Endocrinologia

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  • 1. SECCIÓN 16 ENDOCRINOLOGÍAM. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arnó, L. Audi Parera, J.F. Cano Pérez, F. Casanueva Freijo, E. Esmatjes Mompó, J.A. Fernández Tresguerres, R. Gomis de Barbarà, I. Halperin Rabinovich,F. Hawkins Carranza, A. de Leiva Hidalgo, A. Lucas Martín, A. Marañón Cabello, F. Sánchez Franco, A. Sanmartí Sala, y S.M. Webb Youdale Salir Retroceder Continuar
  • 2. Generalidades E. Vilardell-Latorre El sistema endocrino, a través de la síntesis y liberación de teínas generales de transporte, pero hay también proteínasmediadores químicos (hormonas) a la circulación, distantes específicas (TBG, SHBG, etc.). La tasa de aclaramiento meta-de sus órganos de producción (glándulas endocrinas), cons- bólico hepático y/o renal se halla casi siempre en funcióntituye uno de los dos mecanismos de que dispone el organis- del grado de afinidad por su proteína de transporte y depen-mo para conseguir la coordinación y la integración de la fun- de de la concentración de la fracción libre hormonal, lación de sus diferentes tejidos y órganos especializados: el cual, a su vez, depende de la tasa de producción hormonalotro mecanismo está constituido por el sistema nervioso. Clá- en la glándula endocrina correspondiente.sicamente se ha definido la endocrinología como la rama delas ciencias biológicas que estudia las hormonas y sus glán-dulas de producción, así como la expresividad clínica de sus Mecanismos de acción hormonalalteraciones. En la actualidad no puede aceptarse el concep- El primer paso para que se desarrolle la acción hormonalto de sistema endocrino como un sistema cerrado, sino que, consiste en la interacción específica entre la hormona y labasándose en aspectos funcionales parecidos y a estrechas célula diana, la cual, a su vez, requiere que los receptoresinterrelaciones existentes con el SNC y el SNP, se puede ha- que la reconocen sean altamente específicos. La unión espe-blar de un sistema neuroendocrino. Un ejemplo paradigmáti- cífica no covalente del receptor proteico a la hormona (re-co de esto lo constituye la unidad funcional hipotálamo-hi- versible y de elevada afinidad) pone en marcha reaccionespofisaria, integración perfecta de los dos sistemas en una que conducen a la respuesta hormonal. Actualmente se co-auténtica glándula endocrina unitaria. nocen dos tipos de receptores; a) los de membrana plasmáti- El concepto de hormona como sustancia segregada a la ca, localizados en la superficie celular, y b) los intracelularescirculación a partir de una glándula endocrina y que, encon- de localización citosólica.trándose en concentraciones extraordinariamente bajas, es Receptores de membrana citoplasmática. Las hormonasreconocida a distancia por órganos específicos que respon- peptídicas se fijan a estos receptores (fig. 16.1), y de su uniónden de forma característica, tampoco puede ser sustentado se produce hidrólisis de fosfatidilinositol, movilización deactualmente, ya que se sabe que muchas hormonas son for- Ca++, formación de nucleótidos intermedios fosforilados, sín-madas en la circulación a partir de precursores o en los mis- tesis de AMPc con activación de proteincinasas que condu-mos órganos diana por transformaciones de prehormonas cir- cirían a la fosforilación de proteínas específicas y a la apa-culantes, y que muchas acciones hormonales se desarrollan rición de efectos fisiológicos. La hormona peptídica interac-localmente en los mismos lugares de producción ejerciendo ciona con un receptor proteico de membrana que, activandouna función autocrina y paracrina. una unidad reguladora, estimularía la actividad de otra pro- teína de membrana o unidad catalítica, que llevaría a la sín- tesis de AMPc a partir de ATP intracelular. Este AMPc, en si-Estructura química de las hormonas nergismo con un aumento de CA++ intracelular, activaría una Se pueden clasificar en dos grandes grupos: a) hormonas proteincinasa, al separarla de su subunidad reguladora, y sede estructura peptídica, desde las formas polipeptídicas más produciría fosforilación de proteínas, que en último términoo menos complejas, hormona luteinizante (LH), hormona fo- conducirían a una respuesta fisiológica.liculostimulante (FSH), hormona de crecimiento humana Receptores intracelulares. Las hormonas esteroides entran(hGH), insulina, glucagón, etc., a formas sencillas dipeptí- en la mayoría de las células por simple difusión, y en las cé-dicas, tiroxina (T4), triyodo-tironina (T3) y a derivados de lulas diana se fijan a receptores de naturaleza proteica, queaminoácidos únicos como histamina, catecolaminas, etc., y tienen sitios específicos de fijación para la hormona y que seb) hormonas de estructura esteroide derivadas del colesterol localizan en el citoplasma y el núcleo celulares (fig. 16.2).que, por transformaciones enzimáticas sucesivas, se convier- De la unión de la hormona con el receptor citosólico se for-ten en hormonas gonadales y esteroides con el núcleo este- ma un complejo activado que tiene afinidad para fijarse a unroide intacto o, como el caso de la vitamina D y sus metabo- receptor sobre el DNA del núcleo; esto puede suceder tam-litos, que presentan rotura de anillo B. bién en el interior del núcleo. La fijación al receptor induci- ría la transcripción y formación de RNA mensajero y la tra-Síntesis, depósito, liberación y transporte ducción y síntesis de proteínas específicas que intervienen en la función celular, en su crecimiento o en su diferencia-de las hormonas en general ción. La caracterización de los genes que codifican los re- Aunque las glándulas endocrinas representan los órganos ceptores ha permitido definir un amplio espectro de defectosidóneos para la síntesis de hormonas, ésta puede también y desarrollar técnicas [Southern blotting, reacción en cadenaocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, adi- de la polimerasa (PCR)] para identificar mutaciones.pocitos, piel, etc. Raras veces se hallan cantidades significati-vas de hormonas en depósito, pues casi siempre la síntesis esseguida por un recambio metabólico rápido. En general son Regulación de la secreción hormonalbien conocidos los mecanismos que controlan la liberación El principal mecanismo regulador que controla la síntesishormonal, pero no puede decirse lo mismo de los mecanis- y la secreción hormonales es humoral, mediante el cual lamos precisos que intervienen en su liberación; en ciertos ca- propia concentración de la hormona indica la necesidad desos se produce una simple difusión pasiva, en otros tiene que aumentar o disminuir su producción; este servomecanismo,haber una solubilización previa de las hormonas que van a mecanismo de retroalimentación (feedback), suele ser nega-pasar a la circulación y aun en muchos otros se lleva a cabo tivo, pero puede también ser positivo. Todas las hormonas seun proceso complicado de exocitosis de los gránulos secre- hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona otores intracelulares. algún otro tipo de función o de sustrato (osmolaridad y vole- Muchas hormonas son transportadas en su mayor parte mia para la regulación de vasopresina o renina, glucemiapor el plasma a través de su unión a proteínas (proteínas de para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la se-transporte). La albúmina y la prealbúmina representan pro- ñal que pone en marcha el servomecanismo. 2009
  • 3. ENDOCRINOLOGÍA Membrana citoplasmática C Proteincinasa AMPc Re inactiva (–) Proteína AC Fosfodiesterasa ATP Núcleo C Proteincinasa N activa GTP DNA Fosfoproteína Extracelular R RNA H Re Diacilglicerol Expresión AMPc génica Mitocondria Fosfatidilinositol Ca++ Ca++ Ca++ IntracelularFig. 16.1. Esquema del sistema de receptores de membrana citoplasmática: hormona polipeptídica (H); receptor (R), proteína reguladora (N),componente catalítico (AC), nucleótido guanina trifosfato (GTP), subunidad reguladora (Re) y subunidad catalítica de la proteincinasa (C). Receptor Hormona esteroide + Citoplasma Aceptor DNA mRNA Traducción + Síntesis proteína NúcleoFig. 16.2. Esquema del mecanismo de acción de las hormonas esteroides.Clasificación de las endocrinopatías Producción hormonal deficiente. En este tipo de endocrino- patías se halla disminuida o totalmente abolida la síntesis de Suelen dividirse en seis grandes tipos, los cuales pueden una o varias hormonas. Puede deberse a diferentes y varia-imbricarse entre sí, de forma que estados de hipofunción dos procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor fre-hormonal pueden acompañarse de manifestaciones debido cuencia, crónica a una glándula endocrina, conducen a sua una hipersecreción de otras hormonas. destrucción; en otros casos puede tratarse de trastornos con-2010
  • 4. GENERALIDADESgénitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de riesgo de sufrir el síndrome y aplicar en ellos las pruebas pe-una glándula (atireosis o tiroides sublingual en casos de cre- riódicas de detección.tinismo esporádico congénito) o defectos enzimáticos con-génitos que impiden la síntesis hormonal (hipotiroidismoscongénitos) disenzimáticos con bocio o sin él). Mediante Exploración de la función endocrinatécnicas de análisis de restricción del DNA es posible detec- Los procedimientos empleados en la clínica pueden resu-tar déficit de hormona de crecimiento por una deleción del mirse en los siguientes:gen que codifica su síntesis. También defectos en la conver- Determinación de las concentraciones plasmáticas de lassión de prohormonas pueden conducir a una deficiencia hormonas. Con la aplicación de métodos muy sensibles dehormonal. En muchos casos la causa que conduce a una radioinmunoanálisis (RIA) y sobre todo los radioinmunomé-producción hormonal deficiente no se conoce. tricos (IRMA) se han podido medir las bajas concentraciones Producción hormonal excesiva. Existe hiperproducción de circulantes en plasma de la mayoría de las hormonas. Hayuna hormona y sus causas son diversas; en muchos casos que tener presente que en el caso de las hormonas que pre- se trata de hiperplasias o tumores, adenomas o carcinomas sentan una pulsatilidad en su secreción, la determinación deque afectan una glándula endocrina y producen una secre- un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razón seción hormonal excesiva (síndrome de Conn, feocromocito- recomienda realizar su determinación a partir de una mezclama, etc.); otras veces los tumores pueden localizarse fuera (pool) de tres alícuotas de plasma obtenidas de tres extrac-de las glándulas endocrinas, pero en tejidos que en estas cir- ciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Asimismo,cunstancias presentan capacidad para secretar hormonas atendiendo a la gran variabilidad del intervalo u oscilación(producción ectópica de hormona adrenocorticotropa normal de algunas hormonas, se aconseja practicar determi-[ACTH] por carcinomas pulmonares de células pequeñas, tu- naciones simultáneas de una hormona periférica y de su hor-mores carcinoides, etc.). Existen hiperfunciones glandulares mona trófica correspondiente, por ejemplo T4 y hormona ti-que obedecen a la aparición de sustancias estimulantes de la rostimulante (TSH), con lo que es posible evitar erroresglándula y que aparecen en el contexto de trastornos autoin- interpretativos de ciertos resultados situados en el límite nor-munes (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow). mal bajo. Producción de hormonas anómalas. Aun cuando es poco Para las hormonas que presentan un ritmo de secreciónfrecuente, cada vez se conocen más casos de producción de circadiano, las extracciones de sangre deben hacerse cono-hormonas anómalas en su estructura y, por tanto, funcional- ciendo su variación diurna; este es el caso del cortisol. Por lomente inactivas. Esto es lo que ocurre en algunos casos de que se refiere a la determinación de hormonas gonadales yenanismo hipofisario con producción de formas moleculares gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay queanormales de hGH que no pueden inducir la síntesis de fac- conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se hantores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar practicado las determinaciones hormonales.a la insulina, IGF-I) y, por tanto, no estimulan el crecimiento. Determinación de la excreción urinaria de hormonas o deLo mismo ocurre en algunas formas de diabetes mellitus en sus metabolitos. Tienen la ventaja sobre las determinacionesla que hay síntesis de una molécula anómala de insulina. hormonales plasmáticas de que, si se realizan con las debi- Resistencia a la acción de la hormona. En esta endocrino- das garantías de buena recogida de orina, exclusión de en-patía, de naturaleza adquirida o hereditaria, existiría una fal- fermedad renal que pueda modificar la tasa de excreción yta de respuesta de la célula diana a su hormona; se ha descri- otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de pro-to para muchas hormonas: parathormona, andrógenos, ducción hormonal de 24 h, lo que da una idea más exactainsulina, vasopresina, etc. Implica la presencia de defectos del estado funcional de una glándula. Sin embargo, las medi-en los receptores de membrana o citoplasmáticos (como ciones urinarias se sustituyen en la mayoría de los casos porconsecuencia de mutaciones localizadas en diferentes exo- las determinaciones hormonales plasmáticas, para evitarnes del gen del mismo receptor y también de la influencia de aquellos inconvenientes. Cuando se realizan determinacio-otros determinantes genéticos), trastornos en el metabolismo nes en orina hay que evaluar simultáneamente la excreciónde la hormona dentro de la célula y otras alteraciones que de creatinina, que suele mantenerse constante (pequeña va-impedirían la acción de la hormona. De forma característica, riación de menos del 20%), y cuyo promedio en 24 h para laestos cuadros de resistencia a la acción hormonal cursan mujer es de 1 g y para el varón de 1,8 g; variaciones importan-con concentraciones generalmente elevadas de la hormona tes de estos valores indicarían una mala recogida de orina.implicada. Determinación de las tasas de producción y secreción. En Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales. general existen técnicas complicadas que requieren la admi-Sólo aparece endocrinopatía en circunstancias especiales nistración de hormonas o metabolitos marcados radiactiva-(no fisiológicas), ya que en condiciones normales los cam- mente, con lo cual su realización queda limitada a unos po-bios en la concentración de proteínas de transporte, al modi- cos centros diagnósticos. Con estas técnicas se mide la tasaficar la tasa de hormona libre, inciden sobre la producción de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveleshormonal que se adapta al tipo de desviación producido. Sin plasmáticos, se puede calcular su tasa de producción.embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo un pa- Pruebas hormonales dinámicas. Consisten en estimular ociente con insuficiencia suprarrenal crónica, que, además inhibir una hormona determinada, para investigar su capaci-del tratamiento esteroide sustitutivo, recibe algún otro fárma- dad de reserva o su estado de regulación. Se utilizan en losco que aumenta la metabolización hepática del cortisol, pue- estados de hipofunción e hiperfunción cuando el diagnósti-den aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal co no puede establecerse con determinaciones simples plas-con la administración de las dosis habituales normales. máticas o urinarias. En general se utilizan pruebas de estimu- Alteración simultánea de varias hormonas. Puede ocurrir lación cuando se sospecha una hipofunción hormonal, y decuando hay afectación de glándulas endocrinas que sinteti- supresión cuando se supone que existe una hiperfunción.zan varias hormonas, como es el caso de la adenohipófisis,cuya destrucción total conduce a un cuadro de panhipopi- Endorfinastuitarismo con la aparición de múltiples déficit hormonales.Otras formas de endocrinopatía con afección múltiple serían Consideraciones generaleslos síndromes hereditarios de neoplasias endocrinas múlti- El término endorfina inicialmente se utilizó como sinóni-ples (MEN). El gen para el MEN tipo IIa está localizado en la mo de péptido opioide endógeno (“como morfina” endóge-región centromérica del cromosoma 10; actualmente, el aná- na) y sirvió para un tipo de polipéptidos que, al parecer, selisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción y, so- localizaban en el cerebro y tendrían actividades biológicasbre todo, mutaciones del protooncogén RET permitirían parecidas a los opiáceos. Si la morfina y sus análogos se fija-identificar con un alto grado de certeza a los familiares con ban a receptores específicos del cerebro y también de otros 2011
  • 5. ENDOCRINOLOGÍA 4 10 1 39 ACTH 1 13 α-MSH 18 39 CLIP Precursor común 46 52 61 65 91 1 β-LPH 65 1 58 γ-LPH Metencefalina 78 41 58 α-endorfina β-MSH 77 γ-endorfina 87 δ-endorfina 91 β-endorfinaFig. 16.3. Relaciones estructurales entre ACTH y β-lipotropina (β-LPH), sintetizadas a partir de un precursor común. Las líneas verticales dibuja-das en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapéptido común (Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly) a ACTH y α-MSH (α-melanocitostimulante) ya β-LPH, γ-LPH y β-MSH. Las líneas verticales dibujadas en trazo continuo incluyen el pentapéptido común (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) a los péptidosopiáceos, que además tienen secuencias estructurales idénticas a determinados segmentos de la molécula de β-LPH. CLIP: péptido similar a la cor-ticotropina del lóbulo intermedio.órganos periféricos, era lógico pensar que tendrían que exis- en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminacionestir sustancias endógenas parecidas a los opiáceos que se fija- nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se creerían a aquellos receptores. modularían la percepción del dolor. También se encuentran Los dos primeros opioides endógenos aislados en el cere- en el núcleo vagal (efectos asmáticos y antitusígenos de labro y caracterizados fueron dos pentapéptidos: metencefalina morfina), en el locus coeruleus y el hipotálamo (regulacióny leuencefalina. La primera presentaba una composición que de la función adenohipofisaria). Las elevadas concentracio-era idéntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hor- nes de encefalinas y receptores opioides en el hipotálamomona hipofisaria de función mal conocida, la β-lipotropina justificarían los efectos estimulantes sobre la prolactina(LPH), que tiene 91 aminoácidos (fig. 16.3). (PRL) y la hGH (definidas más adelante) y los supresores so- Posteriormente se comprobó que la β-LPH contiene otros bre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para lasfragmentos peptídicos que constituyen otros tantos opioides endorfinas. La β-endorfina se localiza fundamentalmente enendógenos: α-endorfina, γ-endorfina y β-endorfina, uno de los el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad,más potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la en el hipotálamo y otras áreas del cerebro.β-LPH. Esta última procede junto con la ACTH de una macro- Las encefalinas se hallan en las células secretoras y célulasmolécula, la proopiomelanocortina (POMC), que sería sinteti- nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en lazada en la adenohipófisis por las células corticotropas y, bajo función intestinal (motilidad). También están presentes en ella acción de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la SNP y en la médula suprarrenal.ACTH y la β-LPH, serían liberadas simultáneamente. La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de ami- Mecanismos de acción de los péptidos opioidesnoácidos que también se encontraría dentro de la POMC, en Para desarrollar su acción se fijan a receptores específicosrealidad procede de otros precursores prohormonales, cono- localizados en la membrana celular. El antagonista de lacidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefali- morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor yna B; esta última contiene también la secuencia de otros bloquea o antagoniza la acción de la morfina. Se han descri-péptidos opioides, como la dinorfina y la β-neoendorfina. to cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: µ (fija morfina), κ (encefalinas), δ (dinorfina) y ε (β-endorfina).Distribución de los péptidos opioides y sus funciones Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran Efectos sobre el sistema endocrinodistribuidas en regiones con funciones especializadas; en la La administración de morfina y péptidos análogos pro-médula espinal las concentraciones más elevadas se hallan duce la liberación de hGH y de PRL e inhibe la secreción2012
  • 6. GENERALIDADESde TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos deamenorrea hipotalámica, la administración de naloxona ha O Oproducido la liberación de gonadotropinas, interpretándose H C-OHque en estos casos habría una actividad opioide muy aumen- 9 7 5 3 1tada que impediría la liberación de hormona liberadora de 8 6 4 2LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudien- 10 12 14 16 18 20do todo ello ser antagonizado con la naloxona. También se CH3 11 13 15 17 19sabe que la morfina produce liberación de hormona antidiu- OH H H H OHrética (ADH) y se considera asimismo que la administraciónde naloxona podría revertir algunos síndromes de secreción O PGE1 H Oinapropiada de ADH. Se ha demostrado secreción paraneoplásica de β-endorfi- C-OHna a partir de tumores productores de POMC, junto conACTH; también en caso de feocromocitomas pueden liberar- CH3se a la sangre metencefalinas y β-LPH. La metencefalina y la β-endorfina están presentes en el OH H H H OHpáncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones PGE2 Odivergentes: la primera altera la secreción de insulina indu- H OH Hcida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circu- C-OHlantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos péptidosopioides ejercerían un papel modulador en el control neuro-endocrino de la liberación de insulina. En los pacientes con CH3diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina OH Hproduce inhibición de la respuesta insulínica a la administra- H H OHción de arginina de forma más pronunciada que en las per- H PGF1 Osonas sanas, y la β-endorfina aumenta mucho más los niveles OH H C-OHbasales de insulina en los diabéticos que en los sanos. Estosefectos serían bloqueados por la naloxona. Las endorfinas pueden desempeñar un papel en el control CH3del apetito y, al parecer, lo estimularían. En estudios experi-mentales los ratones obesos tendrían mayor contenido hipo- OH H H H OHfisario de β-endorfina y la administración de naloxona inhibi- PGF2ría la hiperingesta que presentarían estos animales. Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.Prostaglandinas Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos cíclicosque deben su nombre a VON EULER, quien observó que ex-tractos de vesículas seminales y semen humano tenían la ca- COOHpacidad de provocar la contracción del útero aislado y dedescender la presión arterial. Este autor comprobó que setrataba de ácidos grasos. Muchos años más tarde BERGSTRÖM ySJÖVALL identificaron a partir de las vesículas seminales deoveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se Ácido araquidónicohan ido aislando y caracterizando otras clases. LipoxigenasaEstructura H OH Las prostaglandinas son ácidos grasos básicos de 20 carbo-nos que contienen un anillo ciclopentano (ácido prostanoi-co). Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las dis-tintas prostaglandinas se diferencian en el grado de satura- Ácido 12-hidroperoxi-araquidónicoción del anillo y en la cadena lateral alifática. Las PGF tienen (5-HPETE)un grupo hidroxilo en posición 9, y las PGE un grupo ceto, ylas designaciones numéricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el nú- Deshidrasamero de dobles enlaces en las cadenas alifáticas (fig. 16.4). O COOH Los leucotrienos, productos del ácido araquidónico, sonácidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin ésta. De-ben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los C3H11leucocitos (fig. 16.5). LTA4Biosíntesis y metabolismo de las prostaglandinas Las prostaglandinas están formadas en prácticamente to-dos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son Fig. 16.5. Formación de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del ácido ara-ácidos grasos esterificados esenciales insaturados, en parti- quidónico.cular ácido araquidónico. Éste, bajo la acción de dos en-zimas, forma la PGG2 biológicamente activa, cuya síntesispuede ser inhibida por arginina, indometacina y fármacos plaquetas también pueden liberar PGG2 y PGH2, las cuales enantiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en el endotelio vascular y por la acción de una prostaciclina-sin-PGH2 y a partir de ésta se forman PGE2, PGD2 y PGF2α. En las tetasa, se metabolizan a PGI2, que tienen una acción vasodi-plaquetas, por acción de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 latadora e inhibidora plaquetaria.y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constitu- Las prostaglandinas son liberadas localmente y actúan inye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las situ como mediadores locales que originan cambios celula- 2013
  • 7. ENDOCRINOLOGÍAres muy variados. Los estímulos para su síntesis y liberación Endotelinasson muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicini-na, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y Descubiertas en las células endoteliales de aorta de cerdo,vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas libera- las endotelinas (ET) inducen una vasoconstricción potentedas pueden pasar a la circulación venosa y son metaboliza- de larga duración. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de natu-das en el pulmón. Para desarrollar sus acciones se fijan a re- raleza peptídica, están constituidas por 21 aminoácidos yceptores específicos de células determinadas, y una misma presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce tambiénprostaglandina puede tener efectos estimuladores en una cé- broncoconstricción, inhibe la liberación de renina de las cé-lula diana e inhibidores en otra. lulas yuxtaglomerulares, modula la transmisión autónoma y ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ETBiosíntesis y metabolismo de los leucotrienos pueden actuar también como neurotransmisores o neuromo- En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir dulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a lasdel ácido araquidónico. Los LT se encuentran también, ade- del plasma.más de en los leucocitos periféricos, en el pulmón humano, Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cu-y asimismo se han identificado en otras células de diferentes yas concentraciones son mucho más bajas que las necesa-mamíferos, como conejo, ratón y cobaya. Por acción de una rias para producir vasoconstricción. Su síntesis y liberaciónlipoxigenasa (fig. 16.5) el ácido araquidónico es metaboliza- dependen de muchos estímulos (trombina, hipoxia, aumen-do a 12-hidroxiperoxi-ácido araquidónico (HPETE), y éste a tos de flujo y otros). En individuos normotensos las concen-una serie de productos ácidos dihidroxiconjugados con es- traciones de ET-1 presentan una correlación positiva con latructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc. presión sistólica, pero no están aumentadas en los pacientes hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como cró- nica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma.Acciones biológicas También parece elevada después del infarto de miocardio y de la hemorragia subaracnoidea. Las prostaglandinas ejercen sus acciones a través de los Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potentecambios en el AMPc, estimulando su síntesis, con lo cual ac- que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la libera-tivarían la acción de la célula diana, o inhibiéndola, con lo ción concomitante de prostaciclinas, péptido natriurético au-que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejer- ricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), quecerían un papel en la transmisión de la acción trófica de hor- son vasodilatadores potentes. En concentraciones más bajasmonas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus células diana. La que las requeridas para producir vasoconstricción, la ET-1 in-hormona trófica se uniría a un receptor de membrana, y esta duciría la liberación directa de EDRF, por lo cual existiríanunión estimularía la actividad de una prostaglandina-sinteta- dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligadosa que aumentaría la producción de prostaglandinas, las cua- a la liberación de EDRF) y en el músculo liso vascular (queles, a su vez, estimularían el sistema adenilciclasa y, por tan- provocaría vasoconstricción). La ET-3 se ha identificado ento, la producción de AMPc. En otros casos es posible que la el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadasproducción de prostaglandinas inhiba el sistema de las ade- en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa delnilciclasas y, por tanto, la formación de AMPc. cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el siste- proximidad con los sitios de fijación de la endotelina, lo quema reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y dismi- sugiere una posible acción paracrina. En hipófisis humana senuyen la producción de progesterona, estimulan la contrac- ha localizado ET-3 en células gonadotropas, donde posible-ción del músculo uterino, actúan como mediadores de la mente desarrollaría un papel regulador.liberación de LH a través de la acción de la LHRH y, al pa-recer, intervendrían en la ovulación inducida por la LH. Bibliografía especialTambién se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la FAGIN JA. Genetic basis of endocrine disease 3. Molecular defects inPGE2, la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH; es thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1.398-posible también que medien en la liberación de hGH, PRL 1.400.y ACTH. NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeosta- al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the humansia y la función renal, véanse las secciones correspondientes. anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968-972. Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario F. Casanueva Freijo Con excepción de las hormonas pancreáticas, gastrointes- si se consideran desde la perspectiva del desarrollo embrio-tinales y reguladoras del calcio, la hipófisis ejerce un control nario. En efecto, la neurohipófisis y el tallo hipofisario se for-sobre todas las glándulas endocrinas, por lo que se ha deno- man como una evaginación caudal del diencéfalo, siendo enminado a esta glándula el “director de orquesta endocrinoló- la práctica un continuum anatómico de tejido nervioso. Porgico”. La frase cayó en desuso cuando se comprobó que el el contrario, la adenohipófisis no es tejido neural, sino un di-director tenía a su vez un maestro, el hipotálamo, que regula- vertículo que crece en sentido craneal desde una parte de laba la hipófisis a través de neurohormonas específicas. primitiva cavidad oral, la bolsa de Rathke. Cuando este tejido ectodérmico en su migración craneal encuentra al infundí- bulo hipofisario, lo rodea y pierde contacto con la cavidadConsideraciones anatomofisiológicas oral, lo cual explica que la adenohipófisis no tenga contacto neural con el hipotálamo y deba comunicarse con él a través de la rica vascularización que forma la red portal hipofisaria.Anatomía hipotálamo-hipofisaria En los animales inferiores, entre la adenohipófisis y la neu- No es sorprendente la diversidad funcional existente entre rohipófisis existe una capa celular denominada lóbulo inter-el hipotálamo-adenohipófisis y el hipotálamo-neurohipófisis medio, ausente en el hombre, excepto en breves etapas de la2014
  • 8. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO 1 2 3 Fórnix Comisura anterior Núcleo paraventricular Área preóptica Núcleo dorsomedial Núcleo posterior Área hipotalámica anterior Cuerpo mamilar Quiasma óptico Núcleo ventromedial Núcleo arqueado Núcleo supraóptico A Fórnix Cápsula interna Tercer ventrículo Estría terminal Núcleo paraventricular Núcleo supraóptico Núcleo supraquiasmático Tracto óptico B Núcleo paraventricular Cápsula interna Tercer ventrículo Fórnix Núcleo dorsomedial Núcleo ventromedial Tracto óptico Núcleo arqueado Eminencia media Núcleo lateral tuberal C Núcleo posterior Tercer ventrículo Cápsula internaFig. 16.6. Distribución de los principa-les núcleos hipotalámicos que participan Fórnixen la regulación neuroendocrina. A. Cortesagital del hipotálamo (visión lateral iz-quierda), sobre el que se han representa- Cuerpo mamilardo tres cortes coronales (visión frontal):1, 2 y 3 que corresponden a las figuras B,C y D, respectivamente. B. Área supraópti-ca. C. Área tuberal. D. Área mamilar. (Mo- Ddificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT, 1986,con autorización.)vida fetal. La glándula hipofisaria humana pesa menos de 1 g ginaria que une los cuerpos mamilares con la comisura pos-y es mayor en la mujer que en el varón; la adenohipófisis terior. Sin embargo, estos límites tienen poco sentido funcio-constituye tres cuartas partes de su peso. nal y existe una conexión perfecta con diversas áreas del El hipotálamo está situado en la base del diencéfalo deba- SNC y, entre otras, con el área preóptica de relevancia endo-jo del tálamo y se considera convencionalmente que su lími- crinológica. Formando parte del infundíbulo se encuentra late anterior es la lamina terminalis y el posterior una línea ima- eminencia media, donde confluyen las neurohormonas hipo- 2015
  • 9. ENDOCRINOLOGÍAtalámicas antes de pasar a los vasos porta hipotálamo-hipofi- anteriores nutren el hipotálamo anterior, mientras que el hi-sarios y donde se ejercen también funciones de regulación. potálamo medio recibe sangre de las arterias comunican-En un corte sagital del cerebro y, por tanto, del hipotálamo tes posteriores, y el hipotálamo posterior es irrigado por las(fig. 16.6) se observan ventralmente tres estructuras que sir- arterias de la bifurcación de la basilar y las cerebrales poste-ven de guía: el quiasma óptico, el infundíbulo (tuber cine- riores.reum) y los cuerpos mamilares. Tres líneas verticales trazadas El aporte sanguíneo al hipotálamo basal, el infundíbulo, elpor estas estructuras (fig. 16.6 A) dividen el hipotálamo en tallo hipofisario y la hipófisis deriva de las arterias carótidas atres regiones: la rostral o supraóptica, la intermedia o tuberal través de las hipofisarias superior e inferior. La eminenciay la caudal o mamilar. También convencionalmente se admi- media anterior y la mayor parte del tallo hipofisario recibente que, en una visión frontal (corte coronal) (fig. 16.6 B-D), su aporte sanguíneo de las arterias hipofisarias superiorescada mitad del hipotálamo estaría dividida en dos zonas in- (fig. 16.7), y la zona posterior de la eminencia media está irri-teriores, en contacto con el III ventrículo, denominadas hipo- gada por otros vasos derivados del polígono de Willis, mien-tálamo medial y dos zonas externas o hipotálamo lateral. El tras que la zona ventral del tallo hipofisario lo está por la san-hipotálamo lateral no puede dividirse fácilmente en sub- gre arterial que recorre los vasos porta. La mayor parte deláreas, mientras que el medial está organizado en núcleos. En aporte de la adenohipófisis no deriva de las arterias hipofisa-el área supraóptica destacan los núcleos supraóptico y para- rias, sino de la sangre arterial que llega recorriendo el plexoventricular, que contienen las neuronas productoras de va- venoso de los vasos porta (fig. 16.7). En la eminencia mediasopresina y de oxitocina, las cuales, tras discurrir por vía las arterias drenan en una rica red capilar; parte de estos ca-axonal a través del tallo hipofisario, son liberadas a la circu- pilares se extiende hacia arriba hasta el suelo del III ventrícu-lación en la neurohipófisis. El núcleo supraquiasmático es lo, mientras que otros capilares más cortos se disponen enpequeño pero tiene gran importancia, dado que está implica- forma de “capa”. Los vasos porta con sangre arterial conte-do en la generación de los ritmos circadianos y los ritmos niendo las neurohormonas hipotalámicas recogida en estahormonales así como en la regulación del comportamiento; capa de la eminencia media descienden por el tallo hipofisa-esta área es rica en receptores para esteroides gonadales. En rio en los denominados vasos porta “largos”, los cuales al-el área intermedia o tuberal se encuentran los núcleos ven- canzan e irrigan la adenohipófisis. Sin embargo, en la basetromedial y dorsomedial, en contacto con el núcleo arquea- del tallo y antes de la unión con la adenohipófisis, estos va-do, los cuales tienen abundantes conexiones con otras áreas sos largos se unen con los vasos porta hipofisarios “cortos”del SNC. En cuanto al núcleo arqueato, sus terminaciones se que nacen en la parte ventral del tallo y que en parte derivanextienden hasta la eminencia media y es un área directamen- de las arterias hipofisarias inferiores. A pesar de esta comple-te implicada en el control de la adenohipófisis. Por último, el jidad vascular, cuyo significado funcional no está aún claro,área posterior o mamilar del hipotálamo tiene áreas poco de- se debe recordar que el 90% de la sangre que llega a la ade-finidas, las cuales continúan en sentido caudal con el área nohipófisis deriva de los vasos porta largos, los cuales en lagris mesencefálica y el complejo de los núcleos mamilares. hipófisis drenan en el sistema sinusoidal del plexo secunda-De adelante hacia atrás del hipotálamo y tapizando el III ven- rio. Los capilares hipofisarios y de la eminencia media se pa-trículo hay un núcleo subependimario y periventricular rico recen a los periféricos y difieren de los típicos del SNC poren neuronas, cuya función es poco conocida. ser capilares fenestrados para facilitar el intercambio de sus- En cuanto a la hipófisis, ésta funciona como una unidad tancias. En razón de esta característica de ser fenestrados,anatómica especialmente protegida dado que reside en la si- habitualmente se considera que la eminencia media y otraslla turca y se encuentra rodeada por tejido óseo en su totali- estructuras relevantes neuroendocrinas están “fuera” de ladad, excepto en su parte superior, donde presenta una mem- barrera hematoencefálica.brana extraordinariamente resistente, la duramadre, la cuales atravesada por el tallo hipofisario. Fisiología Desde el punto de vista clínico es conveniente estudiar elRiego vascular hipotálamo y la hipófisis como una unidad funcional. El hi- El hipotálamo recibe su sangre arterial desde el polígono potálamo es el centro de la regulación neuroendocrina, autó-de Willis. Las arterias cerebrales anteriores y comunicantes noma y homeostática y actúa como un centro integrador Plexo primario Eminencia media Arteria hipofisaria superior Venas porta Tallo hipofisario hipofisarias largas Arteria de la trabécula Venas eferentes durales Neurohipófisis Venas porta hipofisarias cortas Plexo secundario del sistema porta hipofisario Fig. 16.7. Riego vascular de la eminen- Arteria hipofisaria cia media, del tallo hipofisario y de la ade- inferior nohipófisis (visión sagital derecha). (Mo- dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT 1986, con autorización.)2016
  • 10. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOcoordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desa-rrollo endógeno y señales corporales, para producir finalmen- A Estímulos ambientales Estréste, de una forma integrada, respuestas autónomas tempranasy respuestas endocrinas relativamente tardías. La unidad hi-potálamo-hipofisaria regula, a través de la neurohipófisis o hi- Sistema nervioso Ritmospófisis posterior, el balance hídrico y algunos componentes endógenos centralde la función reproductiva, y a través de la adenohipófisis ohipófisis anterior, entre otros, el estado metabólico, la función Neurotransmisoresreproductiva, el crecimiento y la respuesta hormonal al es-trés. El hipotálamo per se regula el balance calórico y diversasfunciones adaptativas. Por consiguiente, en el hipotálamo se produce la con- Hipotálamofluencia de señales eléctricas y neurotransmisores, de cuyaintegración surgirá la tasa de liberación de una neurohor- Qmona determinada. Es a partir de este momento que se pro-ducirá una divergencia funcional y anatómica. Cuando setrata de la unidad hipotálamo-neurohipófisis, la neurohor-mona es liberada directamente en los vasos efluyentes dela hipófisis posterior y pasa a la circulación general sin eta- Neurohipófisispa intermedia (fig. 16.8 A), conteniendo la cadena de men-sajes sólo dos eslabones: señales neuronales-neurohormo-na (vasopresina u oxitocina). Por el contrario, la unidadhipotálamo-adenohipófisis opera con mayor complejidad(fig. 16.8 B), las señales hipotalámicas modulan la libera-ción de una neurohormona determinada, también deno-minada hormona hipotalámica, hormona liberadora o rele- Neurohormonaasing hormone (p. ej., CRH, GHRH, somatostatina, dopami-na, Gn-RH, TRH), en la eminencia media. De aquí es trans-portada a la hipófisis anterior, donde alcanza determinados Neurotransmisoresgrupos celulares estimulando o inhibiendo la liberación de Señales eléctricas Neurohormona (circulación general)una hormona hipofisaria (LH, FSH, ACTH, GH, PRL, TSH),la cual, a su vez, pasará a la circulación general para ejer-cer sus acciones periféricas. El flujo de mensajes para esta B Estímulos ambientales Estrésunidad es: neurotransmisor-neurohormona-hormona hipofi-saria (fig. 16.8 B). Sistema nervioso Ritmos central endógenosEjes hormonales hipotálamo-adenohipofisarios Neurotransmisores En el esquema general de la regulación del eje hipotála-mo-adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celularespecífico, libera a la circulación periférica una hormona de- Hipotálamoterminada. Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de ma-nera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con laGH, bien focalmente sobre otra glándula como ocurre con Qla TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultadode la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis deuna acción biológica, la liberación de una nueva hormona Eminencia mediaque a su vez originará una acción biológica, o ambas. La ac- Neurohormonación biológica iniciada o los niveles de la hormona liberadacierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimenta-ción (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria Adenohipófisisde la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidenteque un circuito con estas características es capaz, en teoría,de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervencióndel hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona Hormona hipofisariahipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacaral sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descargahormonal no debida a falta de inhibición por retroalimenta- Neurotransmisoresción sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un Señales eléctricas Neurohormona Hormona (vasos porta) (circulación general)ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vi-tal del individuo. Las hormonas hipotalámicas tienen, ade-más, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el Fig. 16.8. Esquema de la regulación general del sistema hipotála-nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a mo-neurohipófisis (A) y del sistema hipotálamo-adenohipófisis (B). Q:un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su quiasma óptico.vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica peri-férica, que generalmente envía información comparativa alhipotálamo y a los centros superiores. lactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta úl- Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofi- tima.saria con relevancia clínica son las siguientes: Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotro- TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoá- pinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormonecidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secre- también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hor-ción hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de pro- mona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH). 2017
  • 11. ENDOCRINOLOGÍA GHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuyacrecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing función es estimular la corteza suprarrenal.hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento TSH: hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de(GH). 201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroi- CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina deas y el trofismo de los folículos tiroideos.(41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimulala liberación hipofisaria de la hormona corticotropina las células de Leydig en la gónada masculina y la función del(ACTH). cuerpo lúteo en la femenina. Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimula- FSH: hormona foliculostimulante o estimulante del folícu-doras de la secreción hormonal hipofisaria existen otras dos lo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de De Graaf ende carácter inhibitorio. la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina. Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos) o A continuación se estudiarán los ejes hipotálamo-adenohi-growth hormone release inhibiting hormone. Su función fi- pofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde elsiológica más relevante es inhibir la liberación de hormo- punto de vista clínico.na de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secre-ción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha va-lido el nombre alternativo de paninhibina. Eje somatotropo Dopamina: como su nombre indica es una amina biógena La hormona de crecimiento u hormona somatotropay su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.(PRL). Es una proteína monocatenaria que presenta muchas simili- Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes: tudes con la PRL y los denominados lactógenos placenta- Oxitocina (9 aminoácidos): sus funciones básicas de esti- rios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todosmulación son la contracción uterina y la del alveolo mama- ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La se-rio para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible creción de GH ocurre en varias descargas a lo largo del díafunción en el orgasmo. que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras más carac- Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopre- terísticas es la que ocurre durante el sueño profundo o sue-sina, por su potente acción presora, y como ADH (hormona ño III-IV.antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica. Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica Regulación somatotropason las siguientes: El eje somatotropo se puede considerar en tres localiza- GH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de ciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus el hipotálamo la regulación es dual a través de la secre-funciones son promover el crecimiento somático y modular ción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas,el metabolismo. la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal secreción de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisa-es promover la producción de leche por la glándula ma- rias, la GH no tiene una glándula diana sobre la cual actúa,maria. sino que lo hace sobre receptores específicos en diversos te- ↑ Glucosa − ↑ Aminoácidos ↓ Glucosa + Hipotálamo ↓ AGL + ↑AGL +/– Intestino T3/T4 Glucocorticoides + Hipófisis − Tejido adiposo Crecimiento GH Sistema inmune óseo IGF-I Gónadas Hígado Músculo Captación de aminoácidos Acción antiinsulínica Fig. 16.9. Regulación general de la se- Acción trófica creción de GH. AGL: ácidos grasos libres; IGF-I: factor de crecimiento similar a la in- sulina; T3/T4: hormonas tiroideas.2018
  • 12. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secreción es inhibida por la somatostatina Insulina GH TSH ACTH (en algunas situaciones tumorales) Insulina Glucagón Gastrina Glucosa Motilina Polipéptido gástrico inhibitorio (GIP) Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Secretina Renina Ácido clorhídrico Pepsina Secreción exocrina pancreática GH Amilasa salivaljidos periféricos generando su acción biológica directamen-te o a través de un factor de crecimiento, el factor de creci-miento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somato- PRLmedina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran elcircuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa 0 30 60 90 120a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la com-pleja regulación de esta hormona, en la que participan de Minutosforma característica otras hormonas, nutrientes y sustratosmetabólicos (fig. 16.9). Insulina La hormona hipotalámica GHRH, de 40-44 aminoácidos,posee su acción biológica localizada en los primeros 28 ami-noácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación deanálogos más cortos de uso clínico. La GHRH abunda en los Glucosatejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus nive-les, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide enplasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatos-tatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secre-ción basal de GH como la provocada por cualquiera de losestímulos conocidos, a través de una acción directamente hi-pofisaria. Es la acción inhibidora de la liberación de GH la Cortisolque llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embar-go, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones ACTHcentrales y periféricas (tabla 16.1), entre las cuales las másimportantes serían la inhibición de la secreción hipofisariade TSH y la inhibición de la secreción pancreática de insuli-na y glucagón. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatos-tatina tiene una distribución intestinal muy abundante y lahormona que se detecta en la circulación proviene de estasfuentes. El significado de esta distribución tan extensa y estaamplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre 0 30 60 90 120alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad Minutosclínica es extensa con el uso de análogos más potentes en eldiagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedadesgastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alter- Fig. 16.10. Representación esquemática en unidades arbitrarias denativamente como una neurohormona llegando por los va- la secreción de GH, PRL, ACTH y cortisol tras hipoglucemia inducidasos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromo- por administración de insulina. La elevación del cortisol se debe a ladulador en el SNC regulando sinapsis específicas, como una secreción previa de ACTH.parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente,como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vezejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las com- estimulación, la secreción de GH durante el día es escasa,plejas funciones intestinales. con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación Hoy día se considera que los pulsos secretores de GH son ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la GHel resultado de la interrelación de la GHRH y la somatostati- ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo nin-na. Al parecer, la descarga de GH por la célula somatotropa guna otra hormona neuroendocrina con una relación tan es-ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simul- trecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemiatáneamente una reducción de somatostatina y un incremen- producida por cualquier medio provoca una descarga de GHto de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho (al igual que PRL y ACTH) (fig. 16.10), y la sobrecarga de glu-de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levan- cosa tanto oral como intravenosa bloquea la secreción detando simultáneamente el freno, sirve también para explicar GH. Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en con-la secreción de GH inducida por el estrés, el ejercicio físi- creto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y gluca-co, la administración de aminoácidos, la administración de gón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuidafármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia a la reducción de sus niveles plasmáticos. Los ácidos grasosinducida por insulina y otras situaciones como la administra- libres (AGL) participan muy activamente en la regulación so-ción de pirógenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de matotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele- 2019
  • 13. ENDOCRINOLOGÍAvación inhibe la secreción de GH y su reducción por medios hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insuli-farmacológicos estimula su liberación (fig. 16.9). En resu- na sobre todo cuando es liberada en grandes concentracio-men, se ha demostrado en situaciones normales una libera- nes. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ili-ción de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, argi- mitadas de GH por bioingeniería, se ha comunicado que estanina, disminución de AGL, administración de glucagón, hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clí-L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico, nica; en concreto, promueve la regeneración tisular en gran-sueño profundo, estrés y administración exógena de GHRH. des quemados o traumatizados, incrementa la eficacia delPor el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hor- sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las góna-mona en situaciones como administración de glucosa, AGL das. Se considera que la reducción en los niveles circulanteso fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de de GH que se produce en la vejez sería la responsable, al me-somatostatina como la atropina o pirenzepina. nos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en la vida.varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localiza-ción de la alteración en una situación clínica determinada.La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco Eje lactotropoalfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridos- Como su nombre indica, la prolactina es la hormona quetigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulíni- inicia y mantiene la lactación. Producida por las células lac-ca (fig. 16.10), provocan una descarga de GH que es el resul- totropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muytado de una inhibición previa de somatostatina y una similar a la de la GH y del lactógeno placentario. Se conside-presunta liberación de GHRH. Obviamente, una falta de res- ra que las tres tienen un origen filogenético común.puesta no permitiría precisar el nivel de alteración, es decir sies hipotalámico o hipofisario, para lo cual se emplea en la Regulación lactotropaactualidad el GHRH o sus análogos. En situaciones normales La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla some-la administración de GHRH por vía intravenosa provoca una tida a un control negativo por el hipotálamo, lo cual confieresecreción de GH evidente en los primeros 15-30 min; una res- peculiaridades a su regulación. En efecto, si se corta el tallopuesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH su- hipofisario se produce una atrofia parcial de las células hipo-geriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia fisarias con reducción de la secreción de todas las hormo-de respuesta en ambas situaciones sería indicativa de una le- nas, excepto la PRL. No es ésta la única peculiaridad de lasión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas. Se PRL; también es la única hormona hipofisaria cuyo reguladordebe tener en cuenta que, con independencia de su regula- hipotalámico no es un péptido sino una amina, la dopamina.ción hipotalámica, la síntesis de GH por la célula somatotro- Si bien durante largos años se discutió la existencia de unpa depende estrictamente de los niveles normales de hormo- factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factornas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma estimulante (PRF) de tipo peptídico, hoy día se admite quecompleja por los esteroides gonadales. Por último, se puede la secreción de PRL es regulada exclusivamente por variacio-estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los nes en la secreción hipotalámica de dopamina, la cual inhi-tejidos diana periféricos, dado que la administración de GH be la liberación de PRL a través de receptores específicos ensintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles la célula lactotropa (fig. 16.11). La regulación de PRL puedecirculantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los re- compararse con la conducción de un coche cuesta abajo,ceptores de GH de los tejidos periféricos son perfectamente que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe tam-funcionales. bién que la administración intravenosa de TRH libera PRL Una vez segregada a la circulación general, la GH es elimi- activando receptores específicos en la célula lactotropa, ynada rápidamente. Si bien en la literatura se considera que lavida media de la GH es de 20-25 min, quizás este valor seamenor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que laGH circula parcialmente unida a una proteína transportado-ra, la proteína de unión a la GH (GHBP). En realidad, la HipotálamoGHBP es la porción extracelular del receptor de GH, que enel ser humano es cortada por acción enzimática en la mem- +brana citoplásmica y circula conservando su capacidad de −unión a la hormona. La unión de GH a la GHBP plasmáticadetermina un retraso en el aclaramiento metabólico de lahormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas Dopaminao patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación dela acción de la hormona somatotropa. Hipófisis −Acciones La principal acción de la GH es promover el crecimientosomático. Sobre los huesos largos provoca el crecimientolongitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La PRLacción sobre éste es dual; por una parte, la GH inicia la repli- Vías sensitivascación de los condrocitos, los cuales en su proceso madura- medularestivo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los recep-tores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es +por tanto una acción desencadenada por la GH, pero luegoconducida por el binomio GH más IGF-I. En los tejidos perifé- Glándula mamariaricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas porel IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por elhígado tras el estímulo de la GH, circula en el plasma unidoa diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En Fig. 16.11. Esquema general de la regulación de PRL. La dopamina que llega por los vasos porta a la célula lactotropa inhibe la secreciónel tejido muscular la GH promueve la incorporación de ami- de PRL. En los casos de aumento de PRL, se estimulará la libera-noácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y ción de dopamina en el hipotálamo, para cerrar el circuito. El estímulotrófica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adipo- de succión del pezón durante la lactancia inhibe la liberación de do-so, la GH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La pamina hipotalámica y, por tanto, libera PRL.2020
  • 14. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO 50 Sueño Hipotálamo − 40 30 µg/L 20 CRH PRL 10 GH Hipófisis + 0 9 12 15 18 21 24 3 6 9 − Horas del día CortisolFig. 16.12. Esquema de la liberación de GH y PRL en 24 h. Ambas ACTHson secretadas en pulsos durante el día. Su liberación es máxima du-rante la noche para la PRL e inducida por etapas especiales del sueñopara la GH. Las flechas indican el momento de la ingesta alimentaria. + Corteza suprarrenalque la hipoglucemia insulínica estimula su secreción por unefecto estimulante hipotalámico (fig. 16.10). Ambas pruebasson eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL. Como todas las hormonas hipofisarias, la secreción dePRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del día y, de for- Fig. 16.13. Regulación de la secreción de ACTH. La CRH hipotalá-ma más acusada, por la noche (fig. 16.12), pero, a diferencia mica estimula la célula corticotropa, sobre la cual ejerce su acción in-de la GH, la hipersecreción nocturna ocurre al comienzo de hibidora el cortisol, que tiene una acción menor sobre el hipotálamo.la noche y no se relaciona con etapas específicas del sueño.Otro factor que estimula la secreción de PRL es el estrésinespecífico, si bien su influencia es muy variable de un indi- Eje corticotropoviduo a otro y sólo debe tenerse en cuenta su efecto de inter- La ACTH es un péptido monocatenario producido por cé-ferencia cuando el clínico esté obteniendo muestras plasmá- lulas específicas de la hipófisis denominadas corticotropas.ticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante Estas células sintetizan un péptido de mayor tamaño, la pro-la punción venosa. Los estrógenos ejercen un papel muy re- opiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentación pro-levante sobre las células lactotropas, pues estimulan la libe- teolítica origina varias hormonas y fragmentos peptídicos, en-ración de PRL y, además, provocan hiperplasia de dichas cé- tre ellos, la ACTH, la MSH y la β-endorfina. La función de lalulas y, como resultado, aumentan el volumen de la glándula ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producciónhipofisaria. Por esta razón, durante el embarazo se produce de hormonas esteroides, principalmente cortisol.un aumento notable en el volumen y la vascularización de lahipófisis, quizá por los estrógenos provenientes de la unidad Regulación corticotropafetoplacentaria. La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotálamo a través de la neurohormona CRH, que estimulando receptoresAcciones específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación En cuanto a las acciones fisiológicas de la PRL, sólo pare- (fig. 16.13). La vasopresina puede colaborar en esta regula-cen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Además ción. A través de la descarga de CRH, el SNC establece unade incrementar el instinto maternal y de protección del nido, dinámica de secreción de ACTH y, por tanto, de cortisol, pe-la PRL durante el embarazo prepara la lactación y, tras el culiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadianoparto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estró- de cortisol, con niveles más elevados de ambas hormonas engenos y progesterona, la PRL estimula la síntesis de proteínas las primeras horas de la mañana (6.00-8.00 h), que en la tar-específicas de la leche. Tras el parto y durante el amamanta- de y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrésmiento, el estímulo de succión sobre el pezón produce una o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a travéssensación nerviosa que es transmitida por vía espinal hasta el de la retroalimentación ejercida por el cortisol sobre la secre-hipotálamo, donde provoca una descarga de PRL que fo- ción hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los ni-menta la producción de leche y también una descarga de veles de cortisol aumentan la liberación de ACTH, la cual, aoxitocina que contrae los folículos mamarios para su eyec- su vez, estimula la suprarrenal para la producción de corti-ción. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de sol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secreción deestímulo en el pezón provoca, en aproximadamente una se- ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a tra-mana, la pérdida de secreción de PRL, tras lo cual todo el sis- vés del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondería es-tema vuelve a la situación previa al parto. Antaño, en los ca- tablecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamien-sos en que no se deseaba la lactación se administraban altas to, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantienedosis de estrógenos, que ejercen un efecto paradójico de in- estable el sistema, dado que este nivel difiere según las diver-hibición sobre la mama; hoy en día se emplea el agonista do- sas situaciones del individuo. La acción negativa del cortisolpaminérgico bromocriptina, la cual actúa directamente so- sobre el hipotálamo es de menor importancia que la ejercidabre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. Si bien no se sobre la hipófisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTHconocen con exactitud muchas de las acciones fisiológicas se segrega en pulsos de gran variación, por lo que una deter-de la PRL, sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. En minación basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasaefecto, en condiciones de hipersecreción de esta hormona utilidad diagnóstica.se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permitemenor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotálamo, una exploración selectiva en la clínica. Para estudiar la inte-donde suprime la secreción fisiológica de Gn-RH, y directa- gridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandari-mente sobre las gónadas. zado con acción exclusivamente hipotalámica y sin acción 2021
  • 15. ENDOCRINOLOGÍA TRH A Hipotálamo − TRH + Hipófisis − TSH T3/T4 PRL + TSH Tiroides 0 30 60 90 120 MinutosFig. 16.14. Esquema general de regulación del eje tirotropo. Gn-RH Bhipofisaria, la hipoglucemia inducida por insulina, la cual li-berará ACTH y, mediante ésta, cortisol (fig. 16.10), al igualque GH y PRL. La integridad funcional y estructural de la hi-pófisis puede estudiarse mediante la administración intrave-nosa de CRH y la medición de la elevación de ACTH y corti-sol en plasma. Una elevación del nivel de ACTH tras la CRHpero no durante la hipoglucemia insulínica sugiere una le-sión hipotalámica. El eje también puede estudiarse mediantela deprivación farmacológica de cortisol a la hipófisis, porejemplo, mediante la administración de metopirona, que LHbloquea la síntesis de cortisol por la glándula suprarrenal. Ensituaciones normales, esta sustancia induce una elevación FSHde las cifras de ACTH y, a través de ese aumento, incrementaotras hormonas suprarrenales o sus metabolitos, con excep-ción obviamente del cortisol. La retroalimentación negativa que ejerce el cortisol sobrela producción de ACTH por la hipófisis al actuar sobre las cé- 0 30 60 90 120lulas corticotropas presenta una peculiaridad significativa: las Minutoscélulas corticotropas tumorales son más resistentes quelas normales a la acción inhibidora del cortisol o de los corti-coides sintéticos. Esta resistencia, no absoluta sino relativa, es Fig. 16.15. Esquema en unidades arbitrarias de la liberación de PRLla base de las pruebas de inhibición con dexametasona para y TSH tras la administración de TRH (A) y de la liberación de LH yel diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. La ACTH FSH tras la administración de Gn-RH (B).no tiene per se acciones biológicas, excepto la estimulaciónde la corteza suprarrenal; por tanto, sus acciones por excesoo defecto serán las de los esteroides suprarrenales. indica que las células secretoras de TSH de la hipófisis en es- tudio funcionan normalmente (fig. 16.15 A). Las concentra- ciones elevadas de hormonas tiroideas inhiben la secreciónEje tirotropo de TSH por la hipófisis, así como la liberación hipotalámica En este eje intervienen tres escalones hormonales sucesi- de TRH. Cuando se administra TRH en una prueba diagnósti-vos como etapa previa a la acción biológica en los tejidos pe- ca a un paciente con hipertiroidismo primario, la célula hi-riféricos (fig. 16.14). En efecto, el hipotálamo regula la secre- pofisaria secretora de TSH recibe un doble mensaje antagó-ción de las células tirotropas hipofisarias y el nivel de nico: por una parte, la TRH que estimula y, por otro, losequilibrio del sistema mediante la secreción de TRH, la cual, niveles elevados de hormonas tiroideas que inhiben. En estea través de los vasos porta, activa la liberación hipofisaria de antagonismo las hormonas tiroideas son siempre más pode-TSH. Ésta, a través de la circulación general, estimula los fo- rosas, por lo que la secreción de TSH se mantendrá bloquea-lículos tiroideos para liberar las hormonas tiroideas T3 y T4, da. Por el contrario, en los hipotiroidismos primarios, la faltalas cuales ejercen sus acciones biológicas en los tejidos peri- de inhibición sobre la hipófisis provoca dos situaciones bio-féricos del organismo. A continuación las hormonas tiroide- químicas: una elevación anormal de las cifras de TSH basa-as inhiben la liberación de TSH en la hipófisis, cerrando de les y una hiperrespuesta secretora de TSH cuando se inyectaesta forma el circuito. En la práctica clínica se miden la TSH TRH. La elevación de las cifras basales de TSH es tan eviden-y las hormonas tiroideas en el plasma y se dispone de la TRH te en el hipertiroidismo primario que es diagnóstica. Así, lascomo herramienta diagnóstica. células tirotropas hipofisarias actúan no sólo como el locus de regulación sino también como un comparador, pues el or-Regulación tirotropa ganismo considera que los niveles de hormonas tiroideas La administración intravenosa de TRH provoca una res- que recibe la hipófisis son representativos de los que estánpuesta secretora de TSH medible y constante, cuya aparición recibiendo otros tejidos periféricos. De esta forma, tejidos2022
  • 16. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOcomo el muscular o el adiposo no precisan emitir un mensa-je propio sobre la recepción adecuada de hormonas tiroide-as. En situaciones de destrucción o no funcionamiento de lascélulas tirotropas hipofisarias, la respuesta de la TSH a la HipotálamoTRH será plana. Se ha descrito la existencia de una respuestaa la TRH característica de disfunción hipotalámica, con apa-rición del pico secretor de TSH retrasado (a los 60 min); esta Gn-RHrespuesta “hipotalámica” se observa también en situacionesde bloqueo funcional de la conexión hipotálamo-hipofisaria.Tampoco la TSH tiene per se acciones biológicas, excepto Hipófisislas ejercidas por sus hormonas tiroideas diana. Los cambiosen la TSH en relación con el funcionalismo tiroideo seránabordados en el capítulo correspondiente. FSH LHEje gonadotropo El eje gonadotropo se establece en el hipotálamo por laneurohormona Gn-RH y en la hipófisis por dos hormonas hi-pofisarias, bicatenarias, glucoproteicas y producidas en lamisma célula (célula gonadotropa), la LH y la FSH. A su vez, Inhibina Estradiolestas dos hormonas actúan sobre las gónadas activando ungran número de procesos e incluso la secreción de un vastonúmero de hormonas peptídicas y esteroides. El hecho de Activina Progesteronaque la mujer y el varón tengan una regulación diversa au-menta la complejidad de este eje. OvarioRegulación gonadotropa Las dos gonadotropinas, LH y FSH, están reguladas por elhipotálamo a través de la Gn-RH. Como la administración Fig. 16.16. Esquema general de la regulación de gonadotropinas enaguda de Gn-RH provoca una elevación de LH notablemente la mujer adulta. Las acciones inhibidoras o estimulantes indicadas so- bre la LH o la FSH se ejercen en la hipófisis. En línea delgada se repre-mayor que la de FSH (fig. 16.15 B), en el pasado se la deno- sentan las retroacciones de menor relevancia.minó LH-RH, nombre que aún subsiste por razones de cos-tumbre. Dado que en pacientes con déficit hipotalámico sepuede restablecer la fertilidad exclusivamente con Gn-RH,hoy en día se admite que ésta es la única reguladora hipota-lámica y que la diferencia de secreción entre la FSH y la LHse debe a los efectos inhibidores de determinadas hormonasgonadales. Hipotálamo La regulación hipotalámica de Gn-RH es compleja y pococonocida y presenta diferente actividad según el grupo neu-ronal productor de Gn-RH que se esté estudiando y una parti- Gn-RHcipación relevante de determinados neurotransmisores, enparticular de opioides. Uno de los datos más relevantes de la Estrógenos HipófisisGn-RH es su secreción pulsátil que se traduce en una pulsati-lidad secretora de LH y FSH por la hipófisis, tanto en el varóncomo en la mujer. En la fase folicular en la mujer, la mayoríade los pulsos de LH son seguidos de un pulso de estrógenos,pero en el varón los pulsos de LH no determinan una eleva- LH FSHción posterior inmediata de testosterona. Durante las fasesmedia y avanzada de la fase lútea los pulsos de LH estimulanla secreción de progesterona. En el varón, los pulsos de LH yFSH son altamente variables y poco intensos; por el contra-rio, en la mujer tienen gran relevancia, dependen de la etapa Inhibinavital y, después de la adolescencia, son más importantes enla fase folicular del ciclo ovárico, en la cual el incremento de Testosteronalos pulsos de LH provoca una secreción aumentada de estra- Activinadiol por el folículo (fig. 16.16). El estradiol, que junto a laprogesterona ejerce normalmente una retroalimentación ne-gativa sobre la secreción de LH, en esta fase del ciclo se Célula de Sertoli Célula de Leydigtransforma en estimulante e induce una descarga elevada de TestículoLH, la cual a su vez provoca la ovulación. En el varón no hayretroalimentación positiva ni tampoco esta gran descarga de Fig. 16.17. Esquema general de la regulación de las gonadotropi-LH; el sistema, por tanto, es más simple y sólo la retroalimen- nas en el varón. En línea delgada se representan las retroacciones detación negativa es operativa. La testosterona y su metabolito menor relevancia.activo, la dihidrotestosterona, inhiben tanto la liberación deLH como la de FSH, a través de acciones directas hipofisariasy también sobre el hipotálamo alterando el generador de Gn- se trata de una glucoproteína, bicatenaria, formada por unaRH. En el varón los estrógenos inhiben la acción hipofisaria unidad alfa y otra beta, unidas por puentes disulfuro. Si biende la Gn-RH (fig. 16.17). su fisiología no se ha estudiado en detalle, los niveles de inhi- La retroalimentación negativa de la gónada sobre la secre- bina se incrementan en la fase folicular tardía, durante lación de FSH se ejerce a través de una hormona peptídica, la cual, junto con el estradiol, inhibe la síntesis y liberación deinhibina, que es sintetizada en las células de la capa granulo- FSH, inhibición que es sobrepasada en el momento de lasa ovárica en la mujer y en las células de Sertoli en el varón; descarga preovulatoria de gonadotropinas. Es sorprendente 2023
