SECCIÓN 16                    ENDOCRINOLOGÍAM. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arnó, L. Audi Parera, J.F. Cano Pé...
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO                                                                           ...
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  1. 1. SECCIÓN 16 ENDOCRINOLOGÍAM. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arnó, L. Audi Parera, J.F. Cano Pérez, F. Casanueva Freijo, E. Esmatjes Mompó, J.A. Fernández Tresguerres, R. Gomis de Barbarà, I. Halperin Rabinovich,F. Hawkins Carranza, A. de Leiva Hidalgo, A. Lucas Martín, A. Marañón Cabello, F. Sánchez Franco, A. Sanmartí Sala, y S.M. Webb Youdale Salir Retroceder Continuar
  2. 2. Generalidades E. Vilardell-Latorre El sistema endocrino, a través de la síntesis y liberación de teínas generales de transporte, pero hay también proteínasmediadores químicos (hormonas) a la circulación, distantes específicas (TBG, SHBG, etc.). La tasa de aclaramiento meta-de sus órganos de producción (glándulas endocrinas), cons- bólico hepático y/o renal se halla casi siempre en funcióntituye uno de los dos mecanismos de que dispone el organis- del grado de afinidad por su proteína de transporte y depen-mo para conseguir la coordinación y la integración de la fun- de de la concentración de la fracción libre hormonal, lación de sus diferentes tejidos y órganos especializados: el cual, a su vez, depende de la tasa de producción hormonalotro mecanismo está constituido por el sistema nervioso. Clá- en la glándula endocrina correspondiente.sicamente se ha definido la endocrinología como la rama delas ciencias biológicas que estudia las hormonas y sus glán-dulas de producción, así como la expresividad clínica de sus Mecanismos de acción hormonalalteraciones. En la actualidad no puede aceptarse el concep- El primer paso para que se desarrolle la acción hormonalto de sistema endocrino como un sistema cerrado, sino que, consiste en la interacción específica entre la hormona y labasándose en aspectos funcionales parecidos y a estrechas célula diana, la cual, a su vez, requiere que los receptoresinterrelaciones existentes con el SNC y el SNP, se puede ha- que la reconocen sean altamente específicos. La unión espe-blar de un sistema neuroendocrino. Un ejemplo paradigmáti- cífica no covalente del receptor proteico a la hormona (re-co de esto lo constituye la unidad funcional hipotálamo-hi- versible y de elevada afinidad) pone en marcha reaccionespofisaria, integración perfecta de los dos sistemas en una que conducen a la respuesta hormonal. Actualmente se co-auténtica glándula endocrina unitaria. nocen dos tipos de receptores; a) los de membrana plasmáti- El concepto de hormona como sustancia segregada a la ca, localizados en la superficie celular, y b) los intracelularescirculación a partir de una glándula endocrina y que, encon- de localización citosólica.trándose en concentraciones extraordinariamente bajas, es Receptores de membrana citoplasmática. Las hormonasreconocida a distancia por órganos específicos que respon- peptídicas se fijan a estos receptores (fig. 16.1), y de su uniónden de forma característica, tampoco puede ser sustentado se produce hidrólisis de fosfatidilinositol, movilización deactualmente, ya que se sabe que muchas hormonas son for- Ca++, formación de nucleótidos intermedios fosforilados, sín-madas en la circulación a partir de precursores o en los mis- tesis de AMPc con activación de proteincinasas que condu-mos órganos diana por transformaciones de prehormonas cir- cirían a la fosforilación de proteínas específicas y a la apa-culantes, y que muchas acciones hormonales se desarrollan rición de efectos fisiológicos. La hormona peptídica interac-localmente en los mismos lugares de producción ejerciendo ciona con un receptor proteico de membrana que, activandouna función autocrina y paracrina. una unidad reguladora, estimularía la actividad de otra pro- teína de membrana o unidad catalítica, que llevaría a la sín- tesis de AMPc a partir de ATP intracelular. Este AMPc, en si-Estructura química de las hormonas nergismo con un aumento de CA++ intracelular, activaría una Se pueden clasificar en dos grandes grupos: a) hormonas proteincinasa, al separarla de su subunidad reguladora, y sede estructura peptídica, desde las formas polipeptídicas más produciría fosforilación de proteínas, que en último términoo menos complejas, hormona luteinizante (LH), hormona fo- conducirían a una respuesta fisiológica.liculostimulante (FSH), hormona de crecimiento humana Receptores intracelulares. Las hormonas esteroides entran(hGH), insulina, glucagón, etc., a formas sencillas dipeptí- en la mayoría de las células por simple difusión, y en las cé-dicas, tiroxina (T4), triyodo-tironina (T3) y a derivados de lulas diana se fijan a receptores de naturaleza proteica, queaminoácidos únicos como histamina, catecolaminas, etc., y tienen sitios específicos de fijación para la hormona y que seb) hormonas de estructura esteroide derivadas del colesterol localizan en el citoplasma y el núcleo celulares (fig. 16.2).que, por transformaciones enzimáticas sucesivas, se convier- De la unión de la hormona con el receptor citosólico se for-ten en hormonas gonadales y esteroides con el núcleo este- ma un complejo activado que tiene afinidad para fijarse a