERIDO• Zidovudina – Lamivudina – Efavirenz
  • 69. REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACION Anemia moderada o severa de base (hemoglobina menor de 10 mg/dL) •Estavudina + Lamivudina + efavirenz •Didanosina + Lamivudina + efavirenz •Abacavir + Lamivudina + efavirenz*se puede utilizar en remplazo de Zidovudina – Lamivudina cuando elmédico y el TEC determinen que el paciente, por su estilo de vida, requierede un régimen de administración en sólo dos dosis al día.
  • 70. REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACIONZidovudina + Lamivudina + nevirapina (IA)Usar Nevirapina en reemplazo de efavirenz si:• Paciente mujer en edad reproductiva, sin anticoncepciónefectiva, y recuento de CD4 menor de 250.• Mujer embarazada si CD4 menor de 250.• Enfermedad psiquiátrica, si es mujer y CD4 menor de 250, uhombre y CD4 menor de 400.
  • 71. REGIMENES ALTERNATIVOS SEGÚN INDICACIONCasos en los que no se pueda utilizar Efavirenz y laNevirapina no se considere como el tratamientoalternativo de elección• Zidovudina + Lamivudina + Inhibidor de proteasa – Lopinavir-ritonavir – Saquinavir-ritonavir – Atazanavir +/- ritonavir – Fosamprenavir +/- ritonavir
  • 72. Complicaciones de la Terapia Antiretroviral Disordered Lipid glucose abnormalities metabolism Body fat redistribution Bone Mitochondrial Disorders toxicity
  • 73. REACCIONES ADVERSAS* HIPERSENSIBILIDAD > ABC • Zidovudina ZDV* MIELOTÓXICOS (AZT). ANEMIA, TROMBOPENIA. • Abacavir ABC* NEUROTÓXICOS Y PANCREATOTÓXICOS (DDI, DDC). • Didanosina DDI* NEUROTÓXICOS Y MIELOTÓXICOS (D4T). • Lamivudina 3TC* DIARREA (DDI, ESPECIALMENTE) • Estavudina D4T • Tenofovir TDF* ULCERACION Y ESTOMATITIS (DDC) • Emtricitabina FTC* SE ASOCIAN A LIPODISTROFIA (D4T, DDI, ZDV ABC) • Zalcitabina DDC* AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS (D4T)* SE ASOCIAN CON RESISTENCIA A INSULINA, VÍA DISMINUCIÓN DE NIVELES SÉRICOS DE ADIPONECTINA* CONTRAINDICACION: NO ADMINISTAR:* ZDV + D4T SIN BENEFIO SON SIMILARES* FTC + 3TC* DDC + DDI NEUROPATIA RETARDADA
  • 74. EFECTO ADVERSO DE INTI Disfunción de mtDNA polimerasa mitocondrial Disrupción de la cadena respiratoria Acumulación de piruvato Acidosis láctica intracelular Apoptosis adipocitos Periféricos >viscerales LIPODISTROFIA
  • 75. Síndrome daLipodistrofiaAsociada aTratamiento ARV

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