  • 17. ENDOCRINOLOGÍAque la combinación de dos unidades beta de la inhibina ge- TABLA 16.2. Clasificación de las lesiones ocupantes de espacionere otra hormona, la activina, capaz de estimular la libera- del área hipotálamo-hipofisariación de FSH por la hipófisis. Tumores y otras lesiones ocupantes de espacio de localización hipotalámicaTumores hipotálamo-hipofisarios. Causados por anomalías del desarrollo embrionario CraneofaringiomasCaracterísticas generales Germinomas HamartomasConcepto. Los tumores localizados en el área hipotálamo- Coristomashipofisaria cursan con manifestaciones específicas depen- Hemangiomasdiendo de las alteraciones endocrinas que causen. Asimis- Originados en estructuras normales del SNCmo, debido a su carácter de lesiones ocupantes de espacio Meningiomaslimitadas a una región muy circunscrita, estos tumores pre- Gliomassentan una variedad de manifestaciones comunes e indepen- Ependimomasdientes de sus manifestaciones endocrinas específicas. En Sarcomaseste apartado se estudiarán estos rasgos comunes. Afectaciones secundariasClasificación. Estos tumores pueden clasificarse basándose Histiocitosis Xen múltiples criterios, como función, tamaño, histología, etc. Infiltraciones leucémicas Cordomas esfenooccipitalesDesde el punto de vista clínico, una primera clasificación es Tumores metastásicosla separación entre tumores hipotalámicos e hipofisarios. En-tre los tumores hipotalámicos, los más frecuentes son los cra- Tumores hipofisariosneofaringiomas, a los que siguen otros como germinomas, Adenomas funcionanteshamartomas, hemangiomas y ependimomas; en la región pa- Secretores de prolactina (PRL); (prolactinomas)raselar se originan los meningiomas, los sarcomas esfenoida- Secretores de hormona de crecimiento (GH) (GHomas)les, los cordomas y los gliomas del nervio óptico. El hipotála- Secretores de PRL y GH (tumores mamosomatotropos)mo es asimismo asiento frecuente de metástasis por otras Secretores de hormona adrenocorticotropa (ACTH) Secretores de hormona tirostimulante (TSH) (tumoresneoplasias; también es afectado por lesiones de tipo genera- secretores de TSH)lizado o granulomatoso no estrictamente tumorales pero Secretores de hormona luteinizante (LH) y foliculostimulanteocupantes de espacio, como la sarcoidosis, la histiocitosis o (FSH) (gonadotropinomas)la infiltración leucémica. Las manifestaciones endocrinas de Secretores mixtosestos tumores corresponden casi siempre a una hipofuncióny sólo en muy raras ocasiones a hiperfunción hormonal. Adenomas no funcionantes En cuanto a los tumores hipofisarios, son prácticamente No secretoressiempre adenomas. La presencia de sarcomas, carcinomas o Secretores de fragmentos de moléculas o de hormonas biológicamente inactivaslesiones metastásicas es excepcional. Dado que los tumores Silenteshipofisarios comúnmente segregan hormonas, es una prácti- Carcinomasca clínica habitual clasificarlos según su capacidad secretora Sarcomaso no secretora (tumores funcionantes o no funcionantes). Tumores metastásicosLos tumores funcionantes se clasifican de acuerdo con elcuadro clínico específico que causan, mientras que se consi- Lesiones no tumoralesderan no funcionantes aquellos que no segregan hormona Lesiones inflamatorias, postraumáticas o granulomatosasalguna o lo hacen en una tasa clínicamente indetectable o Malformaciones vasculares Quistes aracnoideosen formas moleculares sin acción biológica. En la clínica, Silla turca vacíaademás de clasificar los tumores hipofisarios por su funcio-nalismo secretor, van a clasificarse según su tamaño y se losdivide en macroadenomas (más de 1 cm de diámetro) o mi-croadenomas (menos de 1 cm diámetro), y según su capaci- dad para perforar la pared ósea de la silla o extenderse fuera de la duramadre, en invasivos o no invasivos (fig. 16.18). En la tabla 16.2 se muestra una clasificación global de los tumo- res hipotálamo-hipofisarios. No invasivos Invasivos Epidemiología. Los tumores hipotálamo-hipofisarios repre- sentan entre el 5 y el 20% de todas las neoplasias cerebrales, Microadenomas y el 90% de ellos son hipofisarios. En autopsias no seleccio- (<1cm de diámetro) nadas, la presencia de tumores hipofisarios es del 10-20%, ci- fra elevada si se tiene en cuenta que los pacientes afectados no habían presentado manifestaciones clínicas durante su vida. De los tumores hipotalámicos, los craneofaringiomas son los más frecuentes y la mitad de ellos se manifiesta du- Macroadenomas rante la infancia. De los tumores generados por anomalías (>1cm de diámetro) del desarrollo, la mayoría se presenta antes de los 25 años, mientras que los gliomas y meningiomas suelen hacerlo des- Intraselares pués de esta edad. La prevalencia de los tumores hipofisarios es de 200 por millón de habitantes, con una incidencia de 15 pacientes Extraselares nuevos por millón de habitantes y por año, cifras notable- mente más bajas que los datos provenientes de autopsias, lo cual sugiere que sólo uno de cada 1.000 tumores de hipófisis se manifiesta clínicamente. Los tumores hipofisarios se pue- den manifestar a cualquier edad, si bien la frecuencia es ma-Fig. 16.18. Clasificación clínica de los tumores hipofisarios en rela- yor entre los 40 y los 50 años. Los prolactinomas no cumplención con su tamaño y la alteración o no de la silla turca. esta norma, dado que su aparición es más frecuente a los 20-2024
  • 18. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO 1.200 50 1.000 Macroadenomas Microadenomas Pacientes (nº) 40 800 Pacientes (%) 600 30 400 20Fig. 16.19. Frecuencia de los distintostumores hipofisarios en número y porcen- 200 10taje de pacientes, y proporción de ellosque se presentan como microadenoma.(Modificada a partir de datos del estudio 0 0 PRL No GH ACTH LH/FSH TSHepidemiológico europeo sobre tumores hi- secretantepofisarios, de B. AMBROSI y G. FAGLIA 1991,con autorización.)30 años. Los prolactinomas son asimismo los tumores más TABLA 16.3. Clasificación de los tumores hipofisarioscomunes y representan más del 50% de todos los adenomas Adenoma lactotropohipofisarios (fig. 16.19), seguidos por los secretores de GH Escasamente granulado(25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH Densamente granulado(menos del 8%). Por último, los tumores productores de TSH Adenoma somatotropoy los gonadotropinomas son excepcionales. En cuanto a la Escasamente granuladodistribución por sexos, los prolactinomas son más frecuentes Densamente granuladoen la mujer que en el varón y, en cuanto a los microprolacti- Adenoma mixto, somatotropo y lactotroponomas, la proporción mujer/varón es de 20:1. Para los tumo- Adenoma acidófilo de células primordialesres productores de ACTH dicha proporción es 4:1 u 8:1; para Adenoma mamosomatotropo Adenoma corticotropolos otros tumores no se ha observado una especial distribu- Escasamente granuladoción por sexos. Densamente granulado Adenoma corticotropo “silente”Etiología y patogenia. Algunos tumores hipotalámicos deri- Adenoma gonadotropovan de estructuras embrionarias o anomalías del desarrollo, Adenoma tirotropopero la causa de otros tumores hipotalámicos es desconoci- Adenoma no secretor (null cell adenoma) o pobremente secretorda. Se halla muy extendida la idea de que los craneofaringio- Oncocitomamas proceden de restos de la bolsa de Rathke. Adenoma plurihormonal Carcinoma Los adenomas hipofisarios se originarían por una lesiónprimitiva de la adenohipófisis (iniciación), pero luego el de-sarrollo sería favorecido por la acción de las hormonas hipo-talámicas (promoción). derarse una clasificación definitiva, generalmente se acepta En cuanto a otras alteraciones del área, la presencia de la sugerida por KOVACS y HORVAT en 1985, que se resume en laformaciones granulomatosas o diseminadas, o de metástasis tabla 16.3.de otros tumores responde a la patogenia de estos procesos,y la hipofisitis linfocitaria es un proceso autoinmune. La pre- Cuadro clínico. Los tumores hipotálamo-hipofisarios se pre-sencia de una silla turca vacía se debe a una herniación de sentan clínicamente de dos formas: por sus manifestacioneslos espacios aracnoideos dentro de la silla turca, tal vez debi- neurológicas o por sus manifestaciones endocrinológicas (ta-do a la presencia de un diafragma incompleto; en otros ca- bla 16.4). Esta dualidad de presentación explica con claridadsos la causa puede ser una necrosis de un tumor hipofisario el hecho de que un tumor hipofisario pueda ser inicialmenteprevio, con la consiguiente reducción de masa y tracción de detectado tanto por un neurólogo u oftalmólogo, como porestructuras adyacentes. un endocrinólogo, ginecólogo o andrólogo. Como regla ge-Anatomía patológica. El craneofaringioma está constituidopor nidos epiteliales anastomosados. Suele sufrir cambios de- TABLA 16.4. Presentación clínica de los tumoresgenerativos, en cuyo caso origina quistes de tamaño variableconteniendo un fluido marrón y con frecuencia aparece cal- hipotálamo-hipofisarioscificado. Los germinomas tienen un aspecto histológico in- Alteraciones neurológicasdistinguible del de los seminomas testiculares. Los hamarto- Manifestaciones de crecimiento de masa intracranealmas son masas de células gliales y ganglionares de aspecto Manifestaciones oftalmológicasabigarrado. Alteraciones del comportamiento Los adenomas hipofisarios deben clasificarse de acuerdocon la hormona o las hormonas secretadas. A pesar de que Alteraciones endocrinológicas De hiperfunciónla clasificación tintorial primitiva (acidófilos, basófilos, etc.) Producción de PRL: síndrome de hiperprolactinemiase mantiene en algunos textos, debe considerarse como ob- Producción de GH: acromegalia-gigantismosoleta. Para la clasificación de un adenoma hipofisario es ne- Producción de ACTH: síndrome de Cushingcesario recurrir a las técnicas de inmunohistoquímica que Producción de TSH: hipertiroidismo secundariopermiten la detección de la hormona producida por el teji- Producción de gonadotropinas: secreción inadecuadado. Como técnicas de apoyo se emplean la microscopia elec- de gonadotropinastrónica, que permite observar la morfología de los gránulos De hipofunciónsecretores y las organelas, así como las técnicas de hibrida- Manifestaciones variables de hipopituitarismo Diabetes insípidación in situ, que detectan el mRNA de las hormonas sintetiza- De hiperfunción e hipofuncióndas incluso cuando no se secreten. Si bien no puede consi- 2025
  • 19. ENDOCRINOLOGÍAneral, los tumores hipotalámicos y los macroadenomas hipo- visión e incluso riesgo vital para el paciente y exige una inter-fisarios tienden a manifestarse clínicamente por las altera- vención médica o quirúrgica inmediata para descomprimirciones neurológicas, mientras que los microadenomas hipo- la zona. Como secuela puede quedar una silla turca vacía.fisarios lo hacen por sus signos y síntomas endocrinos; comoes evidente, los adenomas no secretores se diagnostican Diagnóstico. La presencia de un tumor hipotálamo-hipofisa-cuando su masa intracraneal origina sintomatología específi- rio puede ser sugerida por las alteraciones endocrinológicasca o de forma casual. Los tumores hipotalámicos pueden a de hiperfunción o hipofunción hormonal o por la sintoma-su vez causar alteraciones endocrinas e imitar una enferme- tología neurológica. El diagnóstico debe orientarse en dosdad hipofisaria. direcciones: un estudio endocrinológico para tipificar el ade- Las manifestaciones endocrinológicas se estudian en los noma con respecto a su secreción o falta de secreción hor-apartados correspondientes. monal y a sus efectos sobre otras hormonas hipofisarias y, Entre las manifestaciones neurológicas de los tumores hi- por otra parte, la realización de las técnicas de imagen parapofisarios, la cefalea es el síntoma más común. Más de la mi- localizar y precisar la extensión del tumor y la afectación detad de los pacientes con tumores hipofisarios refiere cefa- estructuras próximas.leas, generalmente frontales y a veces temporales o Para los estudios de la función endocrina, véanse los apar-retrorbitarias. Se cree que son producidas por la compresión tados correspondientes.que ejerce el tumor en su crecimiento hacia arriba sobre la La técnica de imagen más sensible para las alteracionesduramadre y las estructuras próximas. En algunos pacientes tumorales del área hipotálamo-hipofisaria es la resonanciala historia de cefaleas termina tras un episodio especialmen- magnética (RM) (fig. 16.20), que ha desplazado a las técni-te intenso y doloroso, hecho que se atribuye a la rotura defi- cas previamente empleadas, como radiografía simple de sillanitiva de la duramadre y la consiguiente eliminación de la turca, politomografía, neumoencefalografía y tomografíatensión sobre ella. No obstante, dado que en algunos pacien- computarizada (TC), si bien ésta aún se emplea en centrostes el dolor no cede tras la exéresis tumoral, la cefalea debe que no disponen de RM. La TC es más útil para las lesionesde tener otra causa diferente al adenoma. óseas, pero la RM es más eficaz para evaluar masas suprase- Especial relevancia tienen los signos neuroftalmológicos lares, la afectación del quiasma y las extensiones paraselares.que se presentan cuando la neoplasia en su crecimiento La angiografía se emplea sólo para diferenciar los aneuris-afecta estructuras extraselares. Dichos signos se deben a la mas carotídeos que pueden remedar un adenoma hipofisa-particular relación anatómica que existe entre el espacio su- rio. El poder resolutivo de la RM permite detectar adenomasprahipofisario y el quiasma óptico (véase Nervio óptico en de menos de 4 mm directamente o a través de signos indirec-Neurología). El cuadro más frecuente consiste en una hemi- tos. Además, permite establecer el grado de extensión supra-cuadrantanopsia bitemporal superior, que si continúa pro- selar o infraselar de un adenoma y la posible afectación degresando se convierte en una hemianopsia bitemporal; la al- áreas paraselares, diferenciando asimismo los agrandamien-teración de las fibras maculares disminuye la agudeza de la tos debidos a adenoma de los ocasionados por silla turca va-visión central. Los tumores hipofisarios que se expanden rá- cía. Por último, la RM es capaz de poner de manifiesto masaspidamente causan escotomas centrales (pequeñas áreas cir- hipotalámicas y evaluar las estructuras vasculares próximas.culares sin visión). La evaluación de los campos visuales por La presencia de tumores hipofisarios con abundantes re-simple inspección no es suficientemente precisa; por esta ra- ceptores para somatostatina, propiedad que no es exclusivazón se debe complementar mediante campimetría, ya sea de los adenomas secretores de GH, ha llevado en los últimospor el sistema habitual de la perimetría de Goldman o por la años al desarrollo de la gammagrafía con octreótida marca-actualmente más precisa perimetría asistida por ordenador. da con isótopos radiactivos. Esta técnica se basa en la admi-La valoración de los potenciales evocados visuales es una nistración de un análogo de la somatostatina, la octreótida,técnica de gran interés, pues permite detectar la afectación con una alta afinidad por el receptor, acoplado a un isótopo, 123de las vías visuales, independientemente de que existan alte- I o 111In, y la ulterior realización de un rastreo convencio-raciones campimétricas o no, y precisar si la alteración es de nal con gammacámara. Junto a la información morfológicatipo compresivo o desmielinizante. Pero los trastornos visua- (fig. 16.20), esta técnica proporciona información con poten-les provocados por los adenomas hipofisarios no sólo se de- cialidad terapéutica, indicando que el tumor detectado pue-ben a alteraciones en las fibras ópticas. La extensión lateral de responder positivamente al tratamiento con el análogo dedel adenoma con invasión del seno cavernoso puede afectar somatostatina.los pares craneales III, IV y VI, ocasionando ptosis palpebral,midriasis, oftalmoplejía y diplopía. Tratamiento. El tratamiento de los tumores hipotálamo-hi- Raras veces el crecimiento de un tumor hipotálamo-hipofi- pofisarios tiene como objetivos: a) eliminar la masa tumoral;sario es tan extenso como para ocasionar signos de hiperten- b) preservar la visión; c) eliminar la hipersecreción hormo-sión intracraneal grave. No obstante, puede bloquear el agu- nal, si ésta existe; d) corregir la posible hipofunción hormo-jero de Monro y causar hidrocefalia, con el consiguiente nal asociada, y e) evitar la recurrencia del tumor. Para alcan-cuadro de afectación hipotalámica: náuseas, alteración del zar estos objetivos se dispone de las siguientes modalidadessueño, del apetito y de la termorregulación, diabetes insípi- terapéuticas: médica, quirúrgica y radioterapia. La terapiada, manifestaciones psicóticas, desorientación temporospa- médica es bastante específica y se estudiará cuando se abor-cial y alucinaciones. Se han descrito raros casos en los que el den las diversas entidades.crecimiento tumoral hacia el lóbulo temporal indujo convul- El tratamiento quirúrgico de los adenomas hipofisarios em-siones, y otros con crecimiento frontal que causaron cam- plea dos vías alternativas: la transcraneal clásica y la trans-bios en la personalidad. Cuando el crecimiento invasivo es esfenoidal. Iniciada y luego abandonada por CUSHING a co-hacia abajo, la rotura del suelo de la silla turca y la invasión mienzos de siglo, la cirugía transesfenoidal ha experimenta-del seno esfenoidal por el tumor pueden ocasionar rinolicuo- do un nuevo auge con la ayuda de la microcirugía, la ampli-rrea persistente e, incluso, presentación nasofaríngea del tu- ficación de imagen, la antibioticoterapia y la sustituciónmor. Es raro que los tumores hipofisarios den metástasis, tan- hormonal con glucocorticoides. La cirugía transesfenoidalto en el SNC como fuera de él. presenta las siguientes ventajas: a) ha reducido notablemen- La necrosis isquémica o la hemorragia intratumoral aguda te las complicaciones peroperatorias y postoperatorias; asícausan una sintomatología especialmente ominosa, consis- no es raro que un paciente abandone el centro médico a latente en un cuadro dramático de cefalea brusca e intensa de semana de la cirugía; b) la tasa de mortalidad, que es del 1-comienzo súbito, acompañada de pérdida de visión, deso- 10% para la vía transcraneal, disminuye al 0-3% para la trans-rientación, hipotensión e hipertermia, en algunos casos aso- esfenoidal; c) su eficacia es de casi el 90% para los microade-ciado a desvanecimiento y coma. Este proceso, denominado nomas y alta para los macroadenomas, aunque disminuye aapoplejía hipofisaria, entraña riesgo elevado de pérdida de la medida que el adenoma es de mayor tamaño; d) este tipo de2026
  • 20. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOFig. 16.20. A. Macroadenoma hipofisario (asterisco) con discretacompresión de quiasma óptico. RM de hipófisis, corte coronal (vistafrontal). B. Gran macroadenoma hipofisario (asterisco) con expan-sión supraselar e imágenes quísticas en su interior. RM de hipófisis,corte sagital (vista lateral). C y D. Imágenes obtenidas por gammacá-mara 24 h después de la inyección de 111In-DTPA-octreótida en un indi-viduo sano (C) (obsérvese la discreta captación del análogo de soma-tostatina en la hipófisis y el tiroides) y en un paciente con un tumorhipofisario secretor de GH (concentración selectiva en el adenoma)(D) (flechas). (Cortesía del Prof. S.W.J. LAMBERTS, Digjzit HospitalErasmus University, Rotterdam.) (DTPA: ácido dietilentriaminopenta-cético.)aproximación permite una mayor preservación del tejido hi- Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario, crecepofisario normal, y e) el cerebro no es manipulado durante muy lentamente; puede ser sólido, pero por lo común esla intervención. Obviamente, la cirugía transcraneal está indi- quístico, no funcionante y su tamaño varía entre el de unacada en los procesos tumorales con difícil acceso por vía uva y el de una naranja. Si bien desde el punto de vista histo-transesfenoidal o con una expansión supraselar muy impor- lógico suele ser benigno, su gran crecimiento potencial, contante. Como contraindicaciones para la cirugía transesfenoi- las consiguientes anomalías funcionales y la alteración de es-dal se incluyen el que el tumor no sea un adenoma, que sea tructuras vecinas, y la alta tasa de recidiva, lo convierten enun tumor duro o que el seno esfenoidal no esté neumati- un tumor de comportamiento clínico maligno. Su localiza-zado. ción habitual es supraselar, si bien algunos pueden extender- La tercera modalidad terapéutica es la radioterapia, que se se hacia el tercer ventrículo o, alternativamente, hacia el cli-emplea como segunda línea de tratamiento en los pacientes vus o hacia el interior de la silla turca.con recidiva o restos tumorales tras la intervención quirúrgi- Su presentación clínica durante la niñez suele ser en for-ca por vía transcraneal o transesfenoidal. En manos expertas, ma de alteraciones neurológicas, fundamentalmente visua-la eficacia de este tratamiento es alta y presenta pocas com- les, si bien en el momento del diagnóstico ya se ha produci-plicaciones, como lesión de los tejidos nerviosos que rodean do la detención del crecimiento tumoral. El diagnóstico poral tumor o aparición de neoplasias secundarias a la radia- la imagen permite su localización, por lo general en estadoción. Sus principales problemas son el largo tiempo que calcificado. El tratamiento del craneofaringioma es la esci-debe transcurrir hasta que sus efectos comienzan a ser evi- sión quirúrgica más completa posible, intentando preservardentes y el hipopituitarismo de extensión variable que con las estructuras circundantes. En la práctica, este objetivo raralos años se desarrolla en una gran proporción de los casos. vez es posible, por lo que la terapia habitual consiste en la ci- rugía seguida de irradiación.Lesiones hipotalámicas más frecuentes. Además de las Sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad granuloma-manifestaciones endocrinas, las lesiones hipotalámicas ocu- tosa multisistémica de etiología desconocida, que general-pantes de espacio originan cuadros específicos, como dis- mente afecta a adultos jóvenes con infiltrados pulmonares,función autónoma, taquicardia, enrojecimiento facial y alte- en la piel o en los ojos. Cuando la sarcoidosis afecta órganosraciones de la temperatura corporal. Signos tempranos de periféricos, es fácil establecer su diagnóstico. Sin embargo,este tipo de lesiones son cambios en el peso corporal o alte- cuando la enfermedad se localiza exclusivamente en el SNC,raciones menstruales de aparición reciente, unidos a altera- el diagnóstico es muy complejo, pudiendo ser de ayuda laciones del SNC, como cambios intelectuales y de comporta- detección de cifras elevadas de enzima de conversión demiento, debilidad motora o convulsiones. En niños un signo la angiotensina en el LCR. La historia natural de la sarcoido-temprano es el retraso del crecimiento corporal. Una mani- sis es muy variable; así, en ocasiones se produce la curaciónfestación clave de alteración hipotalámica es la presencia de espontánea y en general hay lesiones permanentes. Cuandodiabetes insípida. Los tumores más frecuentes del hipotála- afecta el SNC, el hipotálamo es una de las localizaciones pre-mo son los gliomas, pero las características de este capítulo feridas, al igual que la hipófisis y el tercer ventrículo. En elno permiten un estudio detallado de todas las lesiones del 35% de los casos existe diabetes insípida, en ocasionesárea hipotalámica, por lo que sólo se comentarán las entida- acompañada de síntomas como somnolencia, hipotermia,des de mayor relevancia endocrinológica. incremento ponderal, alteraciones en la esfera sexual, hipoti- Craneofaringiomas. Es el tumor hipotalámico más frecuen- roidismo e hipogonadismo. El tratamiento estándar es la tera-te en la niñez. Originado a partir de restos de la bolsa de pia con glucocorticoides a altas dosis. Sin embargo, las lesio- 2027
  • 21. ENDOCRINOLOGÍAnes neurológicas responden peor que las que afectan a otros res tróficos hipotalámicos. Si bien las manifestaciones clíni-tejidos periféricos. cas de la acromegalia obedecen a la suma de una neoplasia más una secreción no restringida de GH, las causas de esta hipersecreción pueden ser diversas (fig. 16.21). En más del 99% de los casos, la hiperproducción de GH proviene de unEnfermedades de la adenohipófisis adenoma hipofisario, localizado en la silla turca y, en raras ocasiones, en los senos esfenoidales o parafaríngeos. Excep- cionalmente, la hipersecreción de GH se produce en un tu-Enfermedades por hiperfunción mor ectópico, por ejemplo de mama, pulmón u ovario, y el único caso de secreción ectópica de GH demostrada de ma-adenohipofisaria. Tumores hipofisarios nera fehaciente ha sido un tumor pancreático. Si bien poco frecuente, la acromegalia puede estar causada por un tumorHipersecreción de hormona de crecimiento: ectópico secretor de GHRH, y esta elevación patológica deAcromegalia GHRH llevar a una hiperplasia hipofisaria, con la consiguien- te hipersecreción (secundaria) de GH. Los tumores secreto-Concepto. La acromegalia es una enfermedad caracterizada res de GHRH pueden estar teóricamente localizados en el hi-por la sobreproducción crónica de hormona de crecimiento potálamo (eutópicos) o en tejidos periféricos (ectópicos),(GH), generalmente por un tumor hipofisario. La morbilidad como se ha comunicado en tumores de pulmón, intestino ode esta entidad clínica se debe a las acciones periféricas de páncreas. Dado que la vía final de ambos es la producciónla GH o al efecto de masa intracraneal del tumor. La acrome- de GH, la acromegalia debida a un adenoma hipofisario y lagalia es una enfermedad que se desarrolla de forma insidio- causada por un tumor productor de GHRH son clínica y bio-sa, durante años, y conduce a un debilitamiento progresivo químicamente indistinguibles y la única forma de diferen-del paciente y deformidades corporales características. Las ciarlas es mediante la determinación de GHRH en plasma.afectaciones osteoarticular y neurológica pueden ser incapa- La mayoría de los adenomas secretores de GH son macro-citantes y la alta frecuencia de complicaciones cardiovascu- adenomas, y en el momento del diagnóstico la mitad delares origina un acortamiento de la esperanza de vida del pa- ellos presenta un crecimiento invasivo. Tras su exéresis qui-ciente. Dependiendo de la etapa de la enfermedad, de la rúrgica, se determina por inmunohistoquímica la presenciavelocidad de crecimiento y de la invasión de estructuras ve- de GH en el tejido tumoral y en algunos adenomas puede en-cinas por el tumor, éste puede manifestarse por alteraciones contrarse asociada la presencia de PRL (tumores mamoso-neurológicas o somáticas. matotropos). Los tumores secretores de GH pueden también En la mayoría de los casos la hipersecreción de GH se pre- coexistir con áreas del adenoma productoras de otras hor-senta en edades adultas (acromegalia). Cuando lo hace en monas hipofisarias (tumores mixtos). Reviste particular inte-etapas juveniles, la entidad clínica resultante se denomina gi- rés el hecho de que en la mitad de los casos de acromegalia,gantismo. Conceptualmente, acromegalia y gigantismo son si- el tumor secreta además la subunidad alfa de las hormonasnónimos, con la única diferencia de que en este último los glucoproteicas (LH, FSH, TSH), lo que puede interferir en suscartílagos de crecimiento no están aún cerrados y se produce análisis. Los datos que revela la microscopia electrónica oun crecimiento estatural muy acusado del paciente, mientras las técnicas avanzadas de biología molecular tienen impor-que en el adulto el crecimiento óseo se produce en el diáme- tancia etiológica pero escasa relevancia clínica. Cuando latro y en las partes acras. En casi todos los casos, la acromega- causa de la acromegalia es un tumor secretor de GHRH ylia se debe a un adenoma hipofisario secretor de GH. la hipófisis es extirpada quirúrgicamente ante un diagnóstico La acromegalia suele diagnosticarse entre los 40 y los diferencial incompleto, la histología muestra una hiperplasia60 años, siendo la proporción mujer/varón igual a 1. La inci- homogénea en lugar del adenoma habitual.dencia estimada para Europa es de 3 casos por millón de ha-bitantes y año, con una prevalencia de 40 casos por millón Fisiopatología. La causa del síndrome acromegálico es lade habitantes. producción excesiva de GH en forma crónica, en general a lo largo de lustros. La cantidad de GH secretada es muy va-Etiología, patogenia y anatomía patológica. Hoy día se riable de un paciente a otro, y el grado de afectación clínicaacepta una iniciación tumoral en la hipófisis, con una ulte- depende tanto de dicha secreción como de la sensibilidadrior etapa de progresión debida a exceso o defecto de facto- individual de los tejidos periféricos a la GH. A lo largo de las Tumor hipofisario GH Tumor ectópico GH Tumor hipotalámico GHRH Tumor ectópico GHRH GHRH SS GHRH SS GHRH SS GHRH SS + + GHRH G− H G− H IGF- IGF- I− I−Fig. 16.21. Causas de la hipersecreción crónica de GH y acromegalia. SS: somatostatina.2028
  • 22. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO24 h la secreción de GH se encuentra claramente aumenta- TABLA 16.5. Formas más comunes de detecciónda, conservándose la característica elevación nocturna y el de una acromegalia, ordenadas según su frecuenciacarácter pulsátil de la secreción. El control hipotalámico so-bre la secreción de GH persiste en grado variable, y en gene- Por casualidad, médico, odontólogo, ATS, en procedimientos no relacionados con la enfermedadral se considera que, a medida que se desarrolla el adeno- Alteraciones menstrualesma, se acentúa su autonomía con respecto al hipotálamo. Es Cambios en la apariencia corporal, crecimiento de partes acrascaracterística de la acromegalia una dinámica anormal de Cefaleassecreción de GH, con respuestas paradójicas a estímulos in- Síndrome del túnel carpiano, parestesiashibidores. Por ejemplo, la sobrecarga oral de glucosa que Intolerancia a la glucosa, diabetes mellitusbloquea la secreción de GH en individuos sanos, es incapaz Enfermedades cardiovascularesde reducir dicha secreción por debajo de unos niveles de- Alteraciones visualesterminados e, incluso, en algunos acromegálicos la estimu- Pérdida de la libido, impotenciala. De igual forma, la administración de TRH y Gn-RH, que Artropatíasen individuos sanos no modifica los niveles basales, pro-voca una respuesta secretora positiva de GH en la acrome-galia. La bromocriptina, que en condiciones normales esestimulante, pasa a actuar como inhibidora de los niveles miento de los pies obliga al paciente a utilizar calzado cadade GH. vez más grande, hecho que normalmente no ocurre tras al- La secreción aumentada de GH ocasiona una elevación canzar la edad adulta. El engrosamiento subcutáneo, sobreen los niveles circulantes de IGF-I (somatomedina C). La ac- todo en las manos, puede ocasionar un síndrome del túnelción de ambas provoca un crecimiento de las partes acras y carpiano debido al atrapamiento del nervio mediano en losdel hueso perióstico, y un engrosamiento de la piel debido al canales osteotendinosos de la muñeca; asimismo, son fre-depósito de mucopolisacáridos y, asimismo, un crecimiento cuentes las parestesias en las manos.de prácticamente todos los tejidos blandos. La acción antiin- Son muy característicos los cambios dérmicos. La piel apa-sulínica de la GH ocasiona el empeoramiento de una diabe- rece engrosada, consistente y seborreica, con aumento deltes mellitus preexistente o la manifestación clínica de una crecimiento piloso, que es más notable en la mujer. Es típicadiabetes latente o subclínica. La compresión del tallo hipofi- la hiperhidrosis, con mal olor del sudor; esta sudación suelesario por el adenoma secretor de GH puede causar una dis- indicar tras la terapia el grado de actividad residual del tu-creta hiperprolactinemia, en ocasiones erróneamente atribui- mor o su recidiva. En los últimos años se ha llamado la aten-da a un tumor mixto. Por último, la compresión tumoral ción sobre la frecuente aparición de verrugas blandas (acro-sobre la hipófisis provoca su inactivación o destrucción, lo cordón) (fig. 16.23 B) de forma generalizada.que origina grados variables de hipopituitarismo. La acción crónica combinada de GH e IGF-I sobre múscu- lo, hueso y cartílago produce gigantismo antes de la puber-Cuadro clínico. Los signos y síntomas de la acromegalia son tad y, en el adulto, aumento de la masa muscular, crecimien-producidos por la exposición crónica de los tejidos a niveles to del hueso perióstico y depósito de tejido cartilaginoso enanormalmente elevados de GH e IGF-I o por la acción de orejas, nariz y articulaciones. Estos cambios provocan unamasa intracraneal del tumor. Se considera que un adenoma degeneración acusada en las articulaciones, más evidente ensecretor de GH puede estar en actividad durante 10 años sin aquellas que soportan más peso (rodillas, caderas), o másser detectado clínicamente, y diversos estudios sugieren que movimiento (manos). Las deformidades estructurales en lasdesde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el vértebras originan dolores invalidantes de espalda y, en ca-diagnóstico transcurre una media de 6 años en la mujer y sos extremos, cifosis, seguida o no de escoliosis compensa-8 en el varón. dora. A pesar del aumento en la masa muscular y del aspec- En la tabla 16.5 se presentan las formas más comunes de to fuerte de estos pacientes, su vigor físico es muy reducido,detección de la acromegalia. La manifestación clínica más con una disminución de la fuerza muscular proximal que seevidente es la deformación de la cara como resultado de los ha atribuido a miopatía pero cuya causa real no se conoce.rasgos denominados típicamente acromegálicos (fig. 16.22). A esta debilidad física y bajo tono vital deben contribuir tam-El crecimiento excesivo de la mandíbula origina protrusión bién la artrosis generalizada y el hipopituitarismo, de mayordel mentón y separación de los dientes entre sí (diastema). o menor extensión, asociados a la enfermedad.Las alteraciones en el cóndilo mandibular y en los dientes El crecimiento en la acromegalia no se limita al área osteo-causan maloclusión dentaria, dolor y dificultades en la masti- muscular, sino que afecta también a vísceras y glándulas. Secación. Los pacientes presentan un crecimiento despropor- produce un crecimiento evidente de tiroides, hígado, riñonescionado de la nariz y las orejas y un crecimiento de los senos y tracto gastrointestinal, que no suele producir síntomas. Es-frontales que contribuye a proporcionarles un gran abomba- tos pacientes presentan con frecuencia pólipos en el colon,miento de los arcos superciliares. La lengua aparece larga y los cuales muestran una alta tasa de malignización; un he-engrosada, y el crecimiento de la laringe provoca un cambio cho curioso es que la presencia de pólipos se asocia directa-de la voz, que se vuelve más ronca y sonora con una pecu- mente a la cantidad de acrocordones en la piel.liar tonalidad nasal. Estos cambios laríngeos explican, en La acromegalia provoca cardiomegalia, miocardiopatía,parte, los estentóreos ronquidos de algunos pacientes acro- hipertensión arterial, arteriosclerosis y un notable aumentomegálicos, así como los episodios de apnea nocturna. La piel del riesgo de muerte cardiovascular prematura.aparece engrosada y sudorosa, con surcos nasolabiales muy La GH ejerce una acción de antagonismo periférico a la in-pronunciados. A pesar de que estos cambios faciales son sulina, que induce, en pacientes susceptibles, un progresivomuy llamativos, se producen tan lentamente que pasan inad- agotamiento de la reserva pancreática de insulina, con lavertidos, sobre todo para las personas que conviven o que consiguiente aparición de intolerancia a la glucosa y, en oca-ven con frecuencia al paciente. Para valorarlos, el clínico siones, de diabetes mellitus franca. La elevada frecuencia dedebe requerir y estudiar las fotografías de los últimos 10-15 cálculos renales en estos pacientes se debe a una excreciónaños del paciente y compararlas con el aspecto actual. renal aumentada de calcio e hidroxiprolina. Con extraordi- El crecimiento óseo y cartilaginoso en las zonas acras, uni- naria frecuencia los pacientes refieren alteraciones en la es-do al engrosamiento dérmico, induce un crecimiento acusa- fera sexual e hipogonadismo, cuyas causas son varias, desdedo (en anchura) de manos y pies, los cuales aparecen firmes el malestar físico hasta la hiperprolactinemia moderada aa la palpación y confieren un aspecto tosco al paciente. El menudo asociada a la acromegalia y, en ocasiones, a la faltaengrosamiento de los dedos (fig. 16.23 A) impide al paciente de secreción de gonadotropinas debido a la lesión del tejidoretirarse los anillos, que a menudo deben ser cortados por la hipofisario normal. Esto origina alteraciones de la regla en laaparición de lesiones en el dedo. De igual forma, el creci- mujer y pérdida de libido e impotencia en el varón. Una con- 2029
  • 23. ENDOCRINOLOGÍA A B D CFig. 16.22. Manifestaciones físicas de la acromegalia. Son caracte-rísticos el engrosamiento de labios, nariz y orejas y el aumento delmentón (A), el crecimiento de la lengua, que tiende a salir de la boca(D) y, en casos con invasión de seno cavernoso, la oftalmoplejía . Enocasiones, el cuadro se detecta en etapas más tempranas y con meno-res alteraciones faciales (B y C). D. Apariencia corporal tosca de la pa-ciente, con deformidades articulares.2030
  • 24. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO A BFig. 16.23. A. Manos de una paciente con acromegalia, comparadas con la mano de una mujer de la misma edad. B. Acrocordones en axila.tribución al cuadro clínico de la acromegalia es el grado di- Existen dos situaciones en las que el diagnóstico bioquími-verso de hipopituitarismo. co es difícil o casi imposible. Una de ellas es la diferencia- En cuanto a la sintomatología neurológica, es la corres- ción entre un cuadro de gigantismo y una hipersecreciónpondiente a otros adenomas hipofisarios y se correlaciona normal de GH en el momento del crecimiento puberal, y lacon la mayor masa del tumor. La cefalea es el síntoma más segunda es la diferenciación entre una acromegalia por tu-común, seguido de alteraciones variables de la visión y limi- mor hipofisario y una inducida por secreción ectópica detaciones del campo visual, de las cuales la más frecuente GHRH. En estas situaciones, los datos bioquímicos citadoses la hemianopsia bitemporal. En los casos de extensión con anterioridad son exactamente iguales. Dado que la acro-paraselar del tumor se asocia a oftalmoplejía y diplopía megalia se asocia al síndrome de neoplasia endocrina múlti-(fig. 16.22 A). ple (MEN-I), se debe prestar especial atención a los datos clí- nicos y bioquímicos sugestivos de esta asociación.Diagnóstico. Una vez sospechada la enfermedad, el diag- Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico,nóstico de la acromegalia es relativamente sencillo y se con- éste se confirma mediante la localización del tumor por téc-firma por pruebas bioquímicas. En individuos sanos, la GH nicas de imagen. Tanto la TC como la RM han permitido unplasmática oscila ampliamente, pero fuera de los picos secre- enorme aumento en la capacidad diagnóstica de los tumorestores sus valores descienden por debajo de 5 µg/L. De esta hipofisarios. La RM tiene mejor resolución para las estructu-manera, si se realizan extracciones repetidas (cada 15- ras paraselares que la TC. La RM detecta el tumor hipofisario20 min) a un paciente acromegálico en ayunas, los valores en prácticamente todos los casos y, en general, en el mo-de GH medidos con un buen análisis serán superiores a la ci- mento del diagnóstico aquél tiene un diámetro superior afra citada. La sobrecarga oral con 75 g de glucosa reduce los 1 cm y en el 40% de los casos ya invade estructuras parasela-valores de GH en los individuos sanos, pero no en los acro- res o infiltra hueso y áreas adyacentes. Es muy importante se-megálicos, que incluso pueden presentar una hipersecreción ñalar que, al igual que la bioquímica, las técnicas de imagenparadójica. Tras realizar esta sobrecarga oral de glucosa, las hipofisaria no permiten diferenciar los tumores hipofisarioscifras del individuo sano deben ser inferiores a 2 µg/L en secretores de GH de la acromegalia causada por una secre-cualquier momento durante los siguientes 120 min; de lo ción patológica de GHRH, dado que en este último caso lacontrario, el diagnóstico de acromegalia es prácticamente se- imagen es de un agrandamiento hipofisario difuso.guro. Otras pruebas dinámicas, como la administración deTRH o de bromocriptina, no añaden nada a la prueba ante- Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial debe es-rior, por lo que sólo deben usarse en caso de resultados pre- tablecerse entre todas las posibles causas de acromegaliavios dudosos. (fig. 16.21), dado que las manifestaciones clínicas y los datos La reciente disponibilidad de análisis fiables para la IGF-I bioquímicos son idénticos.en plasma ha permitido su uso diagnóstico. La concentra- Aunque es excepcional y en muchas ocasiones el tumorción de IGF-I refleja la exposición de los tejidos a los valores primitivo ya se ha manifestado clínicamente, se debe excluirintegrados de GH durante 24 h y su larga vida media hace in- en el diagnóstico diferencial el tumor ectópico secretor denecesarias las extracciones repetidas de sangre. Por tanto, el GH. Esto puede hacerse mediante la RM del área hipotá-valor diagnóstico de una determinación de IGF-I es equiva- lamo-hipofisaria, que muestra una hipófisis rigurosamentelente al de la extracción repetida de GH durante 24 h y tiene normal.la ventaja en el diagnóstico diferencial de que enfermedades Más complejo es el diagnóstico diferencial con los tu-que cursan con niveles discretamente elevados de GH (mal- mores ectópicos secretores de GHRH, en los que la clínica,nutrición, anorexia, hepatopatía, insuficiencia renal crónica) la bioquímica y las técnicas de imagen son iguales a las de lapresentan cifras bajas de IGF-I. Un individuo sano presenta forma clásica de acromegalia. La única forma de diferenciar-en ayunas cifras inferiores a 2,0 U/mL (2.000 U/L) de IGF-I; los consiste en medir la GHRH en sangre periférica, que enpor tanto, la detección de valores superiores en presencia de estos casos estará notablemente elevada, y a continuaciónuna clínica sugestiva establece el diagnóstico de acromega- localizar el tumor ectópico mediante técnicas de imagen.lia. La determinación de IGF-I no es fiable en mujeres gestan-tes y en niños en período de crecimiento, pero es de extraor- Evolución. Sin tratamiento, la acromegalia se asocia a unadinaria utilidad en los raros casos de acromegalia con expectativa de vida reducida; así, la tasa de muertes es el do-niveles normales o muy discretamente elevados de GH. Por ble de la de la población sana, debido a malformaciones to-tanto, para un diagnóstico bioquímico, en la primera extrac- rácicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.ción en ayunas se determinarán la GH y la IGF-I y a continua- Incluso en los grados extremos de crecimiento tumoral, esción se medirá la GH tras sobrecarga oral de glucosa en muy raro que la causa de muerte sea la masa intracraneal.muestras extraídas cada 30 min durante 2 h. Obviamente, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial 2031
  • 25. ENDOCRINOLOGÍAcontribuyen a este mayor riesgo vital del paciente acromegá-lico. En ocasiones se produce una necrosis espontánea del tu- GH (%)mor que puede ser clínicamente silente. En estos casos seemplea el término de acromegalia “inactiva” o “quemada” 100 Placebodado que parece curarse de manera espontánea. Esta situa-ción suele asociarse a una silla turca parcialmente vacía. Bromocriptina (1) Bromocriptina (2)Tratamiento. La mortalidad y la morbilidad asociadas a la Octreótidaacromegalia obligan a un tratamiento agresivo para alcanzar 50los siguientes objetivos: a) eliminar o reducir la masa tumo-ral con el mínimo daño a los tejidos próximos; b) corregir losdéficit visuales y neurológicos; c) restaurar a la normalidadlos niveles basales de GH e IGF-I e, idealmente, la secreción 0normal de GH ante las pruebas dinámicas; d) prevenir un 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 24mayor desfiguramiento físico y las alteraciones somáticas y Horasmetabólicas asociadas a la enfermedad; e) preservar el fun-cionalismo normal de las restantes hormonas hipofisarias, yf) evitar la recidiva del tumor. Es evidente que ninguna de las Fig. 16.24. Esquema ideal de respuesta a diversos tratamientosterapias actuales permite alcanzar todos estos objetivos. administrados en dosis única (flecha) en pacientes acromegálicos: 2,5 Las tres modalidades terapéuticas disponibles en la actua- mg de bromocriptina por vía oral o 100 µg de octreótida por vía subcu-lidad (quirúrgica, radioterápica y médica) están orientadas a tánea. El grupo 1 corresponde a tumores secretores puros de GH, y elconseguir la curación de la enfermedad. Por “curación” se 2, a tumores secretores combinados de GH y PRL, en los cuales la ac- ción de la bromocriptina es más eficaz. La octreótida tiene un efectoentiende la obtención de los siguientes datos bioquímicos: más potente y duradero que la bromocriptina en todas las situaciones.a) niveles basales en ayunas de GH inferiores a 5 µg/L; b) re-ducción de la GH tras 75 g de glucosa por vía oral a valoresmenores de 2 µg/L; c) normalización de los niveles de IGF-I cidiva de toda la sintomatología y bioquímica. La bromocrip-por debajo de 2 U/mL, y d) restauración del ritmo circadiano tina es más eficaz en los adenomas que además de GH secre-de la GH y de la respuesta normal a las pruebas de estimula- tan PRL (fig. 16.24).ción. 2. Octreótida. Los adenomas secretores de GH conservan Tratamiento quirúrgico. El tratamiento de la acromegalia es la sensibilidad al efecto inhibidor de la somatostatina, lala exéresis selectiva del adenoma por vía transesfenoidal, cual no se emplea como tratamiento debido a su corta vidapreservando el tejido hipofisario normal. La intervención con media (2 min), al efecto rebote de la GH que ocurre al ter-exéresis total lleva a una rápida normalización de los niveles minar la acción y a sus efectos inhibidores sobre la secre-de GH y a una evidente mejoría clínica, sobre todo en los te- ción de insulina. El reciente desarrollo de la octreótida, unjidos blandos y en las complicaciones metabólicas. Sin em- análogo de la somatostatina de 8 aminoácidos y vida mediabargo, el éxito quirúrgico depende del volumen y de la inva- prolongada, con una potencia inhibidora de la GH 45 vecessividad del adenoma. En efecto, el éxito quirúrgico es del superior a la de la somatostatina y escasa actividad inhibido-60% para microadenomas bien encapsulados y disminuye al ra sobre la secreción pancreática de insulina, ha renovado30% para macroadenomas con invasión periférica. La morta- la terapéutica médica de la acromegalia. A pesar de que unlidad de este tipo de intervención es muy baja y sus compli- grupo de pacientes es insensible a la octreótida, la gran ma-caciones consisten en la posibilidad de rinorrea residual se- yoría responde positivamente y, tras una inyección subcutá-guida o no de meningitis, la lesión del tejido hipofisario nea de 100 µg, experimenta una reducción de los nivelesnormal que obliga a la sustitución hormonal de por vida y la circulantes de GH que dura casi 7 h (fig. 16.24). En la actua-aparición de diabetes insípida. No obstante, la incidencia de lidad el tratamiento se realiza con dosis de octreótida deestas complicaciones es muy rara y siempre inferior a la aso- 100 µg por vía subcutánea cada 8 h (300 µg/día) todos losciada a las intervenciones por vía transcraneal. En los macro- días durante un tiempo indefinido. Su efectividad terapéuti-adenomas, las recidivas postoperatorias son la regla, por lo ca se incrementa con el tiempo y puede ser necesario au-que en estos casos se indica el tratamiento radioterapéutico mentar la frecuencia de administración y la dosis (hasta 750posquirúrgico. Obviamente, en los tumores ectópicos secre- µg/día). La mejoría clínica es evidente tras los primeros díastores de GH o GHRH, la terapia consiste en la exéresis quirúr- de tratamiento, con reducción de todos los síntomas y sig-gica. nos: hiperhidrosis, cefaleas, parestesias, fatiga, dolores arti- Radioterapia. Los tumores secretores de GH son sometidos culares, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, ap-en general a radiación externa con 40-50 Gy a lo largo de 4- nea nocturna y alteraciones cardíacas. La acción sobre el6 semanas. Con este tratamiento disminuye progresivamente aumento de las partes acras y cambios faciales es muy ligerala hipersecreción hormonal, y el tumor o los restos tumorales y tarda meses en ponerse de manifiesto. Con este tratamien-suelen reducirse de tamaño o, al menos, detener su creci- to, el 50% de los pacientes presentan cifras bioquímicas demiento. La desventaja de esta modalidad de tratamiento es GH e IGF-I de “curación” según los criterios previamente se-que deben pasar largos períodos (años) hasta que el efecto ñalados, siendo, por tanto, su eficacia claramente superior asea evidente y que no son infrecuentes las lesiones secunda- la de la bromocriptina. Un tratamiento prolongado con larias del SNC inducidas por la radiación. Años después de la octreótida induce una reducción moderada de la masa tu-radioterapia es frecuente el panhipopituitarismo, de mayor o moral, pero su supresión es seguida de una recidiva inme-menor intensidad, que obliga a un tratamiento hormonal sus- diata de la enfermedad, clínica y bioquímicamente. El trata-titutivo de por vida. miento es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, que Tratamiento médico. 1. Bromocriptina. Este derivado ergo- suelen presentar molestia abdominal y esteatorrea iniciales,tamínico estimula los receptores dopaminérgicos de las célu- que ceden con el tiempo. El efecto secundario más proble-las neoplásicas secretoras de GH. Puede emplearse como te- mático es el incremento de la litiasis biliar, que obliga a con-rapia de primera instancia o coadyuvante, a dosis de 2,5- troles sistemáticos. En el momento de la publicación de esta20 mg/día por vía oral. La mayoría de los pacientes refieren obra se encontrarán a disposición del clínico preparados dealivio tras el tratamiento con este fármaco dopaminérgico, larga duración con análogos de somatostatina. El comenta-sobre todo por la reducción en los tejidos blandos. Sin em- rio previo es válido para estos nuevos fármacos, pero al serbargo, sólo en el 25% de los casos induce cambios clínicos y administrado en inyección única cada varios días el bienes-bioquímicos objetivos y, tras su supresión, se produce una re- tar para el paciente es indudable.2032
  • 26. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO TABLA 16.6. Causas patológicas de hiperprolactinemia Adenoma hipofisario secretor de GH Enfermedades hipotalámicas Tumores: craneofaringiomas, hamartomas, germinomas, metástasis < 5 mm de diámetro > 5 mm de diámetro Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis X, leucemias, tuberculosis Octreótida Octreótida Seudotumor cerebral Tratamiento de base Tratamiento preoperatorio Lesiones: traumatismos, irradiación (6 semanas) GH↓ Sección física o funcional del tallo hipofisario GH↑ Cirugía Traumatismos, compresión tumoral, etc. transesfenoidal Enfermedades hipofisarias GH↓ GH↑ Prolactinoma Tumor mamosomatotropo Tumor mixto GH y PRL Bromocriptina Enfermedad de Cushing (2 semanas) Tumores secretores de TSH Enfermedades infiltrativas GH↓ GH↑ Otros tumores intraselares Fármacos Octreótida Bloqueadores dopaminérgicos: neurolépticos, metoclopramida, domperidona, sulpirida Antidepresivos GH↓ GH↑ Antihipertensivos Estrógenos (en dosis muy elevadas) Octreótida Opioides, drogas, verapamilo + Bromocriptina Otras causas Hipotiroidismo primario GH↓ GH↑ Insuficiencia renal crónica Cirrosis Lesiones irritativas de la pared torácica Irradiación Estímulo de la mama Ovario poliquístico GH↓ GH↑ Estrés Seudociesis Idiopática Octreótida GH↓ Síndromes de hipersecreción de prolactina. Hiperprolactinemias no tumorales y prolactinomasFig. 16.25. Aproximación terapéutica en la acromegalia. GH ↓ indi- Concepto. La hiperprolactinemia patológica se define comoca niveles de GH inferiores a 2 µg/L tras la administración de 75 g deglucosa y cifras normales (menores de 2 U/mL) de IGF-I. GH ↑ indica la detección de cifras circulantes de prolactina (PRL) supe-que los objetivos anteriores no se han alcanzado. (Tomada de S. MEL- riores a 20-25 µg/L (888-1.110 pmol/L) en condiciones basa-MED, 1992.) les y reiteradas. La hiperprolactinemia es la alteración hipotá- lamo-hipofisaria más frecuente en endocrinología clínica, y los prolactinomas son los tumores hipofisarios más comunes, representando más del 50% del total. Si bien, con rigor con- Si bien la cirugía sigue siendo el tratamiento de elección ceptual, deberían separarse las distintas entidades causantespara la acromegalia, la octreótida ha introducido una nueva de hiperprolactinemia, en la práctica es mejor estudiarlasposibilidad terapéutica en los pacientes que no pueden ser dentro del contexto del prolactinoma. En efecto, una vezintervenidos o en aquellos que, tras la operación y antes de descartada una causa fisiológica o farmacológica, lo cualque se manifiesten los efectos de la radiación, necesitan con- puede realizarse en la anamnesis, el proceso clínico ulteriortrolar los niveles de GH y los problemas metabólicos. La oc- implica el diagnóstico diferencial del prolactinoma.treótida se ha recomendado como preparación para la ciru-gía (16 semanas de tratamiento), por su propiedad de Etiología, patogenia y anatomía patológica. La PRL es se-reducir y hacer más compacto el tumor, lo que facilita el tra- gregada en diversas situaciones fisiológicas, en especial du-bajo del cirujano. Este hecho es especialmente importante rante el embarazo y la lactancia, el sueño, el ejercicio físico ycuando el tumor invade el seno cavernoso u otras localiza- el estrés de cualquier tipo, incluyendo el inducido clínica-ciones de difícil acceso. El hecho de que la octreótida sea mente por la hipoglucemia insulínica. Al ser la única hormo-más eficaz en los microadenomas, unido a la alta tasa de re- na hipofisaria sometida a un control negativo por el hipotála-cidivas tras la cirugía, ha llevado a postularlo como trata- mo, prácticamente cualquier afectación de éste o de losmiento inicial de los adenomas secretores de GH de tamaño vasos portahipofisarios puede manifestarse como hiperpro-discreto en lugar de la cirugía (fig. 16.25). lactinemia. Asimismo, al ser la única hormona regulada por Los recientes avances en el tratamiento de la acromega- una amina biógena (la dopamina), el uso de fármacos psico-lia hacen necesario un uso combinado de las distintas mo- tropos o antidopaminérgicos o que operan a través de unadalidades terapéuticas. Se acepta ampliamente el esquema reducción de los neurotransmisores cerebrales cursa con hi-propuesto por MELMED (fig. 16.25). Además del tratamiento perprolactinemia. En la tabla 16.6 se muestra una clasifica-específico, todos los pacientes con acromegalia deben con- ción clínica de las causas de hiperprolactinemia.trolarse periódicamente por sus problemas reumatológicos, Las causas de hiperprolactinemia hipotalámica o por sec-gastrointestinales y cardiovasculares, prestándose especial ción funcional o física del tallo hipofisario se explican fácil-atención al posible desarrollo y malignización de pólipos en mente, a diferencia de lo que ocurre con otros procesos. Lael colon. hipersecreción hipofisaria de TSH, tanto tumoral como debi- 2033
  • 27. ENDOCRINOLOGÍAda a hipotiroidismo primario, cursa a menudo con hiperpro- TABLA 16.7. Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemialactinemia. Asimismo, el 25% de los pacientes con enferme- en orden de frecuencia decrecientedad de Cushing y el 50% de los afectos del síndrome de Nel-son presentan una hiperprolactinemia patológica, aunque Mujer Irregularidades menstrualeslos mecanismos responsables se desconocen. Se han pro- Galactorreapuesto diversas explicaciones para la hiperprolactinemia Infertilidadasociada a la insuficiencia renal y la cirrosis, desde un am- Cefaleabiente estrogénico aumentado hasta alteraciones en el acla- Alteraciones visuales*ramiento metabólico de la PRL. Hipopituitarismo* En la lactancia, el estímulo fisiológico sobre el pezón es Varóntransmitido a través de terminaciones a la médula espinal, al Impotencia y pérdida de la libidoSNC y, finalmente, al hipotálamo, donde una reducción en la Cefaleas Alteraciones visuales*secreción de dopamina produce la liberación de PRL; ésta Hipopituitarismo*actúa sobre la glándula mamaria, estimulando la síntesis de Galactorreacaseína y otras proteínas de la leche. Ésta es la base por la *Presente sólo en caso de prolactinoma.cual el aumento de la estimulación de la mama o la presen-cia de lesiones irritativas torácicas, como herpes zoster ytraumatismos, o la existencia de lesiones medulares espina-les pueden cursar con cifras elevadas de PRL. La seudociesis tuitarismo debido a compresión-destrucción del tejido hipofi-o embarazo fantasma cursa con niveles elevados de LH y sario normal por el macroprolactinoma. Los microprolactino-PRL, que conducen al mantenimiento de la función lútea y a mas en la mujer se asocian a menudo a cefaleas, que no songalactorrea. La aparición de hiperprolactinemia en el ovario explicables por el tamaño del tumor y que cesan tras su con-poliquístico suele atribuirse al nivel elevado de estrógenos, si trol.bien éstos sólo se han relacionado con la hiperprolactinemia Los prolactinomas se diagnostican con una frecuencia mu-a dosis muy altas y nunca en tratamientos moderados (p. ej., cho mayor en la mujer que en el varón, relación que aumen-con el uso de anticonceptivos hormonales). ta hasta 20:1 si se analizan los microprolactinomas. La misma incertidumbre existente con respecto a otros tu-mores hipofisarios rodea la etiología del prolactinoma; tam- Diagnóstico. Una vez excluidas las causas fisiológicas de hi-poco se conoce el motivo de su frecuente asociación con el perprolactinemia, el diagnóstico de su origen patológico sesexo femenino. Es posible que se hallen implicados dos pa- establece basándose en una clínica compatible y cifras ele-sos: uno de iniciación en la hipófisis y otro de promoción de- vadas de PRL en plasma. Debido a su carácter pulsátil y a subido a factores externos o hipotalámicos. Tras la extirpación aumento con el estrés (p. ej., el causado por una visita al hos-quirúrgica, la tinción por inmunohistoquímica del adenoma pital o por la punción venosa) revisten gran importancia lasrevela la presencia de PRL. A pesar de no ser clínicamente condiciones de extracción de la muestra de sangre. El proce-relevante la microscopia electrónica muestra la presencia de dimiento más adecuado y menos costoso consiste en efec-gránulos secretores característicos. tuar tres extracciones separadas entre sí por 30 min, en ayu- nas a primera hora de la mañana y tras la colocación de unFisiopatología. La hiperprolactinemia produce, tanto en el catéter intravenoso, que se repiten al cabo de una semana.varón como en la mujer, alteraciones en la función gonadal Dependiendo de cada laboratorio, una cifra de PRL superiorpor una doble acción, en el hipotálamo y en la propia góna- a 20-25 µg/L (888-1.110 pmol/L) es patológica, por encima deda. Debido a una alteración en la regulación hipotalámica 100 µg/L (4.440 pmol/L) sugiere la presencia de un prolacti-de Gn-RH por la hiperprolactinemia, la frecuencia de los pul- noma y por arriba de 200 µg/L (8.880 pmol/L) es excepcionalsos de LH y la descarga ovulatoria de gonadotropinas están que no se deba a un prolactinoma.abolidas en la mujer, así como el efecto de retroalimenta-ción positiva de los estrógenos sobre la secreción de LH. En Diagnóstico diferencial. En el diagnóstico diferencial enel ovario, la hiperprolactinemia induce una inhibición direc- una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazota de la síntesis de estradiol y progesterona y bloquea la ma- (que cursa con PRL elevada), independientemente de lo queduración del folículo ovárico. En el varón, los niveles eleva- la paciente manifieste en la anamnesis. En efecto, en unados de PRL inhiben la espermatogénesis, quizá por acción mujer gestante, tanto si desconoce su estado como si lo nie-hipotalámica, pues los efectos sobre el testículo son más dis- ga a conciencia por problemas personales o sociales, el fa-cutibles; además, la hiperprolactinemia interfiere en la con- cultativo podría indicar un procedimiento diagnóstico conversión periférica de testosterona a dihidrotestosterona. En la radiografías y TC que inducirían una radiación inaceptablemama, provoca galactorrea, si bien se requiere la sensibiliza- para el feto. Por lo tanto, es obligatorio realizar una pruebación previa del tejido mamario con estrógenos para que se de embarazo el mismo día en que se efectúan las extraccio-manifieste este efecto. En el hueso, la hiperprolactinemia per nes basales. La siguiente causa más frecuente de elevaciónse o a través del hipoestrogenismo que causa, provoca una de PRL es la toma de neurolépticos, antidopaminérgicos uimportante pérdida de tejido óseo. otros fármacos. Si la anamnesis revela la ingestión de dichas sustancias, debe considerarse que esta es la causa de la hi-Cuadro clínico. En la mujer, las manifestaciones clínicas de perprolactinemia, mientras no se demuestre lo contrario; trasla hiperprolactinemia crónica consisten con frecuencia en la interrupción del fármaco en cuestión (si el estado clínicoanomalías menstruales, como oligomenorrea o amenorrea del paciente lo permite), debe observarse la normalizaciónsecundaria e infertilidad (tabla 16.7). El 40-80% de las muje- de la PRL en pocos días. La hiperprolactinemia por fármacosres presentan galactorrea espontánea o tras expresión mama- suele ser de 25-100 µg/L (1.110-4.440 pmol/L). De igualria. En el varón las manifestaciones clínicas son pérdida de modo, deben excluirse, mediante anamnesis cuidadosa, he-la libido, impotencia, reducción del fluido seminal e infertili- patopatías y nefropatías, estimulación torácica o estrés, le-dad. Si el trastorno comienza antes de la pubertad, se redu- sión o radiación hipotalámica. Mención especial merece elcen los cambios corporales de masculinización, pero la ga- hipotiroidismo primario, ya que, dada su presentación clíni-lactorrea es excepcional. ca proteiforme, puede manifestarse como síndrome hiper- Si la hiperprolactinemia se debe a la presencia de un pro- prolactinémico. Es aconsejable una determinación inicial delactinoma o de otro tumor hipofisario tipo macroadenoma, a TSH y hormonas tiroideas, puesto que, si esta es la causa, lalas manifestaciones clínicas de tipo hormonal descritas se prolactina se normaliza tras el tratamiento sustitutivo.añaden las neurológicas por efecto de masa intracraneal. En Una vez descartados todos los procesos mencionados, elasociación se pueden desarrollar grados variables de hipopi- diagnóstico diferencial debe plantearse entre una afección2034
  • 28. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOtumoral hipotálamo-hipofisaria o una hiperprolactinemia TABLA 16.8. Tratamiento con bromocriptina en el diagnósticoidiopática. Se procede entonces a realizar el estudio de ima- diferencial del prolactinomagen del área, mediante TC o preferentemente por RM. En au-sencia de tumor hipofisario, el diagnóstico por exclusión Situación tras tratamiento Situación inicial Diagnóstico con bromocriptinaserá el de hiperprolactinemia idiopática. Dado que sueleexistir una correlación estricta entre la masa del prolactino- PRL elevada y PRL elevada y tumor Prolactinomama y los niveles circulantes de PRL, la detección por imagen tumor hipofisario hipofisario sin cambios resistentede un adenoma hipofisario permite dos hipótesis alternati- PRL elevada y Disminución de PRL y Prolactinomavas: la de prolactinoma, en cuyo caso las cifras de prolactina tumor hipofisario del tamaño del tumor sensibledeberían ser superiores a 100 µg/L (4.440 pmol/L), o la de hipofisario PRL elevada y Disminución de PRL sin Tumormacroadenoma, que se acompañaría de cifras claramente tumor hipofisario cambios del tumor nopor encima de 200 µg/L (8.880 pmol/L). Alternativamente, hipofisario prolactinomapuede ser un tumor hipofisario de otro tipo que cosecretePRL o que comprima el tallo hipofisario (sección funcionaldel tallo), en cuyo caso las cifras de PRL suelen ser inferioresa 100 µg/L (4.440 pmol/L). Estas cifras deben ser considera- expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos go-das como comportamiento en general pero no como regla nadales no sean particularmente molestos y que el riesgo deabsoluta. La presencia de un tumor hipofisario no prolactino- osteoporosis sea bajo. Por lo general, el tratamiento médicoma debe evaluarse mediante una anamnesis dirigida y la de- se inicia con agonistas dopaminérgicos. Por el contrario, enterminación analítica de otras hormonas hipofisarias, GH, las hiperprolactinemias debidas a tumores hipofisarios queTSH, LH, FSH, cortisol libre urinario o subunidad alfa. Si éstas no sean prolactinomas y en los prolactinomas resistentes ason normales, el adenoma asociado a hiperprolactinemia fármacos dopaminérgicos, la cirugía es el tratamiento desólo puede deberse a un prolactinoma o a un tumor no se- elección.cretor que comprima el tallo hipofisario. Tratamiento médico. La introducción en los años setenta Considerando que el diagnóstico de prolactinoma sólo de la bromocriptina constituyó un cambio radical en el trata-puede establecerse tras la exéresis quirúrgica y estudio ana- miento de la hiperprolactinemia. En los últimos años se hantomopatológico, se plantea el problema de que estos tumo- añadido nuevos fármacos dopaminérgicos, como lisurida,res en la actualidad prácticamente no se operan. Por lo tan- tergurida, cabergolina o pergolida, de eficacia similar, queto, en el terreno puramente clínico el diagnóstico expuesto pueden ser una alternativa en situaciones de intolerancia adebe completarse con un tratamiento de prueba mediante la bromocriptina, si bien aún no se han introducido plena-bromocriptina. En un prolactinoma, este fármaco debe fre- mente en la clínica. Con los cambios adecuados de dosis, lanar las cifras basales de PRL y reducir en un tiempo modera- mayor parte de la información que se describirá para la bro-do el volumen tumoral, mientras que en tumores no funcio- mocriptina puede ser extrapolada a otros agentes dopami-nantes asociados a hiperprolactinemia la bromocriptina nérgicos, que en general tienen mejor tolerancia.producirá una reducción de PRL sin cambios en el volumen La bromocriptina por vía oral, a la dosis de 2,5 mg, reducedel tumor. De especial interés son los prolactinomas resisten- los niveles de PRL durante 14 h y la acción biológica puedetes a la bromocriptina, en los que no se reduce el tumor ni la prolongarse aún más. Como efectos secundarios produceprolactina. En el proceso de diagnóstico diferencial debe in- náuseas e hipotensión ortostática y, muy raras veces, cefa-cluirse un período de tratamiento con bromocriptina (tabla leas, fatiga y cólicos abdominales, que se manifiestan sólo en16.8). La diferenciación entre un prolactinoma normal y un los primeros días del tratamiento. Con el fin de evitarlos, laprolactinoma resistente a la bromocriptina no es una cues- bromocriptina se debe tomar durante las comidas y la dosistión académica. Implica un tratamiento diferente y el riesgo inicial debe ser de medio comprimido en la cena, añadiendode comportamiento maligno del prolactinoma resistente es a los 3 días otro medio comprimido en el desayuno, a losalto. La conclusión más importante de lo anteriormente ex- 3 días otro medio en la comida, y así sucesivamente, hastapuesto es que hiperprolactinemia más tumor hipofisario no lograr la dosis deseada en 3 tomas al día, por lo general designifica necesariamente un prolactinoma. 7,5-20 mg/día; en pacientes sensibles a la bromocriptina, el Tras el diagnóstico de prolactinoma es necesaria la evolu- incremento de la dosis puede hacerse incluso más lentamen-ción neurológica y oftalmológica, al igual que ocurre con te. La dosis se aumenta hasta lograr una reducción de losotros tumores hipofisarios. niveles de prolactina y, luego, una reducción de la masa hi- pofisaria. Recientemente se ha introducido una nueva prepa-Evolución. Existe muy poca información sobre la historia ración inyectable, la bromocriptina LAR (de long acting re-natural de los prolactinomas, dado que antes de 1976 no se peatable), que tras una sola administración parenteral inhibediagnosticaban, y en la actualidad se tratan todos los casos. los niveles de PRL durante un mes.En los pocos estudios sobre el tema se ha comprobado que La bromocriptina normaliza los niveles anormales de PRLla mayoría de los microprolactinomas no tratados no evo- en las hiperprolactinemias no tumorales y, dependiendo dellucionan a macroprolactinoma. Por el contrario, los macro- tumor, produce la normalización o una reducción muy im-prolactinomas progresan rápidamente y deben seguirse con portante en los prolactinomas. En muy raras ocasiones losmucho cuidado. Con independencia de la evolución del pacientes no experimentan reducción alguna (prolactino-adenoma, la hiperprolactinemia debe corregirse, por sus mas resistentes) y se deben efectuar tratamientos con altasefectos sobre la función gonadal en el varón y en la mujer dosis (30-40 mg/día) durante períodos prolongados, depremenopáusica y por la inducción de osteoporosis en la 3-12 meses, antes de que se manifieste un efecto positivo. Nomujer. obstante, existen casos con ausencia de reducción de las ci- fras de PRL e, incluso, empeoramiento, por lo que todo pa-Tratamiento. Los objetivos del tratamiento de la hiperpro- ciente con un adenoma hipofisario exige un seguimientolactinemia son: a) supresión de la producción excesiva de muy meticuloso.PRL, con la corrección del hipogonadismo y la galactorrea; La velocidad de normalización de los niveles de PRL de-b) reducción de la masa tumoral (si ésta existe) y de sus pende del volumen tumoral, siendo más lenta en los macro-efectos sobre estructuras adyacentes; c) preservación de la prolactinomas. Tras comenzar el tratamiento, la evoluciónfunción de otras hormonas hipofisarias, y d) evitar la recu- habitual es la siguiente: a) reducción de los niveles de PRL;rrencia. Para lograr estos objetivos, la terapéutica incluye tra- b) mejoría de la galactorrea (si ésta existe); c) mejoría de lastamiento médico, cirugía, radioterapia y combinaciones de manifestaciones visuales alteradas, y d) retorno de la mens-ellos. En mujeres con microprolactinomas o con hiperprolac- truación normal y de la ovulación. Un efecto importante detinemias de dudosa etiología, se puede mantener una actitud la bromocriptina es la reducción del volumen tumoral y, en 2035
  • 29. ENDOCRINOLOGÍA Tratamiento quirúrgico. Consiste en la adenomectomía se- lectiva por vía transesfenoidal, que se reserva para pacientes Adenoma Adenoma o con resistencia al tratamiento farmacológico o que no de- hipofisario hiperplasia Hipófisis hipofisaria normal sean tomarlo durante toda la vida. La cirugía es eficaz en los microprolactinomas, mientras que en los macroprolactino- mas se producen con frecuencia recidivas que obligan a reinstaurar la terapia farmacológica. Por tanto, la cirugía en este adenoma se practica cada vez menos. ↑TSH ↑TSH ↑TSH Radioterapia. El tratamiento con radioterapia sigue las nor- mas generales que se aplican para otros adenomas hipofisa- rios. Se reserva para prolactinomas resistentes invasivos o con crecimiento rápido. La dosis habitual es de 40-50 Gy y deben transcurrir años para que sus efectos sean evidentes. T3-T4↑ ↑ T3-T4↑ T3-T4 hipertiroidismo hipotiroidismo resistencia Tumores hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad secundario primario periférica a las hormonas de Cushing) (en el contexto del síndrome de Cushing) tiroideas El síndrome de Cushing es el conjunto de signos y sínto- mas originados por el hipercortisolismo crónico. La enferme- dad de Cushing es sólo una de sus posibles causas, es decir, Hipertiroidismo o cuando el hipercortisolismo está causado por un tumor hipo- hipotiroidismo fisario secretor de ACTH. Ambos procesos, síndrome y enfermedad de Cushing, se estudian en Enfermedades de las glándulas suprarrenales.Fig. 16.26. Esquema de las tres entidades que cursan con TSH ele-vadas y deben ser incluidas en el diagnóstico diferencial: los adeno-mas hipofisarios secretores de TSH e inductores de hipertiroidismo, los Síndromes de hipersecreción de TSH. Tumores hipofisariosadenomas secretores de TSH por retroalimentación generados por hi- secretores de TSH. Tumores secretores de TSH inducidospotiroidismo de larga duración y los síndromes de resistencia periféri- por hipotiroidismo primario (tumores por retroalimentación)ca a las hormonas tiroideas. (Modificada de F. CASANUEVA et al, 1992.) Concepto, etiología y anatomía patológica. Los tumores hipofisarios secretores de TSH constituyen una transforma-algunos casos, incluso su desaparición, lo cual explicaría la ción neoplásica de las células tirotropas. El incremento demejoría en los campos visuales. Esta reducción requiere más los niveles de TSH estimula el tejido tiroideo induciendo bo-tiempo que la disminución de PRL. Incluso después de años cio e hipertiroidismo (fig. 16.26). A medida que progresa lade mantener la prolactina bajo control, si se suprime el trata- transformación neoplásica, las células del tumor pierden sen-miento con bromocriptina, la norma es la reexpansión del sibilidad frente al efecto inhibidor de las hormonas tiroideasadenoma, con una nueva elevación de la PRL y el retorno de y pierden receptores para la TRH.las alteraciones clínicas precedentes, por lo que el tratamien- Otro tipo de adenoma hipofisario secretor de TSH puedeto debe considerarse como indefinido. En algunas ocasio- aparecer en el hipotiroidismo primario. En estos casos, talnes, sobre todo en pacientes con microprolactinoma, la su- vez debido a una sensibilidad especial hipofisaria, se desa-presión del tratamiento no se asocia a una reexpansión del rrolla un adenoma o una hiperplasia hipofisaria secretora deadenoma. TSH (fig. 16.26); a estos adenomas se los denomina tumores El tratamiento con bromocriptina produce una mejoría sú- por retroalimentación, dado que son generados por la ausen-bita de la fertilidad, por lo que el clínico que comienza el tra- cia de la retroacción negativa de las hormonas tiroideas. Altamiento de una mujer con hiperprolactinemia tumoral debe contrario que los tirotropinomas, estos tumores tienen unaindicar contracepción mecánica desde el primer día. En oca- sensibilidad normal a las hormonas tiroideas y aumentadasiones, mujeres con una historia de infertilidad durante años para la TRH, y también a diferencia de ellos, el cuadro clíni-de hiperprolactinemia, quedan embarazadas en los primeros co con el que se presentan es el de hipotiroidismo.meses del tratamiento, sin haber tenido ninguna regla. Aun- Ambas son entidades muy raras que suelen diagnosticarseque se ha demostrado que la bromocriptina no es teratógena por su cuadro endocrinológico o por los efectos de la masaen el ser humano, ni se acompaña de tendencia al aborto, se intracraneal. En la anatomía patológica se comprueba enaconseja evitar el tratamiento durante la gestación. ambos casos una tinción por inmunohistoquímica positiva Un problema clínico es el tratamiento de la mujer con un para la TSH. En los tumores por retroalimentación (que noprolactinoma durante la gestación y si se debe contraindicar deben ser intervenidos) pueden presentarse como un ade-el embarazo. A pesar de que la hipófisis se expande durante noma o hiperplasia. En el 40% de los pacientes, junto a lala gestación, el riesgo de que una mujer presente complica- TSH se segrega GH o PRL.ciones por la expansión de un microprolactinoma es del 1%,y de un macroprolactinoma, del 20%, si bien estas complica- Tumores hipofisarios secretores de TSHciones pueden controlarse fácilmente. Por tanto, la contrain- Cuadro clínico. El paciente busca atención médica biendicación de la gestación debe sopesarse en el contexto de la por un cuadro de hipertiroidismo indistinguible clínicamentepaciente, si tiene o no hijos, el deseo de gestación, etc., y no del hipertiroidismo primario, bien por las alteraciones neuro-es absoluta. Si una paciente con prolactinoma, tras recibir lógicas y sobre todo campimétricas inducidas por el adeno-una información completa de los problemas, decide la gesta- ma. Raras veces se presentan simultáneamente ambos tiposción, se debe proceder en dos pasos. Primero hay que nor- de síntomas y es frecuente que al principio los pacientesmalizar los valores de PRL y reducir al máximo el volumen sean incorrectamente diagnosticados como enfermedad detumoral con bromocriptina. Tras la concepción, se suprime Graves o como portadores de un tumor hipofisario no funcio-el tratamiento (lo cual no se asocia a una reexpansión inme- nante. No existe preferencia por sexos en su presentación ydiata) y se vigila estrechamente a la gestante, sobre todo por los pacientes refieren síntomas de hipertiroidismo moderadoposibles cambios campimétricos; si se requiere una evalua- con aumento difuso del bocio sin acropaquía, mixedemación por imagen se realizará una RM y nunca una TC. Ante pretibial u oftalmopatía. En ocasiones el hipertiroidismo mo-complicaciones por expansión tumoral es más aconsejable derado coexiste con síntomas de hipofunción o hiperfunciónreiniciar el tratamiento con bromocriptina que la cirugía. hipofisaria, debidos a compresión del tejido hipofisario nor-2036