unroide intacto o, como el caso de la vitamina D y sus metabo- receptor sobre el DNA del núcleo; esto puede suceder tam-litos, que presentan rotura de anillo B. bién en el interior del núcleo. La fijación al receptor induci- ría la transcripción y formación de RNA mensajero y la tra-Síntesis, depósito, liberación y transporte ducción y síntesis de proteínas específicas que intervienen en la función celular, en su crecimiento o en su diferencia-de las hormonas en general ción. La caracterización de los genes que codifican los re- Aunque las glándulas endocrinas representan los órganos ceptores ha permitido definir un amplio espectro de defectosidóneos para la síntesis de hormonas, ésta puede también y desarrollar técnicas [Southern blotting, reacción en cadenaocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, adi- de la polimerasa (PCR)] para identificar mutaciones.pocitos, piel, etc. Raras veces se hallan cantidades significati-vas de hormonas en depósito, pues casi siempre la síntesis esseguida por un recambio metabólico rápido. En general son Regulación de la secreción hormonalbien conocidos los mecanismos que controlan la liberación El principal mecanismo regulador que controla la síntesishormonal, pero no puede decirse lo mismo de los mecanis- y la secreción hormonales es humoral, mediante el cual lamos precisos que intervienen en su liberación; en ciertos ca- propia concentración de la hormona indica la necesidad desos se produce una simple difusión pasiva, en otros tiene que aumentar o disminuir su producción; este servomecanismo,haber una solubilización previa de las hormonas que van a mecanismo de retroalimentación (feedback), suele ser nega-pasar a la circulación y aun en muchos otros se lleva a cabo tivo, pero puede también ser positivo. Todas las hormonas seun proceso complicado de exocitosis de los gránulos secre- hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona otores intracelulares. algún otro tipo de función o de sustrato (osmolaridad y vole- Muchas hormonas son transportadas en su mayor parte mia para la regulación de vasopresina o renina, glucemiapor el plasma a través de su unión a proteínas (proteínas de para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la se-transporte). La albúmina y la prealbúmina representan pro- ñal que pone en marcha el servomecanismo. 2009
  3. 3. ENDOCRINOLOGÍA Membrana citoplasmática C Proteincinasa AMPc Re inactiva (–) Proteína AC Fosfodiesterasa ATP Núcleo C Proteincinasa N activa GTP DNA Fosfoproteína Extracelular R RNA H Re Diacilglicerol Expresión AMPc génica Mitocondria Fosfatidilinositol Ca++ Ca++ Ca++ IntracelularFig. 16.1. Esquema del sistema de receptores de membrana citoplasmática: hormona polipeptídica (H); receptor (R), proteína reguladora (N),componente catalítico (AC), nucleótido guanina trifosfato (GTP), subunidad reguladora (Re) y subunidad catalítica de la proteincinasa (C). Receptor Hormona esteroide + Citoplasma Aceptor DNA mRNA Traducción + Síntesis proteína NúcleoFig. 16.2. Esquema del mecanismo de acción de las hormonas esteroides.Clasificación de las endocrinopatías Producción hormonal deficiente. En este tipo de endocrino- patías se halla disminuida o totalmente abolida la síntesis de Suelen dividirse en seis grandes tipos, los cuales pueden una o varias hormonas. Puede deberse a diferentes y varia-imbricarse entre sí, de forma que estados de hipofunción dos procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor fre-hormonal pueden acompañarse de manifestaciones debido cuencia, crónica a una glándula endocrina, conducen a sua una hipersecreción de otras hormonas. destrucción; en otros casos puede tratarse de trastornos con-2010
  4. 4. GENERALIDADESgénitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de riesgo de sufrir el síndrome y aplicar en ellos las pruebas pe-una glándula (atireosis o tiroides sublingual en casos de cre- riódicas de detección.tinismo esporádico congénito) o defectos enzimáticos con-génitos que impiden la síntesis hormonal (hipotiroidismoscongénitos) disenzimáticos con bocio o sin él). Mediante Exploración de la función endocrinatécnicas de análisis de restricción del DNA es posible detec- Los procedimientos empleados en la clínica pueden resu-tar déficit de hormona de crecimiento por una deleción del mirse en los siguientes:gen que codifica su síntesis. También defectos en la conver- Determinación de las concentraciones plasmáticas de lassión de prohormonas pueden conducir a una deficiencia hormonas. Con la aplicación de métodos muy sensibles dehormonal. En muchos casos la causa que conduce a una radioinmunoanálisis (RIA) y sobre todo los radioinmunomé-producción hormonal deficiente no se conoce. tricos (IRMA) se han podido medir las bajas concentraciones Producción hormonal excesiva. Existe hiperproducción de circulantes en plasma de la mayoría de las hormonas. Hayuna hormona y sus causas son diversas; en muchos casos que tener presente que en el caso de las hormonas que pre- se trata de hiperplasias o tumores, adenomas o carcinomas sentan una pulsatilidad en su secreción, la determinación deque afectan una glándula endocrina y producen una secre- un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razón seción hormonal excesiva (síndrome de Conn, feocromocito- recomienda realizar su determinación a partir de una mezclama, etc.); otras veces los tumores pueden localizarse fuera (pool) de tres alícuotas de plasma obtenidas de tres extrac-de las glándulas endocrinas, pero en tejidos que en estas cir- ciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Asimismo,cunstancias presentan capacidad para secretar hormonas atendiendo a la gran variabilidad del intervalo u oscilación(producción ectópica de hormona adrenocorticotropa normal de algunas hormonas, se aconseja practicar determi-[ACTH] por carcinomas pulmonares de células pequeñas, tu- naciones simultáneas de una hormona periférica y de su hor-mores carcinoides, etc.). Existen hiperfunciones glandulares mona trófica correspondiente, por ejemplo T4 y hormona ti-que obedecen a la aparición de sustancias estimulantes de la rostimulante (TSH), con lo que es posible evitar erroresglándula y que aparecen en el contexto de trastornos autoin- interpretativos de ciertos resultados situados en el límite nor-munes (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow). mal bajo. Producción de hormonas anómalas. Aun cuando es poco Para las hormonas que presentan un ritmo de secreciónfrecuente, cada vez se conocen más casos de producción de circadiano, las extracciones de sangre deben hacerse cono-hormonas anómalas en su estructura y, por tanto, funcional- ciendo su variación diurna; este es el caso del cortisol. Por lomente inactivas. Esto es lo que ocurre en algunos casos de que se refiere a la determinación de hormonas gonadales yenanismo hipofisario con producción de formas moleculares gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay queanormales de hGH que no pueden inducir la síntesis de fac- conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se hantores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar practicado las determinaciones hormonales.a la insulina, IGF-I) y, por tanto, no estimulan el crecimiento. Determinación de la excreción urinaria de hormonas o deLo mismo ocurre en algunas formas de diabetes mellitus en sus metabolitos. Tienen la ventaja sobre las determinacionesla que hay síntesis de una molécula anómala de insulina. hormonales plasmáticas de que, si se realizan con las debi- Resistencia a la acción de la hormona. En esta endocrino- das garantías de buena recogida de orina, exclusión de en-patía, de naturaleza adquirida o hereditaria, existiría una fal- fermedad renal que pueda modificar la tasa de excreción yta de respuesta de la célula diana a su hormona; se ha descri- otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de pro-to para muchas hormonas: parathormona, andrógenos, ducción hormonal de 24 h, lo que da una idea más exactainsulina, vasopresina, etc. Implica la presencia de defectos del estado funcional de una glándula. Sin embargo, las medi-en los receptores de membrana o citoplasmáticos (como ciones urinarias se sustituyen en la mayoría de los casos porconsecuencia de mutaciones localizadas en diferentes exo- las determinaciones hormonales plasmáticas, para evitarnes del gen del mismo receptor y también de la influencia de aquellos inconvenientes. Cuando se realizan determinacio-otros determinantes genéticos), trastornos en el metabolismo nes en orina hay que evaluar simultáneamente la excreciónde la hormona dentro de la célula y otras alteraciones que de creatinina, que suele mantenerse constante (pequeña va-impedirían la acción de la hormona. De forma característica, riación de menos del 20%), y cuyo promedio en 24 h para laestos cuadros de resistencia a la acción hormonal cursan mujer es de 1 g y para el varón de 1,8 g; variaciones importan-con concentraciones generalmente elevadas de la hormona tes de estos valores indicarían una mala recogida de orina.implicada. Determinación de las tasas de producción y secreción. En Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales. general existen técnicas complicadas que requieren la admi-Sólo aparece endocrinopatía en circunstancias especiales nistración de hormonas o metabolitos marcados radiactiva-(no fisiológicas), ya que en condiciones normales los cam- mente, con lo cual su realización queda limitada a unos po-bios en la concentración de proteínas de transporte, al modi- cos centros diagnósticos. Con estas técnicas se mide la tasaficar la tasa de hormona libre, inciden sobre la producción de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveleshormonal que se adapta al tipo de desviación producido. Sin plasmáticos, se puede calcular su tasa de producción.embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo un pa- Pruebas hormonales dinámicas. Consisten en estimular ociente con insuficiencia suprarrenal crónica, que, además inhibir una hormona determinada, para investigar su capaci-del tratamiento esteroide sustitutivo, recibe algún otro fárma- dad de reserva o su estado de regulación. Se utilizan en losco que aumenta la metabolización hepática del cortisol, pue- estados de hipofunción e hiperfunción cuando el diagnósti-den aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal co no puede establecerse con determinaciones simples plas-con la administración de las dosis habituales normales. máticas o urinarias. En general se utilizan pruebas de estimu- Alteración simultánea de varias hormonas. Puede ocurrir lación cuando se sospecha una hipofunción hormonal, y decuando hay afectación de glándulas endocrinas