  • 30. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOmal o a cosecreción de otras hormonas (p. ej., GH o PRL), lo los signos y síntomas de un hipotiroidismo. Alternativamente,cual complica el diagnóstico. el paciente puede consultar por los efectos de masa tumoral, cefaleas, alteraciones campimétricas, etc. Dada la presenta-Diagnóstico. El diagnóstico bioquímico es evidente ante la ción proteiforme del hipotiroidismo, en ocasiones se puedenpresencia de TSH elevada o no inhibida, elevación de T3 y T4 observar pacientes con adenomas por retroalimentación en(fig. 16.26), tiroides aumentado de tamaño e incremento de ausencia de clínica sugestiva, en cuyo caso el diagnósticola captación de 99mTc por éste. Los anticuerpos antitiroideos debe confirmarse bioquímicamente. El 20% de los casos pre-son negativos y la diferenciación con el hipertiroidismo pri- senta bocio.mario se establece por las cifras elevadas o normales de TSH, En ocasiones, sobre todo en niños, se presenta en formapara lo cual es preciso usar sistemas analíticos de las últimas de pubertad precoz o retraso del crecimiento, y el tumor segeneraciones, capaces de diferenciar entre límites bajos y su- sospecha en la evaluación radiológica de la silla turca. Enprimidos de TSH. Con respecto a la elevación de TSH hay que adultos, estos adenomas se manifiestan por oligomenorrea,tener en cuenta, en primer lugar, que en las etapas iniciales hipogonadismo o pérdida de la libido.del desarrollo del tumor, y en algunos pacientes en cualquieretapa, los niveles de TSH medidos con un buen análisis pue- Diagnóstico. El diagnóstico se establece (fig. 16.26) por laden ser rigurosamente normales y, en segundo lugar, que presencia de cifras elevadas de TSH y bajas de T3 y T4 en unexiste una profunda disociación entre los niveles de TSH, la paciente con un agrandamiento hipofisario. Estos datos per-masa tumoral y el estado hipertiroideo. No se sabe la razón miten su diferenciación inmediata con los tumores hipofisa-de estas discrepancias, quizá debidas a que el tumor genera rios secretores de TSH e hipertiroidismo y con los síndromesmoléculas con bioactividad alterada, pero explican por qué de resistencia periférica a las hormonas tiroideas que cursanpacientes con macroadenomas supraselares pueden tener ci- con cifras elevadas de TSH, T3 y T4. Los anticuerpos antitiroi-fras de TSH más bajas que aquellos con microadenomas. deos son positivos en el 80% de los casos y la respuesta de Las pruebas de estimulación dinámica no aportan infor- TSH a la TRH es intensa. Se debe tener en cuenta que en elmación valiosa; por el contrario, tiene gran utilidad la deter- momento del diagnóstico, las cifras de TSH pueden estarminación de la subunidad alfa de las hormonas glucoprotei- muy aumentadas o sólo moderadamente, pero las cifras decas, que se encuentra siempre elevada, con una relación subunidad alfa están siempre elevadas.alfa/TSH siempre mayor que 1. El diagnóstico diferencial con los adenomas por retroali- Tratamiento. Dado que estos tumores se deben a un déficitmentación es fácil, dado que inducen clínica y bioquímica- de hormonas tiroideas de larga duración, el tratamiento con-mente el cuadro contrario. Con respecto a los síndromes de siste en administrar T4 y corregir el hipotiroidismo. Con estesecreción inadecuada de TSH debidos a la resistencia perifé- tratamiento el adenoma debe remitir e incluso desaparecerrica a las hormonas tiroideas, que también cursan con TSH, totalmente. A los pocos días del tratamiento con hormonasT3 y T4 elevadas (pero con un volumen hipofisario normal), tiroideas se comprueba una mejoría espectacular de los sín-en general presentan un cuadro clínico de hipotiroidismo. tomas clínicos. No se debe considerar ningún tipo de cirugíaParticular cuidado debe tenerse en el diagnóstico diferen- hasta transcurrido, como mínimo, un año de eutiroidismo, ycial con los casos de resistencia selectiva hipofisaria a las durante el tratamiento se debe vigilar cuidadosamente lahormonas tiroideas que pueden cursar con hipertiroidismo evolución del paciente, dado que en ocasiones se ha desa-(fig. 16.26), si bien en estos casos la subunidad alfa es normal. rrollado una silla turca vacía o una expansión del tumor.Tratamiento. La exéresis quirúrgica del adenoma es la tera-pia de elección, para eliminar la masa tumoral y restablecer Adenomas hipofisarios secretores de gonadotropinaslas funciones hipofisaria y tiroidea normales. El resultado de Concepto. La hipersecreción crónica de gonadotropinas porla cirugía es mejor cuanto menor sea el adenoma y mejor de- un tumor hipofisario es excepcional, y se han descrito sólolimitado esté. Dado que las recidivas son frecuentes, se debe alrededor de 200 casos. Dado que casi el 80% de los tumoresproceder a la radiación del área tras la cirugía. “no funcionantes” sintetizan (aunque no secreten) subunida- En la actualidad no se dispone de tratamiento médico des o moléculas enteras de las gonadotropinas, algunos auto-adecuado para esta afección. En principio, existiría la tenta- res creen que estos tumores y los gonadotropinomas son unción de emplear antitiroideos de síntesis para controlar el hi- continuum cuya única diferencia es su eficacia para ensam-pertiroidismo de estos pacientes, pero se debe tener en cuen- blar y secretar las moléculas. Con independencia de su simi-ta que la insensibilidad del adenoma es sólo relativa, y las litud conceptual, desde un punto de vista clínico es útil su se-hormonas T3 y T4 ejercen un freno parcial por lo que su re- paración en distintas entidades.ducción puede llevar a un crecimiento rápido e incontrola- Los adenomas secretores de gonadotropinas suelen serdo del tumor. Este tratamiento, junto con bloqueadores beta, macroadenomas con extensión supraselar en el momentosólo está indicado como preparación para la cirugía transes- del diagnóstico e invasividad en el 20% de los casos. Por in-fenoidal. En algunos casos la bromocriptina reduce las cifras munohistoquímica las células se tiñen para LH, para FSH,de TSH, pero es un efecto transitorio y nunca consigue la re- para ambas o para alguna de sus subunidades. Sin embargo,ducción del volumen tumoral. El conocimiento de que la so- no se tiñe todo el adenoma, lo cual indica que algunas áreasmatostatina tiene efectos inhibidores sobre la secreción de han perdido con la evolución tumoral la mínima capacidadTSH ha llevado a la utilización de un potente análogo, la oc- de síntesis. En un pequeño porcentaje de los tumores, tras sutreótida, con un éxito evidente. En efecto, el tratamiento con exéresis quirúrgica se comprueba que son capaces de liberareste fármaco, con pautas similares a las del tratamiento de la in vitro mínimas cantidades de gonadotropinas.acromegalia, reduce los niveles de TSH y mejora las altera-ciones campimétricas, si bien las reducciones del volumen Cuadro clínico. Estos tumores son muy raros en la niñez ytumoral son muy discretas. La octreótida es el fármaco de se presentan con mayor frecuencia a los 50-60 años. No hayelección para los pacientes que no pueden ser intervenidos diferencias por sexos, y la ligera preferencia por los varonesquirúrgicamente o para aquellos en los que, tras la radiación puede deberse a que, en la mujer mayor de 50 años, la eleva-y en espera de sus efectos beneficiosos, se desea mantener ción de gonadotropinas se atribuye invariablemente a la me-cifras de TSH normales y evitar el crecimiento del tumor. nopausia y no se estudia en forma sistemática. La presentación clínica más habitual consiste en manifes-Adenomas secretores de TSH inducidos por hipotiroidismo. taciones neurológicas. Las manifestaciones endocrinológicasAdenomas por retroalimentación son muy variadas; la mitad de los varones afectos cursan conCuadro clínico. Los adenomas hipofisarios por retroalimen- pérdida de la libido, impotencia e infertilidad, y una minoría,tación son más frecuentes en las mujeres y se presentan con con las manifestaciones contrarias, es decir, incremento de 2037
  • 31. ENDOCRINOLOGÍAla sexualidad. El volumen testicular suele ser normal, con crosis. Por inmunohistoquímica, en algunos casos se detec-descripciones aisladas de un gran incremento testicular en tan hormonas hipofisarias intracitoplasmáticas, pero en gene-casos de hipersecreción de FSH. En las mujeres premeno- ral son gonadotropinas y un número importante presentan lapáusicas la manifestación clínica es la oligomenorrea y, al subunidad alfa. Muy raras veces se descubren moléculas deobservarse una elevación de las gonadotropinas, se atribuye la familia POMC, y en una proporción elevada, estos tumoresa fallo ovárico prematuro, si bien los estrógenos deben ser están formados por los denominados oncocitomas (nullnormales o elevados. cell).Diagnóstico. Por radioinmunoanálisis se han detectado ele- Cuadro clínico. Los tumores no secretores comprenden elvaciones de las gonadotropinas o sus subunidades en todas 20-25% del total, siendo casi tan frecuentes como los secreto-las combinaciones posibles. En los varones con elevación de res de GH y sólo superados por los prolactinomas. Son másla LH se observa un aumento concomitante de la testostero- frecuentes en la década de los 40-50 años y no tienen prefe-na. En la mayoría de los tumores están elevadas las dos gona- rencia por sexo alguno. Su incidencia es de 4,5 casos por mi-dotropinas, con un aumento más pronunciado de la FSH. llón y año, y su prevalencia, de 50 casos por millón.Cuando las gonadotropinas no están elevadas, siempre es Clínicamente suelen presentarse con manifestaciones neu-evidente un incremento de la subunidad alfa o del cociente rológicas. Las manifestaciones endocrinológicas más comu-alfa/LH o alfa/FSH, que puede ser un marcador de la presen- nes son grados variables de hipopituitarismo. El hipogonadis-cia del adenoma. Al contrario de lo que ocurre en individuos mo hipogonadotropo cursa con alteraciones en los ciclossanos, alrededor del 50% de los pacientes con gonadotropi- menstruales en la mujer y pérdida de la libido e impotencianomas presentan secreción de LH y FSH tras la administra- en el varón. Es muy común la presencia de grados variablesción de TRH y ausencia de elevación de gonadotropinas tras de hipotiroidismo e hipocorticismo. La discreta hiperprolacti-la administración de Gn-RH. Estas respuestas anómalas per- nemia por sección funcional del tallo raras veces ocasionamiten el diagnóstico diferencial de los gonadotropinomas y manifestaciones clínicas en el varón y se presenta como ga-los tumores no secretores. El diagnóstico diferencial con el lactorrea en la mujer. Alrededor del 10% de los pacientes tie-hipogonadismo primario se basa en la clínica y los datos bio- nen datos evidentes de panhipopituitarismo. En ocasiones, laquímicos; en efecto, los pacientes con hipogonadismo con- presentación clínica es por una hemorragia súbita en un tu-sultan por una clínica relacionada y suelen referir problemas mor previamente desconocido para el paciente.en el desarrollo puberal, mientras que los pacientes con go-nadotropinomas lo hacen por problemas visuales. En caso Diagnóstico. Ante la sospecha de un tumor hipofisario node duda, la estimulación con gonadotropina coriónica en los secretor debe realizarse la exploración por técnicas de ima-varones provoca un aumento de la testosterona en los gona- gen. La RM muestra, en la mayoría de los casos, un macro-dotropinomas, pero no en los hipogonadismos primarios. En adenoma con afectación variable de los tejidos próximos yuna mujer posmenopáusica, la diferenciación entre gonado- áreas de necrosis frecuentes.tropinoma y tumor no secretante es difícil. Los estudios por No se observan elevaciones bioquímicas de las hormonasimagen del área hipotálamo-hipofisaria por RM revelan un hipofisarias, con excepción de un leve aumento de la PRL enadenoma, en general un macroadenoma con extensión su- el 50% de los pacientes. Es muy frecuente la disminución depraselar y paraselar. los niveles de gonadotropinas, acompañada de una reduc- ción de las cifras de testosterona y de otras hormonas hipofi-Tratamiento. El tratamiento de elección es la cirugía transes- sarias. En el 10-20% de los casos se detectan niveles elevadosfenoidal seguida de radioterapia con dosis de 45-50 Gy. No de la subunidad alfa, dato muy útil para el seguimiento ulte-hay tratamiento médico satisfactorio. La bromocriptina inhibe rior del paciente tratado.la secreción de gonadotropinas en la mitad de los pacientes El diagnóstico diferencial con tumores hipofisarios puedeafectos, pero no reduce la masa tumoral significativamente. realizarse por la ausencia de clínica sugestiva y de hiperse- creción hormonal. Se diferencian de los prolactinomas por la presencia de cifras moderadas de PRL con respecto a laTumores hipofisarios no funcionantes masa tumoral, las cuales se reducen muy rápidamente trasConcepto. Se denomina tumores no funcionantes a diferen- tratamiento con bromocriptina, pero con una disminucióntes tipos de adenomas hipofisarios que no segregan en exce- muy pequeña o nula del tamaño tumoral.so ninguna hormona hipofisaria. Las únicas manifestacionesendocrinas que producen son las de hipofunción por com- Tratamiento. El tratamiento de elección es la resección delpresión del tejido hipofisario normal o una discreta hiperpro- adenoma por vía transesfenoidal, incluso en algunos casoslactinemia por compresión del tallo hipofisario. Estas mani- con extensión supraselar. No obstante, dejados a su evolu-festaciones endocrinas son tan leves que los tumores se ción espontánea, estos tumores crecen con mucha lentitud,presentan clínicamente por sus manifestaciones neurológi- por lo que la indicación quirúrgica debe sopesarse en pa-cas, tras haber alcanzado el tamaño de macroadenomas ex- cientes de edad avanzada o con riesgo operatorio. Tras la ci-traselares. rugía, la recidiva es muy frecuente, por lo cual los pacientes Algunos tumores sintetizan hormonas que pueden detec- son sometidos a radioterapia, sobre todo si la cirugía no estarse en el citoplasma, pero no son capaces de secretarlas o satisfactoria.bien secretan fragmentos no detectables por los sistemas de En el 10% de los pacientes la bromocriptina induce una li-análisis. A veces secretan activamente la subunidad alfa gera reducción del tumor, que si bien no elimina la masa, síde las hormonas glucoproteicas, pero como esta subunidad puede mantenerla estabilizada, por lo que este fármaco debeno tiene acción biológica, no produce manifestaciones clíni- considerarse en pacientes que no son candidatos a la ciru-cas. Mediante técnicas de biología molecular, en alrededor gía. Tras la terapia, la mayoría de estos pacientes requieredel 80% de los tumores no funcionantes se puede detectar tratamiento continuado de sustitución hormonal.mRNA de alguna de las gonadotropinas o de sus subunida-des. De hecho, se ha sugerido que los tumores no funcionan-tes forman un continuum con los productores de gonadotro- Enfermedades por hipofunciónpinas, que sólo se diferenciarían en la capacidad para adenohipofisariaensamblar las subunidades y secretarlas a la circulación.Anatomía patológica. En el momento del diagnóstico son Panhipopituitarismosmacroadenomas con un grado variable de expansión supra- Concepto. Los hipopituitarismos son un conjunto de afec-selar, algunos muy invasivos. Pueden presentar quistes y ne- ciones de etiología diversa que ocasionan la pérdida total o2038
  • 32. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOparcial de la función adenohipofisaria. Las manifestaciones TABLA 16.9. Etiología de los hipopituitarismosclínicas dependen de varios factores, como la extensión deldéficit, el tipo de hormona u hormonas afectadas, la edad Primarios Tumores hipofisariosdel paciente y la velocidad de instauración, y son más rele- Tumores con crecimiento o metástasis intraselarvantes cuando las hormonas ausentes controlan glándulas Aneurismas vasculares intraselaresperiféricas (TSH, ACTH) que cuando controlan funciones sin Necrosis isquémica de la hipófisis (síndrome de Sheehan)localización o de importancia muy focal (PRL, GH). Las ma- Apoplejía hipofisarianifestaciones clínicas de hipopituitarismo se producen cuan- Alteraciones hipofisarias por infecciones, granulomatosisdo se ha destruido el 75% de la glándula, si bien con pruebas Alteraciones autoinmunes (hipofisitis linfocitaria)de exploración dinámicas es posible detectar déficit de me- Infiltrativasnor extensión. Con la destrucción del 90% de la glándula se Silla turca vacía Alteraciones metabólicasproduce un déficit hipofisario total. Cuando la lesión afecta Yatrógenasuna o varias hormonas se denomina hipopituitarismo, y Idiopáticascuando se hallan involucradas todas, panhipopituitarismo. SecundariosEtiología. Los hipopituitarismos se dividen en dos catego- Sección física o funcional del tallo hipofisariorías: primarios y secundarios. Los primarios se deben a la au- Tumoressencia o destrucción de las células hipofisarias, mientras que Aneurismaslos secundarios están causados por déficit de estimulación Sección traumática Sección yatrógenasobre la hipófisis, debidos a alteraciones hipotalámicas o deltallo hipofisario (tabla 16.9). Afectaciones hipotalámicas Hipopituitarismos primarios. Los tumores hipofisarios son Tumores primarios o metastásicosla causa más frecuente de hipopituitarismo. No existen du- Procesos inflamatorios, infecciosos, granulomatososdas conceptuales acerca de que el crecimiento dentro de la o autoinmunessilla turca de un tumor hipofisario o extrahipofisario, e inclu- Lesión traumáticaso de un aneurisma vascular, origina destrucción o anula- Nutricionalesción por compresión del tejido hipofisario normal. El con- Psíquicas Yatrógenascepto de necrosis isquémica de la hipófisis, asociada al Idiopáticasperíodo puerperal, fue propuesto por SIMMONDS y desarrolla-do por SHEEHAN, quien finalmente ha dado nombre al cuadro(síndrome de Sheehan), tras demostrar que los partos compli-cados, seguidos de hemorragia intensa e hipotensión, pue- renal crónica, si bien existen dudas acerca de una etiologíaden producir necrosis isquémica e infarto de la hipófisis y primaria o por afectación hipotalámica; el cuadro cede trasposterior fibrosis. En la actualidad no se sabe si la tendencia el trasplante renal.al vasospasmo y a la necrosis hipofisaria materna tras la he- Entre las etiologías yatrógenas destaca el tratamiento conmorragia se debe a hiperplasia y la hipervascularización ca- radiaciones como parte de la terapia de lesiones malignas enracterísticas de la hipófisis gestante o a una mayor sensibili- la cabeza y el cuello, siendo la hipófisis infantil más sensibledad de ésta ante factores vasoconstrictores. Esta no es la a las radiaciones ionizantes que la adulta. En los niños, lasúnica situación en la que puede desarrollarse una necrosis manifestaciones más comunes son la detención del creci-hipofisaria, que también se ha comunicado en casos de arte- miento y el retraso o la ausencia del desarrollo puberal,ritis de la temporal y otras vasculitis, meningitis, malaria, he- mientras que en los adultos el hallazgo más frecuente es elmocromatosis, eclampsia, hipovitaminosis e incluso sin en- déficit de gonadotropinas. Una causa de hipopituitarismo esfermedad alguna. En la diabetes mellitus puede producirse la exéresis de la hipófisis como parte de la eliminación de unnecrosis hipofisaria sin manifestación clínica, excepto una tumor hipofisario o, en el pasado, cuando ésta se practicabareducción en las necesidades diarias de insulina. para contrarrestar la retinopatía diabética o el cáncer de Los casos de necrosis isquémica o hemorragia en el inte- mama. Por último, el hipopituitarismo puede ocurrir sin cau-rior de un tumor hipofisario, denominados apoplejía hipofi- sa aparente y lo más común es que afecte pocas hormonas ysaria, ocasionan hipopituitarismos de importancia variable. no sea un panhipopituitarismo; en general es esporádico, siEl cuadro clínico característico consiste en cefalea muy in- bien se han comunicado casos con una transmisión autosó-tensa, amaurosis, oftalmoplejía e irritación subaracnoidea, mica o ligada al cromosoma X.incluso acompañados de pérdida de conciencia, que a veces Hipopituitarismos secundarios. Pueden estar causados porrequiere descompresión quirúrgica inmediata. El resultado fi- varias lesiones del SNC o del hipotálamo, cuya característicanal es un panhipopituitarismo de intensidad variable. común es la interrupción del flujo normal de los factores li- Los procesos infecciosos de variada etiología pueden oca- beradores hipotalámicos hacia la hipófisis. Los hipopituitaris-sionar hipopituitarismo, al igual que los procesos granuloma- mos secundarios presentan, por lo general, una respuesta hi-tosos tipo sarcoidosis, si bien estos últimos afectan con ma- pofisaria casi normal ante los estímulos con estos factoresyor frecuencia la neurohipófisis. En los últimos tiempos se ha (GHRH, TRH, Gn-RH, CRH) y una ausencia de respuesta antecomunicado un número creciente de casos de hipopituitaris- los estímulos hipotalámicos. Por otra parte, la diabetes insípi-mo con una base inmunológica. El cuadro típico es el de da es una manifestación muy común en las alteraciones hi-una mujer en el puerperio que desarrolla un hipopituitarismo potalámicas y una excepción en los hipopituitarismos secun-y un presunto tumor hipofisario; tras la cirugía, el hallazgo es darios.de una hipofisitis no tumoral sino parcialmente necrótica Las alteraciones del tallo hipofisario actúan como una sec-con un gran infiltrado linfocitario. Este cuadro se ha denomi- ción física o funcional, interrumpiendo el flujo de las neuro-nado hipofisitis linfocitaria. La hemocromatosis puede cau- hormonas hipotalámicas. Las causas más frecuentes son lassar hipopituitarismo por depósito de hierro en las células hi- secciones traumáticas, sobre todo en las fracturas de la basepofisarias, generalmente en las gonadotropas (estos del cráneo y como secuelas quirúrgicas. En estos casos sedepósitos pueden demostrarse en la RM); suele afectar tam- produce una hiperprolactinemia moderada, así como unabién el hipotálamo y en ocasiones el hipogonadismo es se- diabetes insípida que puede ser permanente o transitoria.cundario. Como ya se ha señalado, la silla turca vacía puede La diabetes insípida se instaura por la sección de los axonesasociarse a grados variables de hipopituitarismo, pero esto que discurren por el tallo; con el tiempo, éstos pueden resta-ocurre en menos del 10% de los casos; lo habitual es una blecer la antigua vía o crecer por encima de la sección su-normalidad funcional. Se han descrito hipopituitarismos, fun- pliendo funcionalmente la deficiencia. Asimismo, cualquierdamentalmente de gonadotropinas y TSH, en la insuficiencia obstáculo externo al flujo de los vasos porta provoca efectos 2039
  • 33. ENDOCRINOLOGÍAsimilares, siendo la etiología más frecuente la compresión roidismo secundario (déficit de TSH), con las manifestacio-por tumores hipofisarios o extraselares y los aneurismas. nes de pérdida de velocidad mental, apatía, intolerancia al Entre las alteraciones del hipotálamo que producen un dé- frío y piel áspera. Asimismo, se produce un déficit suprarre-ficit de los factores liberadores hipofisarios (releasing factors) nal secundario (pérdida de ACTH), que se diferencia del pri-y, por tanto, hipopituitarismo se incluyen los tumores prima- mario por la ausencia de pigmentación característica. De he-rios o metastásicos del hipotálamo o del tercer ventrículo y cho, en los pacientes con panhipopituitarismo es típica lalas neoplasias infiltrantes, como linfomas o leucemias. En el despigmentación de la piel, sobre todo en las areolas mama-caso de tumores ocupantes de espacio, cuanto más cerca se rias. Aunque raro, el déficit de vasopresina ocasiona una dia-hallen de la eminencia media, más intensos serán sus efec- betes insípida, que sugiere una afectación hipotalámica. Latos. Entre ellos merecen destacarse los pinealomas, que se ausencia de GH no provoca manifestaciones clínicas en pa-asocian a pubertad precoz e hipogonadismo, y el craneofa- cientes adultos. Un cuadro similar se presenta en el panhipo-ringioma, que es la causa de hipopituitarismo más frecuente pituitarismo por apoplejía hipofisaria. La piel pierde la tur-en niños. gencia característica y adquiere un aspecto céreo y frío, La sarcoidosis, la hemocromatosis y las lipoidosis suelen apareciendo pálida y sin vello. La cara está abotargada y pá-cursar con afectación de TSH, gonadotropinas y GH y, con lida, con arrugas muy finas características sobre todo alrede-menor frecuencia, de otras hormonas hipofisarias y una eleva- dor de la boca, cejas despobladas y un aspecto prematura-ción de la PRL. De igual forma, los traumatismos que afectan mente avejentado. También hay pérdida del vello axilar yel hipotálamo o el SNC, como los comas de larga duración, in- pubiano en ambos sexos y atrofia de mamas o testículos. Psí-ducen un hipopituitarismo secundario, que no siempre se re- quicamente, los pacientes pueden presentar un cuadro quesuelve tras la reversión del cuadro de base. varía desde la apatía hasta síntomas psicóticos acusados. A pesar de que se desconoce su mecanismo de acción, al-teraciones psíquicas o en la ingestión y el peso corporal pro- Diagnóstico. El patrón bioquímico es idéntico en los casosvocan deficiencias en la función hipotalámica; por ejemplo, de panhipopituitarismo y en los déficit aislados de cada hor-la obesidad se asocia a alteraciones en la secreción de gona- mona hipofisaria, por lo que se tratarán a continuación. Unadotropinas y GH, y tanto la sobrealimentación como la mal- vez demostrado el déficit hormonal, se debe proceder alnutrición (incluida la anorexia nerviosa) pueden cursar con diagnóstico diferencial, que implica: a) excluir un fallo hor-amenorrea que se corrige al alcanzar el peso normal. Entre monal primario de las glándulas diana; b) establecer si se tra-las alteraciones psíquicas, el estrés induce un hipogonadis- ta de una hipofunción hipofisaria primaria o secundariamo hipogonadotropo reversible, y en cuanto a la secreción (causa hipotalámica), y c) determinar si la causa es un tras-de GH, es conocido el enanismo por deprivación afectiva, torno no endocrino. Debe excluirse el fallo primario de lasque se corrige al lograr un ambiente afectivo adecuado para glándulas reguladas por la hipófisis (gónada, tiroides, supra-el niño. renal), dado que sus manifestaciones clínicas son en general Las causas yatrógenas pueden ser muy variadas, desde el indistinguibles del hipopituitarismo. El fallo pluriglandulardéficit de ACTH tras tratamientos prolongados con glucocor- de etiología autoinmune cursa con un cuadro clínico básica-ticoides, la secreción alterada de gonadotropinas que puede mente similar, y aunque la intensidad del déficit hormonal esseguir al tratamiento con anticonceptivos, hasta las lesiones mayor cuando la causa es primaria, este dato no permite es-irreversibles causadas por el tratamiento con citostáticos o tablecer el diagnóstico. Sugiere un cuadro pluriglandular lairradiación terapéutica del área hipotalámica. Por último, en presencia de otros cuadros autoinmunes, como diabetes me-ocasiones no se encuentra una etiología para el hipopituita- llitus y vitíligo. También debe establecerse el diagnóstico di-rismo, y en estos casos idiopáticos suele tratarse del déficit ferencial con lesiones hipotalámicas; por ejemplo, la anos-de una o pocas hormonas. Merecen destacarse el déficit de mia orienta el diagnóstico de hipogonadismo hacia unGn-RH que conduce a un hipogonadismo hipogonadotropo síndrome de Kallmann, si bien la etiología sólo puede esta-asociado a anosmia (síndrome de Kallmann) o los déficit se- blecerse mediante pruebas bioquímicas. Asimismo, debecretores de GH con alteración del crecimiento, que son en su considerarse la posibilidad de que el cuadro sospechado demayoría de etiología hipotalámica. hipopituitarismo se deba a enfermedades no endocrinas, como alteraciones psiquiátricas (anorexia nerviosa) o nutri-Cuadro clínico. El cuadro clínico del hipopituitarismo de- cionales (malnutrición u obesidad).pende de la extensión de la afectación, del número de hor-monas implicadas, de la edad del paciente y de la rapidez Tratamiento. Debe establecerse una vez evaluado el déficitcon que se instaura. En general, en los niños se manifiesta hormonal y consiste en una terapia de sustitución hormonalpor una alteración del crecimiento y del desarrollo puberal, de por vida. Inicialmente, ésta se lleva a cabo con glucocorti-mientras que en los adultos se presenta como un hipogona- coides, dado que estos pacientes presentan un déficit cróni-dismo. En su forma más extensa o de panhipopituitarismo, co suprarrenal, y a continuación con hormonas tiroideas. Elcomo ocurre en la apoplejía hipofisaria o en la hipofisecto- tratamiento con esteroides sexuales debe adecuarse a las ne-mía posquirúrgica, la diabetes insípida se presenta en horas y cesidades del paciente. No se establece sustitución para losla insuficiencia suprarrenal en pocos días. Por el contrario, déficit de GH en la edad adulta y nunca para los de PRL. Elen los hipopituitarismos que se instauran gradualmente tratamiento pormenorizado se describe a continuación en(p. ej., por tumores intraselares o fenómenos infiltrativos), el los déficit hormonales selectivos.cuadro clínico puede pasar inadvertido durante años. En el síndrome de Sheehan o infarto hipofisario posparto(fig. 16.27 A), el cuadro característico es el de un alumbra- Déficit selectivo de hormonas hipofisariasmiento complicado con hemorragia e hipotensión o shock, Déficit de ACTHque se resuelve con tratamiento médico. Tras el parto no se Concepto. El déficit de ACTH, ya sea como parte de un pan-produce lactación debido al déficit secretor de PRL y en oca- hipopituitarismo o bien en forma aislada, ocasiona una insu-siones no reaparece la regla o, si ésta se produce, vuelve a ficiencia corticosuprarrenal crónica, y la mayoría de los sig-desaparecer al cabo de unos meses (déficit de LH y FSH). No nos y síntomas son indiferenciables de los de la insuficienciaobstante, muchas mujeres maduras no buscan asistencia mé- suprarrenal primaria. Los pacientes presentan debilidad, hi-dica ante la incapacidad de lactar o la persistencia de la potensión ortostática, fatiga que es más intensa al progresaramenorrea gestacional. Meses después de instaurarse el défi- el día, náuseas, vómitos e hipotermia. El cuadro clínico escit de gonadotropinas, se producen involución mamaria y más leve que en la insuficiencia suprarrenal primaria debidopérdida del vello axilar y pubiano. En ocasiones la paciente a que está preservada la secreción de aldosterona, que enrefiere que no volvió a crecer el vello pubiano rasurado en la parte es independiente de la ACTH. En ocasiones, la únicapreparación para el parto. A este cuadro se añade un hipoti- manifestación clínica de la insuficiencia suprarrenal es la hi-2040
  • 34. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO B AFig. 16.27. A. Paciente con síndrome de Sheehan: facies inexpresivay abotargada y ausencia de vello axilar. (Cortesía del profesor E. VI-LARDELL LATORRE, Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.) B. Pacien-te con anorexia nerviosa, pérdida extrema de peso y amenorrea.poglucemia en situaciones de ayuno o de ingesta alcohólica, forma repetida (cebamiento) ACTH. Si se realiza una estimu-debido a la alteración de la gluconeogénesis. Dado que el lación repetida durante varios días o una perfusión continuadéficit de ACTH raras veces es total, en ocasiones los pacien- con ACTH, la respuesta de cortisol se recupera en las altera-tes sólo experimentan síntomas en situaciones de estrés, in- ciones hipofisarias, pero no en los casos de lesión primariafección, traumatismo, etc. Un dato importante para diferen- suprarrenal. La falta de respuesta del cortisol a la ACTH 1-24ciar este cuadro de la insuficiencia suprarrenal primaria es la indica un déficit secretor de ACTH endógena y, dada la per-pigmentación de la piel; mientras que en la enfermedad de fecta correlación entre ambas, debe emplearse como sustitu-Addison la hiperpigmentación es muy característica, los pa- to de la clásica hipoglucemia insulínica que presenta riesgoscientes con déficit hipofisario de ACTH presentan una hipo- para los pacientes con hipopituitarismo. De cualquier forma,pigmentación corporal muy evidente. De igual forma, en el una respuesta positiva a la ACTH no indica que el eje hipotá-déficit de ACTH no se comprueba hiperpotasemia, dato bio- lamo-hipofisosuprarrenal del paciente sea capaz de respon-químico asociado a la insuficiencia suprarrenal primaria. Si der ante un estrés, sino que puede significar sólo que se man-no existe un déficit paralelo de gonadotropinas, la pérdida tiene una secreción basal adecuada de ACTH. Si los nivelesde andrógenos suprarrenales en el varón no ocasiona signos, de cortisol y ACTH, así como la respuesta del cortisol a lamientras que en la mujer causa depilación axilar y pubiana. ACTH 1-24 son normales, se puede estudiar el eje mediante dos pruebas, una de estimulación hipofisaria y otra hipotalá-Diagnóstico. El diagnóstico y el diagnóstico diferencial se mica. La prueba hipofisaria consiste en la administración deestablecen mediante la determinación de ACTH y cortisol. CRH (100 µg por vía intravenosa) y la medición de la secre-Valores bajos de cortisol inferiores a 10 µg/dL (0,2 µmol/L) ción de ACTH (o de cortisol si no se dispone de un buenen condiciones basales junto con valores de ACTH inapro- análisis para la ACTH); en el caso de la prueba hipotalámicapiadamente bajos o normales, sugieren un déficit hipofisario, se provoca una hipoglucemia insulínica, la cual estimula eldado que en la insuficiencia suprarrenal primaria los valores eje a través de la glucopenia hipotalámica, induciendo unareducidos de cortisol se acompañan de un gran aumento de respuesta secretora de ACTH y cortisol.ACTH. Para diferenciar la deficiencia absoluta de ACTH de ladeficiencia relativa, se emplea el estímulo con ACTH (ACTH Tratamiento. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal1-24 sintético) y se mide la respuesta suprarrenal de cortisol. secundaria por déficit de ACTH consiste en la administraciónLa razón de este estímulo indirecto es que en los pacientes de hidrocortisona a dosis de 20-30 mg/día, en tomas fraccio-con déficit de ACTH mantenido por períodos prolongados, nadas. Se puede emplear cualquiera de los glucocorticoideslas glándulas suprarrenales se atrofian y pierden la capaci- sintéticos, teniendo en cuenta la equivalencia de la dosis. Eldad de respuesta a la ACTH, capacidad que recuperan si paciente debe ser instruido para incrementar la dosis y bus-vuelve a producirse secreción endógena o se administra de car atención médica ante cualquier estrés. Asimismo, en ca- 2041
  • 35. ENDOCRINOLOGÍAsos de estrés importante, como cirugía, debe ser tratado con tos, aumento del ejercicio físico, ingesta de laxantes, etc. Eldosis parenterales de hidrocortisona (100-300 mg/día). cuadro resultante es una notable pérdida de peso corporal (fig. 16.27 B), unida a amenorrea por hipogonadismo hipogo-Déficit de TSH nadotropo. Los niveles de LH y FSH caen a valores bajos deConcepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de TSH tipo prepuberal incluso en mujeres adultas, manteniéndosecausa un hipotiroidismo hipofisario o secundario, indistin- una pulsatilidad y una respuesta a la Gn-RH normales. Si bienguible clínicamente del hipotiroidismo primario, excepto por en casos extremos el diagnóstico es fácil, en las primeras eta-su menor intensidad. El déficit de TSH aislado, es decir, sin pas el clínico suele enfrentarse a una paciente con ameno-formar parte de un hipopituitarismo, es una excepción. La rrea que en la anamnesis dirigida refiere que “come normal-presentación clínica es la clásica del hipotiroidismo: intole- mente”, lo cual puede dificultar el diagnóstico. Todas lasrancia al frío, enlentecimiento mental, estreñimiento, bradi- manifestaciones del cuadro cesan al recuperarse el peso cor-cardia y piel seca y áspera. La hipercolesterolemia y el mixe- poral normal y corregirse el trastorno psiquiátrico.dema no son habituales. Si se presenta en la infancia, cursa La diferenciación entre un fallo gonadal primario (hipogo-con un retraso pronunciado en el crecimiento corporal. nadismo hipergonadotropo) y un fallo gonadal secundario El diagnóstico se establece por la discordancia entre los (hipogonadismo hipogonadotropo) es evidente. En pre-valores bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4), adecuados al sencia de un cuadro clínico de hipogonadismo y cifras ba-estado hipotiroideo del paciente, y los niveles bajos o “anor- jas de esteroides sexuales [estrógenos inferiores a 30 pg/mLmalmente” normales de TSH, dado que en el hipotiroidismo (110 pmol/L) en la mujer; testosterona inferior a 3 ng/mLprimario los niveles de TSH deben estar francamente ele- (10,4 nmol/L) en el varón], las gonadotropinas deben estarvados. Incluso en los laboratorios que no disponen de los elevadas o francamente elevadas. Si en el cuadro anterior losmodernos análisis por quimioluminiscencia que distinguen niveles de LH y FSH son bajos o se encuentran en el límite deentre cifras bajas y suprimidas de TSH, el diagnóstico bioquí- la normalidad, se establece el diagnóstico de hipogonadismomico del hipotiroidismo secundario no plantea problemas. hipogonadotropo y, al igual que para el eje tirotropo, sin ne-En cambio, el diagnóstico diferencial entre hipotiroidismo cesidad de pruebas dinámicas. Sin embargo, la determina-secundario de causa hipotalámica e hipofisaria puede ser ción del origen hipotalámico o hipofisario es bastante másmás difícil, y se ha sugerido que la prueba de estimulación compleja. La inyección intravenosa de 100 µg de Gn-RH pro-con TRH y posterior medición de TSH permite diferenciar es- voca, en individuos sanos (fig. 16.15 B), una elevación netatas dos etiologías. Ante una alteración hipofisaria, la respues- de LH y un aumento menor de FSH, con picos secretores ata de la TSH debe ser baja o inexistente; por el contrario, en los 15-30 min. En pacientes con afección hipofisaria, por tu-un déficit hipotalámico se debe presentar una respuesta de mor no secretante o de otro tipo, la respuesta a la prueba deTSH adecuada pero retrasada en el tiempo. No obstante, este Gn-RH puede ser normal, disminuida o ausente, lo cual indi-comportamiento no es general y esta prueba tiene una capa- ca su escaso valor discriminativo, aunque en general está dis-cidad discriminativa muy limitada. minuida. En un paciente con lesión hipofisaria y con res- El tratamiento debe ser el mismo que el del hipotiroidismo puesta disminuida a la Gn-RH, si se realiza un cebamientoprimario, con administración diaria de 100-150 µg de T4 en con administraciones diarias de Gn-RH a lo largo de una se-dosis única, pero la guía para el ajuste de la dosis no serán, mana y al cabo de este tiempo se vuelve a repetir la pruebacomo es habitual, los valores de TSH sino los de T4. En casos de estimulación, se comprueba que la secreción de LH yde hipotiroidismo de larga duración el tratamiento debe ini- FSH tras Gn-RH no mejora. Por el contrario, en los casos deciarse con dosis bajas (25 µg/día) e incrementarse lentamen- déficit de gonadotropinas por alteración hipotalámica, la res-te (semanas). En los pacientes con panhipopituitarismo se puesta de LH y FSH es normal pero con el pico de secrecióndebe tener la precaución de comenzar primero el tratamien- retrasado, o bien se halla disminuida y tras el cebamiento seto sustitutivo con glucocorticoides y, unos días después, in- recupera. Por tanto, el dato realmente discriminativo en estatroducir las hormonas tiroideas. La razón es que el aumento situación es el comportamiento de la prueba de estimula-en el metabolismo corporal inducido por la sustitución de T4 ción tras el cebamiento. El nivel hipotalámico del eje se pue-puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda en de estudiar directamente mediante la prueba del clomifeno;pacientes no protegidos. este es un estrógeno de débil potencia que tiene la propie- dad de bloquear los receptores estrogénicos hipotalámicos yDéficit de gonadotropinas eliminar así el efecto de retroalimentación negativa de los es-Concepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de gona- teroides sobre la liberación de Gn-RH. Si a un paciente condotropinas antes del desarrollo puberal determina la ausen- hipogonadismo hipogonadotropo y respuesta normal de LHcia total o parcial de los caracteres secundarios, y en los ca- y FSH tras Gn-RH se le administra clomifeno (100 mg/día porsos de déficit aislado de gonadotropinas, el cierre retrasado vía oral durante 5 días) y no se produce una elevación de go-de los cartílagos de crecimiento provoca proporciones cor- nadotropinas, existe una alta probabilidad de que la lesiónporales eunucoides. En la mujer adulta el déficit de gonado- se localice en el hipotálamo. En el hombre, el clomifenotropinas y la consiguiente deficiencia de estrógenos se ma- puede emplearse de igual modo por su capacidad de antago-nifiesta por amenorrea, sequedad de la piel y vaginal y dispa- nizar el efecto de retroalimentación negativa de la testostero-reunia, atrofia mamaria y pérdida de la libido. En el varón na. Para ser eficaz en ambos sexos, la prueba del clomifenocursa con pérdida de la libido e impotencia, atrofia relativa requiere unos niveles mínimos circulantes de estradiol o tes-testicular, desaparición o enlentecimiento del crecimiento tosterona. El hipogonadismo hipogonadotropo asociado adel vello andrógeno-dependiente y reducción de la fuerza grados variables de anosmia o hiposmia, denominado sín-muscular. En los cuadros de panhipopituitarismo y en la ma- drome de Kallmann, se debe a la ausencia de las neuronas hi-yoría de los casos de déficit aislado faltan ambas gonadotro- potalámicas secretoras de Gn-RH y de las fibras olfatorias,pinas, si bien se han comunicado casos de déficit aislado de más que a un problema común de migración neuronal, esteFSH. cuadro se debe a un déficit de crecimiento axonal. Reviste particular interés el déficit de gonadotropinas de Ante el déficit de gonadotropinas, si no se desea la fertili-origen hipotalámico que acompaña a la anorexia nerviosa, dad, el tratamiento será el mismo que en el hipogonadismocuadro que debería denominarse más apropiadamente ano- primario: sustitución hormonal de los esteroides gonadalesrexia mental. Esta enfermedad, que afecta sobre todo a muje- que faltan en la mujer mediante una combinación de estró-res en edad puberal o juvenil, se caracteriza por una persecu- genos (5-20 µg/día de etinilestradiol) durante 20-25 días yción incensante de la pérdida de peso corporal. Para ello los acetato de medroxiprogesterona (5-10 mg/día) los últimospacientes realizan grandes esfuerzos para no ingerir alimen- días para inducir el sangrado uterino por deprivación. Re-tos, combinados con métodos para reducir la eficacia de és- cientemente se ha comenzado a emplear el tratamiento contos: conocimiento experto del valor calórico de los alimen- parche transdérmico. En el varón la sustitución hormonal se2042
  • 36. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOrealiza mediante la administración de enantato de testostero-na (100-200 mg por vía intravenosa cada 2-4 semanas, segúnlas necesidades del paciente). Cuando se desee la fertilidad,se debe proceder a tratamientos especializados mediante laestimulación con gonadotropina coriónica o Gn-RH en bom-bas de perfusión continua.Déficit de prolactinaConcepto, diagnóstico y tratamiento. El déficit de prolac-tina sólo tiene una manifestación clínica: la incapacidadpara lactar tras el parto. Por tanto, establecer el nivel de la al-teración tiene como objetivo un diagnóstico adecuado delgrado y extensión de afectación del sistema, sobre todo te-niendo en cuenta que en general los procesos patológicossuprahipofisarios cursan con cifras elevadas de PRL. Dadoque esta hormona no tiene glándula diana, sus cifras basalesno son adecuadas para establecer con certeza su estado fun-cional. En la actualidad se dispone de dos pruebas para laexploración hipofisaria de esta hormona: la administraciónde TRH (500 µg por vía intravenosa), que además de provo-car una liberación de TSH, aumenta de forma paralela laPRL, siendo un método particularmente útil para estudiar sureserva hipofisaria. Un método alternativo de estímulo hipofi-sario consiste en administrar un bloqueador dopaminérgicocomo la metoclopramida (10 mg por vía intravenosa). Comoestímulo hipotalámico la hipoglucemia insulínica hipotalá-mica provocará la secreción de PRL. El déficit de PRL, ya seaaislado o como parte de un panhipopituitarismo, no recibetratamiento.Déficit de hormona del crecimientoConcepto y etiología. El déficit de GH puede presentarsecomo parte de un panhipopituitarismo o como déficit aisla-do, en cuyo caso su relevancia es máxima en la infancia. Eldéficit de GH puede ser congénito o adquirido. En la edadadulta, la falta de GH no origina manifestaciones clínicas im-portantes, si bien se postula la participación de esta hormonaen acciones de menor trascendencia clínica, como la cicatri-zación de heridas, la reparación de fracturas óseas o el bie-nestar corporal general. En la infancia su déficit ocasiona unretraso de crecimiento. El déficit congénito de GH puede manifestarse como epi-sodios de hipoglucemia durante la infancia; no obstante, su Fig. 16.28. Paciente con enanismo hipofisario por déficit de GH.presentación clínica habitual ocurre entre los 4 y los 10 años. (Cortesía del profesor M. POMBO ARIAS, Servicio de Endocrinología Pe-En esta etapa de la vida, el niño afecto presentará rasgos ca- diátrica, Hospital General de Galicia, Santiago de Compostela.)racterísticos de inmadurez corporal y se observará un retrasotanto en la edad ósea como en la talla. Incluso en ausenciade GH estos niños crecerán a una velocidad de aproximada- do la ausencia de células somatotropas o mutaciones en elmente 1 cm/año y el término de la etapa de crecimiento se gen de GH. Por último, los defectos del receptor de la GH ori-prolongará debido al retraso óseo. La situación final, si no ginan un cuadro de enanismo con niveles elevados de GH yse instauran medidas correctoras, será un intenso e irreversi- bajos de IGF-I, al cual se designa enanismo tipo Laron. Enble retraso estatural cuando se haya alcanzado la edad adul- ocasiones existen déficit que sólo son parciales.ta. Las causas del déficit de hormona de crecimiento son Los déficit adquiridos de GH se producen por cualquieratres: a) alteración en la secreción de GHRH por el hipotála- de las causas ya referidas. Merecen especial atención losmo en niños con hipófisis normal, que es responsable en el consecutivos a radiación o a quimioterapia. No se conoce la80% o más de todos los casos; b) alteración de las células so- razón por la cual las células somatotropas son las más sensi-matotropas hipofisarias, y c) alteración en el receptor perifé- bles a la radiación de toda la hipófisis.rico para la GH. El grupo de alteración hipotalámica com-prende la mayoría de los pacientes, en los cuales se observa Cuadro clínico. El déficit de GH en el adulto no ocasionauna falta de respuesta secretora de GH ante los estímulos hi- manifestaciones clínicas. En la niñez o la edad prepuberal,potalámicos y una respuesta conservada a la GHRH que indi- dicho déficit, sea congénito o adquirido, determina una tallaca que la hipófisis está intacta. Existe un subgrupo en el que corporal baja, que siempre se halla por debajo del tercer per-la respuesta es normal ante todos los estímulos pero el niño centil que corresponde según la edad del paciente. Este datono experimenta crecimiento somático y se ha postulado que se acompañará de una velocidad de crecimiento inferior ala alteración radica en los mecanismos de liberación hipota- 4 cm/año y un retraso en la maduración ósea. En los prime-lámica o disfunción neurosecretora. Tal vez se deba conside- ros años de la vida, el déficit congénito de GH tiende a norar una disfunción neurosecretora al retraso de crecimiento manifestarse o a hacerlo como hipoglucemias espontáneasdebido a deprivación afectiva, es decir, niños de hogares atribuidas a una disminución de los depósitos hepáticos deproblemáticos y con conflictos graves, en los que toda la ma- glucógeno. Los niños afectos presentan una facies aniña-quinaria no funcionante del eje somatotropo está intacta, da característica que se ha denominado cara de muñeca,como lo demuestra el retorno a la normalidad en cuanto el con piel fina, rasgos delicados, ligera obesidad y voz infantilniño es trasladado a un ambiente adecuado. Los casos de al- (fig. 16.28). No existe en general retraso del desarrollo inte-teración hipofisaria son raros y en ocasiones se ha comproba- lectual. 2043
  • 37. ENDOCRINOLOGÍADiagnóstico. En la infancia, el diagnóstico del déficit de GH tarse. Durante el tratamiento se debe vigilar con cuidado lase establece por pruebas bioquímicas una vez que se ha de- posible aparición de un hipotiroidismo clínicamente larva-mostrado una velocidad de crecimiento anormal en diferen- do, que se pone de manifiesto al aumentar el metabolismotes intervalos de 3 meses y que se han excluido problemas del paciente. El tratamiento con GH a niños no deficitariosafectivos o déficit nutricionales. En los enanismos tipo Laron no incrementa su talla final.se observa un aumento de GH y disminución de IGF-I. En losrestantes pacientes las cifras bajas de GH no son diagnósti-cas, por lo que se deben realizar pruebas dinámicas de esti- Sistema hipotálamo-neurohipofisariomulación. Habitualmente, se efectúan al menos 3 pruebas deestimulación antes de establecer el diagnóstico; dichas prue- La neurohipófisis y sus áreas hipotalámicas relacionadasbas varían de un centro a otro, pero en general consisten en constituyen un continuum de tejido neuronal, siendo la neu-la estimulación hipotalámica e hipofisaria. Las pruebas de es- rohipófisis la zona de liberación de las neurohormonas a latimulación hipotalámica más habituales son el ejercicio físi- circulación. El conjunto operativo está formado por los nú-co tras tratamiento con propranolol, que es rápida y fácil de cleos supraóptico y paraventricular, donde se sitúan los so-realizar, y la hipoglucemia insulínica, prueba que entraña mas neuronales cuyos axones recorren el hipotálamo en di-riesgos y que debería ser reemplazada; otras pruebas alterna- rección frontocaudal, discurren por el tallo hipofisario ytivas son el estímulo con arginina o clonidina. Si la secreción finalizan en la neurohipófisis. A lo largo del trayecto hipo-de GH es positiva con estos estímulos hipotalámicos, no es fisario en formaciones arrosariadas especiales se liberan lasnecesario comprobar el estado de las células somatotropas. dos hormonas neurohipofisarias: la hormona antidiuréticaPor el contrario, ante una falta de respuesta a la estimulación (ADH), denominada también vasopresina, y la oxitocina;hipotalámica, está indicada una prueba de estímulo hipofisa- cada una de ellas es sintetizada en neuronas diferentes yrio con GHRH, pues una respuesta positiva a ésta indicará transportadas por el flujo axónico empaquetadas con su pro-que la alteración se localiza en el hipotálamo. Si el resultado teína de transporte o neurofisina (ADH-neurofisina y oxitoci-de estas pruebas convencionales es normal, no se descarta na-neurofisina). La ADH tiene como misión la conservaciónun déficit de secreción espontánea o no estimulada artificial- del agua corporal, mientras que la oxitocina regula la con-mente de la hormona, por lo que ante una clínica muy suges- tracción muscular y la eyección de leche por el alveolo ma-tiva se debería evaluar la secreción espontánea de GH a lo mario.largo de 24 h o durante el sueño, prueba laboriosa y que im-plica el ingreso hospitalario del niño. En general se conside-ra que una respuesta de GH ante un estímulo es positiva si Oxitocinase obtiene un pico secretor por encima de 10 µg/L. Pero se Es un péptido de 9 aminoácidos que en el momento deldebe tener en cuenta que los modernos análisis de GH leen parto aumenta la excitabilidad uterina y su contracción. Es-un 25% más bajo que el tradicional radioinmunoanálisis, por timula la contracción de las células mioepiteliales de loslo cual este límite arbitrario debe ser redefinido. La determi- alveolos mamarios para la eyección de leche y el peristaltis-nación analítica de las proteínas transportadoras de IGF-I y mo intestinal. No se han descrito afecciones asociadas a sude GH puede contribuir en el futuro a facilitar los procesos hiposecreción o hipersecreción, por lo que no se estudiarádiagnósticos. en este capítulo. Establecido un déficit secretor de GH, se debe evaluar acontinuación el resto de las hormonas hipofisarias así comorealizar análisis de imagen por RM del área hipotálamo-hipo- Hormona antidiurética o vasopresinafisaria. El diagnóstico diferencial debe excluir trastornos La ADH es un péptido de 9 aminoácidos, de los cuales seisafectivos, nutricionales o genéticos (síndrome de Turner) forman un anillo y los otros tres una cadena lateral. En ely enfermedades sistémicas (insuficiencia renal, hepatopatías, hombre uno de estos tres aminoácidos laterales es la argini-etc.). Especial cuidado debe ponerse en la exclusión de na, por lo que en ocasiones se denomina a la hormona argi-un hipotiroidismo infantil, que cursa con déficit secundario nina-vasopresina. La función de la ADH es la regulación delde GH. agua corporal, que el organismo lleva a cabo mediante tres En el adulto, el déficit de GH se evalúa en el contexto de factores: la ADH, el riñón y la sensación de sed. Aunque tie-un hipopituitarismo adquirido para calibrar el grado y la ex- ne efectos presores (de ahí el nombre de vasopresina), en eltensión de la afectación. Los dos estímulos más empleados adulto sano no participa en la regulación de la presión arte-son la hipoglucemia insulínica (con las precauciones men- rial.cionadas) o la prueba de estimulación con clonidina y laprueba de GHRH para evaluar el funcionalismo de las célu- Fisiología. Entre las múltiples variables que regulan la secre-las somatotropas. ción de ADH (fig. 16.29), la presión osmótica efectiva del plasma es la más importante. La presión osmótica del plasmaTratamiento. En la edad adulta no se realiza tratamiento actúa a través de los osmorreceptores, que son células inde-sustitutivo de GH, dado que aún no se han establecido de pendientes de las productoras de ADH. El osmorreceptorforma inequívoca sus efectos beneficiosos. El tratamiento funciona como un sistema discontinuo, es decir, por debajoestá limitado a los niños con déficit de GH en las etapas pre- de un nivel determinado (nivel de equilibrio o set-point) novias al cierre de los cartílagos de crecimiento. El tratamiento se libera ADH y por encima, la liberación es linealmente de-del enanismo tipo Laron debería ser con IGF-I, aunque en la pendiente de la presión osmótica (fig. 16.30). Cambios tanactualidad se encuentra en fase experimental. Para el déficit mínimos como del 1% son capaces de provocar la liberaciónsecretor de GH de etiología hipotalámica, un tratamiento al- de 1 pmol/L de ADH, cantidad suficiente para alterar la canti-ternativo podría ser la administración de análogos del GHRH dad y la concentración de la orina excretada. Es esta extraor-o péptidos relacionados como el GHRP; estos tratamientos se dinaria sensibilidad la que determina que la presión osmóti-hallan también en fase experimental y a la espera del desa- ca sea el principal regulador de la liberación de ADH y derrollo de vías de administración no parenterales. Tras la apa- todo el sistema. El nivel de equilibrio del sistema es variablerición de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en pacientes tra- de un individuo a otro, pero relativamente constante paratados con GH extraída de cadáver, ésta fue retirada del cada uno, y se sitúa cerca de los 280 mosm/kg.mercado internacional; en España, el tratamiento se realiza El sistema de osmorregulación no es igualmente sensiblecon GH obtenida por recombinación genética. En la actuali- para todos los solutos; así, el sodio y los aniones (componen-dad, éste es el único autorizado, y se administra a razón de tes decisivos de la presión osmótica del plasma) son los regu-0,10-0,15 U/kg/día por vía subcutánea, si bien estas dosis es- ladores más importantes de la secreción de ADH; el manitoltán en proceso constante de revisión y tienden a incremen- presenta una potencia similar. Por el contrario, la urea y la2044
  • 38. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO Sed Barorreceptores Barorreceptores carotídeos aórticos 24 Receptores de volumen 20 Osmolaridad plasmática 16 Vasopresina (pmol/L) Osmorreceptor 12 Dolor Emoción Estrés Fármacos 8 4 ADH D 280 290 300 310 320 Osmolaridad plasmática (mosm/kg)Fig. 16.29. Esquema de la regulación general de la secreción deADH por diversos factores y cambios volumétricos de presión y de os-molaridad plasmática. Fig. 16.30. Tasa de secreción de ADH ante cambios en la presión osmótica plasmática.glucosa contribuyen en menor medida. La base física del os-morreceptor no se conoce con precisión, pero se cree queactúa como un “comparador”, gracias a la capacidad de su 25membrana plasmática de ser permeable o impermeable a Presión arterialdeterminados solutos, al igual que las otras células corpora-les. Ante un incremento del sodio plasmático, se produceuna salida de agua del osmorreceptor atraída por la presión 20 Basalosmótica externa; esta pérdida de volumen descarga la se-ñal, activando las neuronas secretoras de ADH en el núcleo Volumen Vasopresina (pg/mL)supraóptico o paraventricular. Por el contrario, la urea o la Osmolaridad 15glucosa, al penetrar sin restricción, ya sea por su difusión obien por mecanismos de transporte, igualan su efecto osmó-tico dentro y fuera del osmorreceptor, por lo que no provo-can cambios de volumen ni secreción de ADH. 10 La secreción de ADH es regulada también por cambios devolumen o de presión arterial, a través de receptores de volu-men, principalmente en la aurícula derecha, o de receptores 5de presión en grandes vasos, como la aorta (fig. 16.29). Estasseñales nerviosas activan directamente las neuronas secreto-ras de ADH. Aunque los descensos de la presión arterial odel volumen sanguíneo circulante provocan una liberación 0de ADH, su importancia es secundaria comparada con loscambios en la presión osmótica. En efecto, se deben produ- -30 -20 -10 0 +10 +20cir caídas del 20% en cualquiera de estos dos parámetros Cambio (%)para liberar la cantidad de ADH equivalente a una elevacióndel 1% de la presión osmótica (fig. 16.31). Por el contrario, elaumento de la presión sistémica o del volumen circulante, al Fig. 16.31. Relación entre los cambios en la presión arterial, el volu-igual que los descensos de la presión osmótica inhiben la li- men plasmático y la presión osmótica plasmática en la inducción deberación de ADH. modificaciones en la secreción de ADH. (Modificada de G.L. ROBERT- El barorreceptor parece actuar mediante conexiones en el SON, 1986, con autorización.)área de quimiorreceptores de la zona emética del hipotála-mo; esto explicaría por qué las náuseas son un estímulo tanpotente para la liberación de ADH. El barorreceptor puede Acciones. La acción de la ADH es conservar el agua corpo-estar implicado en otros factores que estimulan la descarga ral mediante una reducción del volumen de orina excretado.de ADH, como la nicotina, el isoproterenol, la histamina y la Para ello la ADH promueve la reabsorción de agua libre demorfina, o en procesos patológicos como la cirrosis o la insu- solutos en los túbulos contorneados distales y túbulos colec-ficiencia cardíaca congestiva. Los glucocorticoides, al cam- tores del riñón. En ausencia de ADH, ambos tipos de túbulosbiar el umbral, pueden inhibir la secreción de ADH en algu- son impermeables al agua, por lo que la orina hipotóni-nas situaciones. Se debe considerar, sin embargo, que todos ca que se ha formado en la nefrona proximal es excretadaestos factores, entre los cuales pueden incluirse el estrés y el sin reducir su volumen ni aumentar su concentración; esdolor como liberadores y el alcohol como inhibidor, no par- la denominada diuresis acuosa, que puede ser hasta deticipan en la regulación habitual de la secreción de ADH. 20 mL/min y con una concentración de sólo 70 mosm/kg. En 2045
  • 39. ENDOCRINOLOGÍApresencia de ADH se incrementa la permeabilidad al agua TABLA 16.10. Causas de poliuriade los túbulos contorneado distal y colector, que dejan mo-verse a su través y sin impedimento el agua libre de solutos. Diabetes insípida central PrimariaDado que la presión osmótica de la corteza y, sobre todo, de Idiopáticala médula renal es mayor que la de la orina, el agua abando- Familiarnará el túbulo para pasar al parénquima renal, lo que produ- Síndrome de Wolframcirá dos efectos concomitantes: la reducción del volumen de Secundariala orina y el aumento de su concentración con recuperación Neoplasias primarias o secundarias del áreade agua para la circulación corporal. El grado en que se re- Traumatismosduce el volumen y aumenta la concentración de la orina es Procesos granulomatososproporcional a la cantidad de ADH secretada por la neurohi- Infecciones Autoinmunepófisis, pero puede llegar a 0,6 mL/min y a una concentra- Yatrógenación de 1.400 mosm/kg (véase también Fisiología renal, en la Diabetes insípida nefrogénicasección Nefrología). Primaria La capacidad de la ADH para reabsorber agua depende de Idiopáticalas condiciones en que la orina llegue al túbulo distal. En Familiarefecto, antes de llegar a las zonas sensibles a la ADH, la orina Secundariaya ha reducido su volumen y se ha hecho hipotónica por la Diuresis osmóticareabsorción de sodio, cloro, glucosa y otros solutos, sobre Enfermedad renal crónica Por tóxicostodo en el asa de Henle. En situaciones patológicas como la Metabólicadiabetes mellitus mal compensada, en caso de ingesta eleva- Polidipsia primariada de sodio o con concentraciones altas de urea, la orina lle- Primariaga a la zona sensible a la ADH con una elevada concentra- Psicogénica (potomanía)ción de solutos y puede desbordar la capacidad de Psicóticareabsorción de la vasopresiona, lo que se denomina diuresis Idiopáticaosmótica o diuresis de solutos. Por el contrario, en la insufi- Secundariaciencia cardíaca congestiva, en la cual la nefrona proximal Procesos granulomatosos Vasculitisreabsorbe altas cantidades de filtrado, estará impedida la ca- Esclerosis múltiplepacidad de excretar agua libre por el riñón. Con respecto a la regulación de la sed, que desempeña unpapel relevante en la conservación del agua corporal, seconsidera que existen osmorreceptores específicos para la una rareza, la diabetes insípida se asocia a diabetes mellitus,sensación de sed que son diferentes de los reguladores de atrofia óptica (OA) y sordera (D, de deafness) (DIDMOAD).la secreción de ADH. Cuando el riñón y la ADH no son capa- La gran mayoría de los casos de diabetes insípida son secun-ces de conservar una cantidad de agua igual a la que el orga- darios a procesos patológicos en el área hipotálamo-hipofisa-nismo necesita en un momento dado, la sed asegura el equi- ria o a una intervención quirúrgica en esta zona. Cualquierlibrio, forzando al individuo a beber mediante un impulso lesión del área hipotalámica tiene una alta probabilidad deincoercible. manifestarse como diabetes insípida, en especial las de tipo granulomatoso, como la sarcoidosis. Entre las causas infec- ciosas cabe mencionar la encefalitis vírica, la meningoence- falitis bacteriana, la sífilis y el síndrome de Guillain-Barré. Los aneurismas de la arteria comunicante anterior, sobre todo siEnfermedades de la neurohipófisis sangran, pueden ocasionar un cuadro de diabetes insípida y pérdida de la función de los osmorreceptores e, incluso, pér- dida de la sensación de sed; una complicación similar puedeSíndromes de hipofunción de ADH ocurrir en la cirugía hipofisaria por vía transcraneal. Asimis- mo, es posible la diabetes insípida como complicación deDiabetes insípida paros cardiorrespiratorios o encefalopatías. Por último, los traumatismos por accidentes que causan lesión de los axo-Concepto y etiología. La diabetes insípida es el cuadro clí- nes que discurren por el tallo hipofisario pueden originarnico resultante de la falta de secreción de ADH (diabetes in- una diabetes insípida; en ocasiones, ésta es transitoria, alsípida central) o de la ausencia de receptores sensibles a la producirse la regeneración de dichos axones.ADH en los túbulos renales (diabetes insípida nefrogénica). Las causas de la diabetes insípida nefrogénica se resumenEn ambos casos se establece un estado poliúrico. La poliuria en la tabla 16.10. En la de origen familiar, existe herencia li-se define como la excreción excesiva de orina hipotónica, es gada al cromosoma X y la enfermedad se manifiesta desdedecir, con cifras de orina superiores a 2,5 L/24 h (40 los primeros momentos de la vida, con mayor afectación enmL/kg/24 h), con osmolaridades urinarias persistentemente el varón. Al principio cursa en forma inadvertida y a conti-inferiores a 300 mosm/kg, en condiciones de ingestión de nuación se manifiesta por pérdida de peso e irritabilidad delagua sin restricción. Junto a la diabetes insípida central y la niño. Es poco común. Se han descrito dos grupos de enfer-nefrogénica, la polidipsia primaria genera un estado poliúri- mos: uno en el que la ADH no estimula la formación deco, por lo que debe incluirse en el análisis diagnóstico. AMPc intracelular, y otro en el que se genera pero faltan los Para que se produzca una diabetes insípida central, tam- pasos ulteriores de señal. Entre las causas metabólicas, la hi-bién denominada craneal, neurogénica, hipotalámica o sensi- percalcemia produce dos efectos: impide la acción de lable a la ADH, se requiere la pérdida de más del 80% de las ADH sobre el riñón y aumenta la secreción hipofisaria deneuronas que la sintetizan. Se presenta en cualquier edad de aquélla. Por último, las causas de la polidipsia primaria (ta-la vida, con un predominio en los varones, y sus causas se re- bla 16.10) no son tan bien conocidas como las de la diabetessumen en la tabla 16.10. La forma más frecuente es la idiopá- insípida.tica, y en los pocos casos familiares descritos se ha asociadoa una herencia autosómica dominante y, en algunos, recesi- Fisiopatología. La diabetes insípida central está causadava. En estos casos se manifiesta desde los primeros meses de por la liberación disminuida o inexistente de ADH osmorre-la vida, y en el estudio anatomopatológico se detecta una de- gulada, que conduce a la pérdida de agua libre. Dado quegeneración neuronal de los núcleos supraóptico y paraventri- la regulación de la sed se mantiene intacta, el incrementocular. En el síndrome de Wolfram, entidad que constituye plasmático de la osmolaridad y del sodio lleva a una mayor2046
  • 40. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOingestión de líquidos para mantener el balance de agua per- TABLA 16.11. Diagnóstico de los estados poliúricosdida por la orina. En la diabetes insípida renal se secretaADH, pero ésta no actúa, con lo que los mecanismos com- Osmolaridad urinaria (mosm/kg)pensadores son los mismos. En los individuos con poli- Tras deshidratación Tras DDAVP Diagnósticodipsia primaria, el aumento de la ingestión de líquidosocasiona un descenso de la osmolaridad plasmática y la su- < 300 > 750 Diabetes insípida central < 300 < 300 Diabetes insípida nefrogénicapresión de la liberación de ADH, con el consiguiente incre- 300-800 < 750 Diabetes insípida centralmento de la diuresis. Existe un gran intercambio de agua, parcial*pero la osmolaridad plasmática se halla estabilizada en va- Diabetes insípida nefrogénicalores bajos. parcial** Polidipsia primaria***Cuadro clínico. Las manifestaciones principales de la diabe- DDAVP: desmopresina.tes insípida, tanto central como nefrogénica, y de la polidip- *La ADH al final de la prueba de la deshidratación no aumenta por encima desia primaria son idénticas: poliuria, nicturia, sed incesante e 4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH no aumenta alincremento de la ingestión de líquidos, con especial apeten- doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L. **La ADH al final de la prueba de la deshidratación sí aumenta por encima decia por el agua fría. En los niños puede manifestarse como 4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH sí aumenta alenuresis. Existen otros síntomas asociados, como insomnio, doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.malestar general e impotencia, debidos a los intensos trastor- ***La ADH al final de la prueba de la deshidratación no aumenta por encima de 4 pmol/L. Tras la perfusión de suero salino hipertónico la ADH sí aumentanos en el hábito de vida que causa la enfermedad. Existe una al doble de su valor basal o por encima de 4 pmol/L.gran variedad en la presentación, desde formas moderadashasta pacientes que necesitan beber 15-20 L de agua al día,lo que determina un proceso ininterrumpido de beber y ori- pesa al paciente. La prueba se interrumpe a las 8 h o en elnar, noche y día. Siempre que la sensación de sed permanez- momento en que el paciente haya perdido el 5% de su pesoca intacta, la osmolaridad plasmática se mantendrá estable. inicial, tomando las mismas muestras de sangre y orina. AEl déficit de glucocorticoides ejerce un doble efecto: provo- continuación se administran 2 µg por vía intramuscular deca una liberación no regulada de ADH y reduce la permeabi- desmopresina (DDAVP), el análogo de la ADH, y se recogelidad tubular al agua. Por esta razón, en pacientes con hipo- orina cada 4 h hasta las siguientes 16 h para medir la osmo-pituitarismo y diabetes insípida moderada el cuadro puede laridad. Tras la administración de DDAVP, el paciente pue-quedar enmascarado y revelarse sólo al comenzar el trata- de comer una colación y beber moderadamente. Dado quemiento sustitutivo con glucocorticoides. la sed que se genera durante esta prueba es muy intensa, se En la diabetes insípida que sigue a una intervención qui- debe vigilar que el paciente no beba agua a escondidas. Sirúrgica, por ejemplo por un adenoma hipofisario, es clásica tras la prueba se observa una osmolaridad plasmática nor-la descripción de tres etapas. La primera fase, de poliuria in- mal (285-295 mosm/kg) y en alguna de las medicionesmediatamente tras la intervención, dura hasta 4 días y se atri- la orina tuvo una osmolaridad superior a 800 mosm/kg, labuye a la parálisis de los axones lesionados, que no liberan prueba puede considerarse normal. Una mala concentra-hormona. A esta fase le sigue, durante 4-6 días, una segunda ción de orina tras la deshidratación con una buena eleva-de normalidad e incluso de secreción inadecuada de ADH, ción tras la DDAVP indica diabetes insípida central, y unaque se atribuye a la descarga incontrolada de la hormona mala elevación tras la DDAVP, una diabetes insípida nefro-presente en las terminaciones axónicas a medida que éstas génica (tabla 16.11).degeneran. Por último, si la lesión fue ligera evoluciona a la Determinación de ADH y prueba del suero salino hipertóni-normalidad, pero si se produjo lesión retrógrada de los so- co. Algunos resultados no permiten clarificar el diagnósticomas neuronales, transitoria (meses) o persistente, se instaura por su solapamiento con otros procesos, sobre todo con losla tercera fase de diabetes insípida permanente. En la prime- síndromes parciales o con la polidipsia primaria. La razón esra fase existe riesgo vital para el paciente, dado que, al estar que en algún caso parcial de diabetes insípida nefrogénicaaún bajo los efectos de la anestesia, no puede obedecer a la existen receptores en menor número o función que puedensensación de sed para compensar la poliuria. responder a dosis masivas de ADH (o DDAVP). Por otra par- te, cualquier proceso que cursa con una poliuria prolongadaDiagnóstico. Ante un cuadro clínico compatible, antes de e intensa durante meses puede llevar a una pérdida de solu-comenzar el proceso de diferenciación entre las tres causas to intersticial en la médula renal que rompa el gradiente ori-reseñadas de poliuria, se debe demostrar una diuresis supe- na-intersticio y haga imposible la extracción de agua, inclusorior a 2,5 L/24 h con baja osmolaridad urinaria y una osmola- cuando la ADH actúe correctamente. La medición de ADHridad plasmática elevada. Si estos parámetros son normales, plasmática al comienzo y al final de la prueba de la deshidra-es poco probable una alteración en el metabolismo hídrico. tación permite precisar más el diagnóstico de diabetes insípi-Los datos de la bioquímica general son de poca ayuda, ex- da nefrogénica. La perfusión de suero salino hipertónicocepto si aparece hipercalcemia o hipopotasemia, más pro- (suero salino al 5% durante 2 h a razón de 0,06 mL/kg/min)pias de la diabetes insípida nefrogénica. midiendo cada 30 min la osmolaridad y la ADH plasmáticas, Prueba de la deshidratación. Es la prueba más generaliza- permite el diagnóstico de diabetes insípida central. Los pa-da y de especial utilidad para el diagnóstico. Consta de dos cientes con insuficiencia cardíaca deben ser excluidos (ta-partes: en la primera se restringe totalmente la ingestión de bla 16.11).agua, y se miden el volumen y la osmolaridad urinarios, la Tratamiento de prueba con DDAVP. Un método diagnósti-osmolaridad plasmática y, si es posible, la ADH plasmática, y co alternativo es realizar un tratamiento de prueba conen la segunda se inyecta ADH y se observa la capacidad de DDAVP, a razón de 1-2 µg/día por vía intramuscular duranteconcentración del riñón. 4 días. Los pacientes con diabetes insípida central experi- Antes de comenzar la prueba, debe permitirse al pacien- mentarán una clara mejoría, a diferencia de los afectos dete una buena hidratación. A primera hora de la mañana se diabetes insípida nefrogénica, si bien en estos últimos un in-obtienen muestras para determinar ADH y osmolaridad cremento de hasta 10 veces en la dosis de DDAVP consigueplasmática y osmolaridad urinaria. A continuación se pesa una mejoría ligera. Por el contrario, los pacientes con poli-al paciente. Debe recordarse que la osmolaridad plasmáti- dipsia primaria continúan con su ingesta de agua y desarro-ca de los pacientes con polidipsia primaria tiende a ser me- llan hiponatremia. Para efectuar este tratamiento el pacientenor que en los pacientes con diabetes insípida. Se restringe debe estar ingresado y sometido a una vigilancia estricta.luego la ingestión de agua o líquidos durante 8 h. Cada 2 h Tras establecer el diagnóstico se debe determinar la etiologíase obtienen muestras de orina, para medir el volumen y la de base, mediante el empleo de la imagen (RM) del área hi-osmolaridad, y de plasma, para medir su osmolaridad, y se potálamo-hipofisaria. 2047