que sinteti- supresión cuando se supone que existe una hiperfunción.zan varias hormonas, como es el caso de la adenohipófisis,cuya destrucción total conduce a un cuadro de panhipopi- Endorfinastuitarismo con la aparición de múltiples déficit hormonales.Otras formas de endocrinopatía con afección múltiple serían Consideraciones generaleslos síndromes hereditarios de neoplasias endocrinas múlti- El término endorfina inicialmente se utilizó como sinóni-ples (MEN). El gen para el MEN tipo IIa está localizado en la mo de péptido opioide endógeno (“como morfina” endóge-región centromérica del cromosoma 10; actualmente, el aná- na) y sirvió para un tipo de polipéptidos que, al parecer, selisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción y, so- localizaban en el cerebro y tendrían actividades biológicasbre todo, mutaciones del protooncogén RET permitirían parecidas a los opiáceos. Si la morfina y sus análogos se fija-identificar con un alto grado de certeza a los familiares con ban a receptores específicos del cerebro y también de otros 2011
  5. 5. ENDOCRINOLOGÍA 4 10 1 39 ACTH 1 13 α-MSH 18 39 CLIP Precursor común 46 52 61 65 91 1 β-LPH 65 1 58 γ-LPH Metencefalina 78 41 58 α-endorfina β-MSH 77 γ-endorfina 87 δ-endorfina 91 β-endorfinaFig. 16.3. Relaciones estructurales entre ACTH y β-lipotropina (β-LPH), sintetizadas a partir de un precursor común. Las líneas verticales dibuja-das en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapéptido común (Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly) a ACTH y α-MSH (α-melanocitostimulante) ya β-LPH, γ-LPH y β-MSH. Las líneas verticales dibujadas en trazo continuo incluyen el pentapéptido común (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) a los péptidosopiáceos, que además tienen secuencias estructurales idénticas a determinados segmentos de la molécula de β-LPH. CLIP: péptido similar a la cor-ticotropina del lóbulo intermedio.órganos periféricos, era lógico pensar que tendrían que exis- en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminacionestir sustancias endógenas parecidas a los opiáceos que se fija- nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se creerían a aquellos receptores. modularían la percepción del dolor. También se encuentran Los dos primeros opioides endógenos aislados en el cere- en el núcleo vagal (efectos asmáticos y antitusígenos de labro y caracterizados fueron dos pentapéptidos: metencefalina morfina), en el locus coeruleus y el hipotálamo (regulacióny leuencefalina. La primera presentaba una composición que de la función adenohipofisaria). Las elevadas concentracio-era idéntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hor- nes de encefalinas y receptores opioides en el hipotálamomona hipofisaria de función mal conocida, la β-lipotropina justificarían los efectos estimulantes sobre la prolactina(LPH), que tiene 91 aminoácidos (fig. 16.3). (PRL) y la hGH (definidas más adelante) y los supresores so- Posteriormente se comprobó que la β-LPH contiene otros bre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para lasfragmentos peptídicos que constituyen otros tantos opioides endorfinas. La β-endorfina se localiza fundamentalmente enendógenos: α-endorfina, γ-endorfina y β-endorfina, uno de los el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad,más potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la en el hipotálamo y otras áreas del cerebro.β-LPH. Esta última procede junto con la ACTH de una macro- Las encefalinas se hallan en las células secretoras y célulasmolécula, la proopiomelanocortina (POMC), que sería sinteti- nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en lazada en la adenohipófisis por las células corticotropas y, bajo función intestinal (motilidad). También están presentes en ella acción de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la SNP y en la médula suprarrenal.ACTH y la β-LPH, serían liberadas simultáneamente. La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de ami- Mecanismos de acción de los péptidos opioidesnoácidos que también se encontraría dentro de la POMC, en Para desarrollar su acción se fijan a receptores específicosrealidad procede de otros precursores prohormonales, cono- localizados en la membrana celular. El antagonista de lacidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefali- morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor yna B; esta última contiene también la secuencia de otros bloquea o antagoniza la acción de la morfina. Se han descri-péptidos opioides, como la dinorfina y la β-neoendorfina. to cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: µ (fija morfina), κ (encefalinas), δ (dinorfina) y ε (β-endorfina).Distribución de los péptidos opioides y sus funciones Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran Efectos sobre el sistema endocrinodistribuidas en regiones con funciones especializadas; en la La administración de morfina y péptidos análogos pro-médula espinal las concentraciones más elevadas se hallan duce la liberación de hGH y de PRL e inhibe la secreción2012