  • 41. ENDOCRINOLOGÍATratamiento. Las formas leves, con una diuresis inferior a TABLA 16.12. Causas de secreción inadecuada de ADH4 L/día, no requieren tratamiento, excepto reforzar la ideadel paciente de que debe beber agua siempre que tenga sed. Alteraciones neurológicasEn las formas más intensas se emplea DDAVP, análogo sinté- Infecciosas (meningitis, encefalitis, abscesos) Tumores cerebralestico de la ADH con vida media prolongada, alta actividad an- Traumatismostidiurética y baja actividad vasopresora, características que la Síndrome de Guillain-Barréhacen idónea para el tratamiento incluso de pacientes con Hemorragia subaracnoideacardiopatía. Aunque la dosis es variable de un individuo a Síndrome de Shy-Dragerotro, habitualmente se administran 5 µg 2 veces al día por vía Porfiria aguda intermitenteintranasal, pudiendo llegar a 80 µg/día. Si se requiere la Hidrocefaliavía parenteral, se puede administrar la formulación inyecta- Atrofia cerebralble del DDAVP, a razón de 1-2 µg/día en dos dosis. En las for- Trombosis del seno cavernosomas leves o en pacientes con diabetes insípida transitoria por Neoplasias malignasintervenciones transesfenoidales, se puede llevar a cabo el Carcinoma de células pequeñas de pulmóntratamiento exclusivamente al acostarse, para permitir un Carcinoma de páncreas, duodeno, uréter, próstata,buen descanso al paciente, y el resto del día efectuar la regu- vejiga urinarialación basándose en la sed. Linfoma y leucemia En la diabetes insípida nefrogénica se debe tratar la causa, Mesoteliomasi ésta es corregible. Alternativamente, en las formas parcia- Sarcoma de Ewingles se puede intentar aumentar en 10 veces la dosis de Enfermedades pulmonaresDDAVP. En caso de fallar estas posibilidades, el tratamiento Tuberculosisalternativo se basa en diuréticos tiazídicos, en combinación Neumoníacon inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. En la poli- Fibrosis quísticadipsia primaria se debe orientar el tratamiento hacia las alte- Enfisemaraciones psíquicas. Neumotórax Asma Ventilación con presión positivaSíndrome de hiperfunción de ADH FármacosSíndrome de secreción inadecuada de ADH Vasopresina OxitocinaConcepto y etiología. El síndrome es la causa más común de Ciclofosfamida, vincristina, cisplatino, vinblastinahiponatremia normovolémica e incluye un número de trastor- Clorpropamidanos que cursan con liberación sostenida y no regulada de Diuréticos tiazídicosADH. En estos casos se produce una expansión del volumen Fenotiazinascirculante por retención de agua libre, y la osmolaridad urina- Carbamazepinaria es superior a la plasmática o inapropiadamente elevada. Inhibidores de la monoaminoxidasa Nicotina Un cuadro puede diagnosticarse como síndrome de secre- Antidepresivos tricíclicosción inadecuada o de antidiuresis inadecuada si cumple los Barbitúricossiguientes criterios diagnósticos: a) existe hiponatremia dilu-cional; b) se observa una excreción renal de sodio manteni- Otrosda; c) la osmolaridad urinaria es, en general, mayor que la Fluidoterapia postoperatoria inapropiadaplasmática, y d) se han excluido problemas renales, suprarre- Psicosis agudanales, edemas, hipotensión e hipovolemia. Las causas de se- Lupuscreción inadecuada de ADH son variadas (tabla 16.12). Quemaduras Idiopática En algunos procesos malignos, como las neoplasias pul-monares, se ha observado la producción de ADH e inclusode neurofisina por el tumor (síndrome de Schwartz-Bartter).No obstante, en un número de casos no se ha detectado un Diagnóstico. El diagnóstico se confirma por el hallazgo de hi-aumento de ADH plasmática, por lo que se sospecha la exis- ponatremia dilucional con osmolaridad plasmática disminui-tencia de otras sustancias antidiuréticas. En cuanto a la larga da y excreción urinaria de sodio superior a 20 mmol/L. La de-lista de fármacos que inducen el síndrome, unos aumenta- terminación de la ADH plasmática no contribuye alrían la liberación de ADH y otros incrementarían su acción diagnóstico y sólo se efectúa con fines de investigación. Sisobre el túbulo renal. existen dudas diagnósticas, y siempre que el sodio plasmático sea superior a 125 mmol/L, se puede emplear como pruebaFisiopatología. La combinación de ADH en cantidades de- diagnóstica una sobrecarga de agua, administrando 20 mL/kgtectables e incluso elevadas y el mantenimiento de la inges- de agua en un período de 20 min y recogiendo orina en lastión de agua es la base del síndrome. Cuando se produce la 5 h siguientes. Las personas sanas excretan el 80% del agua,expansión de volumen, comienza la excreción aumentada mientras que los pacientes con síndrome de secreción inade-de sodio, por mecanismos no conocidos. La secreción de cuada eliminan menos del 40% y no diluyen la orina.ADH es errática en un tercio de los pacientes, y en otro tercioel osmorreceptor hipotalámico se ha reajustado para liberar Tratamiento. En general, el tratamiento del síndrome de se-la hormona ante osmolaridades inapropiadas. creción inadecuada de ADH se orienta a la corrección de la causa subyacente. Si se requiere tratamiento, se debe indicarCuadro clínico. Los pacientes presentan hiponatremia (so- la restricción de la ingestión de agua a 500-1.000 mL/día. Sidio inferior a 130 mmol/L), que puede llegar a ser muy inten- en 1 o 2 días no se observan cambios, hay que asociar diuré-sa (menor de 115 mmol/L). Una proporción importante no ticos (furosemida, 40-80 mg/día). Cuando la hiponatremia estiene síntomas, y la alteración se detecta exclusivamente por muy intensa puede ser necesaria su corrección mediante ladatos de laboratorio. El cuadro característico consiste en de- administración de 200-300 mL de suero salino hipertónicobilidad, confusión mental, letargia, cefalea, anorexia, náu- (3-5%) en un período de 6 h, con monitorización de la natre-seas y vómitos, irritabilidad y depresión. Por lo general, los mia. Si bien la hiponatremia es peligrosa, también lo es lasíntomas empeoran a medida que se agrava la hiponatremia, corrección rápida, que puede provocar un cuadro de des-y pueden aparecer mareos, reflejos disminuidos, convulsio- mielinización osmótica. Como regla general el sodio plas-nes y coma o, incluso, la muerte. mático no debe incrementarse a una velocidad superior a2048
  • 42. EPÍFISIS O GLÁNDULA PINEAL12 mmol/24 h. En casos de tumor no tratable por otros me- FORREST JN, COX M, HONG C, MORRISON G, BIA M, SINGER I. Superiority ofdios y síndrome de secreción inadecuada de ADH crónico demeclocycline over lithium in the treatment of chronic syndro-de otra etiología se puede ensayar la administración de car- me of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. N Engl J Med 1978; 298: 173-177.bonato de litio (0,9 g/día) o, aún mejor, de demeclociclina FROHMAN LA. Diseases of the anterior pituitary. En: FELIG P, BAXTER J,(0,6-1,2 g/día). BROADUS A, FROHMAN LA (eds). Endocrinology and metabolism, 2.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1987; 247-327.Bibliografía especial GROSSMAN A. Clinical endocrinology. Oxford, Blackwell, 1992. MARTIN JB, REICHLIN S. Clinical neuroendocrinology, 2.a ed. Filadelfia,AMBROSI B, FAGLIA G. Epidemiology of pituitary tumors. Excerpta Med FA Davis, 1987. Int Congr Ser 1991; 961: 159-168. MELEN O. Neuroophtalmologic features of pituitary tumors. Endocri-BARDIN CW (ed). Current therapy in endocrinology and metabolism, nol Metab Clin North Am 1987; 16: 585-608. 4.a ed. Filadelfia, BC Decker, 1991. MELMED S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 3.CASANUEVA F, WEBB S, DIEGUEZ C. TSH-secreting pituitary tumors. En: Pituitary tumors: Diagnosis and management. Acta Endocrinol 1993; GROSSMAN A (ed). Clinical endocrinology. Oxford, Blackwell, 1992. 129 (supl 1): 1-40.EVERITT BJ, HOKFELDT T. Neuroendocrine anatomy of the hypothala- ROBERTSON GL. Posterior pituitary. En: FELIG P, BAXTER J, BROADUS A, mus. En: LIGHTMAN SL, EVERITT BJ (eds). Neuroendocrinology. Ox- FROHMAN LA (eds). Endocrinology and metabolism, 2.a ed. Nueva ford, Blackwell, 1986; 5-31. York, McGraw-Hill, 1987; 338-388. Epífisis o glándula pineal A. de Leiva Hidalgo y S.M. Webb Youdale la actividad NAT y la síntesis de melatonina. La glándula pi-Recuerdo anatomofisiológico neal sintetiza, adicionalmente, diferentes compuestos indóli- cos y polipéptidos. La epífisis es un órgano de forma cónica de 5-9 mm de diá- No sólo la melatonina, sino también la acetilación de lametro máximo y 100-200 mg de peso, situado por encima y serotonina, experimentan un ritmo circadiano bien caracteri-por detrás del tercer ventrículo cerebral y por delante de los zado, con un máximo durante la escotofase (fig. 16.32 B). Latubérculos cuadrigéminos anteriores. Los pinealocitos, o cé- exposición a la luz, incluso por un breve período, induce unlulas parenquimatosas, son de origen neuroepitelial y se dis- descenso acusado del contenido glandular de melatonina yponen a manera de folículos alrededor de capilares fenes- de la actividad de la NAT. En individuos normales, la secre-trados que rodean con expansiones citoplasmáticas; esta dis- ción de melatonina es de naturaleza episódica, con pulsosposición facilita la secreción pineal directa al sistema circu- de amplias variaciones interindividuales en cuanto a dura-latorio; por otro lado, la glándula se encuentra también en ción y amplitud (fig. 16.32 C). Se ha estimado que la vida me-contacto con el LCR. dia de la melatonina circulante es de alrededor de 20 min. La inervación glandular consiste, casi en su totalidad, en A diferencia de diversas especies animales en las que lafibras simpáticas posganglionares liberadoras de noradrenali- melatonina resulta indispensable para acoplar la actividadna, procedentes del ganglio cervical superior, que estable- sexual a la estación más propicia del año a fin de garantizarcen sinapsis con los pinealocitos. la supervivencia de las crías, el significado fisiológico preciso La glándula se considera un transductor neuroendocrino de la melatonina en el hombre es menos evidente en condi-que, a partir de la influencia nerviosa aferente, elabora una res- ciones normales. La reciente descripción de receptores parapuesta hormonal. La sustancia de mayor importancia biológica la melatonina en la porción de la hipófisis que cubre la su-es la melatonina, sintetizada en el pinealocito a partir de la se- perficie del tallo conocida como pars tuberalis, sugiere unrotonina, con el concurso sucesivo de dos enzimas: N-acetil- papel neuroendocrino de la indolamina sobre el eje hipotá-transferasa (NAT) e hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT). lamo-hipofisario. El aminoácido triptófano es captado por el pinealocito,donde experimenta su transformación a 5-hidroxitriptófano ysu descarboxilación posterior a serotonina. Por la acción en Exploración bioquímicael pinealocito de las enzimas NAT y HIOMT, la serotonina esfinalmente convertida en la glándula a melatonina. La determinación de melatonina puede efectuarse por ra- La secreción de melatonina está sometida a un ritmo cir- dioinmunoanálisis (RIA), espectrometría de masas acopladacadiano, modulado, principalmente, por la información del a cromatografía gaseosa y, finalmente, por cromatografía lí-fotoperíodo ambiental, que es transmitida por las vías ópti- quida de alta precisión. El principal metabolito urinario de lacas; la comunicación entre los ojos y la glándula se establece melatonina es el sulfato de 6-hidroximelatonina, tambiénpor un circuito multisináptico complejo, que se inicia en la mensurable en plasma y orina por RIA. Las determinacionesretina y se dirige al cerebro desde las células ganglionares re- plasmáticas y urinarias de este metabolito muestran una ex-tinianas (tracto retinohipotalámico) para alcanzar el núcleo celente correlación con los niveles plasmáticos de melatoni-supraquiasmático del hipotálamo; desde allí, la información na, lo que facilita la práctica de estudios clínicos.se transmite a través de la formación reticular del tallo ence-fálico hasta la columna celular mediolateral de la región su-perior de la médula espinal; las fibras eferentes establecen si- Exploración radiológicanapsis en el ganglio cervical superior (GCS) para que,finalmente, a través de las neuronas posganglionares, la in- Entre los individuos adultos de raza blanca, la glándula pi-formación alcance la glándula pineal (fig. 16.32 A). Con la neal aparece calcificada en estudios radiológicos en el 40%oscuridad, la noradrenalina liberada interacciona con recep- de los casos. Este proceso, insuficientemente explicado, de-tores betadrenérgicos y se activa la adenilciclasa y, con ello, pende de la edad, de forma que es raro antes de los 6 años, 2049
  • 43. ENDOCRINOLOGÍA A B 50 40 N = 11 (6 , 5 ) Circulación general X ± EE Melatonina (pg/mL) 30 Tracto retinohi- potalámico Glándula 20 pineal LCR Hipotálamo GCS 10 5 Médula espinal Horas 10 12 14 17 19 21 23 1 3 5 7 9 de día Luz apagada C * * D 90 120 * 110 * 100 80 * Melatonina (pg/mL: X ± EE) 90 Melatonina (pg/mL) 40 80 70 30 60 50 20 40 30 10 20 <5 10 23 0 1 2 3 Horas 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 9 10 11 12 13 del día Horas del día Noche Anorexia (n = 4) Luz apagada Día Controles (n = 4)Fig. 16.32. A. Glándula pineal como transductor neuroendocrino y su organización funcional polisináptica. GCS: ganglio cervical superior.B. Va-riaciones circadianas de la melatonina sérica en voluntarios sanos. C. Secreción episódica nocturna de melatonina en varón sano. (* Identificaciónde un ciclo significativo.) D. Aumento diurno y nocturno de la melatonina sérica en pacientes con amenorrea hipotalámica (anorexia nerviosa) .pero se detecta hasta en el 30% de los casos a la edad de concentraciones plasmáticas nocturnas y diurnas de melato-15 años. La demostración de una glándula calcificada, nina (fig. 16.32 D). También se ha observado la potenciaciónde diámetro superior a 1,0 cm, sugiere la posibilidad de neo- de la secreción pineal en pacientes con anorquia, así comoplasia pineal (fig. 16.33 A). La tomografía computarizada en otras formas de hipogonadismo primario, que se inhibe(TC) y, sobre todo, la resonancia magnética (RM) han des- parcialmente tras tratamiento sustitutivo con testosterona.plazado a la radiografía simple en el estudio de la mayoría Todo ello, en suma, sugiere una modulación inhibitoria ejer-de las lesiones epifisarias (fig. 16.33 B-D). cida por los esteroides gonadales sobre la síntesis de melato- nina en seres humanos. El aumento de la edad se acompaña de una reducciónMelatonina y alteraciones del eje gradual de los niveles de melatonina circulante. Diversoshipotálamo-hipofisogonadal autores han encontrado concentraciones circulantes de melatonina elevadas durante la infancia; para algunos se Se ha sugerido que la melatonina ejerce un papel permisi- correlacionan negativamente con los valores nocturnos devo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipofisogonadal. LH, aunque según la experiencia de otros esto no es así. LaEn este sentido, se ha demostrado la asociación de niveles concentración plasmática de la indolamina desciende acirculantes disminuidos de melatonina con macrogenitoso- medida que prosigue la maduración sexual, postulándosemía en el síndrome de fragilidad del cromosoma X. una acción antigonadotrópica para la melatonina. El des- En pacientes con amenorrea hipotalámica y, en particular, censo de melatonina circulante durante la adolescenciacon anorexia nerviosa, se ha comprobado un aumento de las acompaña al ascenso de la concentración plasmática de2050
  • 44. EPÍFISIS O GLÁNDULA PINEALFig. 16. 33. A. Hiperplasia pineal calcificada (flecha) en un pacien-te con hipogonadismo hipogonadotrópico. B. TC craneal (corte axial)que muestra un tumor pineal (flecha). C. TC craneal (corte coronal)que revela un pinealoma ectópico (disgerminoma) en el hipotálamo(flecha). D. RM de un paciente con retraso puberal y un quiste pineal(flecha).LH y, de esta forma, se facilita la instauración de la puber- riaciones circadianas de melatonina y de 6-hidroximelatonina.tad. Un sistema nervioso simpático intacto es condición necesaria Se han observado diferencias en la amplitud del pico noc- para la normal ritmicidad de la secreción pineal. Tanto la ad-turno de melatonina en función de la fase del ciclo mens- ministración de bloqueadores betadrenérgicos (atenolol, pro-trual; así, el valor mínimo aparece en el momento de la ovu- pranolol) como de ciertos agentes agonistas alfa (p. ej., clonidi-lación, y se ha sugerido que un exceso de melatonina na) reducen los niveles circulantes nocturnos de melatonina.retrasaría la liberación del óvulo, prolongando el ciclo. Apar-te de este efecto central, se ha propuesto que la indolaminaejerce una modulación local inhibitoria sobre la esteroidogé- Melatonina y enfermedades neoplásicasnesis ovárica y se ha obtenido concentraciones mayores demelatonina en el líquido folicular que en suero circulante. La administración de melatonina a diferentes modelos de Se han publicado casos excepcionales de aplasia e hipo- neoplasia experimental parece inducir cierta disminuciónplasia pineal, relacionados con entidades nosológicas diver- del crecimiento tumoral, ya sea primario o metastásico (ensas. En grupos familiares se ha descrito el cuadro clínico de particular el carcinoma de mama). La significación de estahiperplasia pineal asociado a hirsutismo, diabetes mellitus acción antiproliferativa en relación con la patología humanainsulinorresistente, hiperplasia corticosuprarrenal y precoci- aún es bastante incierta, aunque algunas publicaciones des-dad sexual (síndrome de Mendenhall). criben una disminución de la melatonina circulante en muje- res con carcinoma mamario.Función pineal y neuropatía autónoma Melatonina y enfermedades psiquiátricas En pacientes afectos de diversos tipos de neuropatía autóno-ma (síndrome de Shy-Drager o hipotensión ortostática idiopáti- Estudios realizados en pacientes con trastornos depresivosca, diabetes mellitus complicada por neuropatía del sistema diversos parecen indicar que los individuos con valores noc-vegetativo) se observa la pérdida o una atenuación de las va- turnos inferiores de melatonina resultan más vulnerables a la 2051
  • 45. ENDOCRINOLOGÍAdepresión, lo que ha llevado a sugerir que la melatonina cir- drocefalia, cefaleas, vómitos, papiledema y alteración deculante puede constituir un marcador genético para dicho conciencia; es relativamente frecuente la presencia del sín-trastorno depresivo. Se ha implicado también a la melatoni- drome de Parinaud (parálisis de la mirada conjugada haciana en el síndrome afectivo estacional (Rosenthal), caracteri- arriba). Otros síntomas asociados son hiperfagia o, por elzado por episodios depresivos anuales (en el hemisferio nor- contrario, anorexia, trastornos de la temperatura, etc. La ca-te, entre diciembre y febrero, es decir, los días más cortos del dena beta de la gonadotropina coriónica humana (β-GCH)año) en pacientes con tendencia a la hipersomnia y ganan- es el marcador más comúnmente secretado por los tumorescia ponderal, y con predilección selectiva por la ingesta germinales de la pineal; el antígeno carcinoembrionario y laabundante de hidratos de carbono. Algunos de estos pacien- alfafetoproteína son también dos marcadores de cierta utili-tes responden en forma espectacular a la fototerapia, y el sín- dad. No se dispone de otros marcadores útiles para la identi-drome depresivo desaparece tras la exposición diaria a va- ficación de tumores pineales no germinales.rias horas de luz intensa. Sólo un porcentaje pequeño de los tumores pineales oca- siona precocidad sexual, probablemente por destrucción de regiones hipotalámicas próximas responsables de la inhibi-Efectos farmacológicos de la melatonina ción tónica de la Gn-RH y de la secreción de gonadotropinas y/o por reducción de la secreción de melatonina en niños Los efectos más constantes tras la administración de me- prepuberales, que ocasiona pérdida de su capacidad antigo-latonina son sedación y analgesia ligeras. Dosis de hasta nadotrópica.6 g/día no se han acompañado de efectos colaterales impor- Aproximadamente el 40% de los tumores de la región pi-tantes. Con diferentes dosis se observan: inducción del sue- neal son benignos. Mediante técnicas de microcirugía es po-ño, reducción de la ansiedad y sedación ligera, con sensa- sible la extirpación completa de estas lesiones, incluso en ca-ción de bienestar. sos de neoplasia maligna. Con la introducción de la RM no Hay datos experimentales que sugieren un papel neuroin- resulta excepcional el hallazgo de pequeños quistes pinea-munomodulador de la melatonina; asimismo, se ha preconi- les, clínicamente asintomáticos y de estirpe benigna, que enzado su utilización por vía oral en pacientes con SFDA, en la mayoría de los casos no requieren tratamiento alguno sinolos que se ha observado un incremento en la concentración sólo vigilancia periódica (fig. 16.33 D). En los casos de tumo-sanguínea periférica de células natural killer y de linfocitos res secretores, la monitorización prequirúrgica y posquirúrgi-no T y no B, junto con una mejoría global del estado general. ca de los niveles circulantes de melatonina resulta muy útilEstos hechos se han confirmado, asimismo, en voluntarios para valorar la eficacia de la cirugía y la posibilidad de reci-sanos y en pacientes neoplásicos terminales, respectivamen- diva tumoral. La supervivencia es más prolongada en loste. En conclusión, la melatonina puede llegar a ser de utili- jóvenes (hasta 65% en seguimientos entre 2 y 15 años). Pordad en aquellas situaciones clínicas en que se desee estimu- último, los germinomas son tumores radiosensibles (dosis te-lar la reacción inmune. rapéuticas, 40-50 Gy). Otro efecto beneficioso de la melatonina administrada far-macológicamente es que combate la jet lag que aparece alemprender un vuelo transoceánico hacia el Este de larga du-ración. En comparación con los voluntarios tratados con pla-cebo, los que recibieron melatonina oral sufrieron menos Bibliografía especialalteraciones del ritmo sueño-vigilia y reentrenaron más rápi- ARENDT J, ALDHOUS M, MARKS V. Alleviation of jet-lag by melatonin:damente sus ritmos endógenos de cortisol y melatonina. En preliminary results of controlled double blind trial. Br Med J 1986;resumen, la melatonina posee un potencial profiláctico y te- 292: 1.170.rapéutico para estabilizar y reconducir ritmos internos altera- BERGA SL, MOSTOLE JF, YEN SSC. Amplification of nocturnal melatonindos, evitando anomalías temporales endógenas y potenciales secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. Jenfermedades consecuentes. Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 242-244. DE LEIVA A, TORTOSA F, PEINADO MA, SERRANO J, RODRÍGUEZ-ESPINOSA J, PUIG-DOMINGO M. Episodic nycthemeral secretion of melatonin in adult humans: lack of relation with LH pulsatile pattern. Acta En-Tumores pineales docrinol 1990; 122: 76-82. MAESTRONI JM, CONTI A, PIERPAOLI W. Melatonin, stress and the immu- Los tumores pineales representan, aproximadamente, el ne system. Pineal Res Rev 1989; 7: 203-226.1% de todos los tumores intracraneales (fig. 16.33 B). De for- O’HARE JP, O’BRIEND IAD, ARENDT J. Does melatonin deficiency causema esquemática, pueden dividirse en tres grupos: a) los pi- the enlarged genitalia of the fragile-X syndrome? Clin Endocrinolnealomas, procedentes de las células parenquimatosas (pi- (Oxford) 1986; 24: 327-333.nealocitos), subdivididos a su vez en pineoblastomas y PEINADO MA, VIADER M, PUIG-DOMINGO M, HERNÁNDEZ G, REITER RJ, WEBB SM. Regional distribution of immunoreactive somatostatin in thepineocitomas, dependiendo del grado de diferenciación ce- bovine pineal gland. Neuroendocrinology 1989; 50: 550-554.lular; representan el 20% del total de neoplasias pineales; PUIG-DOMINGO M, WEBB SM, SERRANO J, PEINADO MA, CORCOY R, RUSCA-b) los tumores de la neuroglia, que constituyen el 25 del to- LLERA J et al. Melatonin-related hypogonadism. N Engl J Med 1992;tal, y c) los tumores germinales pineales (50% del total) que 327: 1.356-1.359.incluyen seminomas (germinomas), carcinomas embriona- TORTOSA F, PUIG-DOMINGO M, PEINADO MA, ORIOLA J, WEBB SM, DE LEIVArios, teratomas, coriocarcinomas y tumores del saco vitelino. A. Enhanced circadian rhythm of melatonin in anorexia nervosa.Estas neoplasias derivan de células germinales que emigra- Acta Endocrinol 1989; 120: 574-578.ron del saco vitelino y se ubicaron en zonas anómalas (me- WALDHAUSER F, FRISCH H. WALDHAUSER M, MEISZENBACKER G, ZEITLHUBER U, WURTMAN RJ, Fall in nocturnal serum melatonin during perpu-diastino, línea media paraventricular, etc.). Los germinomas berty and pubescence. Lancet 1984; 2:362-365.suelen infiltrar el tercer ventrículo y el suelo del hipotálamo y WEAVER DR, STEHLE JH, STOPA EG, REPPERT SM. Melatonin receptors inproducen la tríada característica: atrofia óptica, diabetes insí- human hypothalamus and pituitary: Implications for circadianpida e hipogonadismo (fig. 16.33 C). La compresión asocia- and reproductive responses to melatonin. J Clin Endocrinol Metabda del acueducto de Silvio puede originar un cuadro de hi- 1993; 76: 295-301.2052
  • 46. Enfermedades del tiroides M. Foz Sala, A. Sanmartí Sala y A. Lucas MartínAnatomía* Junto a estas células foliculares puede identificarse, por sus distintas características tintoriales, otro tipo de células deno- minadas células C o parafoliculares. Estas células secretan la La glándula tiroides es un órgano situado en la región an- hormona hipocalcemiante calcitonina y, tanto desde el pun-terior del cuello. Consta de dos lóbulos simétricos adosados to de vista embriológico como funcional, pertenecen a otraa los lados de la tráquea y la laringe, que están unidos entre parte del sistema endocrino y, por tanto, se estudiarán en elsí por una parte de la estructura glandular situada sobre la apartado referente a las alteraciones de las glándulas parati-tráquea y denominada istmo. La glándula, que constituye roideas.una de las estructuras endocrinas de mayor tamaño, pesaunos 20 g en el adulto sano. El tiroides surge, desde el punto de vista embriológico, de Fisiología*una proliferación del suelo de la faringe que empieza a ob-servarse en la tercera semana. La formación desciende hasta Para comprender mejor las alteraciones fundamentales dealcanzar su situación definitiva, permaneciendo unida a su la función tiroidea resulta indispensable realizar previamenteorigen primitivo por el denominado conducto tirogloso. La un breve repaso del metabolismo del yodo, del mecanismoparte distal de este conducto persiste en el adulto y puede hi- de secreción, transporte y metabolismo de las hormonas ti-perplasiarse constituyendo el lóbulo piramidal. En ocasiones roideas y, por último, de los sistemas de regulación funcionallos errores en el mecanismo de descenso embriológico pue- de la glándula.den originar la presencia de quistes tiroglosos o de tejido ti- Metabolismo del yodo. El yodo resulta indispensable pararoideo aberrante. Excepcionalmente el tiroides no desciende la biosíntesis de las hormonas secretadas por la glándula. Laa su posición normal y puede quedar como glándula única fuente de yodo del organismo depende exclusivamente de laen una situación anómala (tiroides lingual). ingesta. Se considera que los requerimientos adecuados de La glándula tiroides dispone de una rica vascularización, a yodo para un adulto oscilan entre 100 y 200 µg/día; para lospartir de las dos arterias tiroideas superiores que nacen de niños, son de unos 50 µg/día. Estos requerimientos aumentanlas carótidas externas, y de las dos arterias tiroideas inferiores con la edad y alcanzan los niveles del adulto en la pubertad.procedentes de la subclavia. La cantidad de sangre que llega En el embarazo y en la lactancia las necesidades de yodo senormalmente a la glándula oscila entre 4 y 6 mL/min/g, canti- incrementan, oscilando alrededor de 200 µg/día. Cuando ladad que excede a la que llega a un órgano tan bien irrigado ingesta de yodo es inferior a las necesidades, como ocurrecomo el riñón (3 mL/min/g). En la enfermedad de Graves-Ba- en muchas zonas del globo, con frecuencia no se producensedow, proceso que puede producir una gran hiperplasia de alteraciones aparentes de la función tiroidea, pero otras ve-la glándula, la vascularización aumenta en grado sumo, so- ces, especialmente si el déficit es importante, se pone enbrepasando a veces 1 L/min, y da lugar a la percepción de marcha la génesis del bocio simple. La cantidad de yodoun frémito y a la audición de un soplo tiroideo. considerada mínima resulta ampliamente superada en los El tiroides es inervado por los sistemas adrenérgico y coli- países desarrollados, en particular tras la aplicación de lasnérgico, con ramas procedentes, respectivamente, de los campañas de profilaxis yódica. Por otra parte, un exceso enganglios cervicales y del nervio vago. Esta inervación regula la ingesta de yodo, que se ha establecido en 2 mg/día o más,el sistema vasomotor y, a través de éste, la irrigación de la provoca inhibición de la proteólisis y liberación de las hor-glándula. Una fina red de fibras adrenérgicas finaliza junto a monas tiroideas, que puede originar la aparición de bocio elas células tiroideas, con las que conecta a través de recepto- hipotiroidismo.res específicos, demostrando una función directa de este sis- El yodo es absorbido en el intestino delgado proximal tan-tema en la regulación de la función tiroidea. to en forma orgánica como inorgánica, aunque la mayor par- Entre las relaciones anatómicas de la glándula merecen ci- te lo es en esta última forma tras un proceso de hidrólisis detarse las que se establecen con los nervios recurrentes y con los compuestos orgánicos que se produce en el tracto gas-las glándulas paratiroideas. Los nervios recurrentes surgen trointestinal. La liberación del yoduro tras hidrólisis enzimáti-del nervio vago a diferentes niveles en los dos lados. El recu- ca se completa posteriormente en el hígado y en el riñón. Derrente derecho nace cuando el vago cruza la primera por- este modo, el yoduro forma parte del denominado pool delción de la arteria subclavia, pasa por detrás de esta arteria y yoduro del fluido extracelular que, en condiciones de rique-desciende a 1-2 cm de la tráquea junto al tiroides hasta pene- za yódica, alcanza una concentración de 1-1,5 µg/dL. Estetrar en la laringe posterior de la articulación cricotiroidea. El yoduro, a su paso por el torrente circulatorio, es captado porrecurrente izquierdo nace del vago cuando este nervio cruza el riñón, el tiroides, las células gástricas y las de las glándulasel cayado aórtico, pasa detrás del cayado y asciende asimis- salivales. Como el yoduro captado por las células parietalesmo junto al tiroides a 1-2 cm de la tráquea hasta que alcanza gástricas y por las de las glándulas salivales es reabsorbidolos músculos laríngeos. Los dos pares de glándulas paratiroi- y recuperado por el pool del yoduro, de hecho, la compe-deas, a su vez, están normalmente situados en la superficie tencia en la práctica se establece sólo entre el riñón y elposterior de los lóbulos tiroideos, aunque presentan frecuen- tiroides. El aclaramiento renal del yoduro es de unostes variaciones de localización. El cirujano debe conocer 30-40 mL/min y no está relacionado con factores humoralesexactamente las relaciones anatómicas de estas estructuras y ni con la concentración de yoduros, por lo que plantea unlas precisiones técnicas para evitar su lesión durante la reali- grado de competencia al tiroides no relacionado con las ne-zación de los diversos tipos de tiroidectomía. cesidades de esta glándula. El aclaramiento de yoduros por Desde el punto de vista microscópico, la glándula está el tiroides es de unos 8 mL/min y varía según la situación fun-constituida por folículos cerrados de tamaño variable (15- cional de la glándula. El pool intratiroideo del yodo es, con500 µm de diámetro) revestidos de células epiteliales cilín- mucha diferencia, el más importante del organismo, dedricas, y llenos, en su mayor parte, de sustancia coloide. modo que en una situación de riqueza yódica alcanza los*M. Foz Sala *M. Foz Sala 2053
  • 47. ENDOCRINOLOGÍA NH2 IT DI 3 M T OH CH2-CH TG T3 COOH T4 Monoyodotirosina (MIT) NH2 3 OH CH2-CH IT DI M T 5 MIT TG COOH T3 T3 T4 Diyodotirosina (DIT) T4 DIT NH2 5 3 3 OH 0 CH2-CH 3 5 TG 5 DIT COOH Tiroxina (o tetrayodotironina) (T4) MIT DIT MIT NH2 3 3 OH 0 CH2-CH 2 Célula Tir 4 5 5 COOH tiroidea Io 2 3,5,3-triyodotironina (T3) T3 T4 I- NH2 3 3 1 OH 0 CH2-CH 5 5 COOH 3,3,5-triyodotironina (reverse-T3,rT3) Tir I- T3 T4 Vaso sanguíneoFig. 16.34. Representación de las fórmulas de las yodotirosinas y delas hormonas tiroideas. Fig. 16.35. Esquema de la biosíntesis de las hormonas tiroideas.8.000 µg, en su mayor parte en forma de aminoácidos yoda- MIT: monoyodotirosina; DIT: diyodotirosina; TG: tiroglobulina; Tir: ti- rosina. T3: triyodotironina; T4: tiroxina.dos. La eliminación del yodo se efectúa fundamentalmente porel riñón. Considerando la situación de una ingesta diaria de la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administra-500 µg de yodo, la eliminación del elemento se realiza sobre ción brusca de cantidades importantes de yodo reduce detodo por el riñón en forma de yoduro (488 µg), mientras que forma notable la organificación del yoduro. Esta respuesta,los restantes 12 µg se eliminan por las heces, sobre todo en hasta cierto punto paradójica, y que se ha utilizado en tera-forma de yodo orgánico. péutica, se denomina efecto de Wolff-Chaikoff. No obstante, Hormonosíntesis tiroidea (figs. 16.34 y 16.35). La función este efecto del yodo es transitorio, ya que si continúa el apor-del tiroides consiste en la elaboración y el posterior paso a la te, la glándula se adapta a esta situación y se produce un “es-sangre de las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotiro- cape” de las funciones tiroideas, incluso por encima de lonina (T3). Para la biosíntesis de estas hormonas es esencial la normal.captación del yoduro de la sangre circulante que constituye Transporte de las hormonas tiroideas. Fracción unida a lasla fase inicial del proceso. Una vez elaboradas, las hormonas proteínas y fracción libre. La tiroxina (T4) circula casi en su to-son almacenadas en el coloide, en la molécula de tiroglobu- talidad fuertemente unida a diversas proteínas, de las cuales,lina, y de ahí son vertidas a la sangre según las necesidades las fundamentales son tres: una globulina, que suele desig-del organismo. El complejo mecanismo de la biosíntesis de narse con las siglas TBG (thyroxine binding-globulin), unalas hormonas tiroideas puede ser esquematizado del siguien- prealbúmina (TBPA: thyroxine binding-prealbumin) y una al-te modo: a) captación del yodo plasmático mediante la bom- búmina, que desarrollan, respectivamente, el 70-75%, el 15-ba del yoduro de la célula tiroidea; b) organización del yodo 20% y el 5-10% de la función transportadora. El transporte depor medio de las peroxidasas; c) yodación de los componen- la triyodotironina (T3) es realizado por la TBG y en un peque-tes tirosílicos de la tiroglobulina, previamente formada por la ño grado por la albúmina.célula tiroidea, para la elaboración de monoyodotirosina La acción biológica en los tejidos periféricos no la realizan(MIT) y diyodotirosina (DIT); d) acoplamiento de las yodoti- las hormonas unidas a proteínas, sino únicamente la frac-rosinas para formar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina o ción libre. Del total de tiroxina circulante, sólo el 0,03% lotiroxina (T4) por medio, asimismo, de la acción de las peroxi- hace en forma libre. En cambio, el porcentaje de T3 libre esdasas, y e) captación de gotitas de coloide por parte de la cé- mayor alcanzando el 0,3% de la hormona total. De estelula tiroidea por pinocitosis o endocitosis y, tras la rotura pro- modo, si bien la concentración total de ambas hormonas esteolítica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroideas, muy diferente, las fracciones libres biológicas activas mues-liberación de estas últimas a la sangre. tran un nivel más parecido. Regulación de la función tiroidea. La glándula tiroidea for- Metabolismo periférico de las hormonas tiroideas. La secre-ma parte del sistema endocrino hipotálamo-adenohipofiso- ción diaria de tiroxina es de unos 80 µg. Aproximadamentedependiente y, por tanto, su principal regulación funcional el 35% de esta producción se convierte en la periferia en tri-está vinculada al sistema hipotálamo-hipofisario, por el cono- yodotironina, constituyendo el origen del 80% de la T3 circu-cido sistema de retroalimentación negativa descrito en Enfer- lante. Asimismo, alrededor del 35% de la T4 producidamedades del sistema hipotálamo-hipofisario. es transformada en la periferia en T3 inversa (rT3), cuyos efec- Otro aspecto importante de la regulación de la glándula, tos metabólicos son nulos. El 95% de la cantidad de rT3 circu-no vinculado a la secreción de TSH, es la denominada auto- lante proviene de esta transformación periférica de la T4regulación tiroidea, íntimamente relacionada con la canti- (fig. 16.36). El proceso metabólico de conversión de la T4 endad de yodo del organismo. Así, cuanto más yodo contiene T3 y rT3 se lleva a cabo en la periferia mediante una mono-2054
  • 48. ENFERMEDADES DEL TIROIDES Las hormonas tiroideas ejercen su acción tras la introduc- ción en el interior de la célula. A diferencia de los esteroides, Tiroides las hormonas tiroideas no requieren de su unión previa a re- ceptores citosólicos para penetrar en el núcleo de la célula. Los receptores nucleares de las hormonas tiroideas eran co- nocidos desde hace mucho tiempo, pero recientemente han sido clonados e identificados dos tipos distintos de estos re- ceptores (TRα y TRβ). La unión de la T3 con estos receptores nucleares origina el complejo T3-TR, el cual, a su vez, funcio- na uniéndose a secuencias específicas de DNA o elementos de respuesta (TRE: thyroid hormone response element) que se 35 % 35 % 30 % T4 encuentran en las zonas reguladoras de genes que respon- den a las hormonas tiroideas. Existen diversos TRE, ya que la T3 controla la expresión de numerosos genes. Este es el prin- cipal mecanismo de acción de las hormonas tiroideas a tra- vés del cual se regula la síntesis de diversas proteínas. Ade- más de este mecanismo central, las hormonas tiroideas rT3 poseen un efecto calorígeno, activando las mitocondrias pro- 20 % 80 % T3 95 % 5% bablemente a través de la acción sobre una proteína mito- condrial específica, y también un efecto primario sobre la membrana citoplasmática, regulando el flujo transcelular deFig. 16.36. Esquema del metabolismo periférico de las hormonas ti- sustratos y cationes.roideas. rT3: T3 inversa. A través de los citados mecanismos de acción, de gran complejidad, las hormonas tiroideas activan el metabolismo energético, incrementando el consumo calórico, y regulan eldesyodinación, ya sea del anillo externo (fenólico) en el crecimiento y la maduración de los tejidos y el recambio decaso de la T3, ya sea del interno (tirosílico) en el caso de la prácticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas.rT3. La T3 y la rT3 sufren, a su vez, procesos de desyodinaciónque las convierten en diyodotironinas y monoyodotironinas,las cuales como la rT3 carecen de efectos metabólicos. Anamnesis* Se han identificado dos tipos de 5’-desyodinasas que con-vierten la T4 en T3. La de tipo I es más activa en el hígado y Las afecciones de la glándula tiroidea, consideradas enen el riñón y es la que da origen a la mayor parte de la T3 cir- su globalidad, presentan una alta incidencia en la clínicaculante. La 5’-desyodinasa tipo II actúa en el SNC, la hipófi- diaria, incluso superior a la presentada por una enfermedadsis, el tejido adiposo pardo y la placenta aportando selectiva- endocrinometabólica tan frecuente como la diabetes melli-mente la T3 a estos tejidos. Entre las diferencias existentes tus.entre ambas enzimas cabe destacar que la tipo I es fácilmen- Anamnesis familiar. Ésta puede aportar datos de interés re-te inhibida por el propiltiouracilo y disminuye en el hipotiroi- lativos a la posible tiroidopatía que presenta el paciente,dismo, mientras que la tipo II es resistente a dicho fármaco y pero se debe tener en cuenta que prácticamente nunca se-su actividad aumenta en la hipofunción tiroidea. Este incre- rán referidos por el enfermo tras una pregunta muy generalmento de la 5’-desyodinasa tipo II en el hipotiroidismo actúa como “¿qué enfermedades han padecido sus padres o suscomo un mecanismo de compensación para mantener, si es hermanos?”. Las preguntas deben dirigirse claramente a losposible, niveles adecuados intracelulares de T3 en los tejidos trastornos tiroideos, respecto a si algún familiar directo hacorrespondientes, ante el descenso de la tiroxinemia. Tam- padecido bocio, con intervención quirúrgica o sin ésta, o al-bién se ha identificado una desyodinasa tipo III (5-desyodi- gún otro tipo de afección tiroidea. Es bien conocido que estenasa) que inactiva la T3 y transforma la T4 en rT3, y cuya acti- antecedente familiar puede tener relación con algún factorvidad aumenta en el hipertiroidismo. Se encuentra en el etiológico del bocio simple, como el déficit yódico o la dis-SNC, la placenta y la piel. Se ha sugerido que esta enzima hormonogénesis, o con una predisposición familiar a pade-puede tener un papel homeostático importante en la protec- cer algunas de las enfermedades tiroideas de patogenia au-ción del cerebro y, quizá, también del feto en la situación de toinmunitaria.hipertiroidismo. Anamnesis personal. Puede aportar datos valiosos, como La actividad biológica de la T3 es varias veces mayor que nerviosismo, hábitos de sueño, ritmo de deposiciones, tole-la de la T4 y sus efectos metabólicos más rápidos. El metabo- rancia al frío y al calor, variaciones en el peso, grado de ape-lismo de la T3 es también más rápido, siendo su recambio tito y sed, que serán de gran valor en el momento de evaluarunas 5 veces superior al de la T4. Estos datos demuestran la la posible presencia de una hipofunción o una hiperfunciónimportancia decisiva de la T3 en la determinación del estado tiroidea.metabólico del individuo, dudándose de que la T4 posea una Anamnesis patológica. Reviste también sumo valor para in-actividad intrínseca, de modo que quizá toda su acción se tentar evaluar afecciones previas del tiroides que haya pade-produzca después de su transformación periférica en T3. Es- cido el paciente. Estos datos son, en ocasiones, fáciles de re-tos hechos fisiológicos revelan la importancia de la transfor- coger si se cuenta con un informe médico previo detallado,mación periférica de T4 en T3 y en rT3 en la situación metabó- pero a menudo éste, por desgracia, no existe, y esta parte delica del individuo, constituyendo de hecho este proceso la anamnesis puede ser difícil de reconstruir. La falta de da-metabólico un mecanismo de regulación extraglandular de tos resulta sorprendente ante la presencia de un bocio o dela función tiroidea de singular importancia. Son bien conoci- un nódulo o varios nódulos tiroideos que presumiblementedas las diversas situaciones en clínica caracterizadas por la llevan años de evolución. Es frecuente que en situacionesdisminución de la conversión periférica de T4 en T3, que se como ésta el paciente, poco observador, no haya apreciadoacompañan casi siempre de un incremento de la rT3. Esta si- la existencia de la anomalía y, lo que es peor, que los médi-tuación se da, por ejemplo, en el síndrome del enfermo euti- cos que hayan asistido al paciente con anterioridad no ha-roideo. yan advertido la alteración al no practicar una exploración Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas. El meca- metódica y reglada de la región cervical.nismo de acción de las hormonas tiroideas en los tejidos peri-féricos no está totalmente aclarado, pero recientemente sehan producido importantes avances en este conocimiento. *M. Foz Sala 2055
  • 49. ENDOCRINOLOGÍA Historia clínica actual. En la recogida de los síntomas de- ción es limitado. Por una parte se trata de un dato muy subje-ben incluirse las posibles alteraciones de la región cervical, tivo que puede ser valorado de modo distinto por diversosen el caso de que se trate de una afección tiroidea que curse exploradores y, por otra, la misma consistencia, o similar,con dolor o con aumento de tamaño de la glándula, y las al- puede hallarse en tiroidopatías de muy distinta estirpe. Lateraciones que se producen en los diversos aparatos y siste- nomenclatura utilizada por los diversos autores es muy diver-mas en el caso de que exista un trastorno hipofuncional o hi- sa: blanda, referida sobre todo a algún tipo de bocio (predo-perfuncional del tiroides. En los apartados dedicados al minio de transformación coloide); firme, referido al tiroidesestudio de los procesos responsables de estos síndromes se normal y a diversas tiroidopatías, por ejemplo, a la tiroiditisdescriben las citadas alteraciones. El interrogatorio, siempre de Hashimoto; dura, que se observa habitualmente en los nó-dirigido en el caso de sospecha de hipofunción o hiperfun- dulos, sean éstos benignos o malignos, y pétrea, que se palpación tiroidea, debe descubrir la posible aparición de sínto- en algunos carcinomas, en zonas calcificadas de bocio mul-mas compatibles con los citados trastornos funcionales de la tinodular y en la tiroiditis de Riedel.glándula tiroides. La presencia de dolor en la palpación no es un hallazgo muy frecuente. Puede orientar el diagnóstico hacia una tiroi- ditis subaguda de De Quervain, afección típicamente doloro-Exploración física* sa, o hacia una hemorragia intraquística. El frémito, a su vez, es un hallazgo infrecuente que se observa sobre todo en la La práctica de una exploración física correcta y detallada enfermedad de Graves-Basedow, que cursa con una abun-en un paciente en el que se sospecha una tiroidopatía posee dante vascularización, y siempre que una gran masa tiroideaextraordinario interés. Tanto es así, que en muchos casos, produzca una compresión arterial. La palpación de la regióntras la recogida de los síntomas en una correcta historia clíni- laterocervical permite descubrir, a menudo, adenopatíasca, y la realización de una cuidadosa exploración física, el que, en ocasiones, aun en ausencia de una lesión palpablediagnóstico queda perfectamente establecido, y los métodos de la glándula, corresponderán a una metástasis de un carci-de exploración complementaria sólo deben usarse con suma noma papilar del tiroides.parquedad con el modesto propósito de confirmar el diag- Auscultación. Suele ofrecer datos poco relevantes. En algu-nóstico clínico. nos casos de enfermedad de Graves-Basedow puede aprecia- La exploración física en las enfermedades del tiroides se la existencia de un soplo. Éste también puede auscultarsecomprende la exploración local, referida a la glándula tiroi- cuando se produce compresión arterial por la presencia dedes, y la exploración general, amplia y multisistémica, que una gran masa tiroidea.debe recoger las posibles alteraciones producidas en todo el Exploración general. Ante la sospecha de hipofunción o hi-organismo como consecuencia de una alteración funcional perfunción, la exploración física general del paciente debedel tiroides. dirigirse con especial atención a los posibles signos produci- Exploración local. La exploración del tiroides debe formar dos por los citados síndromes en los diversos aparatos y siste-parte de una correcta pauta de exploración general de un mas del organismo. Estas repercusiones pueden poseer unapaciente que es visitado por primera vez por un médico. No extraordinaria relevancia clínica y se estudiarán en los apar-obstante, esta exploración debe ser especialmente minucio- tados referidos al hipotiroidismo y al hipertiroidismo. Cabesa cuando se sospeche la presencia de una tiroidopatía. La adelantar que esta exploración física general debe ser espe-exploración física del tiroides comprende tres fases distintas cialmente detenida en la piel, los ojos, el aparato circulato-de diferente importancia: rio, el sistema nervioso y la musculatura esquelética. Inspección. Es una fase obligada que debe preceder en to-dos los casos a la palpación. Puede descubrir la presencia decicatrices operatorias, lesiones dérmicas, secuelas de una an- Pruebas diagnósticas*tigua irradiación y, sobre todo, un bocio, que puede hacersemás visible cuando el paciente habla o cuando mueve la ca- Con mucha frecuencia, una anamnesis y una exploraciónbeza hacia atrás y, sobre todo, cuando se le pide que degluta física correctas orientan claramente el diagnóstico en la afec-saliva o agua. ción tiroidea. Por ello, en muchas ocasiones, la utilidad de Palpación. Es la maniobra más importante, ya que permite las exploraciones complementarias se limita a la confirma-precisar las alteraciones observadas en la inspección o des- ción de las alteraciones.cubrir alguna que ésta no haya puesto en evidencia. La ma- Las pruebas diagnósticas de las enfermedades del tiroidesniobra puede realizarse con el explorador situado detrás o pueden clasificarse en cuatro grupos: pruebas funcionales,delante del paciente. Es preferible esta última posición, por- estudio de los trastornos inmunológicos, diagnóstico morfo-que permite completar la inspección mientras se realiza la lógico y diagnóstico citológico.palpación. Ésta se efectúa con los pulpejos de ambos pulga- En la tabla 16.13 se resumen las exploraciones comple-res, mientras el resto de las manos colabora en las maniobras mentarias utilizadas en el diagnóstico de las tiroidopatías.complementarias de la exploración. Éstas consisten en elcambio de posición de la cabeza hacia delante o hacia am-bos lados, para relajar los músculos esternocleidomastoi- Pruebas funcionalesdeos, o en la desviación de la laringe conseguida con una A continuación se describen las exploraciones más útilesmovilización suave del cartílago tiroides. Estas maniobras desde el punto de vista clínico:permiten precisar mejor las características del agrandamien-to tiroideo y, en ocasiones, descubrir pequeños nódulos que, Determinación de las concentraciones plasmáticas de hormonasde otro modo, no serían palpables. tiroideas, otros compuestos yodados y proteínas Hay que destacar, no obstante, que la palpación del tiroi- transportadoras**des no presupone, en todos los casos, la existencia de unaafección de la glándula dado que un tiroides normal puede Determinación de la concentración sérica de T4 libre. Dadoser palpado en un individuo muy delgado. que las variaciones, tanto cuantitativas como cualitativas de Es conveniente señalar un aspecto de la palpación tiroi- las proteínas transportadoras de las hormonas tiroideas,dea, referente a la consistencia y a la posible existencia dedolor y de frémito. La consistencia del tejido tiroideo palpadosiempre debe ser reseñada, aunque el valor de esta observa- *M. Foz Sala **Los valores de normalidad de las determinaciones hormonales citados en este capítulo lo son a título de orientación, puesto que pueden variar según los*M. Foz Sala laboratorios y las técnicas utilizadas.2056
  • 50. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.13. Exploraciones complementarias en el diagnóstico Los niveles de hormonas tiroideas totales aumentan en el de las tiroidopatías hipertiroidismo y disminuyen en el hipotiroidismo, aunque en diversas situaciones, como en el síndrome de resistencia Pruebas de función tiroidea a la acción de las hormonas tiroideas o en casos de alteracio- Determinación de las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas, otros compuestos yodados y proteínas nes de la TBG, esta regla general no se cumple. transportadoras Determinación de las concentraciones séricas de TBG y Determinación de la concentración sérica de T4 libre TBPA. Como ya se ha indicado, modificaciones en las con- Determinación de la concentración sérica de T3 libre centraciones de las proteínas transportadoras pueden alterar Determinación de los niveles plasmáticos de tiroxina los niveles totales de T4 y, en menor grado, de T3 e inducir a y triyodotironina totales errores. Aunque las determinaciones de hormonas libres han Determinación de las concentraciones séricas de TBG y TBPA obviado este problema, en algunas situaciones resulta de uti- Determinación plasmática de T3 inversa lidad, al menos teórica, confirmar la existencia de alteracio- Determinación plasmática de tiroglobulina Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo utilizando isótopos nes de la TBG. En estos casos, como cuando se sospecha la radiactivos existencia de alteraciones hereditarias de la TBG, puede re- Captación tiroidea de radioyodo sultar útil la determinación de las concentraciones séricas de Prueba de descarga del 131I con perclorato la proteína, que se realiza por RIA (valor normal, 1-2 mg/dL). Medición de los efectos periféricos producidos por las hormonas Los niveles de TBG aumentan, además de en presencia de tiroideas alteraciones familiares, durante el embarazo, en algunas he- Exploración de la regulación hipotálamo-hipofisotiroidea patopatías y con la administración de determinados fárma- Determinación de la TSH plasmática basal cos (estrógenos, tamoxifeno, perfenazina) y disminuyen en Prueba de estimulación con TRH de la secreción de TSH hipofisaria pacientes con enfermedades generalizadas graves, en los Estudio de los trastornos inmunológicos afectos de síndrome nefrótico y con la toma de andrógenos y Determinación de anticuerpos antitiroideos circulantes glucocorticoides a dosis altas, entre otras situaciones. Anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina La determinación de las concentraciones séricas de TBPA Anticuerpos antirreceptor de la TSH resulta de menor utilidad. Estudio de la morfología tiroidea Los pacientes en tratamiento con amiodarona presentan Gammagrafía tiroidea cifras elevadas de rT3. Ecografía cervical Determinación plasmática de rT3. La rT3, que corresponde Tomografía computarizada cervical Estudio citológico aproximadamente a la tercera parte de la T3T, puede deter- Citología tras punción aspirativa con aguja fina minarse en suero mediante RIA. Sus valores normales son 0,39-1,15 nmol/L (25-75 ng/dL). Su determinación tiene másTBG: proteína transportadora de tiroxina; TBPA: prealbúmina transportadora utilidad teórica que real en el diagnóstico diferencial del sín-de tiroxina. drome de la T3 baja, en el que se encuentran cifras elevadas. Sin embargo, esta situación se diagnostica fácilmente con la determinación de la TSH plasmática (véase más adelante)especialmente de la TBG, pueden modificar las concen- por lo que los niveles de rT3 raras veces se determinan en latraciones plasmáticas totales de T4 y T3, y ocasionar errores práctica clínica habitual. Los pacientes en tratamiento conde valoración, se han desarrollado métodos para determinar amiodarona presentan cifras elevadas de rT3.sus fracciones libres. Determinación plasmática de tiroglobulina. La determina- Con la valoración simultánea de los niveles de TSH (véase ción seriada de tiroglobulina resulta de gran utilidad en el se-más adelante), la determinación de T4 libre constituye, en la guimiento de pacientes afectos de carcinoma diferenciadoactualidad, la exploración inicial y de mayor utilidad en el del tiroides. La tiroglobulina se determina por RIA y sus valo-estudio de la función tiroidea. Puede realizarse mediante téc- res normales oscilan entre 10 y 40 ng/mL (10-40 µg/L). La pre-nicas de diálisis, ultrafiltración y radioinmunoanálisis (RIA) y sencia de anticuerpos antitiroglobulina (véase más adelante)sus valores de normalidad oscilan entre 10 y 25 pmol/L (0,7- puede interferir en la prueba; por esta razón, en la actualidad2,1 ng/dL). se recomienda realizar técnicas de separación de estas inmu- Los niveles de T4 libre son un fiel reflejo de la situación noglobulinas, antes de determinar la tiroglobulina.funcional de la glándula tiroides; así, están elevados en situa- La observación del aumento de la tiroglobulina que seción de hipertiroidismo y son bajos cuando existe hipofun- produce en determinadas situaciones de hiperfunción tiroi-ción tiroidea. En el síndrome de resistencia a la acción de las dea carece de utilidad en la práctica clínica habitual. Por elhormonas tiroideas pueden hallarse valores elevados de hor- contrario, su elevación en pacientes previamente tratadosmonas tiroideas libres con situación metabólica eutiroidea o con tiroidectomía y radioyodo por carcinoma diferenciadoincluso hipotiroidea. del tiroides reviste gran interés, puesto que constituye un ín- Determinación de la concentración sérica de T3 libre. La uti- dice de alta sospecha de la existencia de una enfermedadlidad de esta exploración en la clínica diaria se limita a la va- activa.loración más teórica que práctica de los pacientes afectos Otras pruebas funcionales. Tanto los métodos de determi-del síndrome de la T3 baja o de las situaciones poco frecuen- nación de los niveles de hormonas circulantes a través de lates de T3-tirotoxicosis. La T3 libre se determina por radioinmu- yodometría –yodo total, yodo ligado a proteínas (PBI), yodonoanálisis y es normal una concentración de 3-8 pmol/L extraíble por butanol (BEI) y yodo tiroxínico– como las prue-(230-660 pg/dL). La T3 libre sérica aumenta en el hipertiroi- bas de captación in vitro de T4 y T3, y el cálculo de los índi-dismo y disminuye en fases avanzadas del hipotiroidismo. ces de T4 y T3 libres han quedado anticuados y no se utilizan Determinación de los niveles plasmáticos de tiroxina y triyo- en la actualidad para el estudio de la función tiroidea.dotironina totales (T4T y T3T). Aunque sigue realizándose encasi todas las clínicas de enfermedades tiroideas, la determi- Pruebas del metabolismo tiroideo in vivo con isótoposnación de T4T debe considerarse una exploración desplaza- radiactivosda por la determinación de la fracción libre de la hormona. Captación tiroidea de radioyodo. Esta técnica, de utilidadPuede practicarse, entre otras, mediante técnicas de RIA y limitada en la clínica cotidiana, explora la capacidad de lasus niveles normales son de 60-140 nmol/L (4-11 µg/dL). glándula tiroides para captar una dosis determinada de ra- El conocimiento de los niveles de T3T (normales, 1,1-2,7 dioisótopo que se administra al paciente. Pueden ser útilesnmol/L; 75-175 ng/dL) resulta de escasa utilidad para la valo- para su práctica diversos isótopos del yodo y el 99mTc, siendoración de las alteraciones tiroideas, puesto que en los casos el más empleado el 131I. Suele medirse la captación a las 2 hde síndrome de la T3 baja o en las situaciones de T3-tirotoxi- (precoz) y a las 24 h (estándar). Los valores de normalidadcosis es mucho más útil valorar los niveles de T3 libre. de la prueba varían en relación con la ingesta de yodo y de- 2057
  • 51. ENDOCRINOLOGÍA TABLA 16.14. Situaciones que producen alteración en los niveles de captación tiroidea de 131I Incremento Disminución Hipertiroidismo Hipotiroidismo Déficit de yodo (producido por ingestión insuficiente o por aumento Exceso de yodo (aporte aumentado o eliminación insuficiente) de la eliminación) Administración de hormonas tiroideas Recuperación de la situación de inhibición tiroidea (efecto Administración de fármacos antitiroideos que dificulten “rebote”) la captación tiroidea de yodo Aumento de estímulo por la TSH endógena o exógena Defecto congénito de captación tiroidea Defecto de hormonosíntesis tiroidea (con captación normal) Tiroiditis subaguda de De Quervain Insuficiencia renal (por mayor oferta de 131I al tiroides) Tiroiditis indolora linfocitaria Embarazo Estruma ováricoben considerarse según las diferentes áreas geográficas. Así, la determinación del 131PBI plasmático, el aclaramiento tiroi-en España, la captación normal de 131I a las 24 h es del 10 al deo de 131I, la captación absoluta de yodo, la eliminación uri-50% de la dosis administrada, mientras que en EE.UU. los va- naria de 131I y la determinación de 131BEI plasmático, anteslores normales oscilan entre el 5 y el 30%. ampliamente utilizados, han caído totalmente en desuso. En la tabla 16.14 se indican las diversas situaciones en lasque pueden producirse alteraciones en la captación tiroidea. Medición de los efectos periféricos producidos por las hormonasEntre ellas, cabe destacar la tiroiditis de De Quervain que, en tiroideassus fases iniciales, presenta hipertiroidismo asociado con hi- La práctica del metabolismo basal, el reflexograma aquí-pocaptación de 131I. Sólo en el diagnóstico de esta entidad, leo y la medición de los intervalos QKs y QKd (tiempo entrede la tiroiditis silente y de la tirotoxicosis facticia resulta de el inicio de la onda Q del ECG y el comienzo de los ruidos deutilidad la práctica de esta exploración, que no aporta infor- Korotkoff sistólico y diastólico, respectivamente) para valo-mación de interés en otras enfermedades tiroideas. rar los efectos periféricos de las hormonas tiroideas, antes Prueba de descarga del 131I con perclorato. Esta prueba per- utilizados, no se usan en la actualidad, salvo en casos muymite explorar la fase de organificación de los yoduros. El per- especiales.clorato y otros aniones monovalentes, como el tiocianato,muy poco utilizado en clínica, son capaces de liberar (des- Exploración de la regulación hipotálamo-hipofisotiroideacargar) yodo del tiroides, siempre que no haya sido correcta- Determinación de la TSH plasmática basal. La determina-mente organificado. ción de la TSH plasmática por métodos inmunorradiométri- Para realizar la exploración, se administra una dosis de cos ha representado un avance decisivo para la valoración131 I, se mide la captación tiroidea del trazador y se administra de la función tiroidea; así, para algunos autores (RODRÍGUEZ1 g de perclorato potásico. Es necesaria una segunda valora- ESPINOSA et al, 1990), constituye la única prueba necesariación de la captación, realizada a los 30 o 60 min, para la in- para el estudio de las enfermedades que cursan con hiper-terpretación de la prueba. Si la organificación se ha produci- función o hipofunción de la glándula, si bien resulta más re-do de forma correcta, la administración del perclorato no comendable, para evitar posibles errores, valorar conjunta-disminuirá la captación. Por el contrario, si existe un defecto mente los niveles de TSH y los de T4 libre (HAY y KLEE, 1988;en la organificación, se producirá una importante descarga VILARDELL, 1990). La TSH plasmática basal normal oscila entredel 131I tiroideo (fig. 16.37). 0,2 y 5 mU/L. Se observan alteraciones en la organificación en algunos La TSH aumenta en el hipotiroidismo primario y disminu-bocios dishormonogenéticos, en la tiroiditis de Hashimoto, ye en el hipertiroidismo. Cuando coexisten niveles bajos deen la enfermedad de Graves-Basedow y tras tratamiento con hormonas tiroideas y TSH debe sospecharse la existenciaderivados tiouracílicos. Ello hace que la utilidad de esta de un hipotiroidismo de origen hipotalámico o hipofisario. Elprueba en el estudio de las alteraciones tiroideas sea escasa. hallazgo de hormonas tiroideas y TSH elevadas sugiere la Otras pruebas del metabolismo tiroideo in vivo. Otras prue- existencia de una producción autónoma de TSH por la ade-bas de metabolismo tiroideo, como el índice de conversión y nohipófisis, que puede deberse a la presencia de un adeno- ma o a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas, ya sea generalizada o localizada en la adenohipófisis. La si- tuación de hipotiroidismo subclínico o latente cursa con ni- veles elevados de TSH y hormonas tiroideas circulantes nor- 1g de perclorato males. 20 Dosis de 131I o tiocianato Prueba de estimulación con TRH de la secreción de TSH hi- pofisaria. Esta exploración tiene interés fisiopatológico y está Captación tiroidea de 131I basada en el estudio de las variaciones de la TSH plasmática 15 (% de la dosis) tras la estimulación producida por la administración de TRH. En condiciones normales, tras la inyección intravenosa de 200-400 µg de TRH, el pico máximo de estimulación de la 10 TSH se produce a los 20-30 min y habitualmente consiste en un incremento del valor basal de hasta 16 mU/L o alrededor de 6-8 veces el valor inicial. En personas mayores de 65 años, 5 esta respuesta de la TSH a la TRH se halla disminuida de for- ma fisiológica. En los raros casos de hipotiroidismo de causa hipotalámica, la respuesta de la TSH se produce más tardía- mente (a los 60-90 min) tras la administración de la TRH, por 0 60 120 180 lo que, cuando se sospecha esta alteración, debe prolongar- Minutos se el tiempo de la prueba hasta 120 min, practicándose ex- tracciones cada 30 min. Aunque tiene una indicación más teórica que prácticaFig. 16.37. Prueba de descarga del 131I con perclorato o tiocianato. para diferenciar el hipotiroidismo de origen hipotalámico delTrazo continuo: curva normal; trazo discontinuo: defecto en la organi- adenohipofisario, la utilidad real de la prueba de estimula-ficación con descarga de 131I tiroideo. ción con TRH de la TSH se halla limitada al estudio de pa-2058
  • 52. ENFERMEDADES DEL TIROIDES 100 200-400 µg TRH i.v. Hipotiroidismo 90 primario 80 TSH (mU/L) 70 30 Normal Hipotiroidismo 20 hipotalámico 10 Hipotiroidismo hipofisario Hipertiroidismo 0 0 15 30 60 MinutosFig. 16.38. Esquema de las curvas de TSH tras estimulación conTRH en diversas situaciones clínicas.cientes con resistencia a la acción de las hormonas tiroideas,hipertiroidismo o hipotiroidismo por aumento o disminuciónde la secreción hipofisaria de TSH o afectos de tumores hipo-fisarios y para la valoración de contados casos dudosos dehipotiroidismo primario o de hipertiroidismo. En la figura16.38 se esquematizan las respuestas de la TSH tras la estimu-lación con TRH en diversas situaciones clínicas. Otras pruebas de exploración de la regulación hipotálamo-hipofisotiroidea. Las pruebas de estimulación tiroidea conTSH y de inhibición tiroidea con T3 no se utilizan en la actua-lidad. Fig. 16.39. Gammagrafía tiroidea de frente y de perfil. Tiroides sub- lingual.Estudio de los trastornos inmunológicos El estudio de los trastornos inmunológicos resulta de inte- Se conocen dos tipos principales de inmunoglobulinas di-rés para establecer el diagnóstico de algunas tiroidopatías de rigidas contra el receptor de la TSH: unas capaces de estimu-reconocida etiopatogenia autoinmune como la enfermedad lar la síntesis y secreción de hormonas tiroideas (inmunoglo-de Graves-Basedow, algunos hipotiroidismos primarios y al- bulinas estimulantes de la función tiroidea, TSI) y otras congunas tiroiditis. capacidad para estimular el crecimiento de la célula folicu- En el suero de pacientes afectos de tiroidopatías autoin- lar (inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo,munitarias y, con menor frecuencia, en los que padecen TGI).otras enfermedades tiroideas se ha demostrado la existencia En la actualidad, la mayoría de los laboratorios determi-de inmunoglobulinas dirigidas contra diversos componentes nan estos anticuerpos mediante técnicas de radiorreceptordel tejido tiroideo normal, como la tiroglobulina, la peroxida- que detectan únicamente la existencia de inmunoglobulinassa (microsoma), el segundo antígeno del coloide, las hormo- inhibidoras de la unión de la TSH a su receptor. Para demos-nas tiroideas, la TSH y el receptor de la TSH, entre otros (MC- trar la función de estas inmunoglobulinas (estimulantes de laKENZIE y ZAKARIJA, 1991). A continuación se describen las secreción hormonal o del crecimiento celular) son necesa-pruebas que más se utilizan en la clínica para el estudio de rias técnicas más complejas que utilizan cultivos celulares yla autoinmunidad tiroidea. que sólo se emplean en estudios experimentales. También se han descrito, en pacientes con enfermedadesDeterminación de anticuerpos antiperoxidasa (antimicrosoma) tiroideas autoinmunes, anticuerpos antirreceptor de la TSH,y antitiroglobulina bloqueadores de su función y por lo tanto causantes de hipo- Estos estudios son los más utilizados en la clínica habitual. tiroidismo. Los anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina puedendeterminarse por diversos métodos, siendo el más empleadola hemaglutinación pasiva. Su positividad a títulos superiores Diagnóstico morfológicoa 1/400 sugiere el diagnóstico de afección tiroidea autoinmu- A continuación se describen las exploraciones más útiles,ne. desde el punto de vista clínico, para el estudio de la situa- A pesar de su reconocida utilidad, estas pruebas tienen al- ción, el tamaño, la forma y la estructura de la glándula tiroi-gunas limitaciones, ya que pacientes con enfermedades tiroi- des.deas de otra etiología pueden presentar anticuerpos antitiroi-deos circulantes a títulos bajos y, en otros casos, pueden Gammagrafía tiroideaexistir falsos negativos en tiroidopatías autoinmunes. La gammagrafía tiroidea proporciona información sobre la situación, el tamaño y la morfología de la glándula o del teji-Determinación de anticuerpos antirreceptor de la TSH do tiroideo residual o ectópico (fig. 16.39). Resulta de especial interés en el estudio de la enfermedad Las imágenes gammagráficas del tiroides se obtienen me-de Graves-Basedow, en la que estas inmunoglobulinas de- diante gammacámara, después de administrar al paciente unsempeñan un papel esencial en el desarrollo de la afección. radiofármaco. Los dos isótopos más utilizados, en la actuali- 2059
  • 53. ENDOCRINOLOGÍA Fig. 16.42. Ecografía cervical. Nódulo tiroideo sólido (flechas).Fig. 16.40. Gammagrafía tiroidea normal obtenida mediante gam-macámara. Fig. 16.43. Ecografía cervical. Nódulo tiroideo quístico (flechas). las imágenes de dos nódulos tiroideos, sólido y quístico, ob-Fig. 16.41. Gammagrafía tiroidea. Nódulo “frío” en la base del lóbu- tenidas mediante ecografía cervical.lo derecho. Por su inocuidad y rendimiento, la ecografía tiroidea de alta resolución se considera, en la actualidad, la técnica de elec- ción para la valoración morfológica inicial de la glándula.dad, son el 123I y, especialmente, el 99mTc (pertecnetato). El131 I se usa para obtener imágenes corporales completas en el Tomografía computarizadaseguimiento de pacientes con carcinoma tiroideo diferencia- El papel de la TC para la valoración de las afecciones tiroi-do. El 99mTc, administrado por vía intravenosa, es captado deas es limitado.por las células foliculares y tiene la ventaja de permitir una Por su alto coste, la radioexposición que implica y el he-exploración rápida (a los 20 min) y de producir una radia- cho de que, en general, aporta pocos datos nuevos, esta ex-ción muy escasa. ploración debe reservarse para aquellos casos en los que la La imagen habitual de una gammagrafía tiroidea presenta valoración mediante gammagrafía y ecografía plantee dudasforma de mariposa, con las dos alas que corresponden a am- importantes. Sólo se considera de elección la práctica debos lóbulos, más o menos simétricos, unidas en su tercio in- una TC para valorar la extensión retrosternal de un bocio oferior por el istmo (fig. 16.40). para el diagnóstico de este proceso en un paciente con una En el estudio de los trastornos nodulares del tiroides, la masa mediastínica no filiada. Asimismo, mediante esta técni-gammagrafía permite conocer la intensidad de captación del ca se puede obtener información de interés en el estudio deisótopo por el nódulo, que puede ser “frío” o hipocaptante, las interrelaciones morfológicas entre el tiroides y las restan-isocaptante y “caliente” o hipercaptante según que su fija- tes estructuras cervicales.ción sea, respectivamente, inferior, igual o superior a la deltejido normal (fig. 16.41). Otras técnicas de diagnóstico por la imagen La radiología simple es un método de escasa utilidad en elEcografía cervical diagnóstico de las tiroidopatías, aunque, en ocasiones puede La práctica de la ecografía cervical mediante un transduc- hacer sospechar la existencia de extensión endotorácica detor de alta resolución resulta de gran utilidad para el estudio un bocio (fig. 16.44).de la localización y el tamaño de la glándula tiroides. Asimis- La resonancia magnética (RM) es una técnica de recientemo, esta técnica es altamente sensible tanto para detectar introducción que debe reservarse para situaciones muy con-lesiones nodulares intratiroideas muy pequeñas (de sólo cretas y especialmente complejas en las que las otras técni-1-3 mm de diámetro) como para distinguir las sólidas de las cas citadas de diagnóstico morfológico no hayan aportadoquísticas o mixtas. En las figuras 16.42 y 16.43 se muestran datos concluyentes.2060
  • 54. ENFERMEDADES DEL TIROIDES SEE con T4 normal. Constituye la variante habitual del SEE que aparece en las situaciones citadas que no son de extraor- dinaria gravedad. Los datos analíticos consisten en una T4 normal, T3 baja y rT3 elevada. La TSH es normal, mientras que los valores de T4 libre también suelen ser normales. Estas alteraciones están producidas, por una parte, por la disminu- ción de la actividad 5’-desyodinasa, que explica un descenso de la T3 generada por la T4 y un aumento de la rT3 producido por el mismo déficit enzimático que impide la 5’-monodesyo- dinación y el consiguiente paso de la rT3 a 3,3’-diyodotiro- nina (3,3’T2). También se observa una disminución de la capacidad de transporte de las hormonas tiroideas de las proteínas, más evidente en el caso de la T4 que en la T3. Esta variante habitual del SEE, denominada también sín- drome de la T3 baja, se identifica fácilmente y no puede con- fundirse, dadas sus características, con los datos analíticos correspondientes al hipotiroidismo o al hipertiroidismo. SEE con T4 baja. Este síndrome analítico se presenta en pa- cientes en situaciones de especial gravedad. El 30-50% de los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos presentan este tipo de SEE (CAVALIERI, 1991). En esta variante se producen en mayor grado las alteraciones citadas en rela- ción con el déficit de 5’-desyodinasa y de capacidad de fija-Fig. 16.44. Prolongación endotorácica de un bocio (flechas). ción de las proteínas transportadoras, pero además existe un déficit de secreción de TSH, de causa oscura, con una res- puesta insuficiente a la TRH. Como consecuencia de estas al- teraciones, los pacientes presentan T4 y T3 bajas, rT3 elevada,Diagnóstico citológico T4 libre normal o subnormal y TSH normal o baja, con falta de respuesta a la TRH. Estos datos analíticos pueden prestar-Citología tras punción-aspiración con aguja fina se a confusión en un paciente gravemente enfermo con un La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) del tiroides hipotiroidismo hipofisario. La valoración de los datos clíni-para el estudio citológico del material obtenido se utiliza ex- cos y del resto de la función adenohipofisaria suelen permitirtensamente en el diagnóstico de las afecciones tiroideas. La deslindar el diagnóstico. Por otra parte, en esta situación esprecisión de la técnica ha sido ampliamente demostrada y, útil disponer de la determinación de rT3, que no debe solici-en la actualidad, se acepta que, en manos de citopatólogos tarse de forma sistemática, pero que en este caso permite di-bien entrenados, supera la eficacia diagnóstica de otros mé- ferenciar el SEE con T4 baja del hipotiroidismo hipofisariotodos de exploración. Mediante la PAAF puede identificarse que cursa con cifras de rT3 disminuidas.una amplia variedad de lesiones de la glándula tiroides. El SEE con T4 elevada. Constituye una variante muy infre-diagnóstico de “proliferación folicular” indica que el citólo- cuente del SEE. Se observa aproximadamente en el 1% de losgo se plantea el diagnóstico diferencial entre hiperplasia no- casos en que se presenta este síndrome analítico. La anoma-dular, adenoma folicular y carcinoma folicular, pero será ne- lía se aprecia durante el curso de una enfermedad grave y encesaria la biopsia para alcanzar un diagnóstico definitivo. el momento de su recuperación, sobre todo en enfermos deCon esta única salvedad, la PAAF es un método de gran ren- edad avanzada tratados con preparados que contienendimiento en el estudio de las afecciones tiroideas, tanto no- yodo. También se ha descrito esta alteración en pacientesdulares como difusas. afectos de trastornos psiquiátricos agudos. Este SEE puede confundirse con un hipertiroidismo que curse con T4 elevada y T3 normal. No obstante, en la hiperfunción tiroidea los valo-Síndrome del enfermo eutiroideo* res de TSH son subnormales y no responden a la estimula- La fácil disponibilidad actual de los métodos de laborato- ción con TRH.rio para determinar los niveles de hormonas tiroideas y de Las variedades citadas del SEE producen considerables di-TSH, y su elevado rendimiento diagnóstico en la práctica clí- ficultades de interpretación en el momento de valorar la po-nica han motivado la amplísima utilización de estas pruebas, sible existencia de una hiperfunción o una hipofunción tiroi-sobre todo en el ambiente hospitalario. Este hecho ha produ- dea en un paciente afecto de una grave enfermedad nocido en los últimos años una gran cantidad de datos relativos endocrina. Si la conclusión es que las cifras bajas de T3,a las anomalías observadas en los resultados de estas prue- acompañadas o no de una T4 también descendida, se debenbas funcionales en pacientes graves sin evidencia de enfer- a un SEE, el consenso actual es no administrar hormonas ti-medad tiroidea. Estas alteraciones se refieren en la literatura roideas, aunque varios aspectos relacionados con este sín-anglosajona con la denominación de sick euthyroid syndro- drome quedan todavía por esclarecer, incluyendo su posibleme. El síndrome del enfermo eutiroideo (SEE) puede presen- inocuidad, beneficio o perjuicio para el paciente.tarse en muy diversas situaciones en clínica humana, no rela-cionadas directamente con el tiroides, ya sea en enfermedadesgraves agudas o crónicas, en el ayuno prolongado, en trauma- Fármacos y función tiroideatismos importantes o en otras situaciones que produzcan es- Un número importante de fármacos es capaz de alterartrés. Las alteraciones que pueden apreciarse en las pruebas uno o diversos aspectos de la función tiroidea. Es excepcio-funcionales tiroideas son diversas y están relacionadas con nal, no obstante, que un medicamento no administrado entrastornos en el transporte y el metabolismo de las hormonas ti- relación con una afección tiroidea produzca un cuadro clíni-roideas y en la secreción de TSH. co de hipotiroidismo o hipertiroidismo. Una de las pocas ex- El SEE puede presentarse en clínica con cifras de T4 nor- cepciones en este aserto la constituye la afección tiroidea re-males, disminuidas o elevadas, variantes que se describen de lacionada con la amiodarona (véase más adelante). Enforma sucinta a continuación. cambio, los trastornos de la función tiroidea que producen algunos fármacos determinan alteraciones en las pruebas funcionales que pueden dificultar su interpretación y, por*M. Foz Sala tanto, deben ser bien conocidos por el médico. Esta dificul- 2061
  • 55. ENDOCRINOLOGÍA TABLA 16.15. Principales efectos de los fármacos so son fruto de visiones parciales y siempre incompletas. Así, sobre la función tiroidea según la edad de aparición, se lo designa bocio congénito, infantil o juvenil; cuando la etiología es definida, puede de- Fármaco T4 total T4 libre T3 total TSH nominarse de acuerdo con este factor (bocio por déficit de Propranolol yodo o por defecto de peroxidasas) y, según la morfología, <300 mg/día N N No↓ N puede calificarse de bocio difuso, nodular o multinodular, >320 mg/día No↑ No↑ No↓ N según que el agrandamiento de la glándula sea difuso o se Amiodarona No↑ No↑ No↓ N acompañe de nódulos en el seno del parénquima. La historia Andrógenos, anabolizantes No↓ N No ↓ N natural del bocio simple demuestra que las características de Estrógenos No↑ N No↑ N aumento regular propias del bocio difuso y de aumento Fenitoína, carbamazepina ↓ ↓ No↓ N de tamaño irregular con formación de nódulos no represen- Glucocorticoides ↓ N ↓ No↓ Dopamina No↓ No↓ N ↓ tan más que distintos estadios evolutivos de la misma enfer- Furosemida N ↑ N N medad. Por esto, es conveniente utilizar estos nombres para delimitar las características de un caso concreto, pero no*Modificada de CAVALIERI, 1991. N: normal. para hacer referencia al proceso en general. Desde el punto de vista funcional, el bocio simple se de- signa atóxico, no tóxico, eutiroideo o normofuncionante.tad es todavía más compleja si el paciente presenta, además, Aunque puede resultar de interés definir esta característica,alguna anomalía relacionada con el SEE. en especial para diferenciar este proceso del hipertiroidismo, En la tabla 16.15 se resumen algunos de los efectos que éstas no son, en general, denominaciones necesarias en elpueden producir los fármacos sobre la función tiroidea. caso del bocio simple. Las distintas denominaciones de tipo anatomopatológico, como bocio coloide, adenomatoso o macrofolicular, tampo-Bibliografía especial co aportan datos de interés para la comprensión del procesoCAVALIERI RR. The effects of nonthyroid disease and drugs on thyroid ni de los factores etiológicos responsables. Otra nomenclatu- function tests. En: GREENSPAN FS (ed). Thyroid diseases. Med Clin ra utilizada a menudo en el bocio simple es la que hace refe- North Am 1991; 75: 27-39. rencia a las características de presentación, distinguiéndose,DEGROOT LJ, FIERRO-RENOY JF, FALCONE M, SUZUKI S, MIYAMOTO T. Recep- desde este punto de vista, el bocio endémico y el esporádi- tores nucleares de hormonas tiroideas: en la interfase de la biolo- co. De ambos se hace una referencia especial en el apartado gía molecular y la medicina clínica. Endocrinología 1993; 40: 118- sobre el diagnóstico del proceso. 122. La frecuencia del trastorno varía según las diferentes seriesFOZ M, SANMARTÍ AM, FORMIGUERA X. Endocrinología. En: ROZMAN C (ed). Semiología y métodos de exploración en medicina. Barcelo- y según se estudie en zonas con endemia o sin ella. La preva- na, Salvat, 1986; 237-291. lencia general en zonas no endémicas es del 4-7%, con unHAY ID, KLEE GG. Thyroid disfunction. En: Diagnostic evaluation of predominio en la mujer de 7-13:1. En cualquier caso, la no- endocrine disorders II. Endocrinol Metab Clin North Am 1988; 17: dularidad y el peso del tiroides aumentan con el paso de los 473-509. años, de forma que, en la octava década de la vida, casi to-LARSEN PR. The thyroid. En: WYNGAARDEN JB, SMITH LIH (eds). Cecil das las personas tienen varios nódulos tiroideos. Éstos se en- textbook of medicine. Filadelfia, WB Saunders, 1988; 1.315-1.340. cuentran, según los estudios necrópsicos, en el 15-50% de lasMCKENZIE JM, ZAKARIJA M. Antibodies in autoimmune thyroid disease. mujeres mayores de 50 años. En las zonas con endemia, la En: BRAVERMANN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbar’s the thy- roid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott, frecuencia es mayor y, cuando la endemia es grave, la preva- 1991; 506-524. lencia se iguala en ambos sexos y la enfermedad suele apare-RODRÍGUEZ ESPINOSA J, MONTAÑÉS BERMÚDEZ R, ORDÓÑEZ LLANOS J, CORTÉS cer en la infancia. RIUS M, GONZÁLEZ SASTRE F. Evaluación de una nueva estrategia para la detección de la disfunción tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; Fisiopatología. En la inmensa mayoría de los casos, la base 94: 406-413. fisiopatológica es la secreción insuficiente de hormonas tiroi-VILARDELL LATORRE E. Consideraciones sobre la prueba ideal para la deas. Este déficit hormonal produce un aumento de la secre- medida de la función tiroidea. Med Clin (Barc) 1990; 99: 417-419. ción de TSH que ocasiona hipertrofia e hiperplasia de las cé- lulas foliculares tiroideas y determina el crecimiento de la glándula. En muchas ocasiones, el aumento del tejido tiroi- deo consigue la secreción de una cantidad suficiente de T4 yBocio simple* T3, y se normalizan los niveles de TSH. El paciente está enton- ces eutiroideo y presenta bocio. En algunos casos, y pese al mecanismo compensador, persiste el déficit de función tiroi- Se denomina bocio a todo aumento de tamaño de la glán- dea. Al conseguirse el eutiroidismo, pueden desaparecer ladula tiroides. No obstante, habitualmente se definen como hipertrofia y la hiperplasia de las células y producirse acumu-bocio sólo los agrandamientos de la glándula producidos lación de coloide en los folículos (bocio coloide). Si el tras-por un aumento de producción de TSH, como consecuencia torno de la hormonosíntesis es de corta duración, el tamañode un defecto de la secreción de hormonas tiroideas. Este de la glándula puede volver a la normalidad de forma espon-papel central del incremento de la TSH en la génesis del bo- tánea. En cambio, si la alteración ha sido duradera o es per-cio es cierto en la mayoría de las ocasiones, aunque con fre- manente, la glándula queda definitivamente aumentada decuencia resulta difícil de objetivar. Además, como se verá tamaño. Ciclos sucesivos de hiperplasia e involución de losmás adelante, otros factores de crecimiento pueden desem- folículos originan la formación de los distintos nódulos quepeñar un papel importante en el desarrollo de algunos bo- caracterizan al bocio multinodular.cios. En la teoría clásica, la TSH desempeña un papel central en Se aplica la denominación de bocio simple al aumento de el crecimiento tiroideo. Estudios más modernos han puestola glándula que no se acompaña de hipertiroidismo, hipoti- en evidencia la existencia de otros factores que pueden te-roidismo ni proceso inflamatorio ni neoplásico. Es la enfer- ner también notable importancia en el desarrollo de los nó-medad más común del tiroides. dulos tiroideos y en algunas particularidades de su evolución La nomenclatura del bocio es compleja y confusa, ya que clínica. Entre ellos cabe destacar factores del crecimiento ce-las distintas denominaciones utilizadas para definir el proce- lular, como el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) que se produce en la estroma tiroidea (fibroblastos) y algunas inmunoglobu-*M. Foz Sala y A. Lucas Martín. linas (TGI). Por otra parte, algunos investigadores explican la2062
  • 56. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.16. Principales factores etiológicos del bocio simple El tiocianato y otros aniones monovalentes como el per- clorato, los tioglucósidos aislados de las berzas y otras Brassi- Alteración en la disponibilidad de yodo por el tiroides cae, los glucósidos cianogénicos y la linamarina que se en- Déficit en el aporte yódico cuentra en la mandioca son bociógenos que actúan Aumento del aclaramiento renal del yodo disminuyendo la captación tiroidea del yodo. El efecto bo- Aumento en el aporte yódico ciógeno de estas sustancias puede impedirse administrando Ingestión de bociógenos una cantidad suplementaria de yodo. Por alteración de la captación tiroidea del yodo Los fármacos del grupo tiouracílico, como el propiltioura- Aniones monovalentes (tiocianato, perclorato) cilo, el metimazol y el carbimazol, tan utilizados en el trata- Tioglucósidos aislados de las berzas y otras Brassicae miento del hipertiroidismo, producen un déficit en la organi- Glucósidos cianogénicos y linamarina (mandioca) Por alteración de la organificación intratiroidea del yodo ficación intratiroidea del yodo y pueden causar bocio. Otros Fármacos del grupo tiouracílico (propiltiouracilo, metimazol, fármacos con acción bociógena potencial por este mecanis- carbimazol) mo son las sulfonilureas, las isoniazidas, los salicilatos, el Otros fármacos (sulfonilureas, salicilatos) PAS, la dimetilditiohidantoína, el resorcinol y la fenilbutazo- Goitrina y C-glucosilflavonas na. La goitrina o L-5-vinil-2-tiooxazolidina aislada de los na- Por interferencia en la liberación de las hormonas tiroideas bos y de las semillas de otras Brassicae y las C-glucosilflavo- Exceso de yodo nas del mijo son bociógenos de origen vegetal que actúan Litio, vinblastina, colquicina alterando la organificación del yodo. Por aumento de la excreción fecal de tiroxina Harina de soja y nueces y sus aceites El grupo de bociógenos que interfiere en la liberación de Aceite de girasol, cacahuete y algodón hormonas tiroideas está representado por el yodo, consumi- do en exceso, o por el litio. Por este mecanismo pueden ac- Defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroidea tuar también la vinblastina y la colquicina. Defectos en la captación tiroidea del yodo El consumo de harina de soja, nueces y sus aceites así Alteraciones en la organificación Defectos de acoplamiento de las yodotirosinas como el de aceite de girasol, cacahuete y algodón puede au- Defectos de las deshalogenasas mentar la excreción fecal de tiroxina y producir bocio. Defectos en la síntesis y secreción de la tiroglobulina Defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroidea. Se co- noce una serie de defectos congénitos y genéticamente Fenómenos autoinmunes determinados de la hormonosíntesis tiroidea que pueden ori- ginar la aparición de bocio, acompañado o no de hipotiroi- dismo. Estas alteraciones son muy poco frecuentes y presen-formación de los diferentes nódulos por la existencia de de- tan gran heterogeneidad tanto bioquímica como clínica. Seterminadas clonas de folículos especialmente sensibles para han descrito defectos en la captación tiroidea del yodo, alte-crecer, tras haber recibido un estímulo de la TSH (STUDER y raciones en su organificación, defectos de acoplamiento deGERBER, 1991). las yodotirosinas, defectos de las deshalogenasas y anoma- lías en la síntesis y secreción de la tiroglobulina. Es muy pro-Etiología. Los factores etiológicos del bocio simple son múl- bable que formas más o menos parciales de estas altera-tiples y, en ocasiones, pueden asociarse dos o más de ellos. ciones contribuyan a la aparición de bocio en diversasEstos factores pueden agruparse en los siguientes apartados situaciones.(tabla 16.16): a) déficit o exceso en el aporte yódico y au- Los defectos en la captación tiroidea del yodo son muy ra-mento del aclaramiento renal del yodo; b) ingestión de bo- ros y parecen heredarse de forma autosómica recesiva.ciógenos; c) defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroi- Los defectos en la organificación tiroidea del yodo son al-dea, y d) fenómenos autoinmunes. teraciones relativamente frecuentes y heterogéneas que se Déficit o exceso en el aporte yódico. Aumento del aclara- producen por déficit del sistema enzimático de las peroxida-miento renal del yodo. El déficit de aporte yódico es el factor sas. Dada la heterogeneidad del proceso, es difícil precisaretiológico más importante del bocio simple y constituye la su mecanismo hereditario, aunque parece tratarse tambiéncausa fundamental, y muchas veces única, del bocio endé- de un trastorno autosómico recesivo. El defecto familiar demico. Éste se define cuando más del 10% de la población ge- la organificación del yodo puede asociarse con sordera con-neral, de una determinada zona geográfica, presenta bocio. génita constituyendo el síndrome de Pendred.Desde la introducción de los programas de profilaxis yódica, Los pacientes con defecto de las deshalogenasas (desyodi-en muchos países desarrollados, la prevalencia del bocio en- nasas) tienen dificultad para la reutilización del yodo a partirdémico ha declinado mucho y en algunas áreas casi ha desa- de la MIT y de la DIT. Se han descrito formas parciales delparecido. No obstante, la endemia bociosa se halla aún am- cuadro en las que no se detecta actividad enzimática en el ti-pliamente difundida en el mundo, en particular en zonas roides pero sí en otros tejidos, o viceversa. La alteración desubdesarrolladas de América del Sur, Asia, África y Oceanía. las deshalogenasas se hereda de forma autosómica recesiva. La situación inversa, el exceso de aporte yódico, también Las posibilidades teóricas de defectos en la síntesis y se-puede originar la formación de bocio, aunque esta etiología creción de la tiroglobulina son múltiples, habiéndose demos-es infrecuente. trado algunas de ellas en casos de pacientes con bocio Otro factor bociógeno importante es el aumento del acla- acompañado o no de retraso mental y/o hipotiroidismo.ramiento del yodo por el riñón que puede observarse en la Fenómenos autoinmunes. Varios datos apoyan la posibili-pubertad, el embarazo, la lactancia y el climaterio, especial- dad de que alteraciones autoinmunes desempeñen un papelmente cuando estas situaciones se asocian con cierta insufi- coadyuvante en el desarrollo del bocio simple. Entre ellosciencia en la ingestión de yodo. Estos hechos pueden expli- destacan: el hallazgo en el suero de algunos pacientes tantocar, en parte, la mayor prevalencia de bocio esporádico en de anticuerpos antitiroideos como de la existencia de infiltra-el sexo femenino. ción linfoide (tiroiditis linfocitaria focal) en algunas glándu- Ingesta de bociógenos. Los bociógenos son sustancias ca- las y la mayor incidencia de este tipo de lesiones en familia-paces de producir experimentalmente bocio por interferir en res de individuos con enfermedades tiroideas autoinmunes.alguna fase del metabolismo de las hormonas tiroideas y quepueden intervenir en la bociogénesis como cofactor, cuando Anatomía patológica. La morfología de la glándula es dife-se suman a un déficit parcial de la ingesta yódica o a algún rente según se estudie en estadio de bocio simple o de bociodefecto de la biosíntesis hormonal. Los bociógenos pueden multinodular. En ambos casos, el tiroides está aumentado dealterar la captación tiroidea del yodo, su organificación intra- tamaño y tiene consistencia firme.tiroidea, interferir en la liberación de las hormonas o aumen- Los dos aspectos morfológicos que se observan combina-tar la excreción fecal de tiroxina. dos en casi todo bocio son la hiperplasia y la involución tiroi- 2063
  • 57. ENDOCRINOLOGÍAFig. 16.45. Bocio multinodular de gran tamaño.deas. Por efecto de la TSH se produce un estado de hiperpla-sia: el epitelio glandular se vuelve alto y prolifera llegando aproyectarse en el interior de los folículos tiroideos, el coloidedisminuye y puede perderse la arquitectura folicular normal,que es sustituida por agregados celulares. Cuando cesa elestímulo de la TSH, el epitelio recobra su aspecto normal yreaparece la sustancia coloide, que puede aumentar hastadistender las luces foliculares y aplanar al epitelio de revesti-miento (bocio coloide). Después de la hiperplasia, en la fasede involución coloide, aumenta el tejido fibroso de la estro- Fig. 16.46. Gammagrafía tiroidea. Bocio multinodular con prolonga-ma, y los folículos presentan un aspecto muy heterogéneo, ción endotorácica.puesto que mientras algunos todavía conservan el aspecto hi-perplásico otros se hallan enormemente distendidos por elcoloide. Esta heterogeneidad es inicialmente microscópica, la falange del dedo pulgar del individuo explorado (gradopero, a medida que el proceso avanza y aparecen fenóme- 0A) no se considera bocio.nos de fibrosis, se hace macroscópica en forma de nódulos La práctica de una ecografía cervical resulta de gran utili-tiroideos. dad en el diagnóstico del bocio simple ya que proporciona En el bocio nodular, existen uno o varios nódulos que información tanto sobre su tamaño como sobre las caracte-pueden estar rodeados por tejido fibroso y que corresponden rísticas de la glándula y permite identificar los posibles nódu-a zonas de tejido tiroideo afecto por el proceso de hiperpla- los así como clasificarlos en sólidos o quísticos.sia-involución. Cuando la enfermedad es de larga evolución, En algunos pacientes puede ser útil realizar una gamma-los nódulos pueden sufrir transformación quística, sangrar o grafía tiroidea, que mostrará la existencia de un bocio difusocalcificarse. en las fases iniciales o de una captación heterogénea del tra- Con relativa frecuencia, el estudio microscópico del bocio zador, con áreas de hipocaptación e hipercaptación, en ca-nodular revela la presencia de tiroiditis linfocitaria focal. sos de multinodularidad. Mediante esta exploración puede Los bocios dishormonogenéticos muestran una intensa hi- detectarse también la existencia de prolongación endotorá-perplasia celular, con formación de papilas y ausencia prác- cica del bocio (fig. 16.46).ticamente total de coloide. En algunos casos, pueden hallar- Raras veces es necesario practicar una TC cervicotorácicase adenomas. para precisar la existencia de prolongación endotorácica. El estudio citológico del material aspirado mediante PAAFCuadro clínico. El bocio simple esporádico o endémico no debe realizarse en todos los casos de bocio, con puncionessuele dar sintomatología, excepto de la relacionada directa- múltiples sobre los diferentes nódulos, cuando existe multi-mente con la compresión de estructuras vecinas. En ocasio- nodularidad. El diagnóstico citológico más frecuente en es-nes puede aparecer dolor secundario a hemorragia local. tos pacientes es el de bocio coloide, que se basa en el hallaz- En las fases iniciales de la enfermedad, el bocio es difuso go de abundante material coloide y escasa celularidad. Eny de consistencia firme. En fases más avanzadas se hace no- algunos casos pueden detectarse también, mediante la cito-dular, con zonas más o menos duras, pudiendo alcanzar un logía aspirativa, áreas de tiroiditis linfocitaria focal.tamaño extraordinario y ocasionar molestias locales (fig. La determinación de los niveles circulantes de TSH y T4 li-16.45). El crecimiento intratorácico es relativamente frecuen- bre permite confirmar la normofunción tiroidea característi-te y puede causar, a veces, signos y síntomas de compresión. ca del proceso o detectar las infrecuentes alteraciones que pueden acompañarlo, tanto en el sentido de hipertiroidismoDiagnóstico. En general, el diagnóstico del bocio simple no como de hipotiroidismo. En los pacientes con bocio endémi-plantea dificultades. El tamaño y las características del bocio co puede ser útil la determinación de la yoduria para confir-se determinan fundamentalmente por palpación y para su mar la ingestión insuficiente de yodo.clasificación resulta útil el método aceptado por la OMS. Se- Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antiperoxida-gún éste, el bocio grado 0B está constituido por un tiroides sa, pueden ser positivos a títulos bajos en algunos pacientespalpable y no visible, ni siquiera con el cuello en extensión, portadores de bocio simple, tanto en la fase de bocio difusopero apreciable a la palpación como de tamaño mayor que como en la de bocio multinodular, y suelen correlacionarsela falange terminal del dedo pulgar del paciente. El bocio con la intensidad de la tiroiditis linfocitaria focal. También segrado I puede palparse, pero sólo resulta visible con el cue- han hallado en estos enfermos TGI circulantes.llo en extensión, el grado II es el que puede verse con elcuello en posición normal y el grado III es el bocio de gran Diagnóstico diferencial. En la fase de bocio difuso puedetamaño. Una glándula palpable pero de menor tamaño que plantearse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de2064
  • 58. ENFERMEDADES DEL TIROIDESBasedow o con la tiroiditis de Hashimoto. En ambas situacio- 1. Cuando exista compresión de las estructuras vecinas,nes, las determinaciones de TSH, T4 libre, anticuerpos antiti- cervicales o mediastínicas, en los casos en que presentenroideos y, eventualmente, de anticuerpos antirreceptor de la progresión retrosternal.TSH suelen ser suficientes para aclarar el diagnóstico. La ci- 2. Los bocios de gran tamaño constituyen una indicacióntología permite confirmar el diagnóstico en casi todos los ca- relativa para la cirugía que debe valorarse junto con otrossos de tiroiditis de Hashimoto. factores, como la edad, el sexo e, incluso, el deseo del pa- En pacientes afectos de bocio multinodular pueden plan- ciente.tearse dudas diagnósticas con algunas tiroiditis y, en espe- 3. La evolución a bocio multinodular tóxico es una indica-cial, con las neoplasias tiroideas benignas y malignas. El estu- ción para la cirugía, si bien, actualmente, en algunos de es-dio citológico es de gran ayuda en la diferenciación de estos tos pacientes portadores de bocios de pequeño tamaño secasos, si bien, en ocasiones, resulta imprescindible el estudio realiza tratamiento con radioyodo.histopatológico tras la correspondiente intervención quirúr- 4. Cuando se observa crecimiento importante y/o aumen-gica. to de consistencia de alguno de los nódulos de un bocioEvolución y pronóstico. En conjunto, el pronóstico del bo- multinodular, puede plantearse la sospecha de malignidad.cio simple es bueno y su evolución desfavorable depende En estos casos, debe procederse a una evaluación cuidadosasólo de un crecimiento excesivo, más frecuente en los casos del paciente, valorando la edad, el sexo y las característi-endémicos, de la posible progresión endotorácica y, sobre cas del bocio y del nódulo en cuestión, mediante la palpa-todo, de la infrecuente aparición de fenómenos compresi- ción, la ecografía, la gammagrafía y, muy especialmente, lavos. citología aspirativa. En la mayoría de los casos, la práctica de En los estadios iniciales, el proceso puede revertir espontá- todas estas exploraciones permite establecer el diagnósticoneamente. Así, el bocio endémico puede desaparecer en el con seguridad. Si ello no es posible, debe indicarse el trata-varón, después de la pubertad. En la mujer, esta evolución es miento quirúrgico para el posterior estudio histopatológicorara y suele observarse un aumento progresivo de la glándu- de la glándula.la, en relación con la pubertad, los embarazos y la menopau- El tipo de intervención indicada en el bocio simple es la ti-sia. Una vez iniciada la fase de nodularidad, las alteraciones roidectomía subtotal y, como en toda cirugía tiroidea, resultade la glándula son completamente irreversibles. indispensable que la efectúe siempre un cirujano experto. Desde el punto de vista funcional, la evolución del bocio Como complicaciones posquirúrgicas pueden presentarse hi-simple hacia el hipotiroidismo es excepcional. No obstante, potiroidismo, hipoparatiroidismo transitorios o definitivos y,se debe señalar la posible asociación de bocio e hipotiroidis- más raras veces, recidiva del bocio. Para evitar ésta, algunosmo en zonas con endemia (cretinismo endémico) o sin ella autores recomiendan la administración de levotiroxina des-(formas graves de dishormonogénesis). La evolución hacia pués de la cirugía y de forma indefinida, en todos los pacien-el hipertiroidismo es rara y ocurre siempre en fase de nodula- tes. En nuestra opinión, sobre la base de la escasa frecuenciaridad (bocio multinodular tóxico). de recidivas encontrada tanto en las series de la literatura La relación entre bociogénesis y carcinoma tiroideo es un como en nuestros pacientes (PIZARRO et al, 1993), la decisiónproblema muy discutido. En la actualidad, y aunque existen de seguir este tratamiento debe individualizarse y reservarsedatos epidemiológicos que demuestran la importancia del para determinados casos.déficit de yodo como factor etiológico del carcinoma folicu-lar, no se considera, en general, que el bocio favorezca el de-sarrollo de neoplasias tiroideas. Bibliografía especial LEVER EG, MADEIROS-NETO GA, DEGROOT LJ. Inherited disorders of thy-Profilaxis. La profilaxis del bocio simple comprende dos as- roid metabolism. Endocr Rev 1983; 4: 213-239.pectos. El primero es el relativo a la lucha contra el bocio y LUCAS-MARTÍN A, FOZ-SALA M, TODD I, BOTTAZZO GF, PUJOL-BORRELL R.el cretinismo endémicos y está centrado en la profilaxis yódi- Ocurrence of thyrocyte HLA Class II expression in a wide varietyca, cuyas características se describen más adelante. El segun- of thyroid diseases: Relationship with lymphocytic infiltration anddo aspecto, de menor trascendencia práctica, consiste en thyroid autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 367-375.evitar la ingestión de bociógenos. PIZARRO E, LUCAS A, REVERTER JL, RIUS F, SALINAS I, SANMARTÍ A. Nuestra experiencia en 275 casos de bocio multinodular. Aspectos clíni- cos y terapéuticos. Endocrinología (Barc) 1993; 40: 143-147.Tratamiento. La conducta terapéutica frente al bocio sim- REVERTER JL, LUCAS A, SALINAS I, AUDI L, FOZ M, SANMARTÍ A. Suppressiveple no puede estandarizarse y, en la actualidad, la actitud ex- therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endo-pectante se considera una buena opción para aquellos pa- crinol (Oxf) 1992; 36: 25-28.cientes que, por la fase evolutiva en que se encuentran, ya STUDER H, GERBER H. Pathogenesis of nontoxic diffuse and nodularno son tributarios de tratamiento médico y no presentan una goiter. En: BRAVERMANN LE, UTIGER RD (eds). Werner and Ingbar’sclara indicación quirúrgica. the thyroid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippin- El tratamiento médico del proceso se basa en la supresión cott, 1991; 1.107-1.113.de la secreción de TSH mediante la administración de dosissubtóxicas de levotiroxina sódica. En contra de la opiniónentusiasta de diversos autores que defienden la eficacia deesta medicación en todos los estadios evolutivos del bocio,varios estudios controlados y nuestra propia experiencia (RE- Cretinismo endémico*VERTER et al, 1992) demuestran que este tratamiento no modi-fica la historia natural de los nódulos tiroideos. Por ello, sólo La definición de cretinismo endémico es difícil y ha mo-recomendamos administrar levotiroxina en las fases tempra- tivado controversias, porque con esta denominación se de-nas del proceso, cuando no se ha establecido todavía la signan diversos síndromes congénitos que aparecen en lastransformación nodular. La cantidad de hormona tiroidea áreas geográficas con endemia bociosa y que tienen comoque se utiliza oscila entre 150 y 200 µg/día y, en cualquier común denominador la presencia de un déficit mental. Encaso, debe ser suficiente para mantener inhibida la secre- 1986, el grupo de estudio de la Pan-American Health Organi-ción de TSH. El tratamiento, para conseguir su máxima efica- zation definió los tres siguientes rasgos mayores que caracte-cia, debe prolongarse durante 6-12 meses. En los casos en rizan al cretinismo endémico.que existe respuesta, el bocio no suele recidivar tras la supre- 1. Epidemiología. Está asociado con el bocio endémico ysión de la levotiroxina, excepto cuando persiste una clara si- con una grave deficiencia de yodo.tuación bociógena. El tratamiento quirúrgico del bocio simple se indicará enlas siguientes situaciones: *M. Foz Sala 2065
  • 59. ENDOCRINOLOGÍA 2. Clínica. El cuadro clínico está caracterizado por una de- perfectamente delineados dos tipos distintos, que ya fue-ficiencia mental que se asocia con un síndrome neurológico, ron identificados en la antigua descripción de MCCARRISONque incluye déficit de la audición y del lenguaje y alteracio- (1908):nes características de la bipedestación y la marcha de diver- Cretinismo mixedematoso. Esta forma de cretinismo endé-so grado, o bien a un hipotiroidismo con retraso en el creci- mico es especialmente frecuente en el África central, peromiento. Aunque en algunas áreas geográficas predomina también se observa en Asia. El cuadro clínico se caracterizauno de los citados tipos de presentación clínica, en otras se por un grave hipotiroidismo que cursa con déficit mental, de-observan los dos cuadros clínicos o bien formas mixtas. fecto del crecimiento y retraso de la maduración ósea. El ti- 3. Profilaxis. En las áreas en las que ha sido corregido ade- roides es habitualmente impalpable y la gammagrafía de-cuadamente el déficit de yodo se ha evitado la aparición de muestra la presencia de tejido tiroideo residual en posicióncretinismo endémico. normal. Las cifras de hormonas tiroideas circulantes son muy El cretinismo endémico sigue siendo una enfermedad am- bajas y la TSH sérica está muy aumentada. En conjunto estepliamente difundida en diversas áreas geográficas. Así, en los cuadro es casi superponible al del cretinismo esporádicoúltimos años se han publicado informes detallados de la di- que se observa en las zonas no endémicas. Además de enfusión del proceso en África central, América del Sur, Alpes África central, esta forma clínica ocurre también, aunqueitalianos y Apeninos, China, Nueva Guinea y en el Himalaya. con mucha menor frecuencia, en otras áreas de endemia bo-En España, los estudios recientes demuestran la persistencia ciosa. En diversos estudios se ha comprobado la existenciade una importante endemia bociosa con zonas, como la de de algunos cofactores etiológicos, además del déficit delLas Hurdes (Cáceres), en que la intensidad del déficit yódico yodo, en la génesis de la forma mixedematosa del cretinismoproduce un alto riesgo de nacimientos de cretinos. endémico. Así, desde hace muchos años se conoce que en el Zaire (África central), donde existe un elevado consumoEtiología. Aunque existen algunos informes discordantes en de mandioca, elemento fundamental de la dieta de la región,relación con aspectos parciales del problema, la opinión do- la linamarina, sustancia de acción antitiroidea presente enminante en la actualidad es que la causa fundamental del este alimento, constituye un cofactor del cretinismo mixede-cretinismo endémico es la carencia de ingestión de yodo. matoso. GOYENS et al (1987), también en el Zaire, describie-Dos argumentos parecen sólidos para defender esta opinión. ron un déficit de concentración sérica de selenio y de gluta-Uno es que el cretinismo endémico aparece en zonas de im- tión-peroxidasa (enzima que contiene este elemento), enportante endemia bociosa, y el segundo, decisivo, es que la pacientes afectos de cretinismo mixedematoso. Se ha defen-profilaxis yódica en las áreas geográficas en que se ha efec- dido que este déficit de selenio puede ser un cofactor en latuado correctamente ha permitido la erradicación completa lesión tiroidea. BOYAGES et al (1989) y posteriormente otrosde la enfermedad. autores han descrito en cretinos mixedematosos con atrofia Se considera que el déficit yódico es evidente cuando su tiroidea de distintas áreas geográficas la presencia en su sue-excreción urinaria en los adultos es inferior a 50 µg/g de ro de anticuerpos que inhiben el crecimiento tiroideo (TGBI:creatinina. Sin embargo, con niveles de eliminación urinaria thyroid growth-blocking immunoglobulin). Estos anticuerposde yodo de 50-100 µg/g de creatinina existe todavía riesgo de no se encuentran en cretinos con la forma neurológica quesufrir bocio, el cual es producido, al menos en parte, por el cursan con bocio y, por tanto, es posible que su presenciadéficit de yodo. Cuando los niveles de excreción yódica uri- explique la peculiar atrofia tiroidea que presentan los creti-naria oscilan entre 25 y 50 µg/g de creatinina, existe en la po- nos de tipo mixedematoso.blación afecta un elevado nivel de prevalencia de bocio, y Cretinismo neurológico. Es la forma de cretinismo endémi-cuando son inferiores a 25 µg/g de creatinina no sólo la pre- co de aparición más común y presenta un claro predominiovalencia de bocio es muy elevada sino también la de creti- en Nueva Guinea y en los Andes.nismo endémico (STANBURY, 1987). El cuadro clínico consiste en un importante retraso inte- Existen diversas teorías para intentar explicar la patogenia lectual y diversas anomalías neurológicas, que incluyen es-de las formas neurológicas y mixedematosa de la afección. pasticidad, estrabismo e incoordinación neuromotora. LaEn una de ellas, el tipo neurológico dependería de la hipoti- motilidad voluntaria está notablemente disminuida, y losroxinemia de la madre y el feto durante el segundo trimestre, pacientes presentan signos de piramidalismo en las extremi-mientras que el tipo mixedematoso dependería de la hipoti- dades inferiores, que pueden acompañarse de signo de Ba-roxinemia materna y del feto durante el tercer trimestre. Otra binski. En ocasiones se observan también signos extrapirami-hipótesis defiende que la hipotiroxinemia materna está pre- dales. La marcha es espástica y a veces el paciente padecesente de forma similar en ambos tipos de cretinismo endémi- una situación de franca invalidez. La sordera es habitual y,co y es responsable de las alteraciones neurológicas, mien- cuando es completa, existe sordomudez. La mayoría de lostras que el que se presente parcial o totalmente la forma enfermos presentan bocio, son clínicamente eutiroideos y lamixedematosa depende del fracaso en el desarrollo y la fun- estatura apenas está disminuida. El estudio de la función ti-ción del tiroides del feto antes del nacimiento y en el perío- roidea revela la existencia de niveles normales o subnorma-do posnatal. les de hormonas tiroideas, mientras que la TSH está elevada. En una reciente publicación, BOYAGES y HALPERN (1993) Aparte de las dos formas tipo descritas, es muy frecuente laplantean que las dos formas clínicas clásicas del cretinismo observación en zonas de endemia de formas mixtas o parcia-endémico, la neurológica y la mixedematosa, no son sino ex- les de cretinismo endémico. Así, por ejemplo, en un estudiopresiones clínicas dominantes de una sola entidad morbosa llevado a cabo en el Nepal, la incidencia de sordomudez ais-en la que confluirían dos procesos fisiopatológicos. Por un lada fue del 5%, y en un pueblo en el que el número de creti-lado, el hipotiroidismo fetal que produce las lesiones neuroló- nos era superior al 10% existían casos aislados en los que lagicas y, por otro, la duración y la intensidad del hipotiroidis- única anomalía objetivable era un grave defecto intelectualmo posnatal. Pese al concepto unitario de esta documentada o un retraso importante del crecimiento.opinión, no se debe olvidar que hay aspectos del predomi-nio de la forma neurológica o mixedematosa que no resultan Profilaxis y tratamiento. El tratamiento con hormonas ti-fácilmente explicables a través de una teoría unificadora y roideas del cretinismo endémico debe efectuarse en todosque, además de la etiología básica del déficit yódico, otros los casos de acuerdo con las normas que más adelante se de-posibles factores (genéticos, autoinmunes y ambientales) tallan al hacer referencia al hipotiroidismo. No obstante, ex-pueden influir en las formas de presentación clínica del creti- cepto en el caso de diagnóstico y tratamiento precoces denismo endémico. una forma mixedematosa, poco o nada cabe esperar del tra- tamiento en las formas neurológicas o cuando ya están bienCuadro clínico. En los extremos del amplio espectro de for- establecidos las alteraciones esqueléticas y el retraso mentalmas clínicas que constituye el cretinismo endémico quedan por el mixedema. Por tanto, la lucha contra esta penosa en-2066
  • 60. ENFERMEDADES DEL TIROIDESfermedad congénita tiene que basarse en la profilaxis, que para la erradicación del bocio y el cretinismo endémicos enconsiste en la corrección del déficit del aporte de yodo en el mundo.las áreas geográficas perjudicadas. La yodación de la sal de cocina y de mesa ha demostrado Bibliografía especialque es un método sencillo, barato y eficaz para corregir este BOYAGES SC, HALPERN JP. Endemic cretinism: Toward a unifying hypo-déficit y ha permitido erradicar la enfermedad en diversas thesis. Thyroid 1993; 3: 59-69.áreas del mundo. El método consiste en la adición de yodu- BOYAGES SC, MABERLY GF, CHEN J, GAAG RD, HALPERN JP, EASTMAN CJ etro potásico a la sal en una proporción que oscila entre al. Endemic cretinism: Possible role of thyroid autoimmunity. Lan-1/10.000 a 1/200.000 según las características de los distintos cet 1989; 2: 529-532.países. En España se ha empleado una proporción de DELANGE FM. Endemic cretinism. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RD (eds).1/50.000. Con la adición de esta pequeña cantidad de yodu- Werner and Ingbar’s the thyroid. A fundamental and clinical text. Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 942-955.ro potásico a la sal común se consigue de modo cómodo y EASTMAN CJ, PHILLIPS DIW. Endemic goitre and iodine deficiency di-seguro que la ingestión de yodo supere ampliamente los 100 sorders: Aetiology, epidemiology and treatment. En: LAZARUS JH,µg/día, cantidad considerada suficiente por la OMS para la HALL R (eds). Hypothyroidism and goiter. Baillieres Clin Endocri-prevención del bocio por déficit yódico. Otras medidas utili- nol Metab 1988; 2: 719-735.zadas para la profilaxis yódica, como la yodación del pan o ESCOBAR DEL REY F, MARTÍN T, TURMO C, MALLOL J, OBREGÓN MJ, MORREA-del agua potable, no poseen en general ventaja alguna sobre LE G. Alteraciones por deficiencia de yodo en Las Hurdes. I: Defi-el método citado, que es en la actualidad el más ampliamen- ciencia en yodo y efectos del Lipiodol. Endocrinología 1987; suplte difundido. 2: 61-73. GOYENS P, GOLDSTEIN J, NSOMBOLA B, VIS H, DUMONT JE. Selenium defi- Desde los resultados iniciales de la investigación llevada a ciency as a possible factor in the pathogenesis of myxoedematouscabo por CLARKE et al (1960) en Nueva Guinea se sabe que la endemic cretinism. Acta Endocrinol 1987; 114: 497-502.administración de aceite yodado es un buen método para IBBERTSON HK. Endemic goiter and cretinism. En: EVERED D, HALL Rla profilaxis del cretinismo endémico y, simultáneamente, (eds). Hypothyroidism and goiter. Clin Endocrinol Metab 1979; 8:para el tratamiento del bocio en estas áreas. Estudios poste- 97-128.riores han permitido estandarizar las pautas terapéuticas. STANBURY JB, HETZEL BS (eds). Endemic goiter and endemic creti-Una preparación que ha sido muy utilizada es la de aceite nism. Nueva York, John Wiley and Sons, 1980.yodado de semillas de amapola que contiene 475 mg deyodo por mililitro. Las dosis recomendadas consisten en lainyección intramuscular de 1 mL en los adultos y 0,5 mL enlos niños. Con esta dosis se cubre el déficit yódico de la po-blación tratada por un período de 5 años (IBBERTSON, 1979).Los efectos indeseables se limitan a cierta intolerancia local, Hipotiroidismo*a algún caso esporádico de yodismo y a algún caso de hiper-tiroidismo. Con este tratamiento, aparte de prevenir el creti- Se denomina hipotiroidismo a la situación clínica caracte-nismo endémico, se consigue una regresión de los bocios rizada por un déficit de secreción de hormonas tiroideas,del área, siempre que éstos no se hallen ya en fase de trans- producida por una alteración orgánica o funcional de la mis-formación coloide o, sobre todo, nodular. ma glándula o por un déficit de estimulación de la TSH. El hi- En los últimos años se han realizado diversas experiencias potiroidismo originado por alteraciones primitivamente tiroi-mediante la administración de aceite yodado por vía oral. El deas se designa primario, mientras que al que depende demétodo tiene la ventaja de ser más simple, más barato y de una insuficiente secreción de TSH se lo denomina secunda-evitar la posible inoculación del virus por vía parenteral. No rio, si el fallo es adenohipofisario, o terciario, si la alteraciónobstante, tiene el inconveniente de que la duración del efec- procede del hipotálamo. El término hipotiroidismo sub-to es más corta. En España, ESCOBAR DEL REY et al (1987) han clínico, que amplía considerablemente el concepto de la en-utilizado este método administrando Lipiodol, aceite de tidad, incluye las situaciones asintomáticas en las que la re-adormidera yodado empleado como contraste radiológico, y ducción de la función tiroidea ha sido compensada por unque contiene 485 mg de yodo por mililitro. El Lipiodol se ad- aumento en la secreción de TSH.ministra a los niños por vía oral, en una dosis de 2 mL, que El hipotiroidismo es una entidad frecuente, con una inci-puede repetirse, si es necesario, a los 2-2,5 años. Con esta téc- dencia muy superior en el sexo femenino, que en sus formasnica se obtienen resultados favorables parciales en la reduc- leves a veces no se diagnostica durante un largo período deción del bocio, aunque cabe señalar la producción de pe- tiempo. Entre los diversos estudios epidemiológicos cabe ci-queños incrementos del tamaño del tiroides en algunos tar el realizado en Whickham, una población del nordeste decasos atribuibles a la aparición de una tiroiditis inducida por Inglaterra, en el que se comprobó que el número de casosel yodo y a una mayor sensibilidad de la glándula crónica- de hipotiroidismo previamente diagnosticados era del 19‰mente hiperestimulada por la anterior carencia del elemen- en las mujeres y menos del 1‰ en los varones. En el estudioto. Los resultados globales obtenidos con estas pautas tera- se diagnosticó un 3,3‰ de nuevos casos en la población fe-péuticas permiten incluirlas como soluciones alternativas en menina. Un tercio de estos casos de hipotiroidismo corres-los casos en que, por una razón u otra, la yodación de la sal pon-dían a formas yatrógenas consecuentes a tratamientosno resulte factible o efectiva. con cirugía o radioyodo. Diversos estudios demuestran que La principal complicación de la profilaxis yódica consiste la incidencia anual de nuevos casos de hipotiroidismo clíni-en la aparición esporádica de hipertiroidismo. Este fenóme- co en la población general es de 1-2‰. La tiroiditis atróficano fue muy bien estudiado en Tasmania, a partir de la cam- autoinmune, la forma más común del hipotiroidismo delpaña de la yodación del pan iniciada en 1966. Interesantes adulto, tiene un gran predominio en las mujeres y su frecuen-datos obtenidos en este país demostraron que el 80% de los cia aumenta con la edad. Este hecho explica la gran preva-pacientes que desarrollaron hipertiroidismo tras el aporte yó- lencia del hipotiroidismo en las mujeres de edad avanzada.dico presentaban nódulos autónomos o bien poseían en su Así, según datos de SAWIN (1985), esta prevalencia alcanza elsuero inmunoglobulinas estimulantes del tiroides. Estos da- 6-7% de la población femenina de edad superior a los 60tos demuestran, por tanto, que la mayoría de los casos del años. Los citados datos no incluyen los referidos a la tiroiditisjod-Basedow que se manifiestan tras la profilaxis yódica con- autoinmune asintomática y al hipotiroidismo subclínico. Se-sisten sólo en la puesta en evidencia de formas de hipertiroi- gún TUNBRIDGE y CALDWELL (1991), el 10% de las mujeres pos-dismo que no podrían desarrollarse por falta de yodo. En menopáusicas padecen tiroiditis autoinmune, y más de la mi-cualquier caso, la incidencia de esta complicación es excep-cional y en modo alguno debe enturbiar o poner en duda losextraordinarios resultados que la profilaxis yódica significa *M. Foz Sala 2067
  • 61. ENDOCRINOLOGÍA TABLA 16.17. Principales causas de hipotiroidismo taria y de Riedel, pero la frecuencia con que estos procesos producen hipotiroidismo permanente es excepcional. Hipotiroidismo primario (déficit estructural o funcional Las alteraciones en la biosíntesis normal de las hormonas ti- del tiroides) Hipotiroidismo idiopático (tiroiditis autoinmune atrófica) roideas constituye una importante etiología del hipotiroidis- Tiroidectomía mo. Si bien la proporción de estas causas en relación con Terapéutica con 131I otras etiologías del proceso no es elevada en las zonas no en- Radiaciones externas en región cervical démicas, originan las formas de bocio e hipotiroidismo fami- Defectos en el desarrollo de la glándula tiroides liar y congénito. Diversas alteraciones orgánicas del tejido tiroideo Entre las causas de alteración de la biosíntesis de las hor- Alteraciones en la biosíntesis de las hormonas tiroideas monas tiroideas cabe citar todas las mencionadas respecto a (defectos congénitos, déficit o exceso yódico, bociógenos la bociogénesis, ya que el hipotiroidismo en esta situación vegetales, fármacos) Hipotiroidismo secundario (déficit de TSH) no representa otra cosa que el fracaso, como mecanismo de Hipotiroidismo terciario (déficit de TRH) compensación, del aumento de secreción de TSH, con incre- Resistencia periférica a las hormonas tiroideas mento de tamaño del tiroides. Así, estas causas comprenden principalmente el déficit de aporte yódico tan importante enModificada de UTIGER, 1979. las zonas de endemia bociosa, la ingestión de bociógenos, ya sean de origen vegetal o medicamentoso y, por último, los distintos defectos congénitos de la hormonosíntesis tiroideatad de éstas tienen cifras séricas elevadas de TSH. Se calcula (véase Bocio simple, Etiología).que cada año el 5% de las pacientes que tienen anticuerpos Otro grupo de causas de notable importancia, que se hanantitiroideos positivos y TSH elevada presentan un hipotiroi- expuesto en el apartado de hipotálamo-hipófisis, son las quedismo clínico. En las áreas de endemia bociosa la prevalen- hacen referencia al fallo tiroideo por déficit de secreción decia de hipotiroidismo es evidentemente muy superior a las ci- TSH, ya sea debido a una alteración adenohipofisaria, hipoti-tadas. La incidencia de hipotiroidismo congénito se ha roidismo secundario, o a un trastorno hipotalámico que afec-estudiado en diversas campañas de diagnóstico y tratamien- te la secreción normal de TRH, hipotiroidismo terciario.to precoces del proceso. Oscila entre un caso por cada 3.600- Por último, procede mencionar la resistencia periférica a7.000 nacimientos (DELANGE, 1988). las hormonas tiroideas. En los últimos años, y tras la clona- ción e identificación de los receptores nucleares de hormo-Etiología. La etiología de la enfermedad es muy diversa, nas tiroideas, una serie de trabajos han descrito síndromespero las causas que producen la mayoría de los hipotiroidis- de resistencia a la acción de estas hormonas, ligadas a ano-mos permanentes que se observan en la práctica clínica son malías de los receptores. El número de pacientes afectos esmucho más limitadas. En la tabla 16.17 se resumen sus cau- muy escaso, pero el interés teórico y fisiopatológico del temasas principales. es notable. Cabe señalar que estos pacientes cursan con ci- Entre los hipotiroidismos primarios por destrucción o pér- fras elevadas de hormonas tiroideas y que los cuadros clíni-dida del tejido tiroideo debe destacarse el hipotiroidismo cos son proteiformes, ya que la resistencia periférica a lasidiopático, que, sin duda, es la forma más común del hipoti- hormonas tiroideas puede tener diversos grados y ser hetero-roidismo del adulto, y representa el estado final de una tiroi- génea en los distintos tejidos. En general, los pacientes noditis autoinmune, que conduce a la destrucción progresiva cursan con hipotiroidismo clínico y en ocasiones se observade la glándula. Existen grandes similitudes entre esta afec- una curiosa combinación de signos, algunos compatiblesción y la tiroiditis crónica autoinmune o enfermedad de Ha- con el hipotiroidismo (retraso en la maduración ósea) yshimoto, ya que en ambas entidades se comprueban habi- otros, como la taquicardia, compatibles con el hipertiroidis-tualmente títulos elevados de anticuerpos antitiroideos mo (JAMESON, 1992).circulantes y se pueden detectar anomalías del metabolismointratiroideo del yodo, como un rápido recambio de yoduro Anatomía patológica. Varía según cuál sea la etiología,y una organización defectuosa. pero en la mayoría de los casos corresponde a la atrofia de la Los hipotiroidismos postiroidectomía y posterapia con ra- glándula que probablemente está vinculada a la fase final dedioyodo son frecuentes en clínica y se identifican fácilmente. una tiroiditis autoinmune.En el caso de que los tratamientos citados se hayan efectua- En los raros casos en que el hipotiroidismo está produci-do a causa de una enfermedad de Graves-Basedow, la inci- do por aplasia tiroidea, en la autopsia no se encuentran ves-dencia del hipotiroidismo depende no sólo de la extensión tigios de la glándula. En otras ocasiones se halla tejido tiroi-de la tiroidectomía o de las dosis de 131I, sino también del deo ectópico en el conducto tirogloso o en la base de lagrado de agresión autoinmune que sufra el tiroides restante. lengua que sólo es capaz de subvenir parcialmente las nece-La radiación del cuello por un linfoma o un carcinoma larín- sidades del organismo. A veces, sin embargo, un tiroides lin-geo puede producir, también, hipotiroidismo. gual puede cursar con una función tiroidea normal. Los defectos del desarrollo de la glándula tiroides son una Cuando el hipotiroidismo cursa con bocio, éste muestracausa muy frecuente del hipotiroidismo de los primeros me- los distintos aspectos histopatológicos ya descritos. En los ca-ses o años de la vida. En el pasado se consideraba que estos sos raros de destrucciones de la glándula por procesos espe-pacientes se hallaban afectos de agenesia tiroidea, pero hoy cíficos podrán comprobarse las correspondientes lesiones endía, gracias a la gammagrafía, se sabe que la mayoría de ellos los restos glandulares.son portadores de una disgenesia tiroidea con localización No obstante, la anatomía patológica habitual del hipotiroi-ectópica. El tejido tiroideo puede estar situado en la línea me- dismo corresponde a la atrofia de la glándula que se observadia en cualquier lugar desde la base de la lengua hasta el car- en el mixedema primario del adulto. El parénquima está sus-tílago tiroideo. En ocasiones, el tejido glandular ectópico se tituido por tejido fibroso hialinizado que incluye algunosha confundido con un tumor y ha sido extirpado, dando lu- agregados focales de linfocitos y células plasmáticas. Se ob-gar entonces a la agravación o a la aparición clínica del hipo- servan, asimismo, restos de epitelio folicular con células detiroidismo. En otros casos, el tejido disgenético resulta insufi- Hürthle (células foliculares de aspecto peculiar) y, a veces,ciente para mantener la función tiroidea, en cuyo caso el células gigantes multinucleadas de origen histiocítico. Ape-hipotiroidismo clínico surge espontáneamente al cabo de nas quedan espacios foliculares y existe muy poco coloide,unos meses o algunos años después del nacimiento. escasamente coloreado. Además de las causas citadas existen otras capaces de En el resto del organismo pueden encontrarse diversas al-producir hipotiroidismo por alteraciones orgánicas del tejido teraciones relacionadas con el hipotiroidismo. Así, en la cor-glandular. Entre ellas cabría citar la cistinosis, la amiloidosis, teza suprarrenal se han observado en ocasiones reducciónla sarcoidosis y la tiroiditis de De Quervain, indolora linfoci- lipoidea y atrofia, y en los testículos se ha descrito la existen-2068
  • 62. ENFERMEDADES DEL TIROIDES Fig. 16.48. Hipotiroidismo primario. Depilación de las axilas. Piel y faneras. El signo más llamativo, que incluso ha dado el nombre a la afección (mixedema del adulto), es una singu- lar tumefacción de la piel, que se distingue del edema co- mún porque la presión digital no deja fóvea. Se manifiesta sobre todo en la cara (fig. 16.47), la nuca y el dorso de las manos y pies. La piel suele estar muy seca, dura y escamosa y a menudo es pálida y amarillenta por la frecuente apari- ción de anemia, vasoconstricción cutánea e hipercarotine- mia. Las secreciones sudorípara y sebácea están reducidas. El cabello, las cejas, las pestañas y el pelo corporal se vuel- ven secos, gruesos y frágiles, y tienden a caer (fig. 16.48). Las alteraciones citadas, junto con la tendencia a la somnolencia y al desinterés por lo que le rodea, producen unos cambios muy característicos en la facies del hipotiroideo. Las uñasFig. 16.47. Hipotiroidismo primario. Facies mixedematosa. también sufren cambios importantes, se vuelven quebradizas y crecen muy lentamente.cia de diversos grados de degeneración de los túbulos y de Aparato circulatorio. Entre las diversas alteraciones obser-las células de Leydig. En el sistema nervioso se pueden obser- vadas destaca la disminución del gasto cardíaco, tanto porvar diversas alteraciones, entre las que cabe citar la presen- reducción del volumen sistólico como de la frecuencia car-cia en los nervios periféricos de fenómenos de infiltración díaca. Hay vasoconstricción periférica, que explica, en parte,mucoide intersticial de carácter metacromático y degenera- la palidez de la piel y también su frialdad y la hipersensibili-ción de los cilindroejes y de las vainas de mielina. El corazón dad al frío. Puede observarse un aumento del área cardíacapuede presentar hipertrofia y dilatación con diversas altera- en la radiografía de tórax, en parte debido a la dilatación delciones microscópicas, entre las que destacan la infiltración corazón, pero con frecuencia relacionado con la existenciamucoide intersticial y la pérdida de estriaciones de las fibras de un derrame pericárdico rico en proteínas y polisacáridos.musculares. En la piel se observa la típica acumulación del Aparato respiratorio. Con cierta frecuencia se observan de-material mucoide metacromático y, además, puede compro- rrames pleurales. En formas avanzadas puede producirse in-barse una disminución de las fibras colágenas y la presencia filtración de los músculos respiratorios y alteración del cen-de hiperqueratosis y de atrofia de la capa epitelial. tro respiratorio, capaces de conducir a una hipoventilación alveolar.Cuadro clínico. Se describirá el cuadro clínico típico del hi- Aparato digestivo. Es frecuente la macroglosia, por infiltra-potiroidismo del adulto, para hacer luego una referencia a la ción mixedematosa. Puede haber hinchazón y palidez de lasclínica de hipotiroidismo del recién nacido y del niño, y, por encías. La aclorhidria es un trastorno frecuente que afecta aúltimo, del coma mixedematoso. la mitad de los pacientes. En ocasiones puede aparecer ma- 1. Hipotiroidismo del adulto. Fue descrito inicialmente labsorción. Hay una disminución de los movimientos peris-por GULL en 1873 con el nombre de mixedema, denomina- tálticos, que produce estreñimiento. La ascitis aparece raración con la que con frecuencia se designa el proceso en sus vez y, cuando lo hace, suele acompañar a derrames de lasformas avanzadas que incluyen la presencia de este signo de otras cavidades serosas.afección dérmica. Riñón. En general se observan discretas alteraciones fun- Debe destacarse que el cuadro clínico, de comienzo insi- cionales, que se traducen en una disminución del filtradodioso, puede consistir durante mucho tiempo sólo en una ex- glomerular, una reducción de la capacidad secretora y reab-presión atenuada del proceso, por lo que para llegar al diag- sortiva de los túbulos y una disminución de la capacidad denóstico deben valorarse muy cuidadosamente los pocos concentración de la orina. El agua se elimina tardíamente.signos y síntomas presentes. Este retraso en la eliminación acuosa, junto con la hidrofilia Alteraciones generales. Los pacientes refieren padecer frío, del tejido mucoide, conducen a un incremento en el volu-incluso en pleno verano. Siempre se abrigan más de lo que men total de agua del organismo, que produce hiponatremiacorresponde a la época del año y en casos avanzados puede dilucional. Pese a ello, el volumen plasmático está reducido.comprobarse hipotermia. Son frecuentes la fatiga y la dismi- Sangre. Las principales alteraciones se observan en la serienución del apetito. El peso suele mantenerse normal, o inclu- roja. Suele aparecer anemia, que puede ser de tres tipos: nor-so aumentar por la retención de agua y sal, secundaria al de- mocítica y normocrómica por disminución de los requeri-pósito de tejido mucoide. La voz es ronca y áspera, muy mientos de oxígeno y de la producción de eritropoyetina,característica, debido a la infiltración mucoide de la lengua macrocítica, casi siempre relacionada con un déficit de vita-y la laringe. El tiroides casi nunca es palpable. mina B12, y microcítica o hipocrómica debido a un déficit de 2069
  • 63. ENDOCRINOLOGÍAhierro en relación con la presencia de hemorragias o de un TABLA 16.18. Síntomas y signos de hipotiroidismodéficit de absorción. La anemia perniciosa aparece en el 12%de los casos de hipotiroidismo de origen autoinmune. Pacientes Sistema nervioso y muscular. En el SNC destaca la lentitud (%)de las funciones intelectuales, incluida el habla. El paciente Sequedad de piel 62-97se vuelve lento e indiferente, y puede aparecer ataxia de tipo Palidez 58-67cerebeloso. La falta de concentración y de memoria, y la Enlentecimiento del lenguaje 48-91somnolencia son habituales. Las alteraciones psiquiátricas de Aumento de peso 48-76tipo depresivo o paranoide son relativamente frecuentes, y a Ronquera 48-74 Disminución de la memoria 48-66veces se observan cuadros de agitación y una auténtica de- Disminución de reflejos osteotendinosos 46mencia, que puede confundirse con una encefalopatía senil. Hinchazón de manos, pies y cara 40-90 Entre las alteraciones de los órganos de los sentidos y del Estreñimiento 38-61SNP destacan la ceguera nocturna, la sordera y la frecuente Adelgazamiento, sequedad o caída del cabello 32-57aparición de neuropatías periféricas por atrapamiento, muy Somnolencia, cansancio 25-98especialmente en el nervio mediano, producido por depósi- Hipertensión arterial 18tos de sustancia mucoide (síndrome del túnel carpiano). El Trastornos menstruales 16-58retraso del período de relajación de los reflejos osteotendino- Nerviosismo, ansiedad 13-58 Bradicardia 8-14sos es muy característico. Derrame pleural, pericárdico o ascitis 3-4 Los movimientos de los músculos esqueléticos suelen serlentos, aunque la fuerza está bastante conservada. En ocasio- Datos compilados de diversos autores, UTIGER, 1979.nes aparece un síndrome seudomiotónico con gran incre-mento de la masa muscular y notable retraso de la actividadmuscular. Con mucha frecuencia se detectan en el suero in- moral distal y tibial proximal. Si el recién nacido no es diag-crementos de enzimas de origen muscular, como la creatin- nosticado y tratado correctamente, se desarrollan los signosfosfocinasa (CPK) y la aspartato-aminotransferasa (ASAT). citados y otras características del proceso, como piel seca, Sistema endocrino. En el hipotiroidismo primario de dura- edema periorbitario, macroglosia y distensión abdominal. Seción prolongada pueden aparecer algunas alteraciones im- producen, asimismo, graves defectos en el crecimiento linealportantes del sistema endocrino. Entre ellas cabe citar, en la y en el desarrollo del esqueleto en general. No obstante, loshipófisis, la hipertrofia y la hiperplasia de las células tirotro- trastornos más graves se instauran en el SNC. Así, en el ce-pas, que pueden originar un agrandamiento de la silla turca. rebro se produce un retraso de su crecimiento y de susRara vez se produce de modo secundario una insuficiencia mecanismos de maduración, lo que provoca trastornos neu-adenohipofisaria. En cambio, es muy habitual la hiperprolac- rológicos, como temblor, espasticidad e incoordinación, ytinemia, a veces acompañada de galactorrea. En cuanto a las alteraciones mentales que causan un grave defecto del desa-suprarrenales, destaca la prolongación de la vida media del rrollo intelectual. Este cuadro establecido constituye el deno-cortisol. Mientras que la cortisolemia se mantiene normal, la minado cretinismo, que se conoce como esporádico cuandoeliminación urinaria de 17-hidroxicorticoides (17-OHCS) y de aparece en zonas no carentes de yodo, en contraposición al17-cetosteroides (17-KS) está disminuida. En casos graves cretinismo endémico, mucho más proteiforme, característicopuede haber una respuesta inadecuada al estrés, de modo de las zonas de endemia bociosa. El tratamiento tempra-que un tratamiento inicial demasiado enérgico con hormo- no de la afección es fundamental, ya que de otro modo lasnas tiroideas puede desencadenar una insuficiencia supra- lesiones cerebrales se vuelven irreversibles.renal grave. En el área gonadal suelen existir alteraciones en Cuando el hipotiroidismo comienza entre los 6 meses y losambos sexos. En la mujer es común la disminución de la libi- 2 años de edad, si no se inicia un tratamiento temprano tam-do y la aparición de ciclos anovulatorios con hemorragias bién puede aparecer un déficit mental. En cambio, si la hipo-genitales. En algunos casos, si existe depresión hipofisaria, función tiroidea se instaura después de los 2 años, es más di-aparece amenorrea por atrofia uterovárica. En el varón pue- fícil que se produzca un retraso mental permanente. En losden observarse disminución de la libido, impotencia y oli- niños de esta edad la enfermedad se manifiesta por letargia,gospermia. apatía y dificultad para el aprendizaje. Es fundamental la gra- Metabolismo. Entre las alteraciones del metabolismo inter- ve repercusión del déficit tiroideo sobre el crecimiento y elmediario que pueden aparecer en el paciente hipotiroideo desarrollo del esqueleto. La exploración radiológica demues-cabe destacar una curva plana a la sobrecarga oral de gluco- tra que los núcleos de osificación que se han formado antessa, con una respuesta insulínica retrasada, aumento de la del inicio del hipotiroidismo tienen una apariencia normal,lipemia, muy especialmente de la colesterolemia en el hipo- mientras que los que se forman después del comienzo de latiroidismo primario, y de la carotinemia. En cuanto al meta- enfermedad lo hacen con retraso y con aspecto anormal. Labolismo óseo, puede producirse una disminución de los ni- maduración sexual y el inicio de la pubertad suelen retrasar-veles de formación y resorción del hueso, que se traduce en se. No obstante, la precocidad sexual se observa también enun incremento de la densidad ósea en el examen radioló- ocasiones en ambos sexos en el hipotiroidismo infantil. Elgico. mecanismo de esta precocidad sexual parece ligado a un in- En la tabla 16.18 se señala la frecuencia de aparición de cremento de la secreción de gonadotropinas relacionadolos principales signos y síntomas del hipotiroidismo. con el aumento de la TSH. Como ya se ha señalado, en oca- 2. Hipotiroidismo del recién nacido y del niño. El hi- siones puede observarse la aparición de galactorrea relacio-potiroidismo que aparece en los primeros días de vida suele nada con incrementos de secreción de prolactina.ser difícil de reconocer clínicamente. De hecho, muchos de 3. Coma mixedematoso. El coma mixedematoso consti-los casos diagnosticados en el cribado de diagnóstico precoz tuye una grave emergencia de aparición infrecuente quedel hipotiroidismo neonatal no revelaban prácticamente pone en peligro la vida del paciente hipotiroideo. Puede re-anomalía alguna. presentar el último estadio de un mixedema de duración El hipotiroidismo en el recién nacido puede sospecharse muy prolongada y abandonado a su evolución espontánea,por la presencia de dificultades respiratorias, cianosis, icteri- es decir, sin tratamiento por falta de diagnóstico. Esta com-cia persistente, hernia umbilical, letargia, somnolencia, de- plicación se da sobre todo en pacientes ancianos, abandona-sinterés por la alimentación, llanto ronco, estreñimiento o dos, y predomina en invierno. En otros casos, el coma mixe-presencia de una gran fontanela anterior o una fontanela dematoso representa una complicación de la enfermedad yaposterior abierta. Un dato importante, pero que evidente- diagnosticada, aunque no siempre bien tratada. Unas vecesmente sólo se investiga si existe una sospecha previa, consis- su aparición es espontánea, pero otras es desencadenadate en la ausencia de los puntos de osificación de la epífisis fe- por una serie de causas, entre las que cabe citar la exposi-2070
  • 64. ENFERMEDADES DEL TIROIDESción al frío, la infección, la insuficiencia respiratoria, la into- mune, ya que estos anticuerpos son positivos en un tercio dexicación acuosa, la hipoglucemia, y el consumo de analgési- los casos y pueden acompañar o preceder a la aparicióncos, mal metabolizados por el individuo hipotiroideo. de una anemia perniciosa. El enfermo en coma mixedematoso presenta, además de El médico debe recordar algunos cambios bioquímicosun coma más o menos profundo, los signos y síntomas co- que pueden aparecer en el hipotiroidismo y que, aunque norrespondientes a un hipotiroidismo de larga evolución no tra- tienen valor específico, pueden ayudar a despertar la sospe-tado o insuficientemente tratado. La hipotermia es común, a cha de la afección. Entre ellos deben citarse el aumento delveces muy intensa; se considera que una temperatura rectal colesterol, de la CPK, de la ASAT y de la láctico-deshidroge-inferior a 32 °C constituye un índice de mal pronóstico. La hi- nasa (LDH).poglucemia es poco frecuente y, cuando aparece, suele estarproducida por insuficiencia suprarrenal, ya sea por tratarse Diagnóstico diferencial. El hipotiroidismo del adulto sede un hipotiroidismo hipofisario o bien por la asociación de puede confundir en ocasiones con el síndrome nefrótico poruna enfermedad autoinmune tiroidea y suprarrenal (síndro- la hinchazón y la palidez de la piel; esta última y la anemiame de Schmidt). La eliminación de agua está disminuida, ob- acompañante también pueden originar confusión con proce-servándose con bastante frecuencia una importante hipona- sos hematológicos. No es excepcional, por tanto, que el diag-tremia dilucional. Este trastorno se ha atribuido a una nóstico se establezca en servicios de nefrología o hematolo-secreción inadecuada de ADH. La intoxicación acuosa y la gía donde erróneamente han sido remitidos los pacientes. Enhiponatremia pueden ser factores coadyuvantes del deterio- los casos de hipotiroidismo infantil es indispensable pensarro de la conciencia. Por último, otro dato muy importante es en esta enfermedad, dada la importancia de su reconoci-la frecuencia con que aparecen graves trastornos ventilato- miento precoz, ante el menor trastorno del desarrollo intelec-rios. Se han citado como posibles causas la depresión del tual, cualquier defecto del crecimiento o de la maduracióncentro respiratorio, la interferencia de la conducción neuro- esquelética. En todos los casos de coma metabólico debenal o de la transmisión neuromuscular respiratoria, la infiltra- pensarse en la posibilidad de un coma mixedematoso, yación mucoide del árbol bronquial y alteraciones en la mem- que la omisión del diagnóstico correcto es muy grave en es-brana alveolocapilar. En cualquier caso, la oximetría y la tas circunstancias.pCO2 deben valorarse minuciosamente en cada paciente Un aspecto muy importante del diagnóstico diferencial delafecto de coma mixedematoso y, en caso de que existan al- hipotiroidismo consiste en la distinción entre las formas pri-teraciones ventilatorias, como se verá más adelante, se han marias de las que son de origen hipofisario o hipotalámico.de tomar sin demora las medidas oportunas. Los datos clínicos ofrecen poca ayuda al respecto, con ex- cepción de la hipercolesterolemia que se da sólo en las for-Diagnóstico. El diagnóstico de la forma completa de hipoti- mas primarias, la menor tendencia a la infiltración mucoideroidismo del adulto es fácil de establecer clínicamente por de las formas secundarias y terciarias, o la semiología propia,poco que se tenga en cuenta dicha posibilidad. No obstante, si la hay, de la afección hipotálamo-hipofisaria. (Para máses curioso que una enfermedad con una sintomatología tan detalle, véase Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisa-florida pueda persistir durante años sin ser diagnosticada o rio.)bien confundida con otros procesos. En las formas pocoavanzadas o paucisintomáticas, el diagnóstico clínico es más Evolución y pronóstico. El pronóstico ha variado radical-difícil, por lo que la enfermedad a menudo pasa inadvertida. mente desde la introducción de la terapéutica sustitutiva. An-Las formas asintomáticas del hipotiroidismo latente sólo se tes de ésta los pacientes sobrevivían 10-20 años de manerapueden descubrir mediante las pruebas de laboratorio. precaria y solían fallecer por insuficiencia cardíaca, infeccio- El diagnóstico del hipotiroidismo del recién nacido y del nes intercurrentes o coma mixedematoso. En la actualidad,niño suele ser difícil de establecer por los datos clínicos en el hipotiroideo adulto correctamente tratado consigue librar-las fases iniciales. No obstante, si el pediatra está atento y co- se de todos los signos y síntomas de la enfermedad y alcanzanoce bien el problema, puede captar un dato guía que con- una supervivencia normal. En el hipotiroidismo del reciénduzca al diagnóstico. En el caso del hipotiroidismo neonatal nacido y del niño el pronóstico depende de la prontitud conse ha producido un avance decisivo (véase más adelante) que se realicen el diagnóstico y el tratamiento de la afección.con la determinación sistemática de la T4 o la TSH en el re- Ya se ha comentado que el retraso en su inicio implica elcién nacido. grave riesgo de que el paciente presente como secuela un La determinación más útil para el diagnóstico del hipotiroi- déficit mental permanente. Este peligro es tanto mayor cuan-dismo primario es la TSH basal, que está invariablemente ele- to más precoz es la aparición del hipotiroidismo, y disminu-vada en esta afección. En la actualidad, la solicitud de la T4 li- ye mucho cuando la enfermedad se inicia después de losbre suele acompañar la de la TSH basal para establecer el 2 años de edad. Las anomalías del esqueleto y el déficit dediagnóstico de hipotiroidismo. La determinación de la T4 total crecimiento son más reversibles que el retraso mental, perono aporta ventaja alguna sobre la de la TSH y la T4 libre ante también pueden convertirse en definitivos si el tratamientoesta sospecha diagnóstica, y todavía menos ventaja tiene la sustitutivo tarda mucho en instaurarse.de la T3, ya que en ocasiones la T3 sérica está poco disminui- Es importante recordar aquí que no todas las formas de hi-da o es normal, debido a una relativa mayor secreción de potiroidismo son definitivas e irreversibles, ya que algunasesta hormona o a una superior conversión periférica de T4 en son transitorias (tabla 16.19). Las formas más habituales deT3. Cuando ante un caso inequívoco de hipotiroidismo con hipotiroidismo transitorio en el adulto son las que aparecendisminución de la T4 libre la TSH es normal o baja, deben po- tras la tiroidectomía subtotal en la enfermedad de Graves-Ba-nerse en marcha las exploraciones necesarias para diagnosti- sedow o en el bocio multinodular, tras la hemitiroidectomíacar un probable hipotiroidismo secundario o terciario. La realización de otras pruebas tiroideas raras veces estáindicada. El estudio de la presencia en el suero de anticuer- TABLA 16.19. Formas de hipotiroidismo transitoriopos antitiroideos es una exploración válida para establecer el Tiroidectomía subtotaldiagnóstico de tiroiditis autoinmune como etiología del hipo- Hemitiroidectomía por adenoma tóxicotiroidismo. La gammagrafía tiroidea no está indicada en el hi- Terapéutica con 131I en el hipertiroidismopotiroidismo del adulto. En cambio, en la hipofunción tiroi- Tiroiditis de De Quervain (fase avanzada)dea del recién nacido y del niño la gammagrafía tiroidea Tiroiditis indolora linfocitaria (fase avanzada) Hipotiroidismo fugaz en el pospartopuede aportar información diagnóstica adicional en el caso Hipotiroidismo transitorio del recién nacidode existir localizaciones ectópicas del tiroides. Hipotiroidismo producido por fármacos (amiodarona) u otras La determinación de los anticuerpos anticélula parietal sustanciasgástrica está justificada en el hipotiroidismo de origen autoin- 2071
  • 65. ENDOCRINOLOGÍAen el adenoma tóxico o tras la terapéutica con radioyodo en control del hipotiroidismo, existen datos definitivos para juz-la enfermedad de Graves-Basedow o en los bocios nodulares gar que el preparado de elección es la levotiroxina (L-tiroxi-tóxicos. En cualquiera de estos casos está justificada la abs- na, tiroxina, T4). Tras el inicio de su administración se produ-tención terapéutica durante un plazo que puede alcanzar los ce un incremento lento y gradual de las concentraciones6 meses si los síntomas y signos de hipotiroidismo no son im- séricas de T4 y T3, y con la dosis adecuada de sustitución seportantes, ya que de este modo muchos de estos pacientes consigue mantener aquéllas dentro de los límites de la nor-podrán recuperar el eutiroidismo gracias al consiguiente in- malidad. En cambio, esto no ocurre si se utilizan tiroides de-cremento y acción de la TSH sobre el tejido tiroideo residual. secado o tiroglobulina, ya que se ha comprobado que su ri-Otra forma de hipotiroidismo transitorio es el que puede apa- queza en T4 y T3 varía ampliamente. En enfermos tratadosrecer en fases avanzadas de la tiroiditis subaguda de De con dosis de tiroides desecado aparentemente correctas esQuervain. Este hipotiroidismo suele ser de intensidad y dura- frecuente observar cifras elevadas de T3 circulante. Lo mismoción moderadas, de modo que rara vez tiene traducción clí- ocurre al utilizar dosis, al parecer adecuadas, de T3 o de unnica, pudiendo sólo demostrarse por las correspondientes preparado con mezcla de T4 y T3. El tema está, pues, definiti-determinaciones hormonales. Otro tipo de hipofunción tiroi- vamente resuelto, y debe considerarse a la levotiroxinadea transitoria en el adulto es la que puede aparecer en una como el tratamiento de elección. Sólo existe alguna indica-fase avanzada de evolución de la tiroiditis indolora linfocita- ción aislada de administración de T3 basada en la rapidezria, ya sea en la forma aislada o bien asociada con el puerpe- con que se instauran y desaparecen sus efectos. La equiva-rio (tiroiditis posparto). lencia aproximada de los preparados de tiroides de uso clíni- Otra forma interesante de hipotiroidismo transitorio es la co a la dosis diaria con la que suele obtenerse una buenaque en ocasiones presenta el recién nacido y que es bien co- compensación del hipotiroidismo del adulto es la siguiente:nocida desde que se han puesto en marcha los programas de 120 mg de tiroides desecado, 125 µg de levotiroxina o 50 µgdetección del hipotiroidismo congénito. El hipotiroidismo de T3. Desde que se utiliza casi sólo la levotiroxina para eltransitorio neonatal puede ser producido por déficit de yodo, tratamiento del hipotiroidismo y se puede controlar su efica-por paso transplacentario de diversas sustancias bociógenas, cia con métodos de alta sensibilidad para la determinaciónentre las que debe incluirse el mismo yodo, o quizá por paso de la TSH, diversos estudios han demostrado que las dosis re-de anticuerpos antitiroideos (ILLIG, 1979). La reevaluación del queridas de T4 son algo menores de las que se estimaba hacehipotiroidismo neonatal no debe efectuarse antes de la edad algunos años. En la actualidad, la dosis media de T4 requeri-de un año para que la supresión temporal de la medicación da para el tratamiento del hipotiroidismo del adulto oscilaresulte lo menos nociva posible para el cerebro. La técnica entre 0,11 y 0,13 mg diarios. Esta dosis media, no obstante,más adecuada, según RUTH ILLIG, consiste en el cambio de sufre importantes variaciones individuales que han de esti-medicación tiroidea, pasando a administrar T3 durante 3 se- marse en cada paciente. Las necesidades de T4 disminuyenmanas; tras una interrupción de la medicación durante 5-7 con la edad, de modo que tienen un valor medio de 0,09-días se determinan las hormonas tiroideas y la TSH, pu- 0,11 mg/día en los pacientes mayores de 60 años. Existen da-diendo opcionalmente realizarse una gammagrafía y una tos recientes basados en frecuentes determinaciones de lacaptación de radioyodo. Esta pauta de exploración suele TSH basal (MANDEL et al, 1990) que demuestran que muchasproporcionar una información suficiente para establecer un pacientes hipotiroideas requieren un discreto aumento de ladiagnóstico definitivo. dosis de levotiroxina en el curso del embarazo. Un aspecto interesante en relación con el estudio evoluti- Seguidamente se comentan las pautas terapéuticas más re-vo del hipotiroidismo es el que hace referencia a la tiroiditis comendables en el hipotiroidismo del adulto, en el del niñoautoinmune asintomática con hipotiroidismo latente. El diag- y en el coma mixedematoso. El inicio del tratamiento en elnóstico de esta entidad se establece por la presencia de anti- hipotiroidismo del adulto debe realizarse con precaución encuerpos antitiroideos séricos con una TSH elevada y cifras de los casos graves de evolución prolongada, en individuos dehormonas tiroideas normales. Se sabe que los anticuerpos edad avanzada y en pacientes afectos de hipertensión arte-antitiroideos circulantes pueden desaparecer y las cifras de rial, arritmias, insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica.TSH disminuir espontáneamente, de modo que muchos Cuando se suman más de una de las circunstancias citadas,de estos pacientes nunca llegarán a padecer un hipotiroidis- el inicio de la medicación debe ser muy prudente. Otra cir-mo clínico. Los estudios realizados permiten afirmar que la cunstancia que obliga a extremar la prudencia es que se tra-probabilidad de sufrir un hipotiroidismo clínico aumenta te de un hipotiroidismo secundario o terciario con hipocorti-cuando están presentes las dos anomalías (anticuerpos anti- cismo acompañante. En tal caso, la tiroidoterapia no debetiroideos positivos y TSH elevada) y sobre todo cuando exis- iniciarse antes de haber instaurado la corticoterapia sustituti-ten niveles muy elevados de hormona tirotropa. A partir de va, ya que de otro modo podría desencadenar una grave cri-los datos señalados, la conducta más oportuna ante una tiroi- sis addisoniana. En adultos jóvenes con corazón sano laditis autoinmune asintomática con hipotiroidismo latente, es- dosis inicial de tiroxina puede ser de 0,05-0,1 mg/día segúnpecialmene si la TSH está poco elevada, consistiría en limi- sea la intensidad del proceso. En los pacientes mayores detarse a un control periódico del paciente sin realizar ningún 45 años o afectos de cardiopatía la dosis inicial debe oscilartipo de tratamiento. El tema, no obstante, es objeto de con- entre 0,025 y 0,05 mg/día. En los individuos de edad avanza-troversia, ya que algunos autores creen más oportuno tratar a da afectos de cardiopatía isquémica o arritmias cardíacas, laestos pacientes con el fin de corregir las posibles alteracio- dosis inicial debe ser especialmente prudente, oscilando en-nes clínicas o bioquímicas inaparentes. tre 0,0125 y 0,025 mg/día. En los pacientes con cardiopatía isquémica la tiroidoterapia suele ser un factor desencade-Tratamiento. Consiste en la administración ininterrumpida nante o agravante de las crisis de angina, por lo que las dosisy con dosis adecuadas de hormonas tiroideas. Dado que, iniciales de levotiroxina deben ser muy prudentes, como yacon excepción de los casos de hipotiroidismo transitorio, la se ha indicado, y los eventuales incrementos han de instau-situación de hipofunción tiroidea es definitiva e irreversible, rarse lenta y espaciadamente. El adecuado manejo de la ti-el inicio del tratamiento debe ir precedido por una amplia roidoterapia y de la medicación antianginosa puede permitirexplicación al paciente y a sus familiares en la que se precise obtener una buena compensación del hipotiroidismo, perola necesidad de mantenerlo de forma ininterrumpida duran- en ocasiones es mejor tolerar un pequeño grado de hipofun-te toda la vida. ción tiroidea que exponerse a una agravación de la angina. La tiroidoterapia se ha efectuado con los siguientes prepa- Los pacientes en la fase inicial del tratamiento deben con-rados, todos ellos útiles para conseguir el control de la enfer- trolarse con relativa frecuencia (4-6 semanas). En las visitasmedad: tiroides desecado, tiroglobulina, levotiroxina, T3 y de control debe hacerse una valoración cuidadosa de los sig-una mezcla de estas dos últimas hormonas en la proporción nos y síntomas de la enfermedad y examinar los datos del la-de 9:1 o de 4:1. Aunque con todos ellos se consigue un buen boratorio (T4 libre y TSH). El objetivo, que va obteniéndose2072
  • 66. ENFERMEDADES DEL TIROIDESpaulatinamente, es la desaparición de todos los signos y sín- avanzada y el compromiso circulatorio o ventilatorio son ín-tomas del hipotiroidismo y también la normalización de los dices para escoger más bien dosis bajas iniciales de tiroidote-datos de laboratorio, sobre todo los de la TSH. Una vez al- rapia, mientras que en individuos de menos edad y sin gran-canzados estos objetivos, las visitas de control pueden espa- des problemas en las áreas circulatoria y ventilatoria seciarse mucho, ya que las necesidades de hormonas tiroideas puede comenzar con dosis mayores. En nuestra opinión lasufren muy pocas variaciones. En opinión del autor, si no administración simultánea de hidrocortisona es obligadahay alguna razón que aconseje lo contrario, es suficiente una (100 mg intravenosos cada 8-12 h en la fase inicial), ya querevisión clínica y analítica una vez al año. en una emergencia no puede descartarse el origen hipotalá- La estrategia terapéutica en el hipotiroidismo del recién na- mico o hipofisario del hipotiroidismo y, por otra parte, auncido y del niño es algo distinta, ya que en modo alguno es en el mixedema primario existe un déficit de secreción depermisible una hipodosificación, aunque sea por poco tiem- ACTH en el estrés. Las dosis de hidrocortisona se disminuyenpo, pues esta situación metabólica es muy perjudicial para la paulatinamente a medida que se va produciendo la mejoríamaduración esquelética y, sobre todo, para el desarrollo del paciente y se pasa a la vía oral y a la dosis de sustituciónmental. Es preferible que exista una sobredosificación mode- definitiva en los casos de hipotiroidismo secundario o tercia-rada antes que correr el riesgo de un déficit en la medica- rio o bien a la supresión en los casos de mixedema primario.ción. No obstante, este exceso de dosificación tampoco está Los trastornos hidroelectrolíticos deben corregirse conexento de riesgos, ya que se ha descrito una maduración atención en estos pacientes, pero es necesario tener en cuen-ósea acelerada con sinostosis craneal prematura y eventual ta que los requerimientos de agua son escasos, ya que suelenincremento de la presión intracraneal y consiguiente sufri- presentar retención acuosa, la respiración se halla disminui-miento cerebral. da y las hormonas tiroideas administradas inician la movili- La dosis diaria inicial aconsejada de levotiroxina para el zación del líquido intersticial. En nuestra experiencia (SOLER-recién nacido es de 0,025 mg los tres primeros días, para pa- OBRADORS et al, 1975), las necesidades iniciales de líquido nosar después a 0,05 mg/día. Durante los primeros 1-2 años de superan los 1.000 mL/día de suero glucosado isotónico. Lavida la TSH basal no es del todo eficiente para controlar la administración de sodio debe ajustarse individualmente se-dosificación, cuyo objetivo ha de ser mantener la T4 total su- gún el grado de hiponatremia, aunque debe tenerse en cuen-perior a los 10 µg/dL. A partir de los 2 años de edad el cua- ta que dicho trastorno es en buena parte dilucional. Dedro clínico y la TSH basal son los mejores datos para ajustar acuerdo con este criterio, y dado que el pool total de sodiola dosis de tiroxina. La dosis de T4 ideal en los niños de 1 a 5 suele ser normal o estar aumentado, este electrólito sóloaños oscila alrededor de los 6 µg/kg/día, en los de 6 a 10 debe administrarse si las cifras de natremia son inferiores aaños es de 4 µg/kg/día y a partir de los 11 años hasta el final 128-125 mEq/L. El aporte de glucosa debe, asimismo, ajustar-de la adolescencia es de 3 µg/kg/día. Estas dosis orientativas se en cada caso, de modo que si el déficit es importante hason relativas e incluso realmente superiores a las del adulto. de administrarse una solución glucosada hipertónica.Este hecho está justificado por el objetivo ya citado de evitar Una terapéutica ventilatoria adecuada es obligada si existenen cualquier caso la hipodosificación, pero también hay que hipoxemia e hipercapnia. La pauta de ventilación mecánicarelacionarlo con el hecho de que la degradación de la tiroxi- debe ser muy cuidadosa, puesto que la producción de CO2 yna en el niño es aproximadamente un 50% superior a la de el consumo de O2 de estos pacientes están francamente dis-los adultos. minuidos. Hay que indicar volúmenes corrientes iniciales no El coma mixedematoso constituye una emergencia médica superiores a 8 mL/kg, con frecuencias bajas (8-10 respiracio-de extraordinaria gravedad que exige un tratamiento minu- nes/min), con estricto control gasométrico, para evitar la alca-cioso y urgente. La pauta terapéutica del coma mixedemato- losis respiratoria por el respirador, siempre peligrosa por laso es compleja, en parte motivo de discusión, y debe ajustar- concomitancia de los trastornos hidroelectrolíticos.se en cada caso a las necesidades particulares del paciente. En caso de infección, ésta debe tratarse en la forma ade-Un aspecto especialmente controvertido en el tratamiento cuada. Por último, la hipotermia no exige un tratamiento es-del coma mixedematoso es el referente a la pauta y el tipo pecial, excepto que la temperatura sea inferior a 30 °C y, aunde hormonas tiroideas que se han de administrar. Algunos en este caso, el recalentamiento debe ser lento y progresivoautores defienden la administración de T3 por la rapidez de y no ha de iniciarse hasta que se haya comenzado el trata-su acción, otros la de T4, y otros una pauta combinada; asi- miento hormonal.mismo, mientras unos postulan la administración inicial de Esta serie de medidas complejas e individualizadas, quedosis altas, hay quienes consideran que estas dosis son inne- evidentemente requieren el ingreso del paciente en unacesarias e, incluso, peligrosas. unidad de cuidados intensivos con experiencia en el trata- Además, existe el problema de la vía de administración, miento del coma mixedematoso, permite mejorar algo elya que en España sólo se dispone de preparado inyectable pronóstico de la afección, que aún en la actualidad se asociade levotiroxina. La T3 puede, no obstante, ser administrada con una cifra de mortalidad tan elevada como el 60% (WAR-por sonda nasogástrica. En nuestra opinión, los argumentos TOFSKY, 1991).para defender las dosis elevadas (500 µg de levotiroxina porvía intravenosa como dosis inicial) no resultan convincentes,y sus riesgos pueden superar a sus ventajas. Entre las diversas Bibliografía especialpautas de dosificación defendidas por diferentes autores DELANGE F. Neonatal hipothyroidism: Recent developments. En: LAZA-cabe destacar la propuesta por WARTOFSKY (1991), quien RUS JH, HALL R (eds). Hypothyroidism and goiter. Baillieres Clincombina la administración de 0,01 mg de T3 cada 8 h, desde Endocrinol Metab 1988; 2: 637-652.el inicio del tratamiento hasta que el paciente pueda pasar a ILLIG R. Congenital hypothyroidism. En: EVERED D, HALL R (eds). Hy- pothyroidism and goiter. Clin Endocrinol Metab 1979; 8: 49-62.la tiroidoterapia normal de mantenimiento, con la adminis- JAMESON JL. Thyroid hormone resistance: pathophysiology at the mo-tración de levotiroxina mediante una dosis intravenosa ini- lecular level. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 708-711.cial de 0,2-0,3 mg, seguida de otra de 0,1 mg por la misma vía LARSEN PR, INGBAR SH. The thyroid gland. En: WILSON JD, FOSTER DWa las 24 h, y una de 0,05 mg el tercer día, que el paciente pue- (eds). Williams Textbook of endocrinology. Filadelfia, WB Saun-de ya tomar por vía oral si está consciente. Con esta pauta ders, 1992; 356-487.combinada se pretende satisfacer las necesidades inmedia- MANDEL JS, LARSEN PR, SEELY WE, BRENT AG. Increased need for thyro-tas de hormona y, al mismo tiempo, restablecer de modo xine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. Npaulatino el pool extratiroideo de tiroxina. A pesar de que Engl J Med 1990; 323: 91-96. REFETOFF S, WEISS RE, USALA SJ. The syndromes of resistance to thyroidesta pauta parece muy razonable, creemos que la tiroidotera- hormone. Endocr Rev 1993; 14: 348-390.pia en el coma mixedematoso debe ajustarse a cada situa- SANMARTÍ AM, PERMANYER MIRALDA G, CASTELLANOS JM, FOZ SALA M, GALARDción individual en función de la edad del paciente, la situa- RM, SOLER SOLER J. Chronic administration of amiodarone and thy-ción circulatoria y el estado ventilatorio. La edad más roid function. A follow-up study. Am Heart J 1984; 108: 1.262-1.268. 2073
  • 67. ENDOCRINOLOGÍASAWIN CT. Hypothyroidism. En: KAPLAN MM, LARSEN PR (eds). Thyroid TABLA 16.20. Clasificación de los procesos que cursan disease. Med Clin North Am 1985; 69: 989-1.004. con hipertiroidismoSOLER OBRADORS M, TOMASA A, CERDÁ M, LATORRE F, LEÓN C, PERACAULA J et al. Coma hipotiroideo e hipoventilación alveolar. A propósito Enfermedad de Graves-Basedow de cinco casos tratados con ventilación alveolar. Med Clin (Barc) Bocios nodulares tóxicos 1975; 65: 111-117. Adenoma tóxicoWARTOFSKY L. Myxedema coma. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RD (eds). Bocio multinodular tóxico Werner and Ingbar’s the thyroid. A fundamental and clinical text. Otros procesos que pueden cursar con hiperfunción tiroidea Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 1.084-1.091. entidad más importante entre las que producen hipertiroidis- mo. Está ampliamente difundida por todas las áreas geográfi- cas y puede aparecer a cualquier edad, aunque se observa,Hipertiroidismo* sobre todo, en la tercera y la cuarta décadas de la vida. Al igual que la mayoría de las tiroidopatías, y como se ha se- En sentido amplio se denomina hipertiroidismo a la pre- ñalado, la enfermedad de Graves-Basedow es mucho más fre-sencia de un trastorno funcional del tiroides caracterizado cuente en la mujer que en el varón. La incidencia en relaciónpor la secreción, y el consiguiente paso a la sangre, de canti- con el sexo varía con la edad, de modo que después de losdades excesivas de hormonas tiroideas en relación con las 45 años la relación es sólo de 3:1 a favor de la mujer, y antesnecesidades del organismo. Este trastorno hiperfuncional ti- de los 8 años es tan frecuente en las niñas como en los niños.roideo, con independencia de su etiología y su sustrato ana-tómico, se traduce por un cuadro clínico de gran expresivi- Etiopatogenia. El hito fundamental para la comprensión pa-dad denominado hipertiroidismo o tirotoxicosis. togénica de esta enfermedad se produjo en 1956, cuando ADAMS y PURVES descubrieron en el suero de estos pacientesClasificación. En la tabla 16.20 se muestra una clasificación la existencia de una inmunoglobulina capaz de estimular elde los procesos que cursan con hipertiroidismo. tiroides del ratón, el estimulante tiroideo de acción prolonga- La enfermedad de Graves-Basedow constituye la entidad da (LATS). A partir de entonces se han producido notablesmás importante por su frecuencia, de modo que a menudo avances, sobre todo en el campo de las alteraciones inmuno-se identifican con ella los términos genéricos de hipertiroidis- lógicas, pero también en el de los aspectos etiológicos.mo o tirotoxicosis. Por esta razón, el cuadro general de la hi- En la actualidad está bien establecido que las inmunoglo-perfunción tiroidea se estudiará junto con dicha entidad bulinas del tipo G, que se encuentran en el suero de estos pa-morbosa. cientes, son autoanticuerpos dirigidos contra el componente El adenoma tóxico y el bocio multinodular tóxico constitu- de la membrana celular tiroidea, entre los que se incluye elyen dos entidades, quizá relacionadas, que cursan con hiper- propio receptor de la TSH. Esta unión de las inmunoglobuli-tiroidismo y cuya etiología es completamente distinta de la nas con el receptor activa el sistema adenilciclasa dando lu-del morbo de Basedow. gar a una serie de reacciones que producen el crecimiento ti- El otro grupo incluye una serie de procesos, alguno de los roideo y la hipersecreción hormonal. La denominación decuales se estudiará en otros apartados, que en ciertas ocasio- estos autoanticuerpos resulta compleja y algo confusa, y hanes pueden cursar con hipertiroidismo. estado determinada, en gran parte, por el fundamento de las distintas técnicas utilizadas para su valoración. En este apar- tado se utiliza la denominación TSI (thyroid stimulating im-Enfermedad de Graves-Basedow munoglobulin) para indicar la capacidad de estas immuno- globulinas en la estimulación de la actividad del sistema Conocida en Europa continental como enfermedad de Ba- adenilciclasa en diversos cultivos celulares.sedow o de Parry –por ser este autor quien describiera, por Un elevado porcentaje de los pacientes afectos por la en-vez primera, la enfermedad en 1786, aunque en 1840 lo hicie- fermedad de Graves presenta, además, en su suero anticuer-ra en forma mucho más perfecta el médico de Merseburgo, pos antitiroglobulina, antisegundo antígeno coloide y antipe-Basedow– y, en los países anglosajones, como enfermedad roxidasa tiroidea (antimicrosoma), lo cual constituye unde Graves, se trata de una afección multisistémica, de pato- dato más que confirma la alteración inmunitaria de esta afec-genia autoinmune y caracterizada clínicamente por: a) hi- ción. En los últimos años, diversos estudios han demostradoperplasia difusa de la glándula tiroides con hiperfunción (ti- que el suero de estos pacientes contiene, además, otros anti-rotoxicosis); b) oftalmopatía infiltrativa, y c) en ocasiones, cuerpos denominados TGI (thyroid growth immunoglobulin),mixedema pretibial. Lo más común es que varias de las ma- caracterizados por la capacidad de producir crecimiento ti-nifestaciones clínicas citadas aparezcan combinadas, si no roideo tras su unión con el receptor de TSH, sin estimular ne-todas ellas, por lo menos dos, entre las que no suele faltar la cesariamente la función.tirotoxicosis, que es, sin duda, el elemento más importante La inmunidad celular también podría participar en la pato-de la entidad nosológica. Sin embargo, de manera excepcio- genia del proceso. A partir de una publicación inicial ennal, puede aparecer aislada una sola de las manifestaciones 1983 (PUJOL-BORRELL et al), este grupo de trabajo y otros auto-citadas menos frecuentes, como el exoftalmos infiltrativo o res han puesto de manifiesto hallazgos que podrían tenerincluso el mixedema pretibial, sin tirotoxicosis. Lo habitual es gran trascendencia en la comprensión de la patogenia de laque, tarde o temprano, se instaure la sintomatología típica de enfermedad de Graves-Basedow y de otros procesos autoin-la tirotoxicosis que aclara definitivamente el cuadro clínico. munes. Es bien conocido que el primer estadio en la produc- La enfermedad es de aparición frecuente, aunque su inci- ción de cualquier respuesta inmunitaria consiste en la pre-dencia real resulta difícil de establecer. Se ha calculado que sentación del antígeno a las células del sistema inmune, yla prevalencia del proceso en EE.UU. alcanza al 0,4% de la que ésta es realizada por células especializadas en esta fun-población. En un estudio epidemiológico realizado en la po- ción, como los macrófagos y las células dendríticas. En lasblación de Wickham (Inglaterra) la incidencia pasada y pre- publicaciones citadas se ha puesto de manifiesto que las cé-sente de la enfermedad alcanzaba al 2,7% en las mujeres y 10 lulas foliculares tiroideas expresan moléculas HLA de clase IIveces menos en los varones (TUNBRIDGE et al, 1977). La enfer- en su membrana cuando son activadas por determinadas lin-medad de Graves-Basedow constituye, por su frecuencia, la focinas, y que también se encuentra esta expresión de forma espontánea en células foliculares de tiroides en la enferme- dad de Graves-Basedow y en la tiroiditis de Hashimoto. Estos*M. Foz Sala y A. Sanmartí Sala hallazgos condujeron a la formulación de una nueva hipóte-2074
  • 68. ENFERMEDADES DEL TIROIDESsis patogénica de la enfermedad de Graves-Basedow y de lulas foliculares, que pueden adoptar una disposición papi-otros procesos autoinmunes por el citado grupo de trabajo lar. La luz del folículo aparece más pequeña y con menos co-(PUJOL-BORRELL, BOTTAZZO). Según esta hipótesis, un desenca- loide, y en la periferia del coloide y en contacto con las célu-denante, hasta ahora desconocido, daría lugar a la produc- las foliculares se observan vacuolas de resorción. Es muyción de interferón gamma por los linfocitos T, que induciría frecuente la existencia de una rica infiltración linfoide.la expresión de HLA de clase II en las células foliculares tiroi- El aspecto histológico del tiroides en la enfermedad dedeas. Éstas presentarían, así, sus autoantígenos a los linfoci- Graves se normaliza notablemente cuando el paciente se so-tos T colaboradores, iniciándose, de este modo, la respuesta mete a tratamiento con yodo. En cambio, la administracióninmunitaria. Esta respuesta, en situación de déficit de los me- de tioderivados acentúa los cambios hiperplásicos de lacanismos supresores de la inmunidad, originaría la enferme- glándula.dad autoinmune. La enfermedad de Graves-Basedow produce también alte- La patogenia de la oftalmopatía infiltrativa que forma parte raciones anatomopatológicas extratiroideas, entre las que de-del cuadro clínico de la enfermedad de Graves-Basedow no ben destacarse las siguientes:está perfectamente aclarada, aunque también en este campo Órbita. Se aprecia abundante infiltración celular, especial-se han producido notables avances en los últimos años. Hoy mente linfoplasmocitaria. Asimismo, hay un edema impor-día se acepta que la oftalmopatía de Graves es también una tante, con aumento de la grasa retrorbitaria y depósito deenfermedad autoinmune dirigida, casi con toda certeza, con- mucopolisacáridos.tra los antígenos de la musculatura extraocular. Se ha demos- Musculatura orbitaria. Habitualmente se observa un au-trado la existencia de anticuerpos y de respuestas de la inmu- mento del grosor de la musculatura por infiltración inflama-nidad celular dirigidos contra los citados antígenos, pero toria crónica, aumento de los mucopolisacáridos intersticia-todavía no ha podido establecerse con certeza si las lesiones les y fibrosis, mientras que las fibras musculares se atrofian etisulares son producidas por linfocitos citotóxicos, por inmu- hialinizan (seudohipertrofia de la musculatura orbitaria).nocomplejos circulantes o por autoanticuerpos. Órganos linfáticos. Hay hiperplasia linfoide con aumento La afección de la musculatura extraocular ocurre, en ma- de tamaño del bazo y del timo.yor o menor grado, en la gran mayoría de los pacientes afec- Musculatura esquelética. En algunos casos se observantos de enfermedad de Graves-Basedow, y por otra parte sólo atrofia celular, vacuolización, pérdida de la estriación, infil-en algunos pacientes con oftalmopatía de Graves no ha sido tración grasa y depósito de mucopolisacáridos en el intersti-posible demostrar la presencia de alteraciones tiroideas. cio. En ocasiones hay lesiones similares en el miocardio.Pese a que algunos autores sostienen que es mejor conside- Huesos. Puede advertirse pérdida de masa ósea, con au-rar la oftalmopatía de Graves como una entidad separada, de mento de la actividad de remodelado.acuerdo con la indudable realidad clínica parece más ade-cuado seguir considerándola una parte integrante de la en- Cuadro clínico. La tríada que caracteriza el proceso estáfermedad de Graves-Basedow. constituida por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopatía. A En cuanto a los factores etiológicos que pueden poner en esta tríada diagnóstica cabría añadir un cuarto elemento, ca-marcha la alteración inmunológica de la enfermedad de Gra- racterístico, pero de aparición muy poco frecuente que es elves-Basedow, los conocimientos son más limitados, aunque mixedema pretibial. Como más adelante se indica, la enfer-también en este campo se han producido avances. Diversos medad se presenta muy a menudo con una forma clínica in-estudios han demostrado que existe una agregación familiar completa o disociada, realidad que siempre debe recordarsehereditaria de la enfermedad de Graves y de otras tiroidopa- para facilitar la labor diagnóstica.tías autoinmunes y también una asociación y agregación fa- Dividiremos este apartado en seis subapartados. En losmiliar entre esta enfermedad y otras alteraciones no tiroideas cuatro primeros se describen la citada tríada diagnóstica y elde conocida patogenia autoinmune. Otro argumento impor- mixedema pretibial, en el quinto las principales formas clíni-tante a favor de la predisposición genética a padecer esta en- cas del proceso, y en el sexto las complicaciones que pue-fermedad se relaciona con el descubrimiento de su asocia- den plantear problemas más graves en el curso de la enfer-ción con la presencia de determinados antígenos del sistema medad.mayor de histocompatibilidad. 1. Hipertiroidismo. El incremento de hormonas tiroideas Es probable que otros factores, como infecciones víricas, circulantes puede producir diversos signos y síntomas por al-algunos fármacos y especialmente los yoduros, puedan ac- teraciones funcionales de los aparatos y sistemas del organis-tuar como desencadenantes del proceso por un mecanismo mo.no bien conocido. Es clásica la noción de que el estrés, so- Alteraciones generales. Destacan las relacionadas con unabre todo psíquico, puede preceder a la aparición de la enfer- excesiva termogénesis del organismo. Los pacientes advier-medad de Graves-Basedow. ten un aumento de sensibilidad al calor, y suelen referir su- En resumen, con los conocimientos actuales (1993), es posi- dación excesiva, que es caliente y generalizada. Entre los sín-ble afirmar que la enfermedad de Graves-Basedow es un proce- tomas y signos generales deben destacarse también astenia,so de patogenia autoinmune, en el que la hiperfunción tiroidea poliuria y polidipsia frecuente y pérdida de peso, aunque eldepende de la producción de inmunoglobulinas estimulantes apetito suele estar conservado o incluso aumentado.del tiroides que ocurre en una población predispuesta, a tra- Piel y faneras. La piel está caliente y húmeda como resulta-vés, en parte, de los genes del sistema HLA, predominantemen- do de vasodilatación cutánea y excesiva sudación. Con fre-te femenina, por herencia de una alteración inmunológica de cuencia se aprecia eritema palmar. Pueden observarse au-mecanismo desconocido. Es posible, aunque no se ha compro- mento o disminución de la pigmentación cutánea, que tienebado, que diversos factores etiológicos como las infecciones ví- distinto significado fisiopatológico. La hiperpigmentación pa-ricas, los fármacos, la administración de yoduros o las emocio- rece estar relacionada con una posible hipersecreción denes puedan actuar como desencadenantes de la afección a ACTH secundaria a un metabolismo acelerado del cortisol,través de mecanismos desconocidos capaces de influir en la mientras que la hipopigmentación en forma de vitíligo con-homeostasia inmunológica del paciente. siste en una alteración de la piel, también de patogenia au- toinmune, que con frecuencia se asocia con la enfermedadAnatomía patológica. El tamaño del tiroides está agranda- de Graves-Basedow. Otra alteración de la piel, no relaciona-do y su peso suele oscilar entre 30 y 150 g. La glándula está da con la hipersecreción de hormonas tiroideas sino con lahipervascularizada y presenta un aspecto carnoso, con la su- patogenia autoinmune del proceso, es el mixedema pretibialperficie relativamente lisa. o dermopatía infiltrativa, que aparece en ocasiones en la en- Desde el punto de vista microscópico destacan la hipertro- fermedad de Graves-Basedow (véase más adelante).fia y la hiperplasia del epitelio folicular; los folículos suelen El cabello se vuelve fino y en ocasiones frágil. Las uñas pue-aumentar de tamaño, con incremento de la altura de las cé- den sufrir también alteraciones, transformándose en blandas y 2075
  • 69. ENDOCRINOLOGÍAfriables. En ocasiones aparece una alteración característica TABLA 16.21. Frecuencia de los diversos síntomas y signosdenominada uñas de Plummer, que consiste en un fenómeno en 247 pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow*de onicólisis con despegamiento de la parte distal de la uñadel lecho ungueal. Síntomas (%) Signos (%) Aparato circulatorio. Las repercusiones del hipertiroidismo Nerviosismo o 99 Taquicardia 100sobre el aparato circulatorio son constantes y pueden adqui- intranquilidad Bocio 100rir gran trascendencia clínica. La resistencia vascular periféri- Hiperhidrosis 91 Piel fina, caliente y roja 97ca está disminuida y el gasto cardíaco aumentado como con- Hipersensibilidad 89 Temblor 97secuencia del incremento del volumen sistólico y de la al calor Soplo en región tiroidea 77frecuencia cardíaca. El aumento de esta última es constante, Palpitaciones 89 Signos oculares 71de modo que prácticamente puede descartarse el diagnósti- Astenia 88 Fibrilación auricular 10co de hipertiroidismo si no existe taquicardia. El pulso es a Pérdida de peso 85 Esplenomegalia 10menudo saltón como consecuencia de un incremento de la Sed 82 Ginecomastia 10 Disnea 75 Eritema palmar 8presión sistólica y de un descenso de la diastólica. Los tras- Debilidad muscular 70tornos del ritmo, y muy especialmente la fibrilación auricu- Hiperorexia 65lar, aparecen con mucha frecuencia. Síntomas oculares 54 Los pacientes afectos de enfermedad de Graves-Basedow Caída del cabello 50presentan con mayor frecuencia prolapso de la válvula mi- Edema de piernas 35tral. Los factores patogénicos de esta asociación no se cono- Hiperdefecación 33cen, aunque la causa no parece ser el hipertiroidismo, ya (sin diarrea)que esta asociación no se observa en los pacientes afectos Diarrea 23 Anorexia 9de bocio multinodular tóxico. Estreñimiento 4 Aparato digestivo. Los pacientes refieren a menudo altera- Aumento de peso 2ciones del ritmo intestinal. La diarrea intensa es infrecuente,pero son comunes la mayor frecuencia y la menor consisten- *Tomada de WILLIAMS, 1992.cia de las deposiciones. En formas graves de la enfermedadpueden detectarse alteraciones de las enzimas hepáticas yen casos graves puede aparecer hepatomegalia e ictericia. Metabolismo. El exceso de hormonas tiroideas circulantes Sangre y sistema hematopoyético. Puede aparecer anemia produce diversos efectos metabólicos en el organismo. Sólonormocrómica y normocítica y también anemia perniciosa; se hará una breve referencia a los efectos sobre los hidratoseste último caso representa la asociación de un proceso, asi- de carbono, las grasas, las proteínas y la regulación del cal-mismo, de patogenia autoinmune. cio y del fósforo. Las alteraciones de la serie blanca no son relevantes. En La curva de glucemia suele ser anormal en el hipertiroidis-casos muy graves pueden observarse esplenomegalia y ade- mo. La anomalía más característica consiste en la apariciónnopatías. de un pico elevado a la hora, con una cifra normal o casi Sistemas nervioso y muscular. El paciente hipertiroideo re- normal a las 2 h. La secreción de insulina suele estar aumen-fiere nerviosismo, agitación, inquietud, taquilalia, hipercine- tada.sia y labilidad emocional. A diferencia de los enfermos an- El metabolismo de las grasas está muy acelerado en el hi-gustiados, el hipertiroideo es hiperactivo y sólo está limitado pertiroidismo, tanto su producción como su degradación,por su fatigabilidad, en parte de origen muscular y agrava- pero las anomalías resultantes, fácilmente objetivables por elda por el insomnio que a menudo padece. De forma excep- laboratorio, consisten en un incremento de los ácidos grasoscional, el hipertiroidismo puede producir reacciones psicóti- libres circulantes y en una disminución de la colesterolemia.cas de tipo maníaco depresivo, esquizoide o paranoide. El metabolismo de las proteínas está muy aumentado, La exploración permite objetivar un temblor fino sobre pero sobre todo su degradación, lo que se traduce en un ba-todo en las manos extendidas, pero también en la lengua y lance negativo de nitrógeno, pérdida de peso, debilidaden los párpados semicerrados. Los reflejos osteotendinosos muscular y tendencia a la hipoalbuminemia.son rápidos y vivos. El exceso de hormonas tiroideas parece actuar directa- La alteración de la musculatura esquelética es común en mente sobre el hueso favoreciendo su resorción. Este efectoel hipertiroidismo. Con frecuencia se limita a un incremento puede traducirse en la aparición de hipercalcemia, elimina-de la fatigabilidad muscular de predominio proximal, pero ción elevada de calcio y fósforo por la orina y por las heces een ocasiones puede alcanzar notable relevancia clínica incremento en las fosfatasas alcalinas del suero. Puede pro-constituyendo una auténtica miopatía tirotóxica. En las for- ducirse una desmineralización del hueso, demostrable radio-mas graves, el paciente puede estar incluso incapacitado lógicamente.para la marcha. Se ha descrito una asociación mayor que la 2. Bocio difuso. Constituye uno de los elementos de lacasual entre la enfermedad de Graves-Basedow y la miaste- tríada diagnóstica de la enfermedad de Graves-Basedow. Elnia grave, en relación con la patogenia autoinmune común a bocio de este proceso es habitualmente moderado o peque-ambos procesos. Una complicación rara es la parálisis perió- ño, aunque a veces alcanza un tamaño importante. El incre-dica que suele cursar con hipopotasemia durante las crisis. mento del tiroides es uniforme y, a la palpación, la superficiePredomina en los pacientes varones y se observa casi exclu- es lisa, y la consistencia, blanda o firme. El aumento de lasivamente en individuos de raza oriental. vascularización resulta muy evidente; se aprecian pulsacio- Sistema endocrino. El hipertiroidismo produce diversas al- nes por el tacto y un soplo mediante la auscultación. El bo-teraciones funcionales endocrinas, pero la mayoría de ellas cio basedowiano, a diferencia del bocio simple, nunca pro-poseen escasa relevancia clínica. Ya se ha citado la acelera- duce compresión.ción en el metabolismo del cortisol. Aunque la aparición de bocio es la regla en la enferme- En el área gonadal pueden producirse diversas alteracio- dad, y en algunas series, como en la citada en la tabla 16.21nes. En el varón puede haber una disminución de la potencia, es una alteración constante, en nuestra experiencia, en elpero al inicio del proceso existe en ocasiones un aumento de 47% de los casos el bocio era palpable pero no visible, y enla libido. En algunos casos se ha observado ginecomastia rela- el 2,5% no se palpaba agrandamiento tiroideo (SANMARTí etcionada con un incremento del nivel de conversión de andró- al, 1980).genos a estrógenos. En la mujer pueden observarse diversas 3. Oftalmopatía. La primera clasificación importante deirregularidades menstruales. La fertilidad está disminuida y, si los cambios oculares en la enfermedad de Graves-Basedowse produce el embarazo, el aborto es más frecuente de lo nor- fue realizada en 1969 por un comité especial de la Americanmal. Thyroid Association (ATA) dirigido por S.C. WERNER. En 1977,2076
  • 70. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.22. Clasificación abreviada de los cambios oculares en la enfermedad de Graves-Basedow Grado Definición 0 Ausencia de signos y síntomas físicos 1 Presencia de signos y ausencia de síntomas 2 Afectación de tejidos blandos (signos y síntomas) 3 Proptosis 4 Afectación de la musculatura extraocular 5 Afectación corneal 6 Pérdida de visión (afectación del nervio óptico)un comité adjunto a la ATA, dirigido por el mismo autor, pu-blicó varias modificaciones de la clasificación original; laclasificación tenía dos formas, una abreviada (tabla 16.22) yotra detallada. Desde el punto de vista tanto clínico como patogénicoaparecen dos tipos muy distintos de oftalmopatía: la no infil-trativa y la infiltrativa. Oftalmopatía no infiltrativa. También denominada oftalmo- Fig. 16.49. Enfermedad de Graves-Basedow. Oftalmopatía infiltrati-patía palpebrorretráctil, afecta por igual ambos ojos y presen- va.ta una evolución benigna y paralela a la del hipertiroidismo.Consiste en una tendencia a la retracción del párpado supe- muy parecida. La lesión se caracteriza por la acumulación derior. Si ésta es intensa, simula una auténtica protrusión del mucopolisacáridos ácidos entre los haces del colágeno dér-globo ocular, que nunca existe en este tipo de oftalmopatía. mico y tiene el aspecto de una induración violácea de la pielCuando es menos intensa, la retracción puede ponerse en que, casi siempre, se sitúa en la región pretibial (lo que expli-evidencia mediante la exploración del signo de Graefe: al di- ca su nombre), pero en ocasiones afecta el dorso de los piesrigir la mirada hacia abajo falla el movimiento correlativo del formando placas que pueden confluir. La localización en elpárpado superior, y entre su borde inferior y el superior de la dorso de las manos o en la cara, aunque posible, es excepcio-córnea queda visible una zona blanca de esclerótica. nal. A veces la dermopatía infiltrativa se asocia con osteoar- Oftalmopatía infiltrativa. Consiste en un trastorno específi- tropatía con acropaquía (acropaquía tiroidea).co de la enfermedad de Graves-Basedow no vinculado al gra- En la tabla 16.21 se señala la frecuencia de los diversos sín-do de hipertiroidismo acompañante, sino a complejas altera- tomas y signos observados por WILLIAMS en 247 pacientesciones de patogenia autoinmune típicas del proceso, que afectos de enfermedad de Graves-Basedow.cursan con infiltración del tejido retrorbitario y, a veces, mio- 5. Formas clínicas. A continuación se analiza en formapatía extraocular. Según DE GROOT et al (1984), esta oftalmo- somera los aspectos de las formas clínicas de la enfermedadpatía aparecería de modo clínicamente objetivable en el 25- que revisten mayor interés práctico, atendiendo a tres crite-33% de los pacientes afectos de enfermedad de Graves. El rios distintos: a) formas incompletas; b) formas dependientesdato más característico es la aparición de exoftalmos, que de la edad del paciente, y c) formas dependientes del predo-puede acompañarse de congestión vascular (fig. 16.49), que- minio de unos síntomas u otros.mosis, epífora, aumento de la tensión intraorbitaria y paresia Formas incompletas. La tríada sintomática que caracterizade los músculos oculomotores, que causan estrabismo y di- la enfermedad de Graves-Basedow consiste en hipertiroidis-plopía. El proceso puede afectar de modo desigual a ambos mo, bocio difuso y oftalmopatía. No obstante, es relativamen-ojos, y su evolución no es paralela a la de la tirotoxicosis, de te frecuente la existencia de formas incompletas o disocia-modo que puede preceder a su aparición e, incluso, cursar das en las que no se advierte dicha tríada.sin alteraciones evidentes de la función tiroidea (oftalmopa- La presencia de un bocio difuso palpable, de mayor o me-tía de Graves). Una forma sencilla de valorar el exoftalmos es nor tamaño, es un hallazgo casi constante en la enfermedadutilizar el exoftalmómetro de Hertel, considerándose exoftal- de Basedow. Sin embargo, en algunos casos no es así, aun-mos si la protrusión ocular es superior a 19 mm. que puede comprobarse un discreto aumento de la glándula Se ha descrito una serie de signos para valorar las altera- en el estudio gammagráfico. De este modo es posible que seciones motoras características de la oftalmopatía infiltrativa. produzca una disociación entre estos dos parámetros habi-No obstante, su valor clínico es limitado, de modo que sólo tualmente unidos en la enfermedad de Graves, como son lacabe citar el signo de Moebius, que consiste en la insuficien- hiperfunción tiroidea y la notable hiperplasia glandular.cia de convergencia que se pone en evidencia al acercar un Las alteraciones oculares son muy frecuentes. No obstan-objeto cualquiera a los ojos del paciente. Según datos de te, en muchos casos no se evidencian. Así, en el 43,5% de losGAMBLIN et al (1983), el 68% de los pacientes afectos de enfer- pacientes de una serie nuestra anteriormente citada, no semedad de Graves-Basedow sin exoftalmos presenta un au- observaron signos o síntomas oculares.mento de la presión intraocular al dirigir la mirada hacia arri- Una situación infrecuente consiste en la presencia de hi-ba. Según dichos autores, este hecho está producido por una pertiroidismo sin bocio palpable ni componente oftalmopáti-fibrosis de los músculos rectos inferiores, secundaria a co. Aunque en este caso falten dos de los elementos funda-una oftalmopatía infiltrativa. Según estos datos esta explora- mentales de la tríada, el diagnóstico de enfermedad deción podría demostrar la presencia de oftalmopatía infiltrati- Graves no debe rechazarse, si bien han de descartarse otrasva en casos aparentemente no afectos de tal complicación. causas infrecuentes de tirotoxicosis (véase más adelante). LaLas mismas conclusiones pueden obtenerse, aplicables a un patogenia de estas formas clínicas es la misma que la de lasnúmero todavía superior de pacientes, utilizando complejas formas completas, y por lo demás la ausencia de bocio pal-técnicas de exploración con ecografía, TC de alta resolución pable no descarta la existencia de un aumento moderado dey RM en pacientes aparentemente no afectos de oftalmopatía tamaño de la glándula. Asimismo, la ausencia del compo-infiltrativa. nente oftalmopático puede ser simplemente un hecho transi- 4. Mixedema pretibial. Denominado también, con más torio limitado a la fase inicial de la enfermedad.propiedad (entre otras razones porque no hace referencia a Otra posibilidad, como forma incompleta de la enferme-la localización), dermopatía infiltrativa, ocurre sólo en el 4% dad de Graves, consiste en la aparición de la típica oftalmo-de los pacientes y acompaña casi siempre a la oftalmopatía patía de la enfermedad no acompañada de hipertiroidismo.infiltrativa. De hecho, se cree que la patogenia de ambas sería En ocasiones esta disociación es sólo inicial, desarrollándose 2077
  • 71. ENDOCRINOLOGÍAdespués de la hiperfunción tiroidea, pero en otras el compo-nente hipertiroideo de la enfermedad no se manifiesta. Estaforma se ha denominado oftalmopatía endocrina, forma oftál-mica de la enfermedad de Graves, u oftalmopatía de Graves.En esta forma que es muy infrecuente, la oftalmopatía puedeser inicialmente unilateral, planteando problemas de diag-nóstico diferencial con otras lesiones intraorbitarias. Formas dependientes de la edad del paciente. Una formaclínica infrecuente es la enfermedad de Graves-Basedow delrecién nacido, originada por la transmisión de inmunoglobu-linas estimulantes del tiroides desde la madre basedowiana através del filtro placentario. El recién nacido presenta todoslos síntomas de la enfermedad y, además, las siguientes ca-racterísticas: prematuridad, hipotrofia, adelanto de la edadósea y mayor incidencia de insuficiencia cardíaca. Si se su-pera el peligro inmediato producido por la prematuridad, lahipotrofia o la insuficiencia cardíaca, el pronóstico de la en-fermedad del recién nacido es excelente, porque, a diferen-cia de las restantes formas clínicas, la duración se limita a unpar de meses, que es el tiempo de persistencia de las inmu-noglobulinas estimulantes transmitidas por vía placentaria.Transcurrido este tiempo, la enfermedad cura sin posibilidadalguna de recidiva posterior. Por el contrario, la enfermedad de Graves-Basedow queaparece en el niño tiene la misma patogenia que la del adul-to y su evolución es similar. La incidencia es rara y aumentacon la edad. Entre los datos peculiares de la forma infantilhay que señalar la gran aceleración del crecimiento con ade-lanto de la edad ósea, aunque la estatura definitiva no se mo-difica. En cambio, la maduración puberal suele retrasarse. En el anciano, la enfermedad de Graves suele adoptar unaexpresividad clínica menos florida que en el niño y en eladulto, lo que produce, en ocasiones, dificultades diagnósti- Fig. 16.50. Enfermedad de Graves-Basedow. Exoftalmía maligna.cas. Así, el bocio falta con cierta frecuencia y, cuando estápresente, su tamaño es más reducido. Asimismo, los signosoculares suelen ser muy moderados o nulos. Algunos de los mente alterado, pero además existen datos clínicos que su-signos y síntomas resultan poco evidentes, excepto el adelga- gieren la presencia de una miocardiopatía reversible en el hi-zamiento, que es siempre muy importante, y los trastornos pertiroidismo con una disminución de la reserva contráctilcirculatorios, que suelen adoptar un papel predominante. (FORFAR y CALDWELL, 1985) que explicaría la posible aparición Formas dependientes del predominio de unos síntomas u de insuficiencia cardíaca en un corazón previamente sano.otros. Con cierta frecuencia las manifestaciones clínicas de Los trastornos del ritmo son casi constantes en la cardioti-la enfermedad de Graves-Basedow resultan algo atípicas, ob- reosis. Se observan crisis de taquicardia paroxística supra-servándose cuadros con predominio de algún síntoma o gru- ventricular, extrasístoles o, con mayor frecuencia, fibrilaciónpo de síntomas. Este hecho ha motivado la descripción, no auricular o fibriloflúter, paroxístico o permanente.siempre justificada, de múltiples formas clínicas de la enfer- La insuficiencia cardíaca es más frecuente en los pacien-medad, entre las que cabe citar la cardiocirculatoria, la diges- tes de edad avanzada y cuando existe una cardiopatía subya-tiva –en la que la diarrea puede ser el síntoma dominante–, cente, pero está bien demostrado que un hipertiroidismo gra-la miopática –en la que la gran afectación muscular re- ve puede ocasionar insuficiencia en un corazón previamentesulta más llamativa que cualquier otro síntoma– y la caquecti- sano. La arritmia completa por fibrilación auricular suele serzante, con gran adelgazamiento como síntoma primordial. el trastorno del ritmo que acompaña al fracaso cardíaco; laAunque excepcional, existe una forma de enfermedad de Ba- absoluta resistencia a la medicación cardiotónica, constitu-sedow que cursa con hiperponderosis. yen un hecho constante y característico. La denominada forma apática de Lahey, descrita por este La insuficiencia coronaria, a su vez, suele aparecer en pa-autor en 1931, posee ciertas particularidades clínicas. Afecta cientes previamente afectos de cardiopatía isquémica. El ex-sobre todo a mujeres mayores de 40 años. El bocio suele ser ceso de demanda al corazón producida por el hipertiroidis-pequeño y destacan la apatía y la indiferencia, en contraste mo facilita la aparición de las crisis de angina, que nocon el nerviosismo y la irritabilidad característicos de esta mejoran hasta que se consigue controlar la tirotoxicosis.enfermedad. En esta forma clínica las manifestaciones circu- Exoftalmía maligna. La exoftalmía maligna constituye unalatorias son escasas, pero, en cambio, son muy evidentes la temible complicación que puede conducir incluso a la ce-pérdida de peso y la afectación muscular. guera. Ocurre en el 2-3% de los pacientes afectos de enferme- 6. Complicaciones. En el curso de la enfermedad pueden dad de Graves, según datos de DE GROOT et al (1984). No exis-surgir algunas complicaciones relacionadas con la agrava- te solución de continuidad entre los distintos grados deción de diversas manifestaciones del proceso. Tres de ellas afectación ocular propios de la enfermedad. La denomina-pueden plantear problemas graves al enfermo: ción de exoftalmía maligna suele reservarse para las formas Cardiopatía tirotóxica. El cuadro clínico de la cardiopatía tiro- más avanzadas de oftalmopatía infiltrativa, caracterizadastóxica, que incide con mayor frecuencia en los pacientes que por una importante protrusión ocular, gran dureza del globo,presentan alguna cardiopatía subyacente, está constituido por déficit permanente de oclusión palpebral, notable grado detres síndromes que pueden cursar solos o asociados: trastornos quemosis y alteraciones oculomotoras (fig. 16.50). La faltadel ritmo, insuficiencia cardíaca e insuficiencia coronaria. de oclusión palpebral puede conducir a la ulceración corne- Esta elevada incidencia de alteraciones cardíacas en los al e incluso a la perforación de la córnea y a la panoftalmía.enfermos tirotóxicos puede explicarse, en parte, por los cita- A veces se produce, asimismo, un déficit de agudeza visual,dos efectos en el aparato circulatorio de las hormonas tiroi- ya sea por aumento de la presión intraocular o por la com-deas en exceso, cuando actúan sobre un corazón previa- presión del nervio óptico por la infiltración orbitaria.2078
  • 72. ENFERMEDADES DEL TIROIDES Crisis tirotóxica. La crisis tirotóxica es una complicación patía de Graves, y d) en el diagnóstico y el control evolutivode extraordinaria gravedad, por fortuna rara. En el pasado, del hipertiroidismo neonatal.cuando sólo se disponía de la tiroidectomía como único tra- Las pruebas destinadas a estudiar la morfología del tiroi-tamiento eficaz de la enfermedad, constituía una terrible des poseen valor escaso o nulo para el diagnóstico, exceptocomplicación que ocurría con cierta frecuencia tras la inter- en situaciones muy especiales. Incluso la gammagrafía, tanvención. En la actualidad, el rigor en la preparación y en la inútilmente prodigada en esta enfermedad, no suele ofrecerselección de los pacientes que han de ser tiroidectomizados mayor información que la que facilita una cuidadosa explo-la ha eliminado casi por completo como complicación post- ración clínica.operatoria. No obstante, sigue observándose en alguna oca-sión, ya sea por una infección u otro estrés en el curso de la Diagnóstico diferencial. Los errores diagnósticos en rela-enfermedad no diagnosticada o mal controlada, o bien tras ción con este proceso son frecuentes. En las formas comple-la administración de una dosis terapéutica de 131I sin prepara- tas o típicas no suelen ocurrir, ya que el cuadro clínico poseeción previa del paciente. una extraordinaria expresividad. En cambio, en las formas in- La patogenia de la crisis tirotóxica no está totalmente acla- completas o en las que predomina un síntoma o grupo derada, aunque parece depender de una excesiva respuesta síntomas, la afección puede no ser reconocida durante mu-del organismo a una gran cantidad de hormonas tiroideas cho tiempo. Así, en las formas con predominio sintomáticocirculantes. La crisis tirotóxica es una complicación propia cardiocirculatorio puede diagnosticarse el trastorno del rit-de la enfermedad de Graves, ya que casi nunca se observa mo o la insuficiencia cardíaca sin pensar en su posible etio-en el bocio nodular tóxico. logía tirotóxica, y en las formas digestivas, miopáticas o ca- El inicio de la crisis suele ser agudo, con fiebre alta, gran quectizantes caben errores semejantes. El conocimiento desudación, taquicardia extrema con fibrilación auricular o sin estas formas paucisintomáticas resulta una condición indis-ésta, temblor, agitación psicomotriz, diarrea, deshidratación pensable para identificarlas.y, por último, postración progresiva, delirio, coma y muerte. Un problema diagnóstico diferencial de especial interés,Puede cursar también con graves manifestaciones neuromus- ya mencionado, se plantea ante la aparición de una oftalmo-culares que adoptan la forma seudomiasténica o la miopáti- patía unilateral no acompañada de signos de hiperfunción ti-ca aguda con importante atrofia muscular. roidea. En tal caso, la primera sospecha es, con razón, la de Pese a los extraordinarios avances obtenidos en la tera- la existencia de una tumoración orbitaria, y la exploraciónpéutica de la crisis, la mortalidad de esta complicación sigue cuidadosa de la región no puede ser omitida. Existen diver-siendo elevada (alrededor del 20% según LARSEN e INGBAR, sas técnicas invasivas y no invasivas que ofrecen informa-1992). ción útil en el diagnóstico diferencial entre la oftalmopatía de Graves y otro tipo de afección de la región orbitaria. TresDiagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Graves-Ba- técnicas no invasivas, la ecografía, la TC y la RM han demos-sedow debe basarse fundamentalmente en una recogida y trado ser las más útiles en el diagnóstico de la oftalmopatíauna valoración adecuadas de los síntomas, así como en la de Graves, ya que permiten demostrar el agrandamiento deobservación cuidadosa de los signos. En las formas comple- la musculatura extraocular característico de la afección. Entas o típicas de la enfermedad el diagnóstico es fácil y puede casos de oftalmopatía unilateral sin signos de hiperfunción ti-establecerse con absoluta certeza a través de los datos clíni- roidea es necesario determinar la TSH en plasma ya que unacos. En estos casos las pruebas funcionales sólo aportan da- cifra baja de esta hormona permitirá orientar hacia el diag-tos de relativo interés que sirven para confirmarlo. nóstico de oftalmopatía de Graves. No obstante, en las formas incompletas o atípicas surgen Es posible que en un futuro próximo la determinación decon frecuencia dudas diagnósticas, adquiriendo entonces la inmunoglobulina oftalmopática pueda representar una im-gran valor la oportuna exploración funcional del tiroides. portante ayuda diagnóstica en los casos de oftalmopatía noOtra situación que puede plantear dudas es la del paciente acompañada de alteración funcional tiroidea.que ha estado recibiendo tratamiento con tioderivados du- El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Graves-Ba-rante algún tiempo tras establecer un diagnóstico sobre ba- sedow con las formas nodulares de hipertiroidismo planteases inciertas. La valoración correcta de estos casos suele re- problemas en algunas ocasiones, como se verá al estudiar es-querir la suspensión de la medicación durante cierto tiempo, tos procesos.para realizar entonces una nueva valoración del estado clíni- Un aspecto importante del diagnóstico diferencial de esta en-co y la práctica de las pruebas diagnósticas oportunas. tidad cuando el cuadro clínico es incompleto, es evitar su con- Los exámenes generales de laboratorio pueden demostrar fusión con otras formas infrecuentes de hipertiroidismo como laun aumento moderado de la VSG, discretas leucopenia y inducida por el yodo o la tiroiditis indolora linfocitaria.anemia, así como moderadas hipercalcemia e hiperfosfore- Una buena anamnesis, una exploración clínica cuidadosamia. y la realización de una captación tiroidea de 131I permitirán Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad habitual- deslindar el diagnóstico.mente es suficiente la determinación de los niveles de T4 li- También pueden plantearse dudas diagnósticas ante unbre y de TSH. La determinación de la TSH basal, con las mo- proceso que remede algunos de los síntomas de la enferme-dernas técnicas de gran sensibilidad para los valores dad (feocromocitoma, tuberculosis, neoplasias malignas,inferiores a la normalidad, es un método muy útil y sensible etc.). No obstante, el estudio clínico correcto y las adecua-para el diagnóstico de hipertiroidismo, en ocasiones más das pruebas funcionales disipan las dudas con rapidez.que la determinación de T4 libre. La infrecuente aparición de Es importante señalar que en ocasiones son diagnostica-tirotoxicosis únicamente por T3 no justifica su determinación dos de hipertiroidismo pacientes afectos de neurosis de an-sistemática, aunque debe solicitarse si la sospecha de tiroto- gustia. En estos casos habitualmente no hay pérdida de pesoxicosis es elevada y la T4 libre es normal. ni intolerancia al calor, la sudación es fría, el temblor más La determinación de los anticuerpos antitiroideos tiene amplio y la taquicardia inconstante. La determinación depoco interés práctico para el diagnóstico de la enfermedad. hormonas tiroideas permite establecer el diagnóstico.No obstante, posee interés teórico y ofrece información im-portante acerca de la alteración de la inmunidad humoral en Evolución y pronóstico. La enfermedad de Graves-Base-estos pacientes. dow abandonada a su evolución espontánea es un proceso La determinación de anticuerpos antirreceptor de la TSH grave con una importante mortalidad. En cambio, sometidano es necesaria para el diagnóstico, pero puede resultar útil a tratamiento adecuado, su pronóstico es favorable, aunqueen las siguientes situaciones: a) en el diagnóstico diferencial el control de su evolución plantea con frecuencia problemascon otras formas de hipertiroidismo; b) como criterio de re- que obligan a menudo a realizar tratamientos radicales conmisión de la enfermedad; c) en el diagnóstico de la oftalmo- destrucción de la glándula por medios quirúrgicos o radio- 2079
  • 73. ENDOCRINOLOGÍAisotópicos. Uno de los principales problemas radica en que, Tiouracilo Tiourea Metimazola pesar de realizar un tratamiento médico con tioderivados,el tiempo suficiente y con dosis correctas, en un elevado por- NH – CO NH2 N–CHcentaje de pacientes el proceso recidiva; esta recidiva es más S=C CH S=C HS-Cfrecuente durante el primer año tras la supresión de los tio- NH – CH NH2 N–CHderivados, pero puede ocurrir varios años después. CH3 Se han realizado múltiples esfuerzos, sin ningún éxito, NH – CO NH – CO N–CHpara identificar mediante pruebas funcionales a los pacien- S=C CH S=C CH S–Ctes que han curado y a los que están destinados a la recidiva. NH – C – CH3 NH – C – C3H7 N–CH O =CProbablemente, los pacientes con bocio de mayor tamaño yaquellos en los que persisten anticuerpos antirreceptor de la Metiltiouracilo Propiltiouracilo O CH3TSH durante el seguimiento médico son candidatos a presen- C2H5tar una recidiva del proceso. Carbimazol Cuando el paciente ha sido intervenido o tratado con 131I,el peligro de la evolución hacia el hipotiroidismo se mantie- Fig. 16.51. Fórmulas químicas de los tioderivados utilizados en clí-ne durante muchos años, sobre todo en el segundo caso. Fi- nica en el tratamiento del hipertiroidismo.nalmente, si aparece un hipotiroidismo poscirugía o posra-dioyodo, el paciente también debe quedar bajo vigilanciamédica no inferior a una visita de control al año. tarse continuar el tratamiento médico con otro tioderivado, La exoftalmía puede preceder al hipertiroidismo, cursar pero en la excepcional eventualidad de una toxicidad gravejunto con él o aparecer cuando los síntomas de hipertiroidis- debe pasarse a una opción terapéutica definitiva, ya que semo ya están dominados. La intensidad, el curso y el pronós- ha señalado la existencia de reacciones cruzadas de hiper-tico de la oftalmopatía infiltrativa se han considerado, en sensibilidad a los tioderivados en el 50% de los casos.cierto modo, independientes del cuadro hipertiroideo. No La pauta de administración de estos preparados consisteobstante, PRUMMEL et al (1992) han demostrado que, a mayor en iniciar el tratamiento con una dosis elevada (300-600disfunción tiroidea, mayor gravedad de la oftalmopatía, y su- mg/día para los derivados tiouracílicos y 30-60 mg/día paragieren un minucioso control de la función tiroidea si aparece el metimazol y el carbimazol), que se disminuye progresiva-exoftalmos. En un trabajo reciente, TALLSTEDT et al (1992) han mente una vez que se ha logrado la compensación, hasta al-comprobado que la aparición o la exacerbación del exoftal- canzar la dosis de mantenimiento. Ésta es variable según losmos es mayor en pacientes tratados con 131I que en los some- casos, pero con el metimazol y el carbimazol suele oscilartidos a cirugía o que han recibido antitiroideos. BARTALENA et entre 5 y 15 mg/día. Los tioderivados se administran por loal (1989) han sugerido que el tratamiento de los pacientes común en tres dosis fraccionadas (cada 8 h), pero existenafectos de exoftalmos con glucocorticoides antes del 131I evi- datos demostrativos, especialmente en el caso del metima-taría el empeoramiento de la oftalmopatía. zol y el carbimazol, de que también son eficaces en una sola dosis diaria. Por tanto, esta pauta conviene especial-Tratamiento. Para controlar la excesiva secreción de hor- mente en los pacientes que suelen olvidar la toma de algu-monas tiroideas se dispone en la actualidad de tres tipos de nas dosis.medidas: la administración de fármacos tirostáticos, la tiroi- Aunque existen informes favorables con respecto a la ad-dectomía y el empleo de radioyodo. La utilización de cada ministración de tioderivados durante plazos relativamenteuno de estos tratamientos posee ventajas e inconvenientes, cortos, nosotros seguimos la pauta convencional de mante-por lo que los criterios de elección deben basarse en consi- ner la medicación durante 12-18 meses en los adultos yderaciones individuales. 2 años en los niños, y sólo la reducimos 6 meses en casos es- Tratamiento médico. La base fundamental consiste en la pecialmente favorables. De este modo, finalizado el ciclo deadministración de medicación tirostática durante un período tratamiento, hay que limitarse a mantener al paciente bajode tiempo prolongado. El principal grupo farmacológico de control clínico y de laboratorio. En caso de recidiva, opta-sustancias tirostáticas está constituido por las tionamidas o mos por la cirugía o el radioyodo, y sólo excepcionalmentetioderivados (fig. 16.51), todos ellos derivados de la tiourea. realizamos un segundo ciclo de tratamiento médico.Dos de los primeros medicamentos de este grupo, el propil- Sustancias tirostáticas de otros grupos, como los yoduros,tiouracilo y el metiltiouracilo, derivan del tiouracilo, cuya es- el litio, el perclorato y el tiocianato se han utilizado en algu-tructura contiene el núcleo tioureico. Con posterioridad se nas épocas en la terapéutica de esta enfermedad. No obstan-sintetizaron el metimazol y el carbimazol, compuestos que te, en la actualidad no se aconseja su empleo, con excep-también derivan de la tiourea. La elección del tioderivado ción de los yoduros. Éstos pueden prescribirse para un brevetiene poca trascendencia clínica, ya que todos ellos son efi- período, pero su uso se limita a la preparación para la cirugíacaces y, en general, bien tolerados. y la terapéutica de la crisis tirotóxica. Aunque el fundamento Los tioderivados bloquean la síntesis de las hormonas tiroi- del tratamiento médico de la enfermedad de Graves-Base-deas a través de una inhibición del proceso de organifica- dow se basa en la utilización adecuada de los tioderivados,ción, de la yodinación de las tirosinas para formar MIT y DIT, existen otras medidas que aunque secundarias, pueden re-y del acoplamiento de las yodotirosinas para formar T4 y T3. sultar útiles para el control de estos pacientes. Así, es clásico La toxicidad de los tioderivados es muy escasa, similar recomendar reposo relativo en las fases iniciales del trata-para todos ellos, y aumenta con la dosis. El efecto tóxico más miento y una alimentación rica y variada que los ayude a re-frecuente, que en nuestra experiencia alcanzó el 2,4%, con- cuperar la pérdida de peso causada por el proceso. Tambiénsiste en reacciones cutáneas de hipersensibilidad (erupcio- puede ser útil conseguir un clima de relajación, tranquilidadnes maculares o morbiliformes, urticaria, prurito). En raras y confianza en la curación. La administración de sedantes esocasiones se ha descrito la aparición de fiebre, trastornos opcional. A veces es útil el empleo de pequeñas dosis de an-gastrointestinales, conjuntivitis, poliartralgias o hepatitis tóxi- siolíticos si el paciente presenta un cuadro de ansiedad.ca. Un accidente temible (0,1-0,2%), es la agranulocitosis. Una medida complementaria de especial interés consisteÉsta aparece de forma fulminante como consecuencia de un en la administración de un bloqueador betadrenérgico, habi-efecto toxicoalérgico. Por tanto, es innecesario el control de tualmente propranolol, para controlar la hiperactividad sim-la fórmula leucocitaria, ya que no informa del posible peli- pática de estos pacientes. El fármaco suele utilizarse en estagro de agranulocitosis. La habitual leucopenia con linfocito- indicación a la dosis diaria de 40-120 mg, en tomas cada 6-8 h.sis relativa con que cursa la enfermedad de Graves-Basedow Sin embargo, su administración es superflua en la mayoríano contraindica en modo alguno el tratamiento con tionami- de los casos de hipertiroidismo, excepto en tres indicacio-das. Ante la aparición de un efecto tóxico leve puede inten- nes: a) cuadro muy activo en el que convenga obtener una2080
  • 74. ENFERMEDADES DEL TIROIDESpronta remisión; b) crisis tirotóxica, en la que constituye un combinación de propranolol y yoduros. El método está espe-fármaco fundamental, y c) preparación para la cirugía en ca- cialmente indicado cuando, por razones médicas o sociales,sos seleccionados (véase más adelante). Los intentos de tra- la intervención no puede demorarse las 4-8 semanas que exi-tamiento médico del hipertiroidismo sólo con propranolol y ge la preparación por el método clásico. Otra indicación cla-sedantes no han ofrecido resultados alentadores. En cual- ra de esta técnica es la intolerancia a los tioderivados o a losquier caso, la administración de propranolol está contraindi- yoduros. En la experiencia de nuestro grupo, publicada porcada en los pacientes con antecedentes de asma bronquial, TRESÁNCHEZ et al (1978), las dosis empleadas oscilaban entrecardiopatía no tirotóxica y en diabéticos tratados con insuli- 80 y 180 mg/día, repartidas cada 6 h hasta que desaparecíanna o sulfonilureas, en los que puede desencadenarse una hi- los signos y síntomas de simpaticotonía; ello ocurría hacia elpoglucemia que no se revelará clínicamente por los síntomas cuarto o quinto día de iniciado el tratamiento. En nuestra ex-mediados por las catecolaminas. periencia posterior, las dosis necesarias han sido netamente Algunos autores han defendido la utilización simultánea superiores en algún caso. Tras la intervención, la medicaciónde hormonas tiroideas durante el tratamiento con tioderiva- con propranolol debe mantenerse 7 días más.dos con objeto de prevenir la posible producción de hipo- Tratamiento radioisotópico. En este segundo tipo de tera-tiroidismo y bocio por estos fármacos. Nosotros no hemos péutica radical la curación del hipertiroidismo en la enfer-obtenido mejores resultados con esta pauta y seguimos utili- medad de Graves-Basedow se obtiene mediante la adminis-zando la terapéutica convencional, aunque HASHIZUME et al tración de yodo radiactivo. La facilidad y la comodidad de la(1991) obtienen buenos resultados con la administración de técnica, la falta de efectos secundarios importantes y la bajaT4 durante el tratamiento con tioderivados, observando una relación coste/beneficio, tan valorada en la actualidad, handisminución de la producción de anticuerpos antirreceptor hecho de este el método de elección para muchos grupos dede la TSH, así como una reducción de la frecuencia de reci- trabajo, especialmente americanos.divas de hipertiroidismo. El posible efecto del 131I sobre la aparición de leucemias y Tratamiento quirúrgico. La tiroidectomía es el método más de cáncer tiroideo o la irradiación nociva de las gónadas serápido y radical para obtener la curación definitiva de la en- han planteado como argumento durante décadas por los de-fermedad de Graves-Basedow. No obstante, la intervención tractores del método. No obstante, casi todas las publicacio-entraña una serie de riesgos, mínimos en manos expertas, nes sobre el tema demuestran que no existen diferencias sig-pero que no han podido ser eliminados por completo. La in- nificativas entre los individuos tratados y los no tratados con 131tervención aconsejable consiste en la tiroidectomía subtotal, I en relación con la posterior incidencia de leucosis y otrosdejando un fragmento de glándula con objeto de intentar cánceres. En cuanto a su posible efecto nocivo sobre las cé-mantener el eutiroidismo posquirúrgico. Si el fragmento es lulas germinales, aunque la opinión ampliamente dominantedemasiado pequeño, el riesgo de hipotiroidismo aumenta es que estos tratamientos son inocuos, no ha transcurrido elmucho, y si el tiroides remanente pesa más de 10 g, aumen- suficiente tiempo para descartarlo con absoluta certeza. Portan las recidivas del hipertiroidismo (WEBER y CLARK, 1985). eso, parece algo prematura la actitud tomada por diversosEn la actualidad, los cirujanos suelen dejar unos fragmentos autores de administrar dosis terapéuticas de 131I a jóvenes eque pesen unos 4-10 g, dependiendo de preferencias perso- incluso a niños. Nosotros, en general, permanecemos fieles anales y de las características del paciente. la norma clásica de reservar este tratamiento a pacientes ma- En general, es preferible intentar evitar la recidiva del hi- yores de 40 años, aunque también hemos prescrito el trata-pertiroidismo que es el que motiva la intervención. En una miento con radioyodo, si la indicación es clara, en indivi-serie (SANMARTí et al, 1980) se extirpó toda la glándula excep- duos de 20-40 años.to un fragmento de 1,5-2 g de peso en cada lado junto a la El efecto desfavorable de este tipo de tratamiento, amplia-cápsula posterior y no se registró ningún caso de recidiva, mente comprobado, es la aparición de hipotiroidismo, quemientras que se produjo un 30% de hipotiroidismos perma- aumenta a lo largo de los años. El 40-70%, según las estadísti-nentes. Éstos aparecen sobre todo en los primeros 6 meses cas, desarrolla hipotiroidismo en un plazo máximo de 10del postoperatorio, y su incidencia disminuye tras 2 años del años. En un complejo estudio organizado por el U.S. Publicacto quirúrgico. En cuanto a los hipoparatiroidismos perma- Health Service (1971) se comprobó que la incidencia de hi-nentes o a las parálisis recurrenciales, en manos expertas potiroidismos disminuía con el número de rad administra-constituyen accidentes muy raros. En nuestra serie tuvimos dos. La existencia de estos datos determina que nuestra ten-un solo caso de hipoparatiroidismo permanente (2,1%) y nin- dencia actual, de acuerdo con el Servicio de Medicinaguno de parálisis recurrencial. En cambio, es frecuente la Nuclear del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona (DOMÉNECHaparición de hipocalcemia transitoria que habitualmente se TORNÉ), consista en la administración de dosis fraccionadasatribuye al “robo de calcio” por la osteodistrofia tiroidea o a bajas-medias de 131I (50-80 µCi/g de tejido tiroideo), con lasuna lesión fugaz de las paratiroides. cuales hemos obtenido excelentes resultados. Por eso, en lí- Los pacientes seleccionados para el tratamiento quirúrgi- neas generales, preferimos el tratamiento radioisotópico alco deben ser rigurosamente preparados antes de la interven- quirúrgico en la enfermedad de Graves-Basedow.ción, de modo que lleguen a ella en situación de perfecta Criterios de elección. En la tabla 16.23 se resumen los crite-compensación del hipertiroidismo. Una vez conseguido el rios de elección para el tratamiento de la enfermedad. A con-eutiroidismo mediante la administración de tioderivados, és- tinuación se indica la terapia en situaciones especiales.tos deben administrarse hasta el día anterior a la interven- Tratamiento en el curso del embarazo. Dado que el radio-ción. Para completar la preparación algunos autores reco- yodo está absolutamente contraindicado, la opción terapéu-miendan tratamiento con yoduros unos días antes de la tica debe establecerse entre la cirugía y los tioderivados. Es-tiroidectomía, con lo que se consigue disminuir la vasculari- tos últimos tienen el inconveniente de que pueden producirzación de la glándula, facilitando la resección quirúrgica. La hipotiroidismo y bocio en el recién nacido, pues la placentayodoterapia resulta más necesaria cuando la glándula es permite el paso de las tionamidas desde la madre al feto,grande, su consistencia es blanda y se aprecia la existencia mientras que es relativamente impermeable a las hormonasde un soplo. Existen diversas pautas de yodoterapia preope- tiroideas. Esta circunstancia ha llevado a algunos autores aratoria. Una de ellas consiste en administrar 5 gotas diarias preconizar la realización de la tiroidectomía subtotal en elde solución de Lugol durante los 7-10 días previos a la inter- segundo trimestre.vención. No obstante, la opinión dominante en el momento actual, El método de preparación citado es clásico y seguro, pero que compartimos, es que el tratamiento de elección es eldesde la publicación de PIMSTONE y HOFFE (1970) se sabe que médico, utilizando la dosis menor de tioderivados compati-es posible efectuarla utilizando sólo propranolol. A partir de ble con el bienestar de la paciente. Es mejor utilizar el propil-entonces diversos trabajos han demostrado la eficacia, rapi- tiouracilo, ya que atraviesa la barrera placentaria en menordez y economía del método. Algunos autores propugnan la grado. Los controles deben ser frecuentes y los análisis de- 2081