  6. 6. GENERALIDADESde TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos deamenorrea hipotalámica, la administración de naloxona ha O Oproducido la liberación de gonadotropinas, interpretándose H C-OHque en estos casos habría una actividad opioide muy aumen- 9 7 5 3 1tada que impediría la liberación de hormona liberadora de 8 6 4 2LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudien- 10 12 14 16 18 20do todo ello ser antagonizado con la naloxona. También se CH3 11 13 15 17 19sabe que la morfina produce liberación de hormona antidiu- OH H H H OHrética (ADH) y se considera asimismo que la administraciónde naloxona podría revertir algunos síndromes de secreción O PGE1 H Oinapropiada de ADH. Se ha demostrado secreción paraneoplásica de β-endorfi- C-OHna a partir de tumores productores de POMC, junto conACTH; también en caso de feocromocitomas pueden liberar- CH3se a la sangre metencefalinas y β-LPH. La metencefalina y la β-endorfina están presentes en el OH H H H OHpáncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones PGE2 Odivergentes: la primera altera la secreción de insulina indu- H OH Hcida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circu- C-OHlantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos péptidosopioides ejercerían un papel modulador en el control neuro-endocrino de la liberación de insulina. En los pacientes con CH3diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina OH Hproduce inhibición de la respuesta insulínica a la administra- H H OHción de arginina de forma más pronunciada que en las per- H PGF1 Osonas sanas, y la β-endorfina aumenta mucho más los niveles OH H C-OHbasales de insulina en los diabéticos que en los sanos. Estosefectos serían bloqueados por la naloxona. Las endorfinas pueden desempeñar un papel en el control CH3del apetito y, al parecer, lo estimularían. En estudios experi-mentales los ratones obesos tendrían mayor contenido hipo- OH H H H OHfisario de β-endorfina y la administración de naloxona inhibi- PGF2ría la hiperingesta que presentarían estos animales. Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.Prostaglandinas Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos cíclicosque deben su nombre a VON EULER, quien observó que ex-tractos de vesículas seminales y semen humano tenían la ca- COOHpacidad de provocar la contracción del útero aislado y dedescender la presión arterial. Este autor comprobó que setrataba de ácidos grasos. Muchos años más tarde BERGSTRÖM ySJÖVALL identificaron a partir de las vesículas seminales deoveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se Ácido araquidónicohan ido aislando y caracterizando otras clases. LipoxigenasaEstructura H OH Las prostaglandinas son ácidos grasos básicos de 20 carbo-nos que contienen un anillo ciclopentano (ácido prostanoi-co). Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las dis-tintas prostaglandinas se diferencian en el grado de satura- Ácido 12-hidroperoxi-araquidónicoción del anillo y en la cadena lateral alifática. Las PGF tienen (5-HPETE)un grupo hidroxilo en posición 9, y las PGE un grupo ceto, ylas designaciones numéricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el nú- Deshidrasamero de dobles enlaces en las cadenas alifáticas (fig. 16.4). O COOH Los leucotrienos, productos del ácido araquidónico, sonácidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin ésta. De-ben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los C3H11leucocitos (fig. 16.5). LTA4Biosíntesis y metabolismo de las prostaglandinas Las prostaglandinas están formadas en prácticamente to-dos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son Fig. 16.5. Formación de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del ácido ara-ácidos grasos esterificados esenciales insaturados, en parti- quidónico.cular ácido araquidónico. Éste, bajo la acción de dos en-zimas, forma la PGG2 biológicamente activa, cuya síntesispuede ser inhibida por arginina, indometacina y fármacos plaquetas también pueden liberar PGG2 y PGH2, las cuales enantiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en el endotelio vascular y por la acción de una prostaciclina-sin-PGH2 y a partir de ésta se forman PGE2, PGD2 y PGF2α. En las tetasa, se metabolizan a PGI2, que tienen una acción vasodi-plaquetas, por acción de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 latadora e inhibidora plaquetaria.y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constitu- Las prostaglandinas son liberadas localmente y actúan inye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las situ como mediadores locales que originan cambios celula- 2013
  7. 7. ENDOCRINOLOGÍAres muy variados. Los estímulos para su síntesis y liberación Endotelinasson muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicini-na, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y Descubiertas en las células endoteliales de aorta de cerdo,vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas libera- las endotelinas (ET) inducen una vasoconstricción potentedas pueden pasar a la circulación venosa y son metaboliza- de larga duración. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de natu-das en el pulmón. Para desarrollar sus acciones se fijan a re- raleza peptídica, están constituidas por 21 aminoácidos yceptores específicos de células determinadas, y una misma presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce tambiénprostaglandina puede tener efectos estimuladores en una cé- broncoconstricción, inhibe la liberación de renina de las cé-lula diana e inhibidores en otra. lulas yuxtaglomerulares, modula la transmisión autónoma y ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ETBiosíntesis y metabolismo de los leucotrienos pueden actuar también como neurotransmisores o neuromo- En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir dulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a lasdel ácido araquidónico. Los LT se encuentran también, ade- del plasma.más de en los leucocitos periféricos, en el pulmón humano, Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cu-y asimismo se han identificado en otras células de diferentes yas concentraciones son mucho más bajas que las necesa-mamíferos, como conejo, ratón y cobaya. Por acción de una rias para producir vasoconstricción. Su síntesis y liberaciónlipoxigenasa (fig. 16.5) el ácido araquidónico es metaboliza- dependen de muchos estímulos (trombina, hipoxia, aumen-do a 12-hidroxiperoxi-ácido araquidónico (HPETE), y éste a tos de flujo y otros). En individuos normotensos las concen-una serie de productos ácidos dihidroxiconjugados con es- traciones de ET-1 presentan una correlación positiva con latructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc. presión sistólica, pero no están aumentadas en los pacientes hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como cró- nica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma.Acciones biológicas También parece elevada después del infarto de miocardio y de la hemorragia subaracnoidea. Las prostaglandinas ejercen sus acciones a través de los Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potentecambios en el AMPc, estimulando su síntesis, con lo cual ac- que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la libera-tivarían la acción de la célula diana, o inhibiéndola, con lo ción concomitante de prostaciclinas, péptido natriurético au-que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejer- ricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), quecerían un papel en la transmisión de la acción trófica de hor- son vasodilatadores potentes. En concentraciones más bajasmonas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus células diana. La que las requeridas para producir vasoconstricción, la ET-1 in-hormona trófica se uniría a un receptor de membrana, y esta duciría la liberación directa de EDRF, por lo cual existiríanunión estimularía la actividad de una prostaglandina-sinteta- dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligadosa que aumentaría la producción de prostaglandinas, las cua- a la liberación de EDRF) y en el músculo liso vascular (queles, a su vez, estimularían el sistema adenilciclasa y, por tan- provocaría vasoconstricción). La ET-3 se ha identificado ento, la producción de AMPc. En otros casos es posible que la el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadasproducción de prostaglandinas inhiba el sistema de las ade- en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa delnilciclasas y, por tanto, la formación de AMPc. cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el siste- proximidad con los sitios de fijación de la endotelina, lo quema reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y dismi- sugiere una posible acción paracrina. En hipófisis humana senuyen la producción de progesterona, estimulan la contrac- ha localizado ET-3 en células gonadotropas, donde posible-ción del músculo uterino, actúan como mediadores de la mente desarrollaría un papel regulador.liberación de LH a través de la acción de la LHRH y, al pa-recer, intervendrían en la ovulación inducida por la LH. Bibliografía especialTambién se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la FAGIN JA. Genetic basis of endocrine disease 3. Molecular defects inPGE2, la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH; es thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1.398-posible también que medien en la liberación de hGH, PRL 1.400.y ACTH. NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeosta- al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the humansia y la función renal, véanse las secciones correspondientes. anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968-972. Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario F. Casanueva Freijo Con excepción de las hormonas pancreáticas, gastrointes- si se consideran desde la perspectiva del desarrollo embrio-tinales y reguladoras del calcio, la hipófisis ejerce un control nario. En efecto, la neurohipófisis y el tallo hipofisario se for-sobre todas las glándulas endocrinas, por lo que se ha deno- man como una evaginación caudal del diencéfalo, siendo enminado a esta glándula el “director de orquesta endocrinoló- la práctica un continuum anatómico de tejido nervioso. Porgico”. La frase cayó en desuso cuando se comprobó que el el contrario, la adenohipófisis no es tejido neural, sino un di-director tenía a su vez un maestro, el hipotálamo, que regula- vertículo que crece en sentido craneal desde una parte de laba la hipófisis a través de neurohormonas específicas. primitiva cavidad oral, la bolsa de Rathke. Cuando este tejido ectodérmico en su migración craneal encuentra al infundí- bulo hipofisario, lo rodea y pierde contacto con la cavidadConsideraciones anatomofisiológicas oral, lo cual explica que la adenohipófisis no tenga contacto neural con el hipotálamo y deba comunicarse con él a través de la rica vascularización que forma la red portal hipofisaria.Anatomía hipotálamo-hipofisaria En los animales inferiores, entre la adenohipófisis y la neu- No es sorprendente la diversidad funcional existente entre rohipófisis existe una capa celular denominada lóbulo inter-el hipotálamo-adenohipófisis y el hipotálamo-neurohipófisis medio, ausente en el hombre, excepto en breves etapas de la2014