  • 75. ENDOCRINOLOGÍA TABLA 16.23. Criterios de elección del tipo de tratamiento por otra parte, la utilización de dichas sustancias se halla de la enfermedad de Graves-Basedow también muy limitada por sus efectos indeseables. Si los procedimientos médicos fracasan debe recurrirse a Tratamiento médico los quirúrgicos. Una intervención sencilla y útil, cuando la Inicio reciente de la enfermedad falta de oclusión plantea graves problemas, es la tarsorrafia Bocio ausente o de pequeño tamaño Buenas posibilidades de control regular de la evolución parcial. No obstante, el papel decisivo de la cirugía en el exoftalmos maligno consiste en la intervención descompresi- Tratamiento quirúrgico va. Las técnicas más utilizadas en la actualidad son la trans- Bocio de gran tamaño frontal y la transantral. La práctica de la descompresión ocu- Fracaso del tratamiento médico a largo plazo Indicación social de tratamiento definitivo lar puede ser decisiva en algunos casos para salvar la vista Edad inferior a 40 años del paciente. Además de las citadas, existen otras técnicas quirúrgicas Tratamiento radioisotópico útiles para el tratamiento de la oftalmopatía infiltrativa. Así, se Fracaso del tratamiento médico a largo plazo han descrito diversas técnicas para la corrección de la retrac- Indicación social de tratamiento definitivo Bocio ausente o de pequeño tamaño ción del párpado superior y varios tipos de cirugía muscular Edad superior a 40 años extraocular utilizados, con éxito dudoso, en el tratamiento de la diplopía producida por la miopatía extraocular de la enfer- medad de Graves. La molesta diplopía puede, también, inten- tar ser corregida mediante la utilización de prismas.ben incluir la determinación de tiroxina libre y de TSH. Un Tratamiento del mixedema pretibial. Cuando el mixedemadato a favor de esta decisión es la mejoría espontánea de la pretibial es importante, pueden obtenerse buenos resultadosenfermedad que suele observarse en los últimos meses del mediante el tratamiento tópico oclusivo con glucocorticoides.embarazo. Utilizando dosis bajas de tionamidas la observa- Tratamiento de la crisis tirotóxica. La crisis tirotóxica cons-ción de efectos secundarios en el recién nacido es excepcio- tituye una grave emergencia médica, por fortuna en la actua-nal. La lactancia materna, en general, debe proscribirse, ya lidad muy rara, que pone en peligro la vida del paciente yque los tioderivados se secretan con la leche, aunque tam- que debe ser tratada con prontitud y energía.bién se ha señalado una secreción menor en el caso del pro- El tratamiento debe estar orientado a combatir los cuatropiltiouracilo. aspectos siguientes del proceso: a) secreción aumentada de La tiroidectomía subtotal, que ha de realizarse durante el hormonas tiroideas; b) exceso de respuesta de la periferia;segundo trimestre, debe indicarse sólo en casos muy excep- c) déficit en los mecanismos fisiológicos de compensación, ycionales, que exijan grandes dosis de tioderivados para su d) causas desencadenantes del proceso.control y, sobre todo, cuando haya intolerancia a estos fár- 1. Secreción aumentada de hormonas tiroideas. Deben ad-macos. En tales casos, la preparación para la cirugía debe ministrarse 20 mg de metimazol cada 4 h o su equivalente. Labasarse en la administración de propranolol, con la adición mayoría de los autores aconsejan el propiltiouracilo (200 mgopcional de yoduros, según el método ya descrito. cada 4 h) por su efecto sobre la desyodinación periférica de Tratamiento de la oftalmopatía infiltrativa. Debe abordarse la tiroxina. Asimismo, debe añadirse yodo (30 gotas diariasde forma independiente del tratamiento del hipertiroidismo de solución de Lugol por vía oral o 1 g de yoduro sódico porporque pueden existir discordancias evolutivas entre ambas vía intravenosa cada 8 h). No obstante, en opinión de BAGDA-manifestaciones de la enfermedad de Graves-Basedow. DE (1986), no debe iniciarse la yodoterapia por lo menos has- En las formas leves, las principales molestias del paciente ta una hora después de haber comenzado la administraciónconsisten en lagrimeo, fotofobia e irritación ocular. Para de tioderivados, con objeto de que el yodo no pueda ser uti-combatirlas y proteger los globos oculares de la infección lizado en la síntesis de nuevas hormonas tiroideas.pueden ser útiles las siguientes medidas: utilizar gafas oscu- 2. Exceso de respuesta de la periferia. Con este fin se pue-ras para proteger los globos oculares del sol, viento y cuer- de emplear propranolol a la dosis de 40-80 mg por vía oralpos extraños, instilar gotas de metilcelulosa al 1%, dormir cada 6 h o, si es preciso, por vía intravenosa a la dosis decon la cabeza en posición más elevada y administrar diuréti- 1 mg/min hasta alcanzar un máximo de 10 mg por adminis-cos para disminuir el edema local. Cuando los párpados no tración.cierran adecuadamente los globos oculares, puede estar in- 3. Déficit en los mecanismos fisiológicos de compensación.dicada la oclusión durante el sueño o bien el cierre temporal Este apartado del tratamiento incluye diversas medidas gene-de un ojo. rales, como la aplicación de refrigeración y el aporte adecua- En las formas graves de oftalmopatía infiltrativa definidas do de líquidos, glucosa, electrólitos y complejo vitamínico B.como exoftalmía maligna y que pueden conducir a la cegue- Habitualmente se administra hidrocortisona, a la dosis dera, deben instaurarse distintos tipos de medidas terapéuticas. 100 mg cada 6 h, con objeto de inhibir la conversión periféri-La primera de ellas, que por fortuna suele ser notablemente ca de T4 en T3, disminuir la fiebre y mantener la presión arte-eficaz, es la administración de prednisona a dosis elevadas, rial.que pueden alcanzar los 140 mg/día. Las dosis deben dismi- 4. Causas desencadenantes del proceso. Por último, como esnuirse una vez obtenida la mejoría, y puede repetirse la pau- obvio, deben tratarse en forma adecuada los factores desenca-ta terapéutica si es necesario. En opinión de CHAR (1991), la denantes, si los hay, y muy especialmente las infecciones.mejor pauta consiste en la administración de 100 mg/día deprednisona por vía oral durante sólo 8 días. Algunos autoreshan obtenido buenos resultados con la inyección retrobul- Bocios nodulares tóxicosbar de un glucocorticoide dépôt (de depósito o de liberaciónlenta). No obstante, la técnica resulta molesta para el pacien- A diferencia de la enfermedad de Graves-Basedow, el hi-te y no suele ser bien aceptada. Un tratamiento alternativo pertiroidismo de los bocios nodulares tóxicos se producecon el que pueden obtenerse buenos resultados en manos en una glándula no agrandada difusamente, sino con uno ode un radioterapeuta experto es la irradiación de los tejidos varios nódulos de notable tamaño. Por otra parte, el hiperti-retrorbitarios. Con un acelerador lineal puede alcanzarse la roidismo de origen nodular carece de las manifestacionesdosis total de 2.000 rad, en 10 sesiones durante 2 semanas, oculares que forman parte de la característica tríada de lasin lesionar los tejidos adyacentes. En estas formas graves de enfermedad de Graves-Basedow.oftalmopatía infiltrativa se han utilizado fármacos inmunode-presores, como ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y, Nomenclatura y clasificación. La primera descripción derecientemente, ciclosporina. No obstante, los resultados ob- este tipo de hipertiroidismo data de 1912, año en que PLUM-tenidos hasta ahora son discrepantes y difíciles de valorar y, MER refirió el bocio adenomatoso tóxico con ausencia de2082
  • 76. ENFERMEDADES DEL TIROIDESexoftalmos y definió las características diferenciales con elbocio exoftálmico o enfermedad de Basedow. A partir de en-tonces el nombre de enfermedad de Plummer ha sido el másutilizado en la literatura médica para distinguir las formas no-dulares de hipertiroidismo sin exoftalmos de la clásica enfer-medad de Graves-Basedow. No obstante, los conocimientosactuales sobre estos bocios nodulares tóxicos permiten dife-renciar, por lo menos, dos tipos distintos que deben ser estu-diados por separado: a) el adenoma tóxico o bocio uninodu-lar tóxico, y b) el bocio multinodular o multiheteronodulartóxico. Debe señalarse, sin embargo, que algunos autores siguenenglobando estas formas de hipertiroidismo en una sola des-cripción como bocio nodular o multinodular tóxico, o enfer-medad de Plummer.Adenoma tóxico Se define como adenoma tóxico la presencia de un nódu-lo tiroideo único, gammagráficamente caliente, con caracte- Fig. 16.52. Adenoma tóxico, estadio 2. Inhibición parcial del lóbulorísticas de autonomía funcional, que origina una inhibición izquierdo.del resto del tejido tiroideo. El nódulo autónomo puede pro-ducir una secreción excesiva de hormonas tiroideas y oca-sionar hipertiroidismo. Estas características que definen el el otro lóbulo, pueden existir pequeños nódulos que no seproceso están presentes en las fases avanzadas de su evolu- han podido descubrir mediante la palpación y la exploraciónción, pero no así, algunas de ellas, en las fases iniciales. gammagráfica, pero que sí se identifican con la utilización deCuando produce hipertiroidismo se lo conoce también los modernos equipos de ecografía de alta resolución.como bocio uninodular tóxico, nódulo tóxico, bocio adeno- El estudio microscópico permite distinguir un aspecto bas-matoso tóxico, nódulo tóxico de Plummer o enfermedad de tante heterogéneo de los folículos tiroideos. Pueden existirPlummer, mientras que en las fases previas al hipertiroidismo zonas que parecen hipofuncionales con folículos dilatados,se lo denomina nódulo activo, nódulo caliente, nódulo autó- incluso quísticos, repletos de coloide y sin vesículas de resor-nomo o nódulo con función autónoma. ción, con células cúbicas o planas de núcleo pequeño, aun- El adenoma tóxico es una afección relativamente frecuen- que suelen predominar las zonas de aspecto hiperfuncionan-te en las áreas en que se observa el bocio simple. Por eso, es te con folículos de mediano o pequeño tamaño constituidosuna entidad mucho mejor conocida en Europa que en por células cilíndricas de núcleo más voluminoso y coloideEE.UU. En una amplia estadística recogida en Francia por VA- menos abundante, con presencia de vesículas de resorción.GUE et al (1965), el adenoma tóxico representaba el 13% deltotal de los hipertiroidismos registrados. El predominio de Estadios evolutivos. Mediante la valoración evolutiva de laesta afección en las mujeres es muy notable (93%). Aunque clínica, de la gammagrafía y de las pruebas funcionales, VA-el proceso puede aparecer a cualquier edad, la mayoría de GUE et al (1965) describieron los siguientes estadios en la his-los casos se inician entre los 30 y los 40 años. toria natural del adenoma tóxico: Estadio 1. El nódulo activo es isofijante y no inhibe el restoEtiología. La etiología del adenoma tóxico no es bien cono- del parénquima tiroideo. El estudio gammagráfico no permi-cida. La teoría clásica se basa en admitir, como factor inicial, te fijar los límites del nódulo palpable. En este estadio tienela acción estimulante de la TSH sobre una parte del tiroides gran importancia diagnóstica la prueba de la T3, que consi-especialmente sensible al efecto de la hormona tirotropa. De gue delimitar en la gammagrafía el nódulo autónomo comohecho, la heterogeneidad funcional del tejido tiroideo es única parte del tejido tiroideo que persiste activa tras la ad-bien conocida, y se pone de manifiesto sobre todo en el caso ministración de aquélla.del bocio simple, en cuya historia natural existe una evolu- Estadio 2. El nódulo activo inhibe parcialmente el restoción ineludible hacia la nodulación. Esta teoría, atractiva del parénquima tiroideo. La prueba de la T3, que completa lapero no demostrada, tiene la ventaja de adscribir el proceso, inhibición del tiroides parcialmente inhibido, y la de la TSH,aunque de forma muy particular, a la bociogénesis, lo que que consigue la estimulación de este parénquima, permi-coincidía con la noción de frecuencia de la enfermedad en ten estudiar la situación funcional del adenoma tóxico (fig.las distintas áreas geográficas. Como se comenta en las pági- 16.52).nas dedicadas a la bociogénesis y a la etiopatogenia del bo- Estadio 3. En esta fase, el resto del parénquima tiroideo,cio multinodular tóxico, modernos estudios han aportado no nodular, está completamente inhibido. En la gammagra-nuevas ideas basadas en la existencia de clonas de células fía se aprecia sólo la imagen del nódulo activo. La estimula-foliculares tiroideas autónomas y de otros factores de creci- ción con TSH permite poner en evidencia el parénquima in-miento que pueden ayudar a comprender la etiopatogenia hibido por el nódulo. En este estadio, lo mismo que en losdel adenoma tóxico. anteriores, no puede objetivarse signo alguno de hipertiroi- La ausencia de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides dismo ni por la exploración clínica ni por la funcional (fig.en el suero de estos enfermos demuestra que su etiología no 16.53).guarda relación alguna con la de la enfermedad de Graves- Estadio 4. Este estadio es parecido al anterior, pero en él laBasedow. secreción de hormonas tiroideas por el nódulo es excesiva y pueden observarse signos discretos de hipertiroidismo.Anatomía patológica. Desde el punto de vista macroscópi- Estadio 5. Se caracteriza por la existencia de un cuadroco el adenoma tóxico es una lesión nodular limitada por una florido de hipertiroidismo producido por un adenoma tóxi-cápsula bien individualizada, de tamaño variable, casi siem- co. El estudio gammagráfico y la respuesta a la prueba de lapre superior a 3 × 2 cm. Al corte, bajo la cápsula, de espesor TSH son iguales a los de los estadios 3 y 4.en general fino, se aprecia un parénquima bastante homogé- Aunque en líneas generales esta clasificación de VAGUE enneo, de color marrón rojizo o blanquecino y algunas veces estadios evolutivos se ajusta a la clínica y es útil desde elcon aspecto quístico o hemorrágico. Con cierta frecuencia el punto de vista didáctico, debe advertirse que pueden obser-adenoma tóxico no es la única lesión. Junto a él, e incluso en varse casos que no se adaptan a ella, en los que existe hiper- 2083
  • 77. ENDOCRINOLOGÍA En los estadios 4 y 5 la existencia del nódulo tiroideo se acompaña de síntomas y signos de hipertiroidismo de menor a mayor intensidad. Debe destacarse que, a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Graves-Basedow, nunca se observa oftalmopatía infiltrativa o mixedema pretibial. Con frecuencia el hipertiroidismo del adenoma tóxico adopta una forma de presentación en la que predominan los sínto- mas cardiocirculatorios. No es infrecuente que sea el cardió- logo que atiende una taquiarritmia con insuficiencia car- díaca o sin ella, difícilmente corregible, quien descubra la situación de tirotoxicosis que ha originado el trastorno. El nú- mero relativamente elevado de formas cardiocirculatorias que se observan en el adenoma tóxico puede explicarse por la edad, más bien avanzada, de estos pacientes que hace más probable la presencia de una cardiopatía subyacente y, sobre todo, de un hipertiroidismo subclínico durante un período muy prolongado.Fig. 16.53. Adenoma tóxico, estadio 3. A. Inhibición total del lóbulo Aparte de estas características, en los estadios 4 y 5 pue-izquierdo. B. Aparición de tejido tiroideo inhibido tras estimulación den darse todos los síntomas y formas clínicas del hipertiroi-con TSH. dismo referidos con detalle al describir la enfermedad de Graves-Basedow. Cabe señalar que en el estadio 4 existe sólo un hipertiroidismo leve que muchas veces es subclínico,tiroidismo, pero no se registra una total inhibición funcional identificable sólo por la realización de las pruebas funciona-del lóbulo contralateral. les adecuadas.Cuadro clínico. El cuadro clínico del adenoma tóxico es Diagnóstico. El diagnóstico del adenoma tóxico es fácil enmuy variable según el momento evolutivo en que se explore cualquiera de sus fases, siempre que se cuente con la ayudaal paciente. Los estadios 1 y 2 pasan con frecuencia inadver- de la gammagrafía y de las pruebas funcionales.tidos, pues cursan con eutiroidismo. La exploración clínica En los estadios 1, 2 y 3, en los que existe normofunción ti-revela sólo la existencia de un nódulo tiroideo de pequeño o roidea, el diagnóstico se orienta, tras la palpación del nódulomediano tamaño, situado en cualquiera de los lóbulos o en tiroideo, al descubrir la gammagrafía que se trata de un nó-el istmo, indoloro y de consistencia firme, pero no dura. dulo isofijante o caliente. Las pruebas de inhibición y estimu-Dado el tamaño moderado del nódulo, así como la ausencia lación permiten completar el diagnóstico.de síntomas locales y generales, el diagnóstico en estas fases En los estadios 4 y 5, el diagnóstico plantea todavía menosiniciales del proceso es casi siempre casual con motivo de dificultades, ya que existen signos y síntomas de hipertiroi-un reconocimiento médico. En el estadio 3, que asimismo dismo más o menos patentes, que la determinación de los ni-cursa con eutiroidismo, el tamaño del adenoma alcanza ya veles circulantes de T4 y T3 confirma.los 3 cm de diámetro y su volumen explica que, a menudo, Aunque las pruebas diagnósticas citadas en teoría puedensea descubierto por el propio paciente. Es, por tanto, en este realizarse en todos los casos (tabla 16.24), su práctica puedeestadio, y en los 4 y 5 en los enfermos menos observadores, ser superflua cuando el diagnóstico es claro, de modo que, sien los que se realiza mayor número de diagnósticos. En el es- es posible, es mejor omitirlas ya que, además, son incómo-tadio 3 la sintomatología se limita, asimismo, a la presencia das y pueden causar molestias al paciente.del nódulo, que es indoloro, de contorno liso y consistenciafirme, pero no dura. El resto del parénquima tiroideo casi Pronóstico. El pronóstico de la afección, incluso en sus esta-nunca es palpable. dios avanzados, es favorable si se efectúa un tratamiento co- TABLA 16.24. Resumen de la clínica y la exploración funcional de los distintos estadios del adenoma tóxico Prueba de supresión Prueba de estimulación Clínica T4 y T3 Gammagrafía con T3 con TSH Estadio 1 Nódulo palpable Normales Normal Supresión del tejido No indicada Eutiroidismo Nódulo isofijante tiroideo, excepto el nódulo Estadio 2 Nódulo palpable Normales Nódulo caliente Aumento de la supresión Aumento de la Eutiroidismo Discreta hipocaptación del tejido tiroideo, captación de la zona del resto del excepto el nódulo inhibida parénquima Estadio 3 Nódulo que alcanza Normales Nódulo caliente No indicada Recuperación de la 3 cm en su diámetro Anulación funcional actividad funcional mayor del resto de la zona inhibida Eutiroidismo del parénquima Estadio 4 Nódulo de tamaño Algo elevadas Igual que en estadio 3 No indicada Igual que en estadio 3 igual o superior al estadio 3 Pueden existir discretos signos y/o síntomas de hipertiroidismo Estadio 5 Nódulo de tamaño Elevadas Igual que en estadio 3 No indicada Igual que en estadio 3 igual o superior al estadio 3 Signos y síntomas de hipertiroidismo2084
  • 78. ENFERMEDADES DEL TIROIDESrrecto. No obstante, la enfermedad no tratada puede condu- de los 50 años. Este predominio en edades avanzadas está re-cir a la muerte por cardiopatía que a menudo complica la lacionado con el hecho de que la nodularidad representa laevolución de estos pacientes. última fase en la historia natural del bocio simple. La existencia de una neoplasia en el seno de un nódulo ca-liente es una eventualidad muy improbable. Es precisamente Etiopatogenia. Como ya se ha expuesto en el apartado della característica gammagráfica hiperfijante (caliente) la que bocio simple, los episodios sucesivos de hiperplasia e involu-prácticamente asegura su benignidad. Aunque se han descri- ción conducen a la tercera fase evolutiva o fase de nodulari-to algunos casos en los que el estudio histológico de la pieza dad del bocio simple. Algunos de estos nódulos son “fríos” ydescubrió un carcinoma en el seno del adenoma tóxico, ello corresponden a zonas involutivas y afuncionales del bocio,no invalida la regla general citada ni ensombrece el pronósti- así como a quistes o a zonas de fibrosis o hemorragia. Por elco. Tras la exéresis, el resto del parénquima recupera su fun- contrario, otros nódulos son calientes, correspondiendo ación en un plazo relativamente breve estimulado por la TSH nódulos seudoadenomatosos con una rica vascularización.endógena, de modo que apenas suele aparecer hipotiroidis- El exceso de aporte yódico y otras causas no conocidas pro-mo. Sólo en casos excepcionales la recuperación puede retra- ducen el aumento de función de uno o varios de estos últi-sarse hasta un año o más, y durante este tiempo el paciente mos nódulos, lo que origina hipertiroidismo. En esta fase, lapuede presentar signos y síntomas de hipotiroidismo. actividad de los nódulos es autónoma, es decir, indepen- diente de la regulación por la TSH endógena, y la hipersecre-Tratamiento. En general, se considera que el tratamiento ción de hormonas tiroideas por aquéllos produce una inhibi-más aconsejable del adenoma tóxico es su exéresis quirúrgi- ción de la secreción de la TSH, que origina, a su vez, elca. No obstante, en los estadios 1 y 2 de la afección, en que reposo funcional del resto del parénquima tiroideo.es posible la detección del proceso, parece lógico adoptar La coexistencia en el mismo bocio de nódulos calientesuna actitud expectante, controlando la evolución. En el esta- en situación de desconexión del gobierno de la TSH y de nó-dio 3 también cabe esta actitud, sobre todo teniendo en dulos fríos explica la denominación de bocio multiheterono-cuenta recientes informes relativos a la posible remisión es- dular tóxico que GILBERT-DREYFUS defiende para este tipo de ti-pontánea del nódulo tras fenómenos de hemorragia o necro- rotoxicosis. No obstante, y como el mismo autor acepta, estasis. No obstante, la intervención quirúrgica es quizá la deci- situación de heteronodularidad, es decir, presencia de nódu-sión más adecuada, que en ocasiones se halla asimismo los fríos y calientes, no siempre se da, por lo que es preferi-justificada por motivos estéticos. Finalmente, en los estadios ble denominar al proceso bocio multinodular tóxico.4 y 5 el nódulo debe eliminarse por cirugía o por radioyodo. Las relaciones etiopatogénicas entre el adenoma y el bo-En caso de escoger la intervención quirúrgica, debe estar cio multinodular tóxico no están claramente establecidas.precedida del correspondiente tratamiento con tioderivados, Desde el punto de vista clínico y gammagráfico, la distincióncon propranolol solo o con propranolol y yodo, según las entre las formas “tipo” de ambas afecciones resulta evidente,pautas ya descritas. pero no hay duda de que existen otras intermedias que justi- La intervención debe limitarse a la hemitiroidectomía del fican las teorías unicistas defendidas por muchos autores. Enlado afecto, si la exploración quirúrgica demuestra la indem- este sentido, cabe señalar que la cirugía del adenoma tóxiconidad macroscópica del lóbulo contralateral. permite descubrir con cierta frecuencia la presencia de pe- El adenoma tóxico puede también destruirse mediante la queños nódulos contralaterales.administración de 131I, pero las dosis son 2 o 3 veces mayores Los modernos estudios de STUDER et al (1985) ayudan aque las utilizadas en la enfermedad de Graves-Basedow. Pese comprender la etiopatogenia de la afección. Según estos auto-a que el tratamiento es eficaz, la mayoría de los autores con- res, una pequeña minoría de células foliculares poseerían unsideran que el tratamiento de elección es el quirúrgico, reser- potencial de crecimiento superior, y la replicación preferen-vando la terapéutica con radioyodo para los casos en los que cial de estas clonas celulares ante pequeños estímulos daríala cirugía está contraindicada. lugar a la generación de nuevos folículos. Algunos de éstos po- Tras la exéresis del adenoma o su destrucción con 131I, el seerían un elevado grado de autonomía en relación con lapaciente debe seguir sin tratamiento y bajo control médico, TSH, mientras que otros tendrían un elevado potencial de cre-en espera de que la secreción endógena de la TSH active el cimiento. Ambas capacidades serían completamente indepen-resto glandular inhibido y se normalice la función tiroidea. dientes, lo que explicaría el hecho observado en la clínica deEn esta situación puede tolerarse un hipotiroidismo leve sin que crecimientos nodulares tiroideos discretos, apenas detec-tratamiento, porque la instauración de la medicación sustitu- tables, pueden originar un cuadro de tirotoxicosis.tiva equivale a renunciar a que el paciente consiga estable- Al igual que ocurre en el adenoma tóxico, la ausencia decer el eutiroidismo por sí mismo. manifestaciones oculares y de inmunoglobulinas estimulan- Recientemente se han llevado a cabo intentos de tratar el tes del tiroides en el suero de los pacientes señala que laadenoma tóxico mediante inyecciones percutáneas de eta- etiología del proceso no guarda relación con la enfermedadnol, consiguiéndose la remisión del hipertiroidismo (MONZANI de Graves-Basedow. No obstante, debe señalarse que en máset al, 1992). del 45% de los bocios multinodulares se han detectado anti- cuerpos antitiroideos séricos a títulos bajos en el suero, los cuales tienen relación con los infiltrados linfoides tiroideosBocio multinodular tóxico observados en estos pacientes. Aunque tales alteraciones au- Se denomina bocio multinodular tóxico al hipertiroidismo toinmunes pueden representar sólo un epifenómeno del bo-que puede aparecer en la fase nodular del bocio simple cio multinodular, no hay duda de que existe la posibilidad,cuando uno o más nódulos se hacen “calientes”, es decir, hi- especialmente tras el descubrimiento de la presencia de TGIperfuncionantes, porque secretan una cantidad excesiva de en el suero de alguno de estos pacientes, de que determina-hormonas tiroideas. La enfermedad se designa también con dos bocios multinodulares posean una etiopatogenia autoin-los nombres de bocio nodular tóxico, bocio multiheterono- mune.dular tóxico, bocio adenomatoso tóxico, tiroides multinodu-lar autónomo y enfermedad de Plummer. Anatomía patológica. El estudio histopatológico pone en El bocio multinodular tóxico representa, según GILBERT- evidencia las diferentes fases evolutivas y de actividad fun-DREYFUS (1972), el 6% de los hipertiroidismos. Más del 50% de cional de los distintos nódulos tiroideos. Los nódulos activoslos casos aparecen en enfermos portadores de un bocio en- o calientes muestran las características histológicas de hiper-démico y que, por tanto, viven o provienen de una zona de funcionalidad ya descritas.endemia bociosa. La enfermedad, como es lógico dada la En cuanto a los nódulos fríos o no funcionantes pueden co-distribución sexual del bocio simple, predomina en las muje- rresponder a dos tipos histológicos: “en reposo” o parcialmen-res, con el 90-95% de los casos. Aparece sobre todo a partir te involucionados y en involución completa e irreversible. 2085
  • 79. ENDOCRINOLOGÍA Las características histopatológicas de los primeros corres-ponden a la fase 2 o coloide de la historia del bocio simple:los folículos están repletos de coloide y las células folicula-res, que están aplanadas, poseen un núcleo normal y escasocitoplasma. Estos nódulos en reposo son los que pueden re-activarse transformándose en calientes si se produce unanueva fase de estimulación por TSH endógena. En cuanto a los segundos, nódulos en involución definiti-va, corresponden a zonas quísticas, fibrosas, hemorrágicas,incluso con depósitos cálcicos. En ellas pueden observarsealgunos restos de folículos tiroideos con núcleos picnóticos yprotoplasmas difícilmente identificables. Como ya se ha señalado, es posible observar, además, in-filtrados linfoides focales, en mayor o menor grado, en unnúmero importante de pacientes.Cuadro clínico. Está centrado en las características queofrece el hipertiroidismo del bocio multinodular tóxico. Noobstante, rara vez se produce la tirotoxicosis florida descrita Fig. 16.54. Bocio multinodular tóxico. Se observan nódulos “ca-en la enfermedad de Graves-Basedow. lientes”, nódulos “fríos” (áreas señaladas) e inhibición parcial del pa- La pérdida de peso suele ser moderada y con cierta frecuen- rénquima tiroideo.cia no se observan diarrea, hipersensibilidad al calor y suda-ción caliente. En cambio, a menudo se comprueban aumentodel nerviosismo, tendencia al insomnio y temblor moderado. Evolución y pronóstico. Aunque teóricamente cabe la re-Un signo clínico constante es la taquicardia, que con frecuen- misión del hipertiroidismo de un bocio multinodular tóxico,cia se acompaña de arritmia por fibrilación auricular y de otras por necrosis o hemorragia de los nódulos activos, esta posibi-manifestaciones de la temible cardiopatía tirotóxica. lidad es mínima, sobre todo teniendo en cuenta, como ya se Una de las formas clínicas poco llamativas que puede ha expuesto, que otros nódulos en reposo pueden tomar eladoptar el hipertiroidismo en estos pacientes es la forma apá- relevo y mantener la situación de tirotoxicosis.tica de Lahey, ya descrita también en la enfermedad de Gra- El pronóstico de la afección, de modo parecido a lo queves-Basedow. En ella, los fenómenos circulatorios suelen es- ocurre con el adenoma tóxico, es favorable si el diagnósticotar ausentes, destacando la apatía y la indiferencia del se establece precozmente y se realiza el tratamiento oportu-enfermo, la notable pérdida de peso y la aparición de una no. En caso contrario, queda ensombrecido notablementemiopatía tirotóxica. por la cardiopatía tirotóxica, pues dada la edad promedio en El bocio suele ser importante, pero no especialmente volu- que aparece el bocio multinodular tóxico, que es superior aminoso. En más de la mitad de observaciones, el peso de la la del adenoma tóxico, esta complicación puede adquirirglándula supera los 150 g (GILBERT-DREYFUS, 1972). La palpa- considerable gravedad.ción revela una hiperplasia difusa del tiroides, con nódulosde diverso tamaño de consistencia firme o dura. No se apre- Tratamiento. El tratamiento de elección es la tiroidectomíacia soplo parenquimatoso. subtotal. La preparación para la intervención quirúrgica pue- La ausencia de oftalmopatía infiltrativa y de mixedema de seguir cualquiera de las pautas indicadas para el adeno-pretibial es un hecho constante, de modo que su presencia ma tóxico.obliga a excluir el diagnóstico. El tratamiento con 131I es factible teóricamente e, incluso, algunos autores lo defienden como terapia de elección. NoDiagnóstico. Si la clínica de hipertiroidismo es importante, obstante, el control del hipertiroidismo con radioyodo ensu diagnóstico no ofrece dificultad alguna, una vez compro- esta afección no es fácil de conseguir, porque incluso utili-bada por palpación la existencia de un bocio multinodular. zando inicialmente dosis elevadas (50 mCi) la remisión sóloEn cambio, si los síntomas y signos de tirotoxicosis son poco se consigue en la mitad de los pacientes (MARTIN MILLER,aparentes, el diagnóstico puede pasar fácilmente inadvertido 1978), debiendo proseguirse en la otra mitad con dosis adi-si no se piensa en él. Al realizar las obligadas determinacio- cionales de 131I. Por tanto, el tratamiento con radioyodo delnes hormonales éstas no deben limitarse a la concentración bocio multinodular tóxico quedaría reservado para los casossérica de T4, sino que deben incluir la de T3, ya que no son en que, por la causa que fuere, no puedan ser intervenidos.raras en esta entidad las formas de T3-tirotoxicosis. El estudio gammagráfico pone en evidencia una notableheterogeneidad en la captación del isótopo. Existen nódulos Tipos infrecuentes de hipertiroidismocalientes, y casi siempre otros fríos, mientras que el resto delparénquima está total o parcialmente inhibido (fig. 16.54). Casi todos los hipertiroidismos observados en la clínica En raras ocasiones la enfermedad de Graves-Basedow pue- son producidos por la enfermedad de Graves-Basedow o porde asentar sobre un bocio preexistente, originando dificulta- uno de los dos tipos de bocio nodular tóxico descritos. Sólodes de diagnóstico diferencial con el bocio multinodular tó- algunos casos de hipertiroidismo resultan de causas distintas,xico. En caso de duda, casi siempre por existir algún signo que se resumen en la tabla 16.25 y que, pese a su rareza, con-de oftalmopatía infiltrativa, puede ser útil la prueba de esti- viene conocer.mulación con TSH que no modifica la gammagrafía de la en- La aparición de hipertiroidismo, con relevancia clínica, enfermedad de Basedow y, en cambio, evidencia las zonas in- las tiroiditis y en el carcinoma folicular es infrecuente, salvohibidas en el bocio multinodular tóxico. También puede en la peculiar situación de la tiroiditis indolora linfocitaria oresultar útil la determinación de los anticuerpos antitiroi- silente. Este aspecto de la hiperfunción tiroidea se estudiarádeos, ya que en el bocio multinodular tóxico son negativos o al tratar estas afecciones. Aquí, sólo se mencionarán breve-positivos a título bajo y en la enfermedad de Basedow son mente las otras posibilidades etiológicas ya citadas en la ta-frecuentes las positividades a títulos elevados, pero la prueba bla 16.25.de mayor utilidad es la determinación de anticuerpos antirre- El hipertiroidismo por secreción excesiva de TSH se des-ceptor de la TSH, ya que si su hallazgo es positivo resulta de- cribe en Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario.cisivo para el diagnóstico de la enfermedad de Graves-Base- La tirotoxicosis inducida por el yodo o jod-Basedow es muydow. conocida desde que empezó a emplearse la profilaxis yódica2086
  • 80. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.25. Tipos infrecuentes de hipertiroidismo ser paucisintomático, porque sus manifestaciones circulato- rias se confunden con las de la enfermedad cardíaca funda- Excesiva secreción de TSH mental y, sobre todo, porque las pruebas tiroideas son difícil- Con tumor hipofisario mente interpretables en quienes toman o han estado Sin tumor hipofisario tomando amiodarona. Las pruebas diagnósticas más útiles Tirotoxicosis inducida por yodo (jod-Basedow) Profilaxis del bocio son la T3 total y la libre, y la determinación de TSH. El trata- Amiodarona miento de las formas leves no ofrece por lo común dificulta- Carcinoma folicular de tiroides des, ya que suele ser suficiente la supresión del fármaco y la Tiroiditis administración de bloqueadores beta a dosis moderadas, si Subaguda de De Quervain no existe contraindicación cardiológica. Las formas graves, Indolora linfocitaria en cambio, pueden ser difíciles de controlar. En algunos ca- De Hashimoto sos deben utilizarse los antitiroideos a dosis máximas y los Mola hidatiforme y coriocarcinoma bloqueadores beta a las mayores dosis que permita el estado Estruma ovárico Síndrome de McCune-Albright cardiológico del paciente. Si estas medidas no consiguen do- Tirotoxicosis facticia minar el proceso, puede ensayarse la administración de glu- cocorticoides (prednisona, 50-100 mg/día), que por mecanis- mo no bien conocido son capaces de controlar la situación. La mola hidatiforme y el coriocarcinoma son entidades ca- paces de producir hipertiroidismo a través de la estimulacióndel bocio endémico. Los mecanismos responsables del desa- tiroidea producida por sustancias secretadas en el tejido tro-rrollo de la tirotoxicosis del jod-Basedow no son bien conoci- foblástico. Existen datos que indican que alrededor del 50%dos, pero se sabe que el fenómeno se produce, sobre todo, de los pacientes que sufren una mola hidatiforme presentanen caso de aporte excesivo de yodo a un paciente afecto de una hiperfunción tiroidea. En la placenta humana se hanbocio multinodular, de modo que los nódulos autónomos descrito dos sustancias que producen hipertiroidismo. La pri-desconectados de la regulación hipofisaria responden a esta mera es la denominada tirotropina placentaria, y la segundacantidad excesiva de yodo con aumento de secreción de es otra tirotropina de mayor tamaño que la anterior y de du-hormonas tiroideas. En los pacientes con bocios uninodula- ración de acción más prolongada que parece idéntica a lares o multinodulares la administración de yodo está, pues, gonadotropina coriónica humana (HCG). El hipertiroidismocontraindicada. Cuando se produce el hipertiroidismo en al- por estas sustancias es similar al de otras etiologías, pero agunos de ellos debe interrogarse acerca de la posible ingesta menudo no se observa bocio. Tampoco se presentan las ma-de yodo como factor etiológico. Otro posible cofactor del nifestaciones oftálmicas y dérmicas de la enfermedad dejod-Basedow, aunque menos frecuente, es que el paciente ya Graves-Basedow. En ocasiones, y por razones no aclaradas,estuviera afecto de una forma clínicamente inaparente de las pacientes permanecen clínicamente eutiroideas a pesarenfermedad de Graves-Basedow con presencia de TSI en sue- de que se observan cifras elevadas de hormonas tiroideas cir-ro. Cuando ninguno de estos dos cofactores está presente culantes. Esta etiología infrecuente del hipertiroidismo pue-hay que aceptar que debe de existir alguna predisposición de vislumbrarse si surgen síntomas de tirotoxicosis en unabasada en una alteración del mecanismo de autorregulación paciente que se cree embarazada o, sobre todo, si ya se co-tiroidea por el yodo, en los enfermos que padecen el jod-Ba- noce la existencia de un tumor trofoblástico. La determina-sedow. En estos pacientes, el incremento de la disponibili- ción del nivel de gonadotropinas coriónicas urinarias consti-dad del yodo no inhibiría la síntesis hormonal sino que ac- tuye un método fácil y útil de detección ante esta sospechatuaría activando la producción intratiroidea de hormonas. diagnóstica. Este tipo de hipertiroidismo se resuelve rápida-Dado que este proceso es más frecuente en áreas de bocio mente tras la evacuación de la mola y, en el caso del corio-endémico, es posible que una deficiencia previa en yodo carcinoma, con quimioterapia. Previamente a la supresiónproduzca en algunos individuos un defecto en la autorregu- de la actividad trofoblástica, el hipertiroidismo puede ser tra-lación del metabolismo del yodo (VOLPÉ, 1989). tado con éxito con los métodos médicos habituales. Un dato de exploración que puede resultar decisivo para El hipertiroidismo producido por un estruma ovárico (tera-orientar el diagnóstico es la presencia de sintomatología de toma ovárico que contiene tejido tiroideo) es excepcional.hipertiroidismo con una captación baja de 131I por el tiroides. Algunos de los casos descritos en la literatura corresponden Habitualmente la tirotoxicosis inducida por el yodo es dé- a una época en la que no se disponía de métodos fidedignosbil o moderada, y remite en forma espontánea tras la supre- de exploración, por lo que resultan difíciles de valorar en lasión del aporte yodado, por lo que sólo requiere un breve pe- actualidad. La sospecha clínica de esta variedad insólita deríodo de tratamiento preferiblemente con propranolol. No hipertiroidismo puede surgir cuando se comprueban sínto-obstante, si el paciente, como es habitual, es portador de un mas de tirotoxicosis junto a una masa abdominal palpable obocio multinodular con nódulos autónomos, debe aconsejar- presencia de ascitis. La gammagrafía pélvica con 131I está in-se el tratamiento quirúrgico. dicada ante esta sospecha diagnóstica, aunque hay que te- Una forma peculiar del jod-Basedow es el hipertiroidismo ner en cuenta que se han publicado casos de falsos resulta-por amiodarona. Este fármaco, ampliamente empleado en la dos positivos.terapia de las arritmias, posee un elevado contenido en yodo Otra forma muy rara de hipertiroidismo es la que se ha(40%) y una gran capacidad de acumulación en el tiroides, descrito asociada con el síndrome de McCune-Albright. El pro-ya que su vida media y la de su principal metabolito, la dese- ceso se caracteriza por la presencia de displasia fibrosa po-tilamiodarona, son extraordinariamente prolongadas (40-100 liostótica, pigmentación cutánea, precocidad sexual y otrosdías). La amiodarona produce una importante alteración del diversos trastornos endocrinos entre los que destaca el hiper-metabolismo periférico de la T4, que ocasiona un incremento tiroidismo. La causa del síndrome no es conocida y tampocode esta hormona y de la T3 inversa (rT3), un decremento de lo es la de la tirotoxicosis que acompaña al proceso. El cua-la T3 y alteraciones en la respuesta de la TSH a la TRH, en dro hipertiroideo es de intensidad moderada. La exploraciónparticular en el sentido de una curva “hipotiroidea”. Clínica- demuestra incremento de las hormonas tiroideas, disminu-mente puede producir bocio, hipotiroidismo e hipertiroidis- ción de la TSH, ausencia de TSI y presencia de nódulos tiroi-mo. En nuestra experiencia, en un grupo de pacientes some- deos autónomos. El tratamiento más aconsejable del compo-tidos a dosis elevadas durante largo tiempo se comprobaron nente hipertiroideo del síndrome es la tiroidectomía subtotal.las citadas alteraciones, observándose bocio en el 41,8%, e La tirotoxicosis facticia es un cuadro clínico de hipertiroi-hipofunción o hiperfunción tiroidea en el 16% de los casos dismo producido por la administración de hormonas tiroi-(SANMARTí et al, 1984). El hipertiroidismo producido por la deas. Es un hecho infrecuente, pero que debe tenerse enamiodarona a menudo es difícil de reconocer porque puede cuenta, ya que en ocasiones puede plantear problemas diag- 2087
  • 81. ENDOCRINOLOGÍAnósticos. La ingestión de preparados tiroideos o de una dosisexcesiva puede deberse a una prescripción médica inade-cuada. Así, puede ocurrir en un diagnóstico erróneo o una Tiroiditis*dosificación inadecuada en el caso de hipotiroidismo, enuna dosis excesiva en el intento de inhibir la TSH en el caso El término tiroiditis designa un grupo heterogéneo de en-de carcinomas diferenciados de tiroides o en el intento de fermedades tiroideas con etiología y cuadros clínicos dife-conseguir reducciones ponderales, mediante un método ino- rentes, que presentan como característica común la existen-portuno, en enfermos obesos con normofunción tiroidea. En cia de infiltración de la glándula por células inflamatorias.tales casos, el origen de la tirotoxicosis se establece fácilmen- Por su gran heterogeneidad, las tiroiditis resultan de difícilte. En cambio, cuando el paciente afecto de un importante clasificación. Seguidamente, se describirán según el ordentrastorno psiquiátrico ingiere de forma subrepticia e intencio- expuesto en la tabla 16.26, basado en las características clini-nada el preparado tiroideo, el diagnóstico puede plantear di- coevolutivas de los diferentes procesos.ficultades. En estos casos el cuadro clínico es similar al de lahiperfunción tiroidea, y la determinación de los niveles dehormonas tiroideas circulantes ofrece resultados distintos se- Tiroiditis agudas supuradasgún sea el tipo de preparado tiroideo utilizado. Así, las cifrasde T4 serán elevadas si el paciente ingiere tiroxina o tiroides Son procesos muy infrecuentes que se caracterizan por ladesecado, y estarán disminuidas cuando ingiera T3. La reali- colonización de gérmenes piógenos, bacterias u hongos, enzación de una captación tiroidea con 131I será en este caso el seno del parénquima tiroideo. Los agentes responsablesmuy útil, ya que ofrecerá unos valores muy bajos. Este patrón son, en la mayoría de los casos, estafilococos, estreptococosde cuadro hipertiroideo, hormonas circulantes elevadas y y neumococos y, con menor frecuencia, salmonelas o Bacte-captación baja no es, sin embargo, específico de esta situa- roides. Por lo general, el proceso se propaga al tiroides desdeción, ya que también puede darse en el jod-Basedow, en el infecciones localizadas en la región del cuello, en el tractohipertiroidismo producido por tejido tiroideo ectópico en un respiratorio superior o en la faringe, o tras un traumatismo di-ovario tumoral, en la tiroiditis subaguda de De Quervain y en recto, aunque también es posible que la infección alcance lala indolora linfocitaria, pero habitualmente el diagnóstico glándula por diseminación hematógena o linfática desde lo-diferencial de estos procesos puede realizarse con cierta faci- calizaciones distantes. Se ha señalado como un importantelidad. No obstante, cuando surgen dificultades para diferen- factor predisponente la existencia de un bocio previo.ciar la tirotoxicosis facticia de estos procesos, debe solicitar- El cuadro clínico suele iniciarse de modo súbito y cursarse una determinación de tiroglobulina sérica. Ésta ofrecerá con fiebre, dolor local irradiado a regiones auriculares y sig-unos valores muy disminuidos cuando se trate de una tiroto- nos inflamatorios. La palpación puede ser muy molesta. Laxicosis facticia por ingestión de hormonas tiroideas, y en VSG está acelerada y hay leucocitosis. La función tiroidea escambio valores elevados cuando el paciente sufra hipertiroi- normal y, en los casos de absceso, la gammagrafía muestradismo producido por alguna de las otras etiologías citadas una zona hipocaptante. El material aspirado de la glándula(MARIOTTI et al, 1982). afecta de tiroiditis supurada contiene numerosos leucocitos Una situación clínica similar a la referida es la denomina- polimorfonucleares y escasas células foliculares.da tirotoxicosis por hamburguesa, recientemente descrita en El agente causal puede identificarse a través del hemocul-EE.UU. y producida por la ingestión de carne de vaca tritura- tivo y/o del cultivo del material piógeno obtenido por aspira-da que contenía glándula tiroides. ción. El tratamiento consiste en antibioticoterapia adecuada y drenaje quirúrgico, si es necesario; la evolución suele ser rá- pida hacia la curación sin secuelas.Bibliografía especial Tiroiditis subagudasBURCH H, WARTOFSKY L. Life threatening thyrotoxicosis. Thyroid storm. En: PATRICK K (ed). Endocrine crisis. Endocrinol Metab Clin North Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain Am 1993; 22: 263-272.CHAR DH. The ophthalmopathy of Graves’ disease. En: GREENSPAN FS La tiroiditis de De Quervain es una enfermedad inflamato- (ed). Med Clin North Am 1991; 75: 97-119. ria del tiroides de frecuente aparición, que se caracteriza porHAMBURGUER JL. Evolution of toxicity in solitary nontoxic autono- la presencia de granulomas con células gigantes multinu- mously functioning thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab cleadas en la glándula. La entidad tiene numerosos sinóni- 1980; 50: 1.089-1.093.HASHIZUME K, ICHIKAWA K, SAKURAI A, SUZUKI S, TAKEDA I, KOBAYASHI M et mos (tiroiditis aguda simple, de células gigantes, granuloma- al. Administration of thyroxine in treated Graves’ disease. Effects tosa, seudotuberculosa) y puede aparecer a cualquier edad, on the level of antibodies to thyroid-stimulating hormone recep- aunque es rara en niños y se observa con mayor frecuencia tors and on the risk of recurrence of hyperthyroidism. N Engl J entre la segunda y la quinta décadas de la vida, con una rela- Med 1991; 324: 947-953. ción mujer/varón de 3-6:1. La mayoría de los pacientes desa-MARIOTTI S, MARTINO E, CUPINI C, LARI R, GIANI C, BASCHIERI L et al. Low rrollan la tiroiditis subaguda sobre un tiroides previamente serum thyroglobulin as a clue to the diagnosis of thyrotoxicosis sano, pero, en el 8-16% de los casos, existe un bocio previo. factitia. N Engl J Med 1982; 307: 410-412.PUJOL-BORRELL R, HANAFUSA T, CHIOVATO L, BOTTAZZO JF. Lectin induced expression of DR antigen on human cultured follicular thyroid Etiología. La etiología de la tiroiditis subaguda es desconoci- cells. Nature 1983; 303: 71-73. da, si bien varios de sus aspectos clínicos apoyan la teoría deSANMARTÍ AM, FOZ M, YETANO V, TRESÁNCHEZ JM, RECAS I, FORMIGUERA X que se trata de una infección vírica. et al. Nuestra experiencia en el tratamiento y control evolutivo de la enfermedad de Basedow. Endocrinología (Barc) 1980; 27: 186- Anatomía patológica. La glándula afecta de esta tiroiditis se 196. encuentra aumentada de tamaño y consistencia de forma si-SANMARTÍ AM, PERMANYER-MIRALDA G, CASTELLANOS JM, FOZ M, GALARD métrica o asimétrica, dado que la enfermedad puede afectar RM, SOLER J. Chronic administration of amiodarone and thyroid un solo lóbulo o los dos de forma conjunta o sucesiva. En el function. A follow-up study. Am Heart J 1984; 108: 1.262-1.268.STUDER H, PETER HJ, GERBER H. Toxic goitre. En: TOFT AD (ed). Hy- examen microscópico pueden observarse folículos infiltra- perthyroidism. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 351-372. dos por células mononucleares y con roturas en el epitelio,TALLSTEDT L, LUNDELL G, TORRING O, WALLIN G, LJUNGGREN JG, BLOMGREN H et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326: 1.733-1.738. *M. Foz Sala y A. Lucas Martín2088
  • 82. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.26. Clasificación de las tiroiditis pertiroidismo o hipotiroidismo, pero en general no suele plantear problemas, especialmente si se realiza la valoración Tiroiditis agudas supuradas de la captación tiroidea del radioisótopo. Tiroiditis subagudas Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de De Quervain Evolución y pronóstico. El 90% de los pacientes presenta Tiroiditis silente o indolora una evolución satisfactoria hacia la curación completa, en Tiroiditis crónicas unos meses y, en ocasiones, tras presentar varios episodios Tiroiditis autoinmune atrófica de la enfermedad. El resto puede evolucionar a hipotiroidis- Tiroiditis linfocitaria focal mo definitivo. Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis de Riedel Tratamiento. El tratamiento de la tiroiditis subaguda es pu- Tiroiditis crónicas infecciosas ramente sintomático. En los casos leves, el ácido acetilsalicí- Otras tiroiditis crónicas lico, en dosis de 1,5-2 g/día, suele ser suficiente para contro- lar la sintomatología. Cuando el cuadro es más intenso, es necesario administrar prednisona, en dosis de 30-40 mg/día.fragmentación de la membrana basal y pérdida de coloide. En algunos pacientes con hipertiroidismo florido se asocian,Cuando la lesión está plenamente desarrollada, se forman en fases iniciales, bloqueadores beta (tipo propranolol) y, sigranulomas, el dato más característico de la entidad, con un existen manifestaciones evidentes de hipofunción, puede sernúcleo central de coloide rodeado por células gigantes mul- necesaria la administración de hormonas tiroideas sustituti-tinucleadas. Cuando la enfermedad cura, las lesiones desa- vas, por lo general de forma transitoria. Por el contrario, noparecen, excepto en los raros casos de evolución a hipoti- deben prescribirse fármacos antitiroideos que pueden favo-roidismo permanente, en los que existe destrucción del recer la evolución hacia el hipotiroidismo.parénquima y sustitución por tejido fibroso.Cuadro clínico. La mayoría de los pacientes presentan un Tiroiditis silente o indoloraperíodo prodrómico “seudovírico”, con afectación de las Este cuadro, descrito con frecuencia en los últimos añosvías respiratorias superiores, fiebre, astenia y malestar gene- (VOLPÉ, 1991), se conoce también con los nombres de tiroidi-ral, que se sigue del característico dolor cervical anterior irra- tis no dolorosa, tiroiditis subaguda atípica, tiroiditis indoloradiado a las mandíbulas y los oídos. En el 50% de los casos linfocítica y tiroiditis linfocítica con hipertiroidismo de reso-existen síntomas y signos de hipertiroidismo. En esta primera lución espontánea, los cuales indican, más o menos, las ca-fase evolutiva, la glándula está aumentada de tamaño y con- racterísticas que definen la enfermedad: hiperfunción tiroi-sistencia y es dolorosa a la palpación. Este estadio del proce- dea autolimitada e infiltración linfocitaria de la glándula,so dura unas pocas semanas y da paso a otro, también transi- que se acompaña de bocio no doloroso.torio, que cursa con eutiroidismo y en el que desaparecen el Para algunos autores, esta sería la tiroiditis más frecuente ydolor y la fiebre, y luego a un tercer estadio de hipotiroidis- daría lugar al 3-23% de la totalidad de los hipertiroidismos. Lamo más o menos evidente, que puede durar de varias sema- mayoría de los casos se han referido en EE.UU., Japón y Sue-nas a varios meses. Finalmente, más del 90% de los pacientes cia. Aunque pueden existir otras razones que expliquen estasrecuperan el eutiroidismo y se restablecen por completo de diferencias geográficas, entre las que cabe citar la definiciónforma espontánea en un plazo de 2-6 meses desde el comien- imprecisa que ha tenido la enfermedad hasta hace pocozo del cuadro. La enfermedad puede recurrir en algún pa- tiempo, al parecer, la tiroiditis silente es menos frecuente enciente y, en menos del 10% de ellos, progresar a hipotiroidis- España de lo que cabría deducir de los estudios citados.mo permanente. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero su mayor frecuencia se observa alrededor de los 30-35 años,Diagnóstico. El diagnóstico de tiroiditis subaguda debe sos- con un franco predominio en la mujer (3:1) y una mayor in-pecharse ante un cuadro sugestivo de viriasis que se acom- cidencia durante el posparto (tiroiditis posparto), período enpaña de dolor cervical anterior y bocio doloroso a la palpa- el que constituye la causa más frecuente de hipertiroidismoción. (ROTI y EMERSON, 1992). En muchos pacientes, se recoge el Durante las primeras fases de la enfermedad, la VSG está antecedente de bocio previo.aumentada (hasta 80-100 mm en la primera hora), puedeexistir leucocitosis y los niveles de T4 libre están aumentados Etiología. La etiología se desconoce, si bien varios datos clí-y los de TSH, disminuidos, como corresponde a la situación nicos, los hallazgos anatomopatológicos, la presencia de au-de hipertiroidismo primario. De forma característica, la glán- toanticuerpos y la asociación con determinados antígenosdula apenas capta el radioisótopo, por lo que resulta prácti- de histocompatibilidad (HLA-DR3 y HLA-DR4) permiten afir-camente imposible obtener imágenes gammagráficas en este mar que se trata de un proceso autoinmune.estadio del proceso. En las fases sucesivas de la enfermedad, las hormonas y la Anatomía patológica. Las lesiones anatomopatológicascaptación tiroidea se normalizan, pasando, en el 25% de los consisten en infiltración linfomonocitaria de la glándula, acasos, por un período de hipotiroidismo transitorio con cap- menudo difusa y a veces focal, con destrucción de la arqui-tación aumentada, antes de conseguirse el restablecimiento tectura folicular y ligera fibrosis. En ocasiones, pueden ha-de la función tiroidea normal. llarse células escasas de Hürthle y folículos linfoides con Los anticuerpos antitiroideos, en especial los antitiroglo- centros germinales. El diagnóstico diferencial histológicoblulina, pueden ser positivos a títulos bajos en algunos pa- con la tiroiditis de Hashimoto se basa en que en esta últimacientes. las células de Hürthle son abundantes. No obstante, algunos El estudio citológico del material aspirado de la glándula, autores opinan que ambas entidades están relacionadas pormediante PAAF, puede ayudar al diagnóstico, aunque su una patogenia común (tiroiditis autoinmunes).práctica no es imprescindible. El patrón citológico que se ob-serva está constituido por células gigantes multinucleadas Cuadro clínico. El cuadro clínico habitual es el de una hi-“de cuerpo extraño” y agregados de células epitelioides. perfunción tiroidea de aparición brusca, sintomatología leveTambién pueden hallarse linfocitos, células plasmáticas y cé- o moderada y sin estigmas de enfermedad de Graves-Base-lulas foliculares con cambios degenerativos. dow ni de otras causas de hipertiroidismo. Esta fase, autoli- mitada y bien tolerada, se acompaña, en el 50% de los casos,Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la ti- de un aumento del tamaño del tiroides, que es de consisten-roiditis subaguda puede plantearse con otras formas de hi- cia firme e indoloro a la palpación. Tras esta fase inicial, que 2089
  • 83. ENDOCRINOLOGÍAsuele durar de 2 a 4 meses, la tercera parte de los pacientes La entidad, cuyo significado real se desconoce, carece depuede presentar un hipotiroidismo transitorio que suele te- expresión clínica y aparece esencialmente en dos circunstan-ner mayor relevancia clínica. Algunas veces se han descrito cias: en tiroides con otro tipo de afección y como hallazgoepisodios recurrentes de hipertiroidismo, en especial en su- casual en glándulas examinadas en series autópsicas de pa-cesivos períodos posparto. Como regla, la enfermedad suele cientes sin evidencia de enfermedad tiroidea. Así, se ha des-durar en conjunto alrededor de un año hasta el retorno al eu- crito en el 6-27% de tiroides normales, con una clara prepon-tiroidismo. Raras veces los pacientes evolucionan a hipotiroi- derancia en la mujer (3-4:1) y un aumento paralelo a la edaddismo definitivo. de los pacientes, llegando al 33% en alguna serie, en el 45- 55% de la enfermedad nodular benigna única o múltiple yDiagnóstico. Se sospechará la existencia de una tiroiditis si- hasta en el 65% de los carcinomas papilares. Nosotros (LUCAS-lente ante pacientes con clínica generalmente moderada de MARTÍN et al, 1988) encontramos tiroiditis linfocitaria focal enhipertiroidismo y bocio difuso indoloro, sin datos indicativos el 53,5% de las glándulas tiroides patológicas y en el 25% dede enfermedad de Graves-Basedow. las normales. Durante las primeras fases de la enfermedad, los niveles El diagnóstico de esta tiroiditis se establece siempre porde T4 libre están aumentados, y los de TSH, disminuidos y, al examen histológico, en un estudio necrópsico o tras una ti-igual que en la tiroiditis subaguda, no existe captación del ra- roidectomía. También puede detectarse la presencia de infil-dioisótopo por la glándula. Posteriormente, las hormonas y tración linfocitaria focal por citología aspirativa.la captación tiroidea se normalizan, pasando, en muchos ca- En la interpretación de esta tiroiditis deben valorarse dossos, por un período intermedio de hipotiroidismo transitorio. hechos: la similitud de los linfocitos infiltrantes de la tiroiditis Pueden detectarse anticuerpos antiperoxidasa circulantes, linfocitaria focal y los que se hallan en tiroides con enferme-generalmente a títulos moderados. dad autoinmune y la correlación existente entre tiroiditis lin- La citología aspirativa, que sólo está indicada en casos du- focitaria focal y anticuerpos antiperoxidasa circulantes. Tododosos, muestra un patrón citológico similar al hallado en la ello ha llevado a sugerir que la existencia de anticuerpos an-tiroiditis de Hashimoto con infiltración linfomonocitaria im- titiroideos circulantes fuera un indicador de tiroiditis linfoci-portante. taria focal y de tiroiditis autoinmune subclínica con poten- cial capacidad para desarrollar en el futuro enfermedadDiagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial debe autoinmune con expresión clínica. No obstante, si bien algu-realizarse, en las fases iniciales del proceso, con otras causas nos pacientes con anticuerpos antitiroideos e infiltración lin-de hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves-Basedow, focitaria tiroidea tienen niveles aumentados de TSH de formala tiroiditis de De Quervain y con otros hipertiroidismos me- transitoria, la inmensa mayoría de ellos (80-90%) nunca pre-nos frecuentes que cursan con baja captación tiroidea de senta evolución a hipotiroidismo.yodo, como el hipertiroidismo por yodo y la tirotoxicosis fac-ticia. Raras veces pueden plantearse dudas diagnósticas con la Tiroiditis de Hashimototiroiditis de Hashimoto. En 1912, HASHIMOTO describió 4 pacientes con una enfer- medad crónica del tiroides que denominó “estruma linfoma-Evolución y pronóstico. La tiroiditis silente presenta recu- tosa”. A partir de esta primera comunicación, se han emplea-rrencias en el 10-15% de los casos, en especial en su forma do numerosos sinónimos para referirse a esta afecciónposparto, si bien, tras los sucesivos períodos de hiperfunción tiroidea (enfermedad de Hashimoto, tiroiditis crónica, tiroidi-e hipofunción, la mayoría de los pacientes recuperan la fun- tis autoinmune, tiroiditis linfocitaria, bocio linfadenoide, bo-ción tiroidea normal de forma definitiva en unos 12 meses. cio linfomatoso) siendo la más utilizada la denominación deNo obstante, es posible la evolución a hipotiroidismo definiti- tiroiditis de Hashimoto.vo y la persistencia de bocio normofuncionante. Se trata de una tiroiditis crónica de patogenia autoinmune, que cursa con bocio y que suele conducir a la hipofunciónTratamiento. Aunque los glucocorticoides no tienen una in- tiroidea.dicación específica en el tratamiento de la tiroiditis silente, la La tiroiditis de Hashimoto predomina en la mujer (15-20:1)administración de prednisona (30-40 mg/día, en pauta decre- y puede aparecer a cualquier edad, observándose con ma-ciente durante 3-4 semanas) puede acelerar la resolución de yor frecuencia entre los 30 y los 50 años. La enfermedad esla fase de hiperfunción. También puede ser útil asociar blo- muy frecuente en los EE.UU. y en el Reino Unido, donde suqueadores beta (tipo propranolol). Cuando existe hipotiroi- incidencia se cifra en 0,3-1,5 por 1.000 habitantes y por año.dismo clínico florido, debe indicarse medicación sustitutiva Para algunos autores, la frecuencia de la tiroiditis de Hashi-con hormona tiroidea durante 3-6 meses, suspendiendo el moto sería similar a la de la enfermedad de Graves-Basedow,tratamiento cuando se demuestre la recuperación del eutiroi- mientras que para otros, y según nuestra propia experiencia,dismo. es mucho menor, a pesar del aumento en su incidencia que se ha producido en los últimos años, probablemente en rela- ción con una evidente mejoría de los métodos diagnósticos.Tiroiditis crónicas Etiología. La asociación de la tiroiditis de Hashimoto con De los cuadros incluidos en la tabla 16.26 no se hará refe- otras enfermedades autoinmunes en un mismo paciente y/orencia a la tiroiditis autoinmune atrófica mencionada anterior- en diversos miembros de una misma familia, la presencia demente, que constituye el sustrato anatomopatológico de las anticuerpos antitiroideos en el suero de estos enfermos y/oformas espontáneas del hipotiroidismo primario del adulto. en sus familiares, el hallazgo de infiltrados linfoplasmocita- rios en las glándulas afectas y la demostración de la existen- cia de citotoxicidad in vitro del suero llevaron a postular unaTiroiditis linfocitaria focal patogenia autoinmune para esta enfermedad, aceptándose Se caracteriza por la infiltración de la glándula por linfoci- en la actualidad que la tiroiditis autoinmune atrófica, la en-tos y, en menor proporción por células plasmáticas, en forma fermedad de Graves-Basedow y la tiroiditis de Hashimoto for-de focos que, en ocasiones, presentan centros germinales, y man la tríada clásica de las enfermedades tiroideas de origenpuede acompañarse de fenómenos de hipertrofia y oxifilia autoinmune. Así, a pesar de no conocerse el mecanismo ínti-del epitelio folicular. Esta infiltración linfoplasmocitaria se mo que la produce, se sabe que la tiroiditis de Hashimoto esdistribuye entre los folículos tiroideos que, al contrario de lo una enfermedad inmune organospecífica con un componen-que ocurre en la tiroiditis de Hashimoto, conservan su arqui- te genético evidente en la que tanto la inmunidad humoraltectura normal. como la celular desempeñan un importante papel para su2090
  • 84. ENFERMEDADES DEL TIROIDESdesarrollo. En relación con el componente genético, muchos Los niveles de T4 libre son normales en la mayoría de losde los pacientes que presentan la enfermedad poseen el casos, mientras que la TSH está aumentada con frecuencia,HLA-DR5 y recientemente se ha descrito también su asocia- poniendo de manifiesto la situación de hipotiroidismo sub-ción con HLA-DR4. clínico que presentan muchos de estos pacientes. En esta- Al igual que otras enfermedades autoinmunes tiroideas, en dios más avanzados de la enfermedad puede existir hipotiroi-la tiroiditis de Hashimoto es probable que la expresión ina- dismo franco con cifras de T4 libre disminuidas.propiada de las moléculas HLA de clase II en la membrana En el suero de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto sede las células foliculares tiroideas desempeñen un importan- hallan anticuerpos dirigidos contra diversos componenteste papel patogénico (BOTTAZZO et al, 1983). Se ha postulado del tiroides normal que pueden ayudar al diagnóstico, sitambién que un defecto cualitativo de los linfocitos T supre- bien su determinación no es imprescindible para llegar asores sea uno de los mecanismos implicados en el desarrollo éste. La incidencia y los títulos de estos autoanticuerpos sondel proceso (VOLPÉ, 1991). variables según los métodos de detección utilizados y la va- riante histológica de que se trate. En la clínica diaria se utili-Anatomía patológica. El tiroides afecto de tiroiditis de Ha- zan las determinaciones de los anticuerpos antiperoxidasashimoto está aumentado de tamaño de forma difusa y es ge- que presentan una estrecha correlación con la infiltraciónneralmente simétrico y de consistencia firme. El criterio para linfoplasmocitaria glandular y fluctúan a lo largo de la evolu-su diagnóstico histológico es la presencia de infiltración lin- ción de la enfermedad, y la de los antitiroglobulina. Ambosfocitaria intersticial y de extensa transformación oxifílica anticuerpos son positivos de forma global en el 97% de los(acidófila) del epitelio folicular. Reciben indistintamente el pacientes. En la variante juvenil, los autoanticuerpos son po-nombre de células oxifílicas (acidófilas), oncocitos (“células sitivos a títulos más bajos o negativos; en la oxifílica, los anti-hinchadas”), células de Askanazy o de Hürthle, las células fo- peroxidasa son positivos a títulos moderados o altos y los an-liculares que adquieren un citoplasma amplio y eosinófilo titiroglobulina son negativos en el 30% de los casos, y en ladebido a su riqueza en mitocondrias. El examen histológico variante fibrosa, ambos tipos de anticuerpos presentan los tí-muestra la sustitución del parénquima tiroideo por un infil- tulos más altos. En los últimos años se han descrito también,trado linfoplasmocitario con frecuentes centros germinales y en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, anticuerpos diri-una reacción fibrosa. Los folículos tiroideos suelen ser pe- gidos contra el receptor de la TSH capaces de bloquear laqueños, con epitelio acidófilo y con escaso coloide. El pro- acción de esta hormona y/o de estimular el crecimiento deceso es difuso y en fases finales de la enfermedad, la atrofia la célula folicular. Su determinación carece de interés en ladel parénquima y la fibrosis pueden ser los hallazgos más re- práctica habitual y queda reservada para la investigación clí-levantes. nica. Se conocen dos variantes histológicas de la enfermedad: La gammagrafía tiroidea puede mostrar una distribuciónla clásica, más frecuente, con numerosos folículos linfoides homogénea del trazador sobre una glándula aumentada dedotados de centros germinales y predominio de células de tamaño, aunque es más frecuente que aquélla sea heterogé-Hürthle, y la fibrosa, en la que existe intensa fibrosis y pérdi- nea y muestre un aspecto “moteado” característico.da de la arquitectura folicular normal. Los estadios interme- El examen citológico del material obtenido por PAAF esdios entre las diferentes variantes histológicas son frecuentes. definitivo para el diagnóstico de la tiroiditis de Hashimoto; sólo en las formas muy graves de la variante fibrosa, en lasCuadro clínico. La tiroiditis de Hashimoto suele cursar con que resulta muy difícil obtener material suficiente, el rendi-un aumento gradual del tamaño del tiroides, que general- miento de la técnica es escaso. Esta exploración debe indi-mente no es doloroso y que a menudo se descubre de forma carse siempre ante la sospecha clínica de malignidad y, encasual. En el 20% de los casos existen signos y síntomas de cualquier caso, para confirmar el diagnóstico. Los criterioshipotiroidismo, siendo lo más frecuente la ausencia total para el diagnóstico citológico se basan en la presencia dede manifestaciones generales. El bocio de estos pacientes numerosas células linfoides con predominio de formas ma-es, de forma característica, moderado, liso, algo irregular y de duras (también se observan formas activadas y célulasconsistencia firme-elástica, aunque no dura, suele afectar el plasmáticas), coloide escaso y células foliculares con cam-lóbulo piramidal y su palpación no es dolorosa. En algunos bios oncocíticos (abundante citoplasma finamente granu-casos pueden aparecer nódulos tiroideos. lar). La forma más frecuente de presentación de la enfermedad En resumen, para el diagnóstico de la tiroiditis de Hashi-es la aparición de un bocio moderado y normofuncionante moto son útiles los criterios de Fisher (FISHER et al, 1975) queen una mujer joven o de mediana edad, correspondiente a la valoran cinco parámetros: a) la existencia de bocio firme,variante oxifílica de la enfermedad. En la variante juvenil, los irregular y con frecuente palpación del lóbulo piramidal;pacientes suelen ser niños o adolescentes, y el bocio, de me- b) la gammagrafía con captación heterogénea; c) los anti-nor tamaño, mientras que la variante fibrosa, más rara, apare- cuerpos antitiroideos positivos a títulos altos; d) la TSH au-ce en edades más avanzadas y se acompaña con frecuencia mentada, y e) la prueba del perclorato positiva (reflejo delde hipotiroidismo y de bocio de gran tamaño. trastorno en la organización del yodo que suelen presentar La función tiroidea suele ser normal en el momento del estos pacientes). Según estos autores, con dos de los criteriosdiagnóstico y permanecer estable, aunque en algunos casos citados, el diagnóstico es probable, y con cuatro o más, prác-se observa una lenta y gradual evolución hacia el hipotiroi- ticamente seguro. En la actualidad, el estudio citológico hadismo tras varios años de enfermedad que no suele acompa- restado importancia a estos parámetros clínicos que, no obs-ñarse de disminución del bocio. tante, se siguen utilizando. Existe una serie de formas clínicas atípicas y poco frecuen-tes de la tiroiditis de Hashimoto como la seudotirotóxica, la Diagnóstico diferencial. La tiroiditis de Hashimoto puedede comienzo subagudo, la que cursa con bocio doloroso o plantear dudas diagnósticas con el bocio simple, tanto en lacon bocio asimétrico o la que se asocia con oftalmopatía de fase difusa como en la multinodular. La práctica de las dife-Graves. Una entidad curiosa es la denominada “hashitoxico- rentes exploraciones complementarias y, en especial, de lasis”, en la que coexisten hiperfunción tiroidea e histología de citología aspirativa es definitiva para establecer el diagnósti-tiroiditis de Hashimoto y que algunos autores consideran co correcto, en la gran mayoría de los casos.una variante de la enfermedad de Graves-Basedow. Cuando se presenta en alguna de sus formas clínicas atípi- cas, esta tiroiditis puede confundirse con la enfermedad deDiagnóstico. El diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto debe Graves-Basedow o, más raras veces, con la tiroiditis subagu-sospecharse ante una mujer de mediana edad con bocio di- da o con la tiroiditis silente. Una cuidadosa valoración de lafuso de consistencia elástica, sobre todo si se acompaña de clínica y las exploraciones complementarias bastarán parahipotiroidismo latente o clínico. solucionar los problemas de diagnóstico diferencial. 2091
  • 85. ENDOCRINOLOGÍAEvolución y pronóstico. La evolución más frecuente de la El diagnóstico puede sospecharse si existen otras localiza-tiroiditis de Hashimoto es hacia el desarrollo de hipotiroidis- ciones de la enfermedad y confirmarse mediante examen ci-mo. Algunos pacientes pueden mostrar, con el paso del tiem- tológico del material aspirado de la lesión.po, una disminución o incluso desaparición del bocio. El tratamiento es el propio de la enfermedad fundamental.Tratamiento. No se dispone de un tratamiento etiológicopara la tiroiditis de Hashimoto. Siempre que se compruebe la Otras tiroiditis crónicasexistencia de hipotiroidismo debe indicarse la administra- Son también tiroiditis de aparición muy poco frecuente. Alción de levotiroxina sódica, que se mantendrá durante toda igual que cualquier otro órgano, el tiroides puede verse inva-la vida y a dosis sustitutivas. Existe controversia sobre la utili- dido por enfermedades sistémicas generalizadas como la sar-dad de tratar tanto a los pacientes en situación de hipotiroi- coidosis o la amiloidosis, y aunque la invasión no suele pro-dismo subclínico como a aquellos que presentan bocio nor- ducir síntomas, en los casos en que la glándula se encuentramofuncionante. Algunos autores han demostrado la eficacia ampliamente invadida por tejido extraño, puede existir bo-de la instauración precoz del tratamiento sustitutivo, y otros cio importante e hipotiroidismo. En casos excepcionales, elrecogen una disminución en el tamaño del bocio con esta te- estudio de este bocio puede conducir al diagnóstico de larapéutica. Nosotros iniciamos tratamiento con levotiroxina enfermedad general (LUCAS et al, 1989).siempre que se comprueba hipotiroidismo clínico o subclíni- El diagnóstico de este tipo de tiroiditis se realiza por citolo-co y también ante grandes bocios, especialmente en indivi- gía y, muchas veces, se efectúa en el estudio post mortem.duos jóvenes y con poco tiempo de evolución del proceso, El tratamiento es el adecuado para la enfermedad generalen los que se ha comunicado un mayor número de disminu- y, cuando existe hipotiroidismo, puede ser necesario instau-ciones del tamaño de la glándula. rar tratamiento sustitutivo. La cirugía no está indicada en el tratamiento de la tiroiditisde Hashimoto. Sólo se utilizará en bocios de gran tamaño quecausen compresión de estructuras adyacentes y/o problemas Bibliografía especialpsíquicos para el paciente y, evidentemente, si se plantea el BOTTAZZO GF, PUJOL-BORRELL R, HANAFUSA T, FELDMANN M. Hypothesis:diagnóstico diferencial con procesos malignos. La interven- Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation inción es la tiroidectomía subtotal bilateral, que ha de seguirse the induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1.115-siempre de la instauración de tratamiento sustitutivo. 1.119. LUCAS A, SANMARTÍ A, SALINAS I, LLATJÓS M, FOZ M. Amyloid goiter. Diag- nosis by fine-needle aspiration biopsy of the thyroid. J EndocrinolTiroiditis de Riedel Invest 1989; 12: 43-46. LUCAS-MARTÍN A, FOZ-SALA M, TODD I, BOTTAZZO GF, PUJOL-BORRELL R. Oc- Esta enfermedad, conocida también como tiroiditis fibrosa currence of thyrocyte HLA Class II expression in a wide variety ofinvasiva, es extremadamente rara y afecta más a las mujeres thyroid diseases: Relationship with limphocytic infiltration andcon un predominio de 4:1 y entre la cuarta y la séptima déca- thyroid autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 367-375.das de la vida. PUJOL-BORRELL R, HANAFUSA T, CHIOVATO L, BOTTAZZO GF. Lectin indu- La etiología es desconocida y con frecuencia se asocia ced expression of Dr antigen on human cultured follicular thyroidcon fibrosis del retroperitoneo, mediastino, tejido retrorbita- cells. Nature 1983; 303: 71-73.rio y glándulas lagrimales, y a colangitis esclerosante, por lo ROTI E, EMERSON CH. Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metabque se cree que la enfermedad no es más que la localización 1992; 74: 3-5. VOLPÉ R. Autoimmune thyroiditis. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RD (eds).tiroidea de un proceso generalizado del tejido conjuntivo. Werner and Ingbar’s the thyroid. A fundamental and clinical text. El examen anatomopatológico de la glándula muestra una Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 921-933.intensa fibrosis, que se extiende fuera del tiroides y se acom-paña de desaparición de la estructura tiroidea normal. Las manifestaciones clínicas suelen comenzar entre los 30y los 60 años con un crecimiento rápido de la glándula quese palpa agrandada casi siempre de manera uniforme y deconsistencia pétrea, como “leñosa”. A medida que el cuadro Cáncer de tiroides*progresa, aparecen síntomas dependientes de la compresióne infiltración de estructuras adyacentes: disnea, estridor, dis- La incidencia global del cáncer de tiroides es baja, pero re-fonía, disfagia. sulta difícil establecerla con exactitud, en especial por la exis- Al principio de la enfermedad, la función tiroidea suele tencia del denominado “carcinoma tiroideo oculto” en glán-ser normal pero, a medida que la glándula es invadida por el dulas normales o con otro tipo de lesión. Carcinomastejido fibroso, la evolución hacia el hipotiroidismo es habi- “ocultos” (de 0,2 a 1,5 cm de diámetro) se han hallado en eltual. 4-35% de los tiroides examinados post mortem. El hecho de El diagnóstico de certeza se obtiene mediante la confirma- que, a pesar de esta alta frecuencia, la muerte de estos indivi-ción histológica de la intensa fibrosis. La práctica de una duos se produzca por otras causas, sugiere que ésta es unaPAAF puede resultar muy difícil. El diagnóstico diferencial enfermedad benigna, si bien no hay que olvidar que algunosdebe plantearse con las neoplasias tiroideas. carcinomas papilares ocultos son capaces de producir metás- Aunque algunos pacientes se han beneficiado de la tera- tasis locales. La incidencia clínica del cáncer de tiroides es depéutica esteroide, no existe un tratamiento eficaz de la enfer- 36 a 60 nuevos casos por millón de habitantes y año, mientrasmedad. Cuando los síntomas compresivos son muy intensos, que la mortalidad por esta neoplasia asciende a 9 casos porpuede intentarse aliviarlos mediante la sección del istmo ti- millón de personas y año. Estos datos demuestran la escasaroideo o la práctica de una tiroidectomía parcial. malignidad de la enfermedad, ya que la cifra de mortalidad representa sólo el 25% de la de nuevos casos diagnosticados. Esta neoplasia es más frecuente en la mujer (2-3:1), es rara enTiroiditis crónicas infecciosas niños y su incidencia aumenta con la edad y en los indivi- El tiroides constituye una localización extremadamente duos con antecedentes de radioterapia cervical.rara de infecciones crónicas generalizadas, si bien se ha des-crito su afectación en el curso de sífilis, tuberculosis, actino- Clasificación. La gran mayoría de las neoplasias malignasmicosis, aspergilosis e hidatidosis. El cuadro se manifiesta del tiroides son carcinomas que se originan en las célulaspor la aparición de una masa tiroidea de crecimiento lentoy, por lo general, indolora, que puede parecer un quiste o unadenoma y que se acompaña de función tiroidea normal. *M. Foz Sala y A. Lucas Martín2092
  • 86. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.27. Clasificación anatomoclínica de las neoplasias la aparición de carcinoma medular familiar aislado o en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo II. tiroideas malignas El posible papel de algún factor hereditario en el desarrollo Adenocarcinomas de otras neoplasias tiroideas malignas también ha sido moti- Carcinoma papilar vo de estudio, y sólo se ha podido demostrar en dos cuadros Con arquitectura papilar genéticos específicos, el síndrome de Gardner y la enferme- Con arquitectura folicular dad de Cowden, que pueden asociar, entre sus manifestacio- Carcinoma folicular nes, carcinoma tiroideo. También se ha descrito algún caso Carcinoma medular Carcinoma anaplásico (indiferenciado) de carcinoma papilar familiar. Escamoide Estudios realizados mediante técnicas de biología molecu- De células fusiformes lar han permitido demostrar cambios en la estructura de va- De células gigantes rios oncogenes en algunos carcinomas tiroideos en el hom- bre que, al no detectarse en las células normales de los Otros tumores malignos mismos pacientes, han llevado a postular la posibilidad de Linfoma que desempeñen cierto papel en el desarrollo de la neopla- Sarcoma sia, aunque no puede descartarse que sean el efecto y no la Tumor metastásico causa del cáncer. Numerosos estudios han intentado relacionar la aparición de cáncer de tiroides con otras enfermedades tiroideas pre-epiteliales, foliculares o parafoliculares. De acuerdo con los vias, como el bocio simple esporádico y endémico, la enfer-patrones histológicos que presentan y sus características cli- medad de Graves-Basedow y varias tiroiditis, sin haberse de-nicoevolutivas, estos tumores se dividen en papilares y folicu- mostrado la existencia de ninguna relación entre ellas,lares, que se engloban bajo la denominación de carcinomas excepto en el caso del linfoma tiroideo. En este tipo de neo-tiroideos diferenciados, anaplásicos y medulares. Los carci- plasia se ha hallado una estrecha asociación con la tiroiditisnomas diferenciados tienen, en general, buen pronóstico y de Hashimoto. Así, se ha comprobado que en las zonas enproceden de las células foliculares del tiroides. El carcinoma las que existe mayor incidencia del linfoma tiroideo, hayanaplásico es un tumor indiferenciado y de alto grado de ma- también mayor frecuencia de tiroiditis autoinmune. Las cau-lignidad que se origina también en las células foliculares, sas de esta asociación se desconocen.mientras que el cuarto tipo de neoplasia procede de las célu-las C o parafoliculares y presenta un grado de malignidad in- Formas anatomoclínicas. Se describirán únicamente lastermedio. Un quinto tipo de tumor tiroideo maligno es el lin- formas más frecuentes en la práctica clínica diaria.foma tiroideo. Esta neoplasia procede de las células linfoides Carcinoma papilar. Es el carcinoma tiroideo más frecuen-de la glándula y su frecuencia parece ser superior a la que se te, representando entre el 50 y el 70% de ellos. Su incidenciale atribuía hace unos años, ya que posiblemente era confun- es mayor en la mujer (2-3:1), en pacientes con antecedentesdido con carcinomas anaplásicos de células pequeñas. Otros de irradiación cervical y en la cuarta década de la vida, aun-tipos de neoplasias, como sarcomas o metástasis en tiroides que se observa con notable frecuencia en la infancia. Así, elde otros carcinomas primarios, son menos frecuentes. En la 70% de los cánceres tiroideos en niños son papilares. Entabla 16.27 se resume la clasificación anatomoclínica de las cambio, es una neoplasia rara en zonas con bocio endémiconeoplasias tiroideas malignas. por déficit de yodo. El carcinoma papilar de tiroides es un tumor bien diferen-Etiopatogenia. El único factor que inequívocamente se ha ciado, casi siempre no encapsulado, caracterizado porquedemostrado capaz de causar cáncer de tiroides es la exposi- forma papilas en cuyo interior existe un tallo fibrovascular.ción a radiaciones, sobre todo cuando ésta ocurre durante Las células son cuboides, de tamaño bastante uniforme y, dela infancia (SCHNEIDER, 1988). El período de latencia entre la manera característica, presentan núcleos de aspecto vacíoirradiación y la aparición clínica de la neoplasia es muy lar- (en vidrio esmerilado) que constituyen un rasgo clave parago, de 10, 20 o hasta 40 años. La incidencia de cáncer au- el diagnóstico histológico. Con frecuencia se observan calci-menta con la dosis de radiación que ha recibido la glándula, ficaciones (cuerpos de psamoma) e inclusiones citoplasmáti-pero, cuando se superan los 200 rad, la carcinogénesis dismi- cas intranucleares. En el 20% de los casos, la neoplasia esnuye. Este hecho se atribuye al efecto destructivo que sobre multicéntrica, especialmente en los individuos más jóvenes,el tiroides producen las dosis altas de irradiación y concuer- y es frecuente que la arquitectura papilar se mezcle, sin solu-da con la evidencia de que el tratamiento con 131I, durante el ción de continuidad, con áreas de arquitectura folicular perocual se aplica gran cantidad de rad, no favorece la aparición que conservan las características citológicas (núcleos de as-de cáncer tiroideo. pecto vacío) propias del carcinoma papilar. En ocasiones, Diversos trabajos llevados a cabo en animales de experi- todo el tumor adopta una arquitectura folicular (variante foli-mentación demuestran que la puesta en marcha de algunos cular del carcinoma papilar).estímulos bociógenos (déficit de yodo, administración de tio- Este tipo de tumor metastatiza de forma precoz en los gan-derivados o de TSH) puede producir neoplasias tiroideas ma- glios cervicales, siendo relativamente frecuente su diagnósti-lignas. Estos hechos han llevado a pensar en la posibilidad co por el estudio de una adenopatía cervical, en ausencia dede que un mecanismo similar fuera el causante de la enfer- evidencia de enfermedad tiroidea. Por el contrario, las me-medad en el hombre. Sin embargo, varios estudios realiza- tástasis por vía hematógena son muy raras.dos en zonas con bocio endémico, antes y después de la La clínica del carcinoma papilar suele consistir en la apari-práctica de la profilaxis yódica, no han podido demostrar ción de un nódulo tiroideo único, indoloro y de crecimientola existencia de relación alguna entre el estímulo bociógeno muy lento. En ocasiones se aprecian también adenopatíasy el cáncer de tiroides, aunque no puede negarse categórica- cervicales, asimismo indoloras, que a veces no se acompa-mente que la TSH desempeñe cierto papel en el desarrollo ñan de nódulo tiroideo palpable. Sólo en fases muy avanza-de algunas neoplasias tiroideas, en particular del tipo folicu- das, después de varios años de evolución, puede producirselar. En este sentido se admite que los niveles extraordinaria- invasión de estructuras vecinas y metástasis a distancia.mente elevados de TSH influyen en el desarrollo de algunos Carcinoma folicular. El carcinoma folicular sigue en fre-de los carcinomas hallados en el seno de bocios dishormo- cuencia al papilar, representando alrededor del 10-15% denogenéticos. las neoplasias malignas del tiroides y también predomina en El 20% de los carcinomas medulares tiene un mecanismo el sexo femenino (2-3:1). En cambio, suele aparecer a eda-de transmisión hereditaria que es de tipo autosómico domi- des superiores, siendo su máxima incidencia alrededor denante con un elevado nivel de penetrancia y puede originar los 50 años y es una neoplasia típica de zonas con bocio en- 2093
  • 87. ENDOCRINOLOGÍAdémico. La existencia de antecedentes de irradiación cervi- trónico presentan numerosos gránulos citoplasmáticos de as-cal es menos frecuente en este tipo de neoplasia. pecto característico. La estructura del carcinoma folicular es tan diferenciada El carcinoma medular metastatiza fácil y precozmente porque puede ser prácticamente idéntica a la del tiroides nor- vía linfática y también por vía hemática, por lo que no sonmal. Por ello, este es el cáncer tiroideo que plantea mayores raras las metástasis a distancia.problemas diagnósticos al histopatólogo. Con frecuencia, la La clínica de este tipo de carcinoma suele consistir en ladiferenciación entre un adenoma folicular y un carcinoma aparición de uno o más nódulos tiroideos de consistencia fir-plantea notables dificultades y los criterios de malignidad me, indoloros y de crecimiento lento, que pueden acompa-son más estructurales que citológicos. Entre ellos cabe citar ñarse de adenopatías cervicales, ya en fases iniciales de sula infiltración de la cápsula y del parénquima tiroideo adya- evolución. En ocasiones, el hallazgo inicial puede ser unacente y la invasión de los vasos. En ocasiones se observan cé- metástasis a distancia, localizada con mayor frecuencia enlulas eosinófilas (células de Hürthle) que pueden llegar a pulmón, hígado y hueso.constituir el patrón dominante del tumor (carcinoma de cé- En los casos de carcinoma medular familiar aislado, conlulas de Hürthle), en cuyo caso parecen tener un pronóstico frecuencia existen otros familiares afectos. Cuando la enfer-algo peor que los carcinomas foliculares clásicos, por lo que medad se presenta formando parte de una MEN tipo IIa, losalgunos autores los clasifican como un grupo independiente. otros componentes del síndrome incluyen feocromocitoma, El carcinoma folicular se propaga fundamentalmente por habitualmente bilateral, y en ocasiones hiperplasia o adeno-vía hematógena y, con mucha menos frecuencia, por vía lin- ma de paratiroides. En el tipo MEN-IIb o MEN-III, que habi-fática. Las metástasis más comunes son las pulmonares y las tualmente se presenta en forma esporádica pero que a vecesóseas (en general osteolíticas) y, en ocasiones, pueden cons- es de tipo familiar, además del carcinoma medular, el feo-tituir la primera manifestación clínica de la enfermedad. cromocitoma y la afectación paratiroidea, los pacientes pre- La clínica del carcinoma folicular es similar a la del papi- sentan rasgos marfanoides y neuromas en párpados, labios ylar. Así, suele presentarse también como un nódulo tiroideo tubo digestivo (GAGEL et al, 1993).indoloro, a veces muy duro, sobre una glándula previamente Hasta el 13% de los pacientes con carcinoma medular pre-sana o sobre un bocio multinodular. En fases posteriores senta diarrea. La patogenia de este síntoma no está clara, ypuede haber invasión de los tejidos próximos con sintomato- en ella se han implicado varias sustancias que las células pa-logía característica. En algún caso, la enfermedad puede ini- rafoliculares, pertenecientes al sistema endocrino difuso sonciarse clínicamente con el diagnóstico de metástasis pulmo- capaces de secretar, como la serotonina, la calicreína, lanares u óseas y, de forma excepcional, puede cursar con ACTH, las cininas, las prostaglandinas y la histaminasa, entrehipertiroidismo. otras. En cambio, el aumento de calcitonina que se encuen- Carcinoma anaplásico. Constituye alrededor del 10% de las tra prácticamente en todos los pacientes portadores de esteneoplasias malignas del tiroides. Es un tumor indiferenciado tipo de tumor y que es el marcador más sensible y específicode gran malignidad que procede también de las células foli- de carcinoma medular, no suele causar manifestaciones clí-culares y que predomina en la mujer, con una incidencia nicas.máxima después de los 65 años. Linfoma tiroideo. Esta neoplasia maligna es más frecuente El carcinoma anaplásico puede presentar distintas varieda- en la mujer, puede presentarse a cualquier edad aunque esdes histológicas (escamoide, de células fusiformes, de célu- más típica en personas de edad avanzada, y se asocia, enlas gigantes) que muestran un comportamiento biológico si- ocasiones, con la tiroiditis de Hashimoto.milar. No tiene cápsula y aparece como un gran mazacote El linfoma tiroideo presenta unas características clínicas si-pétreo que invade estructuras vecinas. Las células son atípi- milares a las del carcinoma anaplásico, con el que no debecas, con abundantes mitosis y áreas de necrosis. La presencia confundirse ya que su evolución y pronóstico son muy distin-de zonas de tejido papilar o folicular en el seno de muchos tos. El crecimiento del linfoma es más lento y, por palpación,carcinomas anaplásicos sugiere que una parte importante de tiene una consistencia firme o elástica distinta de la pétrea,ellos asientan en tiroides afectos previamente de neoplasias característica de los carcinomas anaplásicos. Con frecuen-papilares o foliculares. cia, los pacientes presentan asociadas otras localizaciones tí- La invasión ganglionar y las metástasis a distancia se pro- picas del linfoma maligno.ducen rápidamente y suelen estar presentes ya en el momen-to del diagnóstico del tumor. Clasificación del carcinoma tiroideo en estadios evolu- La clínica del carcinoma anaplásico se caracteriza por la tivos. Dependiendo del grado de extensión, las neoplasias ti-aparición de un tumor cervical anterior, generalmente dolo- roideas se clasifican en cuatro estadios evolutivos. Esta clasi-roso, de crecimiento rápido y de consistencia pétrea. La infil- ficación, que resulta de gran utilidad en la práctica clínica,tración, en este tipo de tumor, es rápida, con invasión de se esquematiza en la tabla 16.28.estructuras próximas (laringe, tráquea, esófago), que se ma-nifiesta por la sintomatología característica de disfonía, dis- Diagnóstico. El problema del nódulo tiroideo. El diag-nea y disfagia. Por palpación se aprecia que la masa está ad- nóstico del cáncer de tiroides sólo puede establecerse conherida a los planos superficiales y profundo y puede también certeza mediante el estudio anatomopatológico. Los datosdetectarse la presencia de adenopatías. clínicos que pueden orientarlo difieren según el tipo anato- Carcinoma medular. A diferencia de las neoplasias descri- moclínico de la neoplasia y el grado de diseminación local ytas, este tipo de tumor procede de las células parafoliculares a distancia. Así, por ejemplo, en el caso del carcinoma me-tiroideas o células C, productoras de calcitonina. El carcino- dular, pueden ser útiles la historia familiar o la existencia dema medular constituye alrededor del 5-10% de los carcino- un cuadro diarreico.mas tiroideos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque es La forma de presentación clínica más habitual de las neo-más frecuente en la quinta década de la vida y su incidencia plasias tiroideas consiste en la aparición de un nódulo cervi-es sólo ligeramente superior en la mujer que en el varón cal anterior. Esta forma de presentación ocurre hasta en el(1,3:1). Su malignidad es superior a la de los tipos papilar yfolicular, pero inferior a la del carcinoma anaplásico. TABLA 16.28. Estadios evolutivos del carcinoma de tiroides El carcinoma medular está constituido por células redon-das, poliédricas o fusiformes, siendo una característica pecu- Estadio I: tumor intratiroideo con foco único o multicéntricoliar de esta neoplasia la existencia de sustancia amiloide en Estadio II: tumor tiroideo con metástasis cervicales no adheridasla estroma del tumor, fácilmente identificable mediante la y sin invasión de estructuras vecinastinción del rojo Congo. Las células de este tumor suelen reac- Estadio III: tumor tiroideo con metástasis cervicales adheridas y/o con invasión cervicalcionar con anticuerpos dirigidos contra la cromogranina y la Estadio IV: metástasis a distanciacalcitonina, y cuando se estudian con el microscopio elec-2094
  • 88. ENFERMEDADES DEL TIROIDES TABLA 16.29. Signos y síntomas sospechosos de malignidad lar en el que la frecuencia de malignidad es menor que en en un nódulo tiroideo los nódulos únicos. La gammagrafía tiroidea permite la clasificación de los nó- Antecedentes de irradiación cervical dulos tiroideos, según su capacidad para captar el radioisóto- Edad inferior a 20 años o superior a 60 años po, en nódulos “fríos” o no captantes (80-85%), isocaptantes Sexo masculino Nódulo único (15%) o hipercaptantes (5%). Los tumores malignos suelen Nódulo mayor de 4 cm de diámetro ser “fríos” aunque se han descrito casos de carcinomas foli- Aparición reciente culares isocaptantes o incluso hipercaptantes, pero sólo el Crecimiento rápido 10-20% de los nódulos “fríos” son malignos. Consistencia pétrea Desde la introducción de la práctica de la citología tras Presencia de adenopatías cervicales PAAF, es posible hacer una aproximación diagnóstica mu- Signos y síntomas de compresión cho más precisa ante un nódulo tiroideo. Esta es una técnica Invasión de estructuras cervicales próximas segura, sencilla, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad a la que, en manos de un buen citopatólogo, se le reconoce una precisión del 95%. La PAAF es para muchos autores el primer75% de los casos, aunque sólo el 10-15% de los nódulos tiroi- procedimiento diagnóstico que se ha de realizar. En numero-deos únicos sin antecedentes de irradiación y el 20-25% de sas ocasiones, la citología es diagnóstica (bocio coloide, car-los que han sido irradiados son malignos. Por otra parte, nó- cinomas papilar, medular y anaplásico) y, en algunos casos,dulos tiroideos palpables pueden hallarse hasta en el 4-9% de la práctica de la PAAF puede ser terapéutica ya que consiguela población adulta normal, y mediante estudios necrópsicos hacer desaparecer entre el 20 y el 65% de las lesiones quísti-y ecográficos se han identificado en casi el 50% de los indivi- cas. La limitación más importante de la exploración es su fal-duos mayores de 50 años. Todos estos hechos confieren es- ta de especificidad para diferenciar los tumores folicularespecial importancia al problema del nódulo tiroideo, que benignos de los malignos (diagnóstico citológico de “prolife-siempre plantea la duda diagnóstica en cuanto a su posible ración folicular”) pero, a pesar de ello y de la existencia, enmalignidad. todas las series, de un pequeño porcentaje de falsos positivos Existe una serie de datos de la historia clínica y de la ex- y negativos, el examen citológico del material obtenido porploración física que resultan orientativos de malignidad, ante PAAF es el mejor método de que se dispone en la actualidadun nódulo tiroideo y que se recogen en la tabla 16.29. En para el diagnóstico de los nódulos tiroideos y, por tanto, delcuanto a la analítica (general y hormonal), sólo el hallazgo carcinoma tiroideo.de una cifra de calcitonina plasmática elevada es de gran En la figura 16.55 se resume la conducta que se ha de se-ayuda para el diagnóstico de carcinoma medular, neoplasia guir ante un nódulo tiroideo.en la que también pueden hallarse niveles elevados de antí- Cuando se diagnostica un carcinoma medular, debe reali-geno carcinoembrionario. zarse siempre un estudio familiar para determinar la calcito- La ecografía tiroidea, el método morfológico más sensible nina basal y tras estimulación con pentagastrina y calcio,para el estudio de la glándula, no es en absoluto específi- con el fin de efectuar el diagnóstico precoz de otros posiblesca para diagnosticar benignidad o malignidad. Mediante su familiares afectos. Igualmente, en los casos de MEN debenpráctica se pueden diferenciar las lesiones quísticas (con practicarse las exploraciones necesarias para diagnosticarmayor frecuencia benignas) de las sólidas, pero la valora- los posibles tumores asociados.ción de los quistes tiroideos debe hacerse con reservas, yaque el 1-7% de ellos son malignos. La ecografía es útil tam- Evolución y pronóstico. La evolución y el pronóstico de lasbién para diagnosticar la existencia de un bocio multinodu- diferentes neoplasias del tiroides dependen básicamente del Clínica y/o Clínica y exploración sugestivas exploración no sugestivas de malignidad* de malignidad* PAAF PAAF (Gammagrafía y ecografía opcionales) Maligna Dudosa Benigna (incluye proliferación folicular) Quístico Sólido/Mixto Vaciamiento Persistencia Reaparición Repunción ReapariciónFig. 16.55. Conducta que se ha de se-guir ante un nódulo tiroideo solitario o do-minante.*Véase tabla 16.29. **Si aparecen cam- CIRUGÍAbios clínicos, revaloración con repunción. Conducta expectanteSi aparecen datos sugestivos de maligni- con valoración anual **dad, indicar cirugía previa repunción.PAAF: punción-aspiración con aguja fina. 2095
  • 89. ENDOCRINOLOGÍATABLA 16.30. Dosis de radioyodo recomendadas en el tratamiento TABLA 16.31. Pautas terapéuticas recomendadas en las neoplasias del carcinoma de tiroides tiroideas malignas Radioyodo (mCi) Carcinomas papilar y folicular Tiroidectomía casi total Carcinoma papilar intratiroideo (estadio I) 50-80 Administración de 131I Carcinoma folicular intratiroideo (estadio I) 80-100 Levotiroxina a dosis supresoras de la TSH Estadios II o III 90-110 Carcinoma anaplásico Estadio IV 120-150 Radiaciones externas Quimioterapia (doxorubicina) Carcinoma medulartipo anatomoclínico y del estadio evolutivo, en el momento Tiroidectomía total con exéresis ganglionardel diagnóstico. Linfoma El carcinoma papilar es la neoplasia tiroidea que presenta Radiaciones externas Quimioterapiamejor pronóstico. Su evolución suele ser muy lenta y su rela-tiva benignidad es tan notable que los índices de superviven-cia se calculan a los 10 años de su diagnóstico y son, segúndiferentes series amplias, al menos del 80-90%. La incidencia postoperatorio. Las actitudes más conservadoras que, en oca-de muerte por carcinoma papilar en una larga serie de pa- siones, recomiendan algunos autores, dificultan el segui-cientes fue del 6,5% a los 30 años, y el 73% de ellos murieron miento posterior de estos pacientes, por lo que no las consi-en los primeros 10 años de evolución de la neoplasia. Dentro deramos indicadas.de este tipo de tumor se consideran índices de peor pronósti- En los casos de carcinoma medular, en todas sus formas,co el sexo masculino, la edad superior a 45-50 años, el tama- la tiroidectomía total es de práctica obligada en todos los pa-ño de la tumoración, que es progresivamente de peor pro- cientes y constituye la única posibilidad de curación, ya quenóstico a partir de 1,5 cm, una pobre diferenciación celular, ni el tratamiento con radioyodo ni las hormonas tiroideasla variedad histológica “de células altas” y los estadios evolu- ayudan a controlar la enfermedad. Debido a la alta inciden-tivos III y IV. Algunos autores consideran que la variedad “es- cia (50%) de afección de los ganglios linfáticos del comparti-clerosante” y el microcarcinoma (tumor inferior a 1 cm de miento central del cuello en el momento de la presentación,diámetro) tienen mejor pronóstico. se recomienda su disección profiláctica. Siempre se deben Al valorar el pronóstico de esta neoplasia, no hay que olvi- revisar los ganglios del compartimiento lateral y, si estándar que, en un momento dado de su evolución, generalmen- afectados, practicar la linfadenectomía.te avanzado, el carcinoma papilar puede transformarse en En el carcinoma anaplásico y en el linfoma, la cirugía re-anaplásico. sulta poco útil ya que casi siempre es imposible realizar una La evolución del carcinoma folicular es, en general, lenta resección amplia del tumor. En muchos casos resulta necesa-aunque no tanto como la del papilar, y esta neoplasia tiene rio practicar intervenciones paliativas.un pronóstico relativamente favorable pero peor que el del Radioyodo. Los carcinomas papilar y folicular, en especialcarcinoma papilar. Las supervivencias globales a 10 años este último, son capaces de captar 131I. Esta capacidad se uti-son, al menos, del 65-75% Son factores de peor pronóstico liza para realizar la denominada “ablación del resto tiroi-del carcinoma folicular la edad superior a 45-50 años, una deo”, después de la cirugía, que constituye el segundo pasoalta capacidad para la invasión local y la presencia de metás- en el tratamiento de este tipo de neoplasias. Para que la tera-tasis a distancia. En lesiones mínimamente invasivas, la su- péutica con 131I sea más eficaz es conveniente que las célulaspervivencia a los 10 años llega a ser de hasta el 86%, mientras foliculares estén estimuladas por la TSH (TSH superior a 30-que no supera el 44% en los tumores más invasivos. Algunos 60 µU/mL), situación que se alcanza alrededor de 3 semanasautores han comunicado un peor pronóstico para los carci- después de practicar la tiroidectomía. Nosotros, de acuerdonomas de células de Hürthle, pero este dato no se ha confir- con el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Vall d’He-mado en otras series. bron de Barcelona (Dr. GALOFRÉ), indicamos el tratamiento A diferencia de lo que ocurre con los otros tipos de carci- con radioyodo en todos los pacientes mayores de 6 años denomas tiroideos, el pronóstico del carcinoma anaplásico es edad sometidos a tiroidectomía por presentar un carcinomamuy malo y se asocia con una supervivencia de pocos meses. tiroideo papilar o folicular, a las 3-4 semanas de la interven- El pronóstico del carcinoma medular es peor que el del pa- ción quirúrgica y a las dosis que se pretende sean únicas ypilar y folicular, pero mucho mejor que el del anaplásico y que se especifican en la tabla 16.30.depende de la precocidad del diagnóstico. La supervivencia La administración de radioyodo no resulta útil en el trata-general es del 80% a los 5 años y del 60% a los 10 años. Son miento de los carcinomas anaplásico o medular, ni en el deldatos de peor pronóstico para esta neoplasia la edad avanza- linfoma tiroideo.da, la presencia de diarrea y los estadios evolutivos más Tratamiento con hormonas tiroideas. La administración deavanzados. Asimismo, la malignidad del carcinoma medular levotiroxina es obligada tras la exéresis de la glándula tiroi-que forma parte del MEN-IIb es bastante superior a la del car- des. En los pacientes intervenidos por carcinoma anaplásicocinoma aislado, y la variedad más benigna es la del MEN-IIa. o medular, o por linfoma, la hormonoterapia se realiza con fines sustitutivos y la pauta de administración debe ajustarseTratamiento. Los pilares del tratamiento de las neoplasias ti- a este objetivo. En cambio, en las neoplasias papilar y folicu-roideas son la cirugía, el radioyodo y la medicación con hor- lar, el tratamiento con levotiroxina se efectúa además paramonas tiroideas. suprimir la secreción hipofisaria de TSH, por lo que se admi- Cirugía. El tratamiento quirúrgico constituye el pilar básico nistra a dosis generalmente superiores, denominadas subtó-de la terapéutica del cáncer de tiroides y su finalidad funda- xicas, que suelen oscilar entre 200 y 250 µg/día. En estos ca-mental consiste en obtener la exéresis de la totalidad del teji- sos, la hormonoterapia se inicia después de finalizado eldo neoplásico o, si esto no es posible, extirpar la máxima tratamiento con 131I.cantidad de tumor. Otros tratamientos. Los carcinomas tiroideos no responden En los carcinomas papilar y folicular, el tratamiento de al tratamiento con radioterapia externa, por lo que ésta sóloelección es la tiroidectomía bilateral casi total que, en los ca- se utiliza con fines paliativos y en casos muy seleccionados.sos en que exista invasión ganglionar cervical, se acompaña- Por el contrario, este tipo de terapéutica, asociada con qui-rá del vaciamiento correspondiente. Esta técnica respeta una mioterapia, desempeña un papel fundamental en el trata-mínima cantidad de tiroides contigua a la cápsula en el polo miento de los linfomas tiroideos.superior del lóbulo contralateral a la localización del tumor, Los citostáticos, excepto en el linfoma, son también de es-con lo que disminuye la incidencia de hipoparatiroidismo casa utilidad en el tratamiento de las neoplasias tiroideas.2096
  • 90. ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES Resumen de las pautas terapéuticas. Seguimiento y control En el carcinoma medular debe intentarse siempre la prácti-evolutivo de los pacientes tratados por carcinoma tiroideo. En ca de la tiroidectomía total con exéresis ganglionar que,la tabla 16.31 se resumen las pautas terapéuticas recomenda- como ya se ha indicado, constituye la única terapéutica efi-das en los diferentes tipos de neoplasias tiroideas malignas. caz. Como tratamientos coadyuvantes, en los casos en que la En los carcinomas papilar y folicular, 3-4 semanas después cirugía ha sido insuficiente, pueden utilizarse la radioterapiade la práctica de la tiroidectomía se efectúan las exploracio- externa y la quimioterapia, que siempre ofrecerán resultadosnes necesarias para evaluar los restos tiroideos que incluyen escasos y transitorios. Para el control evolutivo del carcino-la práctica de una “captación corporal con yodo” (CCI). De ma medular, la determinación de calcitonina plasmática,este modo se establece el estadio evolutivo y se puede deci- que se efectuará cada 6-12 meses, es el mejor marcador tu-dir la dosis de 131I que se ha de administrar. En este momen- moral, aunque tiene sus limitaciones, ya que puede seguirto, se determinan la TSH, siempre por métodos inmunorra- elevada después de la cirugía hasta en el 50% de los pacien-diométricos, la tiroglobulina y los anticuerpos antitiro-- tes, según las series. Este hecho puede deberse a la persisten-globulina. Posteriormente, se administra el radioyodo y 8-10 cia del tejido tumoral residual, pero en muchos casos no sedías después, se inicia la hormonoterapia con levotiroxina a halla evidencia clínica ni radiológica de la existencia de neo-dosis de 200 µg/día que se ajusta, en controles clínicos y ana- plasia, la reexploración quirúrgica es negativa y no se norma-líticos periódicos, hasta conseguir la supresión de la TSH. A lizan las cifras de calcitonina. A pesar de estos casos, la apa-los 5 meses del tratamiento con 131I se efectúan determinacio- rición de niveles elevados de calcitonina en pacientes quenes de hormonas tiroideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos previamente presentaban cifras normales o indetectables,antitiroglobulina, así como un nuevo CCI para evaluar la efi- son indicativos de metástasis. Cuando no existe evidenciacacia terapéutica. Un mes antes de la práctica de todo CCI, clínica de enfermedad y la calcitonina es elevada, debense sustituye la levotiroxina por T3 que se administra durante realizarse estudios de localización del tumor, como la TC de15 días. Desde 2 semanas antes del CCI, se suspende el trata- cuello y mediastino y gammagrafía con metayodobencilgua-miento supresor con el fin de que aumenten los niveles de nidina. Las determinaciones del antígeno carcinoembrio-TSH. Si el paciente se halla en situación de “no evidencia nario también son de utilidad en el seguimiento de estosde enfermedad”, que se define por ausencia de captación pacientes, ya que aunque no es un marcador específico, au-del radioyodo fuera de los lugares fisiológicos de elimina- menta en presencia de tumor. Ante el diagnóstico de recidi-ción, y cifras de tiroglobulina inferiores a 10 ng/mL, se reins- va local o de metástasis a distancia, el tratamiento es siempretaura el tratamiento con levotiroxina. Los controles clínicos la reintervención quirúrgica para realizar la extirpación loposteriores se efectúan cada 4-6 meses. Cada año se reco- más amplia posible del tejido neoplásico.mienda la práctica de una radiografía de tórax. Según el he- En los pacientes diagnosticados de linfoma tiroideo debencho conocido de que más del 80% de las recurrencias del realizarse las exploraciones oportunas para descubrir otrascarcinoma papilar aparecen en los primeros 10 años después posibles localizaciones del tumor. El tratamiento, en estos ca-del diagnóstico, recomendamos el siguiente seguimiento: al sos, se basa en la combinación de la radioterapia cervical ycabo de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 años, determinar hormonas tiroi- la quimioterapia antilinfomatosa adecuada.deas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina ypracticar CCI; a los 5, 7 y 9 años determinar sólo hormonas ti-roideas, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina.Cuando, en cualquier momento del seguimiento, se com-pruebe la existencia de enfermedad activa, se debe realizar Bibliografía especialtratamiento con radioyodo tanto de la recidiva local como GAGEL RF, ROBINSON MF, DONOVAN DT, ALFORD BR. Medullary thyroidde las metástasis a distancia. carcinoma: Recent progress. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: En los últimos años se han realizado numerosos estudios 809-814. MAZZAFERRI EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl Jpara dilucidar si uno de los dos parámetros de seguimiento Med 1993; 328: 553-559.de los pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado (CCI o PIZARRO E, LUCAS A, REVERTER JL, RIUS F, SALINAS I, SANMARTÍ A. Nuestradeterminación de tiroglobulina) podría utilizarse de forma experiencia en 275 casos de bocio multinodular. Aspectos clíni-aislada con buena sensibilidad y especificidad para la detec- cos y terapéuticos. Endocrinología (Barc) 1993; 40: 143-147.ción de enfermedad activa. Los resultados no han sido con- REVERTER JL, LUCAS A, SALINAS I, AUDI L, FOZ M, SANMARTÍ A. Suppressivecluyentes, por lo que la mayoría de los grupos de trabajo si- therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endo-guen realizando las dos exploraciones. crinol (Oxf) 1992; 36: 25-28. En el carcinoma anaplásico, después de intentar la exére- SCHNEIDER AB. Radiation-induced thyroid tumors. Thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 495-508.sis del tumor, que prácticamente siempre es imposible, debe SCHNEIDER AB, SIPERSTEIN AE, CLARK OH, MAZZAFERRI EL. Carcinoma ofutilizarse la radioterapia externa asociada con doxorubicina follicular epithelium. Pathogenesis. Surgical therapy. Radioiodineo a otros citostáticos. Estos tratamientos son sólo paliativos y, and other treatments and outcomes. En: BRAVERMAN LE, UTIGER RDcuando producen mejoría de la enfermedad, ésta es siempre (eds). Werner and Ingbar’s the thyroid. A fundamental and clini-transitoria. cal text. Filadelfia, JB Lippincott, 1991; 1.121-1.165. Enfermedades de las glándulas paratiroides F. Hawkins CarranzaAnatomofisiología de las glándulas paratiroides a constituir el 60-70% del peso glandular. En el hombre, las glándulas paratiroides inferiores se originan en el endoder- Habitualmente existen cuatro glándulas paratiroides, si mo de la tercera bolsa branquial y migran con el timo, lobien alrededor del 2-6,5% de los individuos pueden tener en- que puede determinar una localización variable desde el án-tre seis y ocho. Su forma es elipsoide plana y su color ma- gulo de la mandíbula al mediastino anterior y, en ocasiones,rrón, pero con la edad se torna amarillento en relación con tan bajo como el pericardio. Las paratiroides superiores deri-un mayor contenido graso, que en los ancianos puede llegar van de la cuarta bolsa branquial, en íntima relación con el 2097
  • 91. ENDOCRINOLOGÍAcuerpo ultimobranquial, del que se separan al incorporarseéste al tiroides, situándose a la altura del istmo tiroideo, cer- 1 5 10 15ca de la intersección de la arteria tiroidea media con el ner- NH2 Ser Val Ser Glu IIe Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leuvio recurrente laríngeo. Su tamaño es de 4 × 5 mm y su peso Asnde 30-50 mg cada una (algo superior en las mujeres). Pueden Serlocalizarse en la cápsula de la glándula tiroides o estar inclui- Metdas en el tejido tiroideo, pero siempre rodeadas de una cáp- Glusula de tejido conjuntivo. Por ella penetran elementos vascu-lares y nerviosos al interior de la paratiroides. Asn His Val Asp Gln Leu Lys Lys Arg Leu Trp Glu Val Arg Las glándulas paratiroides contienen tres tipos celulares: Phe 30 25 20principales, oxifílicas y claras. Las principales son las más 35 Valabundantes y suelen disponerse en sábanas o formando tra- Alabéculas. Son responsables de la secreción de parathormona(PTH). Su tamaño es de 6-8 µm de diámetro y cabe distinguir Leudos variantes: las células principales oscuras (activas), que Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Argcontienen numerosos gránulos secretores de la región de 40 45 50 LysGolgi, y las pálidas (inactivas), ricas en glucógeno y pobres Lysen gránulos secretores. En condiciones normales, la relación Glu 55entre las células inactivas y las activas es 5:1; en situaciones 70 Glu Gly Leu Ser Lys Glu His Ser Glu Val Leu Val Asn Aspde hipercalcemia crónica la relación se incrementa hasta 65 5010:1. Las células oxifílicas tienen un diámetro de 8-12 µm, Alacon citoplasma granular eosinófilo debido a su riqueza en Aspmitocondrias, y no llegan a superar el 5% de las células pa- Lysrenquimatosas. Su función es desconocida y se disponen ais- O Ala Asp Val Asp Val Leu Thr Lys Ala Lys Ser Gln –C OHladamente entre las células principales. Por último, las célu- 75 80las claras son las de mayor tamaño, 10-15 µm de diámetro, seencuentran en ocasiones en las glándulas paratiroides y aun-que no parecen estar asociadas con ninguna función secre- Fig. 16.56. Secuencia de aminoácidos de la PTH humana.tora, llegan a ser prominentes en algunos casos de hiperpla-sia glandular.Homeostasia del calcio y del fósforo Núcleo La principal función de las glándulas paratiroides es la se- Gen PTHcreción de PTH, hormona que, junto con el 1,25-(OH)2-D3 DNA(metabolito activo de la vitamina D) y la calcitonina, inte- AAA mRNAgran un complejo sistema endocrino que controla la ho-meostasia del calcio y del fósforo en todos los vertebrados,por la regulación del flujo de estos minerales entre el líquidoextracelular y diversos compartimientos efectores “potencial- AAAmente activados” por éstos y que son el intestino, el hueso ylos riñones. Otros factores (dieta, agentes físicos), hormonas (GH, tiro- Prepro-PTHxina, gonadales, cortisol, somatomedinas, etc.) y algunas sus- Pro-PTH PTHtancias no bien identificadas intervienen también en diferen-tes aspectos de la regulación y modulación de las respuestas Retículo endoplasmático Aparato de Gránulode estos órganos efectores a las hormonas controladoras del rugoso Golgi secretormetabolismo fosfocálcico.Parathormona La PTH está formada por una cadena polipeptídica de 84 Célula paratiroideaaminoácidos (fig. 16.56) cuyo residuo aminoterminal es seri-na y el carboxiterminal glutamina, con un peso molecular de9,5 kD. La actividad biológica se localiza en la secuencia1-34. Los genes para la PTH han sido clonados, establecién- Fig. 16.57. Biosíntesis intracelular de la PTH.dose que hay un gen para su codificación en el brazo cortodel cromosoma 11. tículo endoplásmico; en éste, una peptidasa elimina el frag- mento que ya ha cumplido su misión y empieza el plega-Biosíntesis de la PTH miento de la molécula. La conversión de prepro-PTH a pro- El producto original de este gen es un precursor polipeptí- PTH probablemente ocurre durante el transporte deldico (fig. 16.57) de 115 aminoácidos y peso molecular de 13 polipéptido en la cisterna del retículo endoplásmico rugoso,kD sintetizado en los ribosomas y que recibe el nombre de en unos segundos. La pro-PTH formada contiene 90 aminoá-prepro-PTH. Es precisamente la secuencia “pre” la primera cidos y un peso molecular del 10 kD. La escisión de otro he-parte que surge del ribosoma, quedando por su carácter hi- xapéptido permite la conversión de pro-PTH a PTH a los 15drófobo pegada a la membrana del retículo endoplásmico; min de haberse iniciado la síntesis de pro-PTH. En este pun-ello confiere a la molécula carácter exportable. La función to, la PTH se encuentra libre o bien empaquetada en gránu-del fragmento hidrófobo es localizar los puntos claves del re- los secretores para su depósito y conveniente liberación. Latículo endoplásmico liso, donde abre una especie de poro, hormona intacta (PTH 1-84) sufre al menos otra escisión (ca-por el que penetra la cadena formada en el interior del re- tepsina B) en los gránulos secretores para generar fragmen-2098
  • 92. ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES aminoterminales y la PTH intacta. Se ha demostrado un pro- Glándulas paratiroides ceso de recaptación tubular que afecta sobre todo los frag- mentos aminoterminales. Así, mientras en el efluente venoso de la glándula parati- roides la PTH intacta puede constituir el 80% de la secreción, Fragmentos a nivel periférico la contribución de los fragmentos la reduce PTH intacta + carboxiterminales al 10%, representando los carboxiterminales la mayor pro- porción (80%) y los aminoterminales otra mínima fracción. Los fragmentos aminoterminales tienen actividad biológica, pero una vida media circulante corta, similar a la PTH intac- Hígado Riñón ta (alrededor de 10 min), mientras que los carboxiterminales son inactivados y tienen una vida media más larga (40 min). Esta observación concuerda con la mayor cantidad de estos Fragmentos Fragmentos últimos en la insuficiencia renal por fallo en su eliminación y aminoterminales + carboxiterminales vida media más prolongada. Control de la secreción de PTH Sangre La secreción de PTH es inversamente proporcional a los niveles de calcio plasmático, con una capacidad de regula- Excreción ción rápida en minutos. Esta retroalimentación negativa sig- urinaria nifica la puesta en marcha de efectos de la PTH sobre el ri- ñón, el hueso e, indirectamente, el intestino, para mantener la normocalcemia. Ya se ha indicado que en situaciones deFig. 16.58. Metabolismo y fragmentos de la PTH. La PTH se secreta hipercalcemia se secretan fragmentos inactivos carboxitermi-como hormona intacta y fragmentos carboxiterminales. Éstos son pro-ducidos también en el hígado y el riñón por metabolismo de la hormo- nales, además de disminuir la PTH intacta. El calcio ionizadona intacta. Ambos, la PTH intacta y los fragmentos carboxiterminales, sérico es el principal determinante de la secreción de PTH.son eliminados por filtración glomerular. Los fragmentos aminotermi- Ésta también aumenta al disminuir la concentración de mag-nales circulan en proporciones pequeñísimas y se originan por meta- nesio, siempre que la de calcio se mantenga normal. Labolismo periférico de la hormona intacta. PTH intacta: PTH intacta de perfusión de magnesio disminuye la secreción de PTH, esti-84 aminoácidos. mándose su efecto en un tercio respecto al del calcio. En si- tuaciones de reducción crónica de magnesio puede haber una secreción inadecuada de PTH, implicando posiblemen-tos inactivos carboxiterminales, que pueden ser liberados te un deterioro en los mecanismos secretores de PTH.con la hormona intacta a la circulación. Ambos precursores(prepro-PTH y pro-PTH) no tienen actividad biológica valora-ble y no son detectados en la circulación. Las células princi- Acciones biológicas de la PTHpales también producen una glucoproteína (proteína secre- La PTH es la principal hormona en el control y la protec-tada por las paratiroides [PSP]) simultáneamente con la PTH ción del organismo frente a la hipocalcemia, regulando elque ha sido involucrada en el transporte en el espacio cister- trasiego mineral del hueso, riñón e intestino.na de la pro-PTH. Acciones sobre el riñón. La PTH produce: a) un incremen- to acusado en la excreción urinaria de fosfatos, que es inde- pendiente de los cambios en el filtrado glomerular y que seRegulación de la biosíntesis intracelular de la PTH lleva a cabo por una disminución de la reabsorción tubular Existe una vía degradativa para la PTH, sensible al calcio, proximal de este ion; b) un aumento en la reabsorción tubu-en el interior de las células principales. Este mecanismo ac- lar de calcio y magnesio, y c) un incremento en la excrecióntúa modulando la secreción y el almacenamiento de la PTH; urinaria de bicarbonato por inhibición de su reabsorción tu-niveles elevados de calcio lo estimulan y niveles bajos lo in- bular proximal (fig. 16.59).hiben. La degradación de la PTH se lleva a cabo por proteóli- En situaciones de hipercalcemia crónica (hiperparatiroi-sis, sin afectar los precursores hormonales. El sistema adenil- dismo primario) puede predominar la hipercalciuria, a pesarciclasa y el producto de esta enzima, el 3’5’-AMP cíclico, son de la PTH elevada, lo que se explica porque la acción deintermediarios en el control por el calcio de la secreción pa- esta hormona sobre el túbulo distal sólo afecta al 10%, que seratiroidea. reabsorbe a este nivel. El 90% del calcio filtrado es reabsorbi- do por un proceso independiente de la PTH no saturable y el ligado al transporte del sodio en el túbulo proximal y el asaMetabolismo y fragmentos circulantes de Henle. En el mecanismo de la fosfaturia inducida por la La PTH circulante es heterogénea y a ello contribuyen va- PTH está implicado el AMPc. La PTH se liga a un receptor enrios factores. En primer lugar, la glándula secreta PTH intacta la cara basal de la célula tubular, activando el sistema ade-(1-84) y fragmentos inactivos carboxiterminales conteniendo nilciclasa e incrementando el AMPc citosólico, el cual, alregiones media y carboxílica de la molécula. No hay datos unirse a la subunidad reguladora de la proteincinasa del bor-que apoyen la secreción de fragmentos aminoterminales ac- de luminal, disocia a ésta de la subunidad catalítica. La fosfo-tivos por la glándula paratiroides. Los fragmentos circulantes rilación de proteínas de la membrana celular por la subuni-son el resultado de aquéllos secretados (fig. 16.58) y de los dad catalítica activada inhibe el transporte de sodio y fosfatoderivados del metabolismo de la PTH en el hígado, el riñón hacia el interior celular.y, en menor proporción, en el hueso. En el hígado y en el ri- Acciones sobre el hueso. En el esqueleto la PTH estimula lañón la PTH intacta es escindida a fragmentos inactivos car- reabsorción ósea. También estimula la formación de huesoboxiterminales y activos aminoterminales. Las células de nuevo, pero su efecto neto es aumentar la liberación de cal-Kupffer son las encargadas en el hígado de degradar la PTH cio y fosfato a la sangre. La administración de PTH provocaa dichos fragmentos que no metaboliza. El riñon también es- inicialmente un estímulo de la osteólisis osteocitaria y lacinde la molécula de PTH intacta a fragmentos carboxitermi- reabsorción ósea por los osteoclastos preexistentes, genera-nales y aminoterminales. Los fragmentos carboxiterminales ción de nuevos osteoclastos y, por último, depresión de lason eliminados principalmente por filtración glomerular, función de los osteoblastos (retracción y disminución depero también, aunque en menor proporción, los fragmentos la síntesis y del contenido proteico de estas células). A largo 2099
  • 93. ENDOCRINOLOGÍA Paratiroides Piel Dieta Sangre 7-deshidrocolesterol Vitaminas D2 y D3 Hueso + [PO4] [HCO3] [Ca++] UV Aparato digestivo NaHCO3 Previtamina D3 Ca NaCl +Ca +Ca PO4 PO4 base Provitamina D3 Vitamina D3 Vitamina D Proteína transportadora Ca PO4 Hígado 25-hidroxilasa 25-(OH)-D3Fig. 16.59. Acción de la PTH sobre el túbulo renal.plazo, la PTH estimula la generación de factores de acopla- Riñónmiento de la remodelación ósea, pudiendo llegar a sobrepa- 1-α-hidroxilasa 1,25-(OH)2-D3sar la inhibición directa de los osteoblastos y a provocar dife-renciación de células con función osteoblástica y formaciónde nuevo hueso. Dado que los osteoblastos tienen receptorespara la PTH y no los osteoclastos, es posible que parte de los Intestino Riñónefectos de esta hormona sobre los osteoclastos sean media-dos por los primeros. Se ha demostrado que la PTH es menosefectiva en promover la reabsorción ósea en ausencia de1,25-(OH)2-D3. Fig. 16.60. Esquema de la formación y la absorción de los metaboli- tos de la vitamina D. UV: rayos ultravioleta. Acción sobre el intestino. La PTH induce la síntesis renaldel 1,25-(OH)2-D3 que, a su vez, estimula la absorción intesti-nal de calcio y fósforo. la proteína transportadora de tiroxina, no se satura más allá del 3% con vitamina D3 en condiciones fisiológicas, por loVitamina D que es un gran reservorio potencial. Existe un control sobre los niveles endógenos de vitamina D3, puesto que a pesar deFuente y biogénesis de la vitamina D prolongadas exposiciones al sol, sólo hay mínimos incre- mentos. Esto se produce probablemente por regulación de la La vitamina D (calciferol) y sus metabolitos constituyen liberación de la vitamina D3 en la piel y no por inhibición deun grupo de compuestos esteroides (secosteroles) que, la 25-hidroxilasa hepática. Esto parece concordar con el he-por su metabolito activo, la 1,25-dihidroxivitamina-D3 [1,25- cho de que, aunque en las personas de piel oscura la pro-(OH)2-D3] intervienen en la regulación del metabolismo del ducción de vitamina D es menor, el incremento de 25-(OH)-D3calcio y del fósforo. tras irradiación ultravioleta es similar e independiente del co- La vitamina D3 (colecalciferol) y la vitamina D2 (ergocalci- lor de la piel. El tejido adiposo y el músculo son los lugaresferol) son absorbidas por el tracto gastrointestinal a partir de de mayor depósito de vitamina D en el organismo.los alimentos que las contienen, tejidos animales, aceitede hígado de bacalao, leche fortificada (vitamina D2), plan-tas, pan y levaduras irradiadas (vitamina D2), en un proceso 25-hidroxilación hepáticade difusión pasiva que requiere sales biliares, para pasar El 90% de esta primera hidroxilación de la vitamina D cona través del sistema linfático (ligadas a los quilomicrones) a producción de 25-(OH)-D3 se lleva a cabo en el hígado, y ella circulación general, donde circula ligada a una proteína resto en el riñón y el intestino. De los dos sistemas implica-transportadora (alfaglobulina). En condiciones normales, la dos, mitocondrial y microsómico, de los hepatocitos, hay evi-fuente más importante de vitamina D es su biogénesis en las dencias de que es en este último donde en condiciones fisio-células epidérmicas (estrato granuloso). En la piel (fig. lógicas se realiza la 25-hidroxilación. Aunque no existe16.60), la luz solar, por las radiaciones ultravioletas, transfor- inhibición retroactiva de la 25-(OH)-D3 sobre la 25-hidroxila-ma el 7-deshidrocolesterol a previtamina D3, en relación foto- sa, la regulación parece estar influida por la concentraciónlítica no catalizada por enzimas. Luego es lentamente trans- del sustrato. Esta relación del sustrato (vitamina D3) y el pro-formada a vitamina D3 a temperatura corporal, la cual circula ducto 25-(OH)-D3 no es lineal, sino que la respuesta disminu-en la sangre ligada a una proteína transportadora (alfaglobu- ye proporcionalmente con el incremento del sustrato. El cal-lina) con un peso molecular de 56 kD y una afinidad 200 ve- cio, el fósforo o la PTH no influyen en la actividad de estaces mayor por la vitamina D3 respecto a la previtamina D3. enzima, aunque el 1,25-(OH)2-D3 y los anticonvulsivantes pa-Tiene un solo sitio activo en la molécula para todos los meta- recen deprimirla por mecanismos no bien dilucidados. Estosbolitos de la vitamina D, a los que transporta, aunque con últimos podrían inducir enzimas microsómicas hepáticasmayor afinidad por el 25-hidroxicolecalciferol [25-(OH)-D3] que metabolizarían la vitamina D a productos inactivos. Elque por la vitamina D o el 1,25-(OH)2-D3. De manera similar a 25-(OH)-D3 es el metabolito más abundante en sangre y es2100
  • 94. ENFERMEDADES LOCALIZADAS DE LA BOCA (LABIOS, MUCOSA BUCAL, LENGUA, ENCÍAS Y DIENTES) OH Hígado CH2 CH2 HO HO Vitamina D3 25-(OH)2-D3 P normal PTH Ca normal Riñón P bajo OH H OH H OH OH OH PTH Ca normal P bajo P normal Riñón Riñón CH2 CH2 CH2 HO OH HO OH HO OH 24,25-(OH)2-D3 1,24,25-(OH)2-D3 1,25-(OH)2-D3Fig. 16.61. Metabolismo y regulación de la vitamina D.100 veces menos potente en estimular la absorción intestinal resulta extraño que en individuos nefrectomizados se detec-del calcio que el 1,25-(OH)2-D3. ten niveles bajos de ambos compuestos. La hipofosfatemia incrementa los niveles de 1,25-(OH)2-D3 y disminuye la pro- ducción de 24,25-(OH)2-D3. De forma similar a lo que ocurre1-α-hidroxilación de la 25-(OH)-D3 con el calcio, la elevación del fósforo sérico frena la produc- En el riñón, la 25-(OH)-D3 es hidroxilada en posición 1 (fig. ción del 1,25-(OH)2-D3 y estimula la síntesis de 24,25-(OH)2-16.61) por una hidroxilasa presente en las mitocondrias de D3. Experimentalmente, la administración de 1,25-(OH)2-D3los túbulos proximales, para formar 1,25-(OH)2-D3, el metabo- suprime la actividad de la 1-α-hidroxilasa, y la carencia de vi-lito más activo y potente biológicamente de la vitamina D en tamina D lo estimula. Las hormonas sexuales (estrógenos,inducir la absorción intestinal de calcio y fósforo, y la reab- testosterona) tienen un efecto estimulante de la 1-α-hidroxi-sorción ósea; circula a concentraciones muy bajas, alrede- lasa. El embarazo y la lactancia se asocian con niveles circu-dor de 30 pg/mL, y tiene una vida media de 2-4 h. También lantes elevados de 1,25-(OH)2-D3, que se relacionan con losen el riñón se produce la segunda hidroxilación cuantitativa- niveles plasmáticos de prolactina, estrógenos y PTH en esasmente más importante de la vitamina D. Mediante una 24R- condiciones. En cuanto a la GH, parece estimular la activi-hidroxilasa se forma 24,25-(OH)2-D3, presente en el plasma dad de la 1-α-hidroxilasa, mientras que la calcitonina la inhi-en cantidades mayores (1-5 ng/mL), con una vida media de biría, aunque estos resultados deben ser confirmados. Los6 h y una regulación opuesta al 1,25-(OH)2-D3. La actividad glucocorticoides no parecen afectar esta enzima y sí las ac-de este compuesto es escasa y similar a la de su precursor, ciones biológicas de este metabolito. Existen alrededor de 2025-(OH)-D3. metabolitos, identificados bioquímicamente, de la vitamina La formación de estos dos compuestos, 1,25-(OH)2-D3 y D. El ácido calcitroico, biológicamente inerte, es el principal24,25-(OH)2-D3, es esencial para la regulación del metabolis- metabolito del 1,25-(OH)2-D3 hallado en el intestino durantemo mineral. Las enzimas involucradas están reguladas por la la estimulación con éste. La excreción de los metabolitos dehipocalcemia-PTH y las concentraciones bajas de fosfatos. la vitamina D tiene lugar fundamentalmente por la bilis yEn condiciones de normocalcemia se producirían ambos, existe evidencia de una circulación enterohepática para elaunque con mayor predominio del 24,25-(OH)2-D3. En la hi- 25-(OH)-D3 y el 1,25-(OH)2-D3.pocalcemia se estimula la secreción de PTH, y ésta, a su vez,estimula la 1-α-hidroxilasa renal, con lo que se sintetiza más1,25-(OH)2-D3, que tiende a restaurar la normocalcemia, a la Acciones biológicas de la vitamina Dvez que se suprime la 24-hidroxilación. Con el incremento Acción sobre la absorción intestinal de calcio y fósforo. Elgradual de la calcemia se produce una disminución de la calcio es absorbido por el tracto gastrointestinal (65% en elsíntesis de 1,25-(OH)2-D3 y de la actividad de la glándula pa- íleon, 17% en el yeyuno) por un proceso de difusión pasiva yratiroides. Además del riñón, existe actividad tipo 1-α-hidro- por transporte activo. Este último proceso es dependiente dexilasa, en el hueso, el intestino y las plaquetas, y tipo 24-hi- la vitamina D y se caracteriza por la entrada de calcio a tra-droxilasa en el intestino, el cartílago y el hueso. Por eso, no vés de la membrana de las microvellosidades de las células 2101
  • 95. ENDOCRINOLOGÍA Na GLY THR LEU Ca TYR Ca Pi MET Pi TYR H2S 7 Proteínas transportadoras CYS TYR 1 THR CYS mRNA R 1,25(OH)2-D3 SER ASP GLY LEU PHE ASNFig. 16.62. Acción del 1,25-(OH)2-D3 sobre la absorción intestinal decalcio y fósforo. Pi: fósforo inorgánico. ASN LYSintestinales, en contra de gradiente de concentración, y por PHEla expulsión activa del ion a la sangre por la membrana basal PHE HISlateral. Ni la calcitonina ni la PTH intervienen directamente PROen esta absorción. El mecanismo íntimo de este proceso im-plica que el 1,25-(OH)2-D3 atraviesa la membrana basal late- GLNral de la célula de la mucosa intestinal e interacciona con unreceptor específico. El complejo receptor 1,25-(OH)2-D3 es THRtranslocado al núcleo, induciendo la producción de un RNAmensajero (transcripción) que codifica las proteínas trans-portadoras del calcio y del fósforo (fig. 16.62). La principal ALAde estas proteínas tiene un peso molecular de 15 kD y cuatrositios activos por molécula para el calcio. Proteínas similaresse han descrito en el cerebro, el hueso, el páncreas, el riñón, ILElas paratiroides y la placenta. No existe buena correlación VAL Hentre la absorción del calcio y la aparición más tardía de esta GLY VAL GLY ALA PRO Nproteína en respuesta al 1,25-(OH)2-D3. En el borde rugoso de Hlas células intestinales también se han aislado otras dos enzi-mas: fosfatasa alcalina y ATPasa dependiente del calcio, queguardan menor relación con la absorción intestinal del cal- Fig. 16.63. Secuencia de aminoácidos de la calcitonina humana.cio. Éste, tras su migración del polo luminal al borde basal la-teral de la célula intestinal, es “expulsado” con el fósforo ha-cia la sangre, para lo cual se requiere un alto gradiente de los finos de calcitonina, y se localizan sobre todo en la partesodio. Existen datos contradictorios respecto a si el proceso media interna de los lóbulos tiroideos. Estas células C tienende difusión pasiva es regulado por la vitamina D. De todas origen neuroendocrino en la cresta neural (pertenecen al sis-maneras, la contribución de este proceso (15% de la absor- tema endocrino difuso) y en su migración caudal, durante lación neta) limita su importancia fisiológica. embriogénesis, se sitúan ventralmente en la última bolsa Acción sobre el hueso. La falta de vitamina D ocasiona un branquial –estación intermedia– antes de alcanzar su locali-déficit en la mineralización de la matriz ósea, que en niños zación definitiva en la glándula tiroides y, en mucha menorse manifiesta como raquitismo y en adultos como osteomala- proporción, en el timo y las paratiroides. La glándula ultimo-cia. El 1,25-(OH)2-D3 promueve la reabsorción ósea, lo que, branquial persiste como órgano independiente en peces,unido a su acción estimulante de la absorción neta del cal- reptiles, anfibios y pájaros, y es también una glándula secre-cio en el intestino, favorece un ambiente rico en minerales tora de calcitonina.en las zonas de remodelado óseo, haciendo posible la mine-ralización de la nueva matriz ósea. Se ha comprobado queestimula la diferenciación de progenitores de osteoclastos a Biosíntesis, metabolismo y formas circulantescélulas maduras. Este efecto es potenciado por la PTH. La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos, con Acción sobre el riñón. El 1,25-(OH)2-D3 provoca un aumen- estructura terciaria plegada, puente disulfuro 1-7 y grupo ami-to de la reabsorción tubular del calcio y del fósforo. Esta ac- no en el aminoácido prolina carboxiterminal. Su peso mole-ción es difícil de deslindar, puesto que en el hombre el 1,25- cular es de 3,4 kD y para su actividad biológica requiere la(OH)2-D3 aumenta el calcio plasmático y, por tanto, la secuencia total de aminoácidos, así como la integridad delsobrecarga de calcio a filtrar, así como la excreción fraccio- puente disulfuro y el grupo prolinamida (fig. 16.63). La bio-nada de este ion, lo que claramente predomina. Por otro síntesis de la calcitonina es compleja, localizándose su genlado, la acción de aumentar la reabsorción tubular de fósfo- responsable en el cromosoma 11. Este gen puede tener RNAro, observada sobre todo en pacientes con deficiencia de vi- con expresividad sintetizadora diferente en diversos tejidos.tamina D, podría en parte explicarse por la supresión del hi- El gen codificador en el tiroides expresa preferentementeperparatiroidismo secundario acompañante. (fig. 16.64) la calcitonina, mientras que en el cerebro es el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) el expresado. El gen está formado por seis exones; en el tiroi-Calcitonina des (células C), los tres primeros exones se unen al cuarto (codificador específico de calcitonina) para generar RNA Es una hormona polipeptídica secretada por las células C mensajero capaz de producir calcitonina. En el cerebro sede la glándula tiroides en respuesta a la hipercalcemia, que pondría en marcha la producción de CGRP, a través de lainhibe la reabsorción ósea. Las células responsables de su se- unión de los tres primeros exones al quinto y sexto, mientrascreción tienen núcleo grande y claro, con numerosos gránu- el cuarto (codificador de calcitonina) no se expresa. La cal-2102
  • 96. ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES sérica en individuos normales, cuando la calcemia sobrepa- Gen calcitonina/CGRP sa los 9 mg/dL. La PTH, el 1,25-(OH)2-D3, la secretina y las prostaglandinas no parecen modificar su secreción. En cam- I II III IV V VI Exones bio, el magnesio, a dosis farmacológicas, es capaz de estimu- lar su liberación. Transcripción primaria Acciones biológicas de la calcitonina Tiroides Cerebro La calcitonina inhibe la reabsorción ósea. Tras su adminis- I II III IV –AAA I II III IV IV –AAA tración, disminuyen los osteoclastos (inhibe la formación de Común Común células precursoras y la desdiferenciación de osteoclastos preformados) y también la actividad de ciertas enzimas que RNAm CT RNAm CGRP aumentan con la PTH. Si la administración de calcitonina es prolongada, los osteoclastos pueden escapar de sus efectos (“fenómeno del escape”), lo cual se atribuye a una pérdida PAT Katacalcina PAT PCT de la regulación del número y/o de la capacidad de afini- dad de los receptores de la hormona. También se ha impli- Calcitonina CGRP cado la aparición de osteoclastos no sensibles a la calcito- nina. Este fenómeno podría explicar la falta de respuesta hipocalcémica sostenida en situaciones de hipercalcemia tu-Fig. 16.64. Estructura del gen de la calcitonina (CT). En el tiroides, moral tratada con calcitonina.se expresa fundamentalmente CT, mientras que en el cerebro hay unmRNA maduro para producir péptido relacionado con el gen de la cal- La acción inhibidora de la reabsorción ósea no se acom-citonina (CGRP). En la traducción del gen en el tiroides se producen paña de cambios en el calcio sérico en condiciones norma-además de CT, katacalcina y péptido aminoterminal (PAT) y, en el ce- les. Este efecto óseo es mayor cuando hay incremento del re-rebro, CGRP, PAT y péptido carboxiterminal (PCT). modelado óseo (crecimiento, enfermedad de Paget, etc.) o si previamente ha habido estimulación con vitamina D o PTH, pero siempre sin provocar reducciones de la calcemiacitonina se forma a partir de una preprocalcitonina, que con- en adultos.tiene unos 141 aminoácidos y que posteriormente se escinde Por otro lado, la calcitonina aumenta la excreción urinariaa procalcitonina. Este polipéptido que es 3 veces mayor que de calcio, fósforo, sodio, potasio y magnesio. Los efectos fos-la calcitonina, origina a ésta en su región media y a katacal- fatúricos no son mediados por la PTH, puesto que esta ac-cina con 21 aminoácidos en el extremo aminoterminal. La ción se manifiesta en su ausencia. Este efecto tiene lugar enkatacalcina es estudiada en la actualidad por sus efectos hi- el túbulo proximal, y el AMPc parece mediarlo de manerapocalcemiantes y por ser secretada simultáneamente con la similar a como lo hace en el hueso. Cuando la dosis de calci-calcitonina en el carcinoma medular de tiroides. El CGRP es tonina es muy elevada, la excreción de calcio puede dismi-el producto alternativo originado en el cerebro, que tiene nuir probablemente en relación con la hipocalcemia tran-una potencia hipocalcemiante e inhibidora de la reabsor- sitoria que induce. Todas estas acciones renales son posible-ción ósea débil en comparación con la calcitonina. Su efec- mente sólo farmacológicas, pues para provocar un aumentoto principal es la vasodilatación. Se ha comprobado que es significativo de la excreción de sodio se requiere una dosisproducida también por algunos tumores, por lo que podría de calcitonina 100 veces mayor que la necesaria para des-utilizarse como marcador tumoral. cender la calcemia. Se han descifrado las secuencias polipeptídicas de la cal- La importancia fisiológica de la calcitonina se desconoce.citonina de diferentes especies (humana, porcina, bovina, En clínica su deficiencia no provoca una afección definida,ovina, salmón y rata): 9 aminoácidos son comunes y todas describiéndose sólo que pacientes con tiroidectomía totaltienen prolinamida carboxiterminal. Sin embargo, existen tienen más dificultad en el manejo de una sobrecarga cálci-notables diferencias en cuanto a la potencia hipocalcemian- ca en situaciones experimentales. Por otro lado, el carcino-te. A igualdad de peso, la calcitonina de salmón es 10 veces ma medular de tiroides, neoplasia de las células C que cursamás potente que la humana y 100 más que la porcina. Una con hipersecreción de calcitonina, no se asocia con hipocal-vida media circulante mayor (con menor degradación renal) cemia. La demostración de que el calcio instilado por vía di-y una mayor afinidad a los receptores podrían explicar esta gestiva, en cantidades mínimas e insuficientes para elevarcaracterística. la calcemia, era capaz de estimular la secreción de calcitoni- El metabolismo de la calcitonina se realiza sobre todo por na, llevó a efectuar estudios que relacionan la calcitonina enaclaramiento renal. Su vida media es de unos 10 min. Existe la absorción posprandial del calcio. Existe un eje enterofoli-un proceso de filtración, reabsorción tubular y degradación cular, en el que participan la gastrina y en menor grado laen el riñón, con eliminación de cantidades muy pequeñas de colecistocinina-pancreomicina, liberadas al contactar el ioncalcitonina. La forma circulante de calcitonina en individuos calcio con la mucosa digestiva. Estas hormonas gastrointesti-sanos es una cadena polipeptídica de 32 aminoácidos, pero nales promueven por vía sanguínea la liberación de calcito-en pacientes con carcinoma medular de tiroides y, en menor nina durante la absorción de nutrientes y calcio, anticipandoproporción, en otras neoplasias (carcinoma bronquial) es he- así una protección del organismo. Aunque estos datos debenterogénea, ya que hay formas de elevado peso molecular (7- confirmarse, podrían ser de importancia en situaciones de60 kD) de calcitonina inmunorreactiva. Es posible que los gran demanda de calcio, como el embarazo, la lactancia y elcuatro picos que se encuentran tras su cromatografía en Sep- crecimiento.hadex correspondan a dímeros (enlace de dos cadenas decalcitonina por puentes disulfuro en sentido opuesto) y/o po-límeros de la hormona sin actividad biológica, que llega a Metabolismo del calcio y del fósforo.constituir el 50-80% del material inmunorreactivo. Interregulación hormonal en el control de la homeostasia mineralControl de la secreción La calcitonina es segregada en respuesta a un aumento de Metabolismo del calciola concentración plasmática de calcio. La disminuciónde este ion inhibe la secreción de calcitonina. Existe una co- Es el catión más abundante del organismo, constituyendorrelación positiva entre los niveles de calcio y la calcitonina el 2,24% del peso corporal libre de grasa. Además de su im- 2103
  • 97. ENDOCRINOLOGÍA los individuos mayores de 60 años. En el intestino el calcio es absorbido por dos procesos, difusión facilitada y transpor- te activo, este último mediado por proteínas transportadoras, cuya síntesis induce el 1,25-(OH)2-D3. La difusión pasiva se produce cuando la concentración de calcio en la luz intesti- nal se eleva hasta el punto de originar un gradiente positivo. Dieta Formación El hueso es el principal reservorio del calcio, pero es pe- 1.000 mg ósea 400 mg queña la cantidad (aproximadamente 2.000 mg de líquidos y superficies de intercambio óseos) involucrada en el inter- cambio con el líquido extracelular. La entrada de calcio res- ponde a la presión fisicoquímica, mientras que la salida está Secreciones Líquido 100 mg extracelular Reabsorción sujeta al control celular y a un transporte contra gradiente. ósea La calcitonina disminuye la salida de calcio por estos meca- y plasma 400 mg 900 mg nismos y la PTH la aumenta. Se estima que la capacidad de Absorción 300 mg respuesta del hueso es rápida por los mecanismos de flujo Filtración glomerular (entrada y salida) de las superficies de intercambio y lenta 9.000 mg por parte del remodelado óseo. El calcio es filtrado por el glomérulo en una cuantía que Reabsorción resulta del producto de la filtración glomerular por la con- tubular 8.800 mg centración plasmática de la fracción del calcio circulante que no está unida a las proteínas. Se produce luego la reab- Excreción sorción tubular del 99% del filtrado glomerular (FG), que re- fecal presenta alrededor de 9.800 mg reabsorbidos, de los cuales 800 mg Eliminación urinaria sólo el 10% se halla sometido al control de la PTH y el 1,25- 200 mg (OH)2-D3 en el túbulo distal. La capacidad renal para elimi- nar el calcio es limitada, por lo que en condiciones de reab- sorción ósea incrementada o mayor absorción intestinalFig. 16.65. Esquema del metabolismo del calcio. puede sobrepasarse esta función y originarse hipercalcemia; de manera similar, en la hipocalcemia, la capacidad de dis- minuir la excreción de calcio (alrededor de 100 mg/día) estáportante contribución en el mantenimiento del sistema es- claramente limitada. La respuesta ante la sobrecarga de cal-quelético, este metal divalente, de peso molecular 40 D, está cio es inhibir la secreción de PTH y sus efectos óseos y rena-involucrado en numerosos procesos biológicos, en los que les (respuesta rápida) y disminuir la síntesis de 1,25-(OH)2-D3se requiere un nivel constante y preciso de calcio. Es impres- (respuesta lenta) y sus efectos intestinales y óseos.cindible para el funcionamiento de sistemas enzimáticos,coagulación sanguínea y la acción hormonal. De los 1.000 gde calcio corporal, el 99% se encuentra en el hueso, forman- Metabolismo del fósforodo cristales de hidroxiapatita, relativamente inaccesibles e El contenido de fósforo del organismo es de alrededor deinsolubles, y el resto sobre todo en el músculo y el líquido 700 g, de los cuales el 85% está en el esqueleto y el resto enextracelular. El 0,5-1% del calcio corporal es rápidamente in- los tejidos blandos y los líquidos corporales. El fósforo óseotercambiable con el plasma, siendo el contenido eritrocitario está íntimamente asociado con el calcio, formando cristalesmuy pequeño. La concentración sérica normal de calcio es de hidroxiapatita (fosfato cálcico amorfo). El fósforo extra-de 8,5-10,5 mg/dL (media ± 2 DE), con una regulación ho- óseo es fundamentalmente intracelular y una parte mínimameostásica estrecha, que no permite que sus variaciones fi- es inorgánico, ya que el resto está ligado a hidratos de carbo-siológicas excedan ± 1,5 mg/dL. El calcio sérico total se com- no, lípidos y proteínas. El fósforo es necesario para la integri-pone de tres fracciones: la ionizada (47%) que es la porción dad funcional de la célula y de los procesos metabólicos or-biológicamente activa y regulada directamente por hormo- gánicos, y regula un buen número de enzimas. Desempeñanas y que, con la fracción compleja (6%) unida a fosfatos, ci- un papel importante en el aporte de oxígeno a los tejidos atratos y bicarbonato, constituye la fracción difusible o ultrafil- través de los niveles de 2,3-difosfoglicerato y ATP en los he-trable de calcio. La tercera fracción, no difusible, ligada a matíes, forma parte de los sistemas tampón de la orina y elproteínas (47%) circula unida en sus 4/5 partes a la albúmina plasma, e interviene en los procesos de almacenamiento dey el resto a la globulina. la energía del organismo. Dada la amplia distribución del fós- En condiciones normales (fig. 16.65) se absorbe el 30-40% foro en los alimentos, es difícil que en condiciones normalesde los 600-1.000 mg de calcio elemento (absorción neta) que sobrevenga un déficit de origen alimentario. El adulto ingierecontiene la dieta normal. Al porcentaje no absorbido se unos 1.400 mg/día de fósforo, con grandes oscilaciones, des-suma el calcio secretado por los jugos digestivos (200 cribiéndose déficit de fósforo exógeno sólo en las alimenta-mg/día) al tracto gastrointestinal para constituir la excreción ciones parenterales.fecal. Este proceso está influido por el contenido de calcio El 60% del fósforo ingerido (fig. 16.66) es absorbido por di-de la dieta, pero también por sus componentes, que pueden fusión pasiva y transporte activo. Este último es similar al delaumentarla (lactosa, ácidos grasos, etc.) o disminuirla (fosfa- calcio, mediado por una proteína transportadora estimuladatos, fitatos, etc.). En condiciones normales, la absorción neta por el 1,25-(OH)2-D3. Fundamentalmente el fósforo se absor-es equivalente a la excreción urinaria de calcio. La absor- be en el íleon y el duodeno, como ortofosfato, mientras queción de calcio es más eficaz en el duodeno, pero dada la ma- las fosfolipoproteínas, fosfolípidos y fosfoazúcares presentesyor longitud,. es absorbido en mayor cantidad en el íleon en los alimentos deben ser previamente hidrolizados para li-(65%) y el yeyuno (17%). La secreción de calcio a la luz in- berar fósforo inorgánico. Su absorción está menos controla-testinal es un proceso no regulado y constante, mientras que da que la del calcio, existiendo una relación lineal entre lala absorción neta está regulada por el 1,25-(OH)2-D3. Los re- absorción neta y el fósforo de la dieta. De una absorciónquerimientos diarios de calcio dependen de la cantidad ne- neta de 900 mg (1.100 de absorción menos 200 de secre-cesaria para preservar el balance cálcico y el esqueleto diná- ción), se eliminan por heces unos 500 mg/día. En condicio-mico, lo que inicialmente se ha cifrado en 500-600 mg/día, nes de equilibrio metabólico, el fósforo eliminado por la ori-pero dada la variabilidad de la dieta, se recomienda ingerir na es igual a la absorción neta.800-1.000 mg/día e, incluso, añadir otros 200 mg durante el El fósforo plasmático oscila entre 2,2 y 4,4 mg/dL en adul-crecimiento, el embarazo, la lactancia, la menopausia y en tos. Aunque superior en niños, desciende después de la pu-2104
  • 98. ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDESbertad hasta alcanzar los valores normales del adulto. El 90%del fósforo inorgánico circula libre y unido a aniones mono-valentes y divalentes, y el 10% ligado a proteínas. De los7.000 mg filtrados diariamente, 6.100 mg son reabsorbidos enel túbulo proximal por un proceso saturable y dependientedel sodio, y 900 mg se eliminan por orina. La PTH es el prin-cipal factor involucrado en la inhibición de esta reabsorción; Dieta Formación 1.400 mg óseala calcitonina y el 1,25-(OH)2-D3 son menos importantes. La 350 mgcantidad de fósforo absorbida en el túbulo se incrementa amedida que aumenta la carga de fósforo filtrada hasta alcan-zar un máximo por encima del cual toda elevación de la car-ga filtrada es enteramente excretada; a esto se lo denomina Secreciones