  8. 8. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO 1 2 3 Fórnix Comisura anterior Núcleo paraventricular Área preóptica Núcleo dorsomedial Núcleo posterior Área hipotalámica anterior Cuerpo mamilar Quiasma óptico Núcleo ventromedial Núcleo arqueado Núcleo supraóptico A Fórnix Cápsula interna Tercer ventrículo Estría terminal Núcleo paraventricular Núcleo supraóptico Núcleo supraquiasmático Tracto óptico B Núcleo paraventricular Cápsula interna Tercer ventrículo Fórnix Núcleo dorsomedial Núcleo ventromedial Tracto óptico Núcleo arqueado Eminencia media Núcleo lateral tuberal C Núcleo posterior Tercer ventrículo Cápsula internaFig. 16.6. Distribución de los principa-les núcleos hipotalámicos que participan Fórnixen la regulación neuroendocrina. A. Cortesagital del hipotálamo (visión lateral iz-quierda), sobre el que se han representa- Cuerpo mamilardo tres cortes coronales (visión frontal):1, 2 y 3 que corresponden a las figuras B,C y D, respectivamente. B. Área supraópti-ca. C. Área tuberal. D. Área mamilar. (Mo- Ddificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT, 1986,con autorización.)vida fetal. La glándula hipofisaria humana pesa menos de 1 g ginaria que une los cuerpos mamilares con la comisura pos-y es mayor en la mujer que en el varón; la adenohipófisis terior. Sin embargo, estos límites tienen poco sentido funcio-constituye tres cuartas partes de su peso. nal y existe una conexión perfecta con diversas áreas del El hipotálamo está situado en la base del diencéfalo deba- SNC y, entre otras, con el área preóptica de relevancia endo-jo del tálamo y se considera convencionalmente que su lími- crinológica. Formando parte del infundíbulo se encuentra late anterior es la lamina terminalis y el posterior una línea ima- eminencia media, donde confluyen las neurohormonas hipo- 2015
  9. 9. ENDOCRINOLOGÍAtalámicas antes de pasar a los vasos porta hipotálamo-hipofi- anteriores nutren el hipotálamo anterior, mientras que el hi-sarios y donde se ejercen también funciones de regulación. potálamo medio recibe sangre de las arterias comunican-En un corte sagital del cerebro y, por tanto, del hipotálamo tes posteriores, y el hipotálamo posterior es irrigado por las(fig. 16.6) se observan ventralmente tres estructuras que sir- arterias de la bifurcación de la basilar y las cerebrales poste-ven de guía: el quiasma óptico, el infundíbulo (tuber cine- riores.reum) y los cuerpos mamilares. Tres líneas verticales trazadas El aporte sanguíneo al hipotálamo basal, el infundíbulo, elpor estas estructuras (fig. 16.6 A) dividen el hipotálamo en tallo hipofisario y la hipófisis deriva de las arterias carótidas atres regiones: la rostral o supraóptica, la intermedia o tuberal través de las hipofisarias superior e inferior. La eminenciay la caudal o mamilar. También convencionalmente se admi- media anterior y la mayor parte del tallo hipofisario recibente que, en una visión frontal (corte coronal) (fig. 16.6 B-D), su aporte sanguíneo de las arterias hipofisarias superiorescada mitad del hipotálamo estaría dividida en dos zonas in- (fig. 16.7), y la zona posterior de la eminencia media está irri-teriores, en contacto con el III ventrículo, denominadas hipo- gada por otros vasos derivados del polígono de Willis, mien-tálamo medial y dos zonas externas o hipotálamo lateral. El tras que la zona ventral del tallo hipofisario lo está por la san-hipotálamo lateral no puede dividirse fácilmente en sub- gre arterial que recorre los vasos porta. La mayor parte deláreas, mientras que el medial está organizado en núcleos. En aporte de la adenohipófisis no deriva de las arterias hipofisa-el área supraóptica destacan los núcleos supraóptico y para- rias, sino de la sangre arterial que llega recorriendo el plexoventricular, que contienen las neuronas productoras de va- venoso de los vasos porta (fig. 16.7). En la eminencia mediasopresina y de oxitocina, las cuales, tras discurrir por vía las arterias drenan en una rica red capilar; parte de estos ca-axonal a través del tallo hipofisario, son liberadas a la circu- pilares se extiende hacia arriba hasta el suelo del III ventrícu-lación en la neurohipófisis. El núcleo supraquiasmático es lo, mientras que otros capilares más cortos se disponen enpequeño pero tiene gran importancia, dado que está implica- forma de “capa”. Los vasos porta con sangre arterial conte-do en la generación de los ritmos circadianos y los ritmos niendo las neurohormonas hipotalámicas recogida en estahormonales así como en la regulación del comportamiento; capa de la eminencia media descienden por el tallo hipofisa-esta área es rica en receptores para esteroides gonadales. En rio en los denominados vasos porta “largos”, los cuales al-el área intermedia o tuberal se encuentran los núcleos ven- canzan e irrigan la adenohipófisis. Sin embargo, en la basetromedial y dorsomedial, en contacto con el núcleo arquea- del tallo y antes de la unión con la adenohipófisis, estos va-do, los cuales tienen abundantes conexiones con otras áreas sos largos se unen con los vasos porta hipofisarios “cortos”del SNC. En cuanto al núcleo arqueato, sus terminaciones se que nacen en la parte ventral del tallo y que en parte derivanextienden hasta la eminencia media y es un área directamen- de las arterias hipofisarias inferiores. A pesar de esta comple-te implicada en el control de la adenohipófisis. Por último, el jidad vascular, cuyo significado funcional no está aún claro,área posterior o mamilar del hipotálamo tiene áreas poco de- se debe recordar que el 90% de la sangre que llega a la ade-finidas, las cuales continúan en sentido caudal con el área nohipófisis deriva de los vasos porta largos, los cuales en lagris mesencefálica y el complejo de los núcleos mamilares. hipófisis drenan en el sistema sinusoidal del plexo secunda-De adelante hacia atrás del hipotálamo y tapizando el III ven- rio. Los capilares hipofisarios y de la eminencia media se pa-trículo hay un núcleo subependimario y periventricular rico recen a los periféricos y difieren de los típicos del SNC poren neuronas, cuya función es poco conocida. ser capilares fenestrados para facilitar el intercambio de sus- En cuanto a la hipófisis, ésta funciona como una unidad tancias. En razón de esta característica de ser fenestrados,anatómica especialmente protegida dado que reside en la si- habitualmente se considera que la eminencia media y otraslla turca y se encuentra rodeada por tejido óseo en su totali- estructuras relevantes neuroendocrinas están “fuera” de ladad, excepto en su parte superior, donde presenta una mem- barrera hematoencefálica.brana extraordinariamente resistente, la duramadre, la cuales atravesada por el tallo hipofisario. Fisiología Desde el punto de vista clínico es conveniente estudiar elRiego vascular hipotálamo y la hipófisis como una unidad funcional. El hi- El hipotálamo recibe su sangre arterial desde el polígono potálamo es el centro de la regulación neuroendocrina, autó-de Willis. Las arterias cerebrales anteriores y comunicantes noma y homeostática y actúa como un centro integrador Plexo primario Eminencia media Arteria hipofisaria superior Venas porta Tallo hipofisario hipofisarias largas Arteria de la trabécula Venas eferentes durales Neurohipófisis Venas porta hipofisarias cortas Plexo secundario del sistema porta hipofisario Fig. 16.7. Riego vascular de la eminen- Arteria hipofisaria cia media, del tallo hipofisario y de la ade- inferior nohipófisis (visión sagital derecha). (Mo- dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT 1986, con autorización.)2016
  10. 10. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIOcoordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desa-rrollo endógeno y señales corporales, para producir finalmen- A Estímulos ambientales Estréste, de una forma integrada, respuestas autónomas tempranasy respuestas endocrinas relativamente tardías. La unidad hi-potálamo-hipofisaria regula, a través de la neurohipófisis o hi- Sistema nervioso Ritmospófisis posterior, el balance hídrico y algunos componentes endógenos centralde la función reproductiva, y a través de la adenohipófisis ohipófisis anterior, entre otros, el estado metabólico, la función Neurotransmisoresreproductiva, el crecimiento y la respuesta hormonal al es-trés. El hipotálamo per se regula el balance calórico y diversasfunciones adaptativas. Por consiguiente, en el hipotálamo se produce la con- Hipotálamofluencia de señales eléctricas y neurotransmisores, de cuyaintegración surgirá la tasa de liberación de una neurohor- Qmona determinada. Es a partir de este momento que se pro-ducirá una divergencia funcional y anatómica. Cuando setrata de la unidad hipotálamo-neurohipófisis, la neurohor-mona es liberada directamente en los vasos efluyentes dela hipófisis posterior y pasa a la circulación general sin eta- Neurohipófisispa intermedia (fig. 16.8 A), conteniendo la cadena de men-sajes sólo dos eslabones: señales neuronales-neurohormo-na (vasopresina u oxitocina). Por el contrario, la unidadhipotálamo-adenohipófisis opera con mayor complejidad(fig. 16.8 B), las señales hipotalámicas modulan la libera-ción de una neurohormona determinada, también deno-minada hormona hipotalámica, hormona liberadora o rele- Neurohormonaasing hormone (p. ej., CRH, GHRH, somatostatina, dopami-na, Gn-RH, TRH), en la eminencia media. De aquí es trans-portada a la hipófisis anterior, donde alcanza determinados Neurotransmisoresgrupos celulares estimulando o inhibiendo la liberación de Señales eléctricas Neurohormona (circulación general)una hormona hipofisaria (LH, FSH, ACTH, GH, PRL, TSH),la cual, a su vez, pasará a la circulación general para ejer-cer sus acciones periféricas. El flujo de mensajes para esta B Estímulos ambientales Estrésunidad es: neurotransmisor-neurohormona-hormona hipofi-saria (fig. 16.8 B). Sistema nervioso Ritmos central endógenosEjes hormonales hipotálamo-adenohipofisarios Neurotransmisores En el esquema general de la regulación del eje hipotála-mo-adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celularespecífico, libera a la circulación periférica una hormona de- Hipotálamoterminada. Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de ma-nera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con laGH, bien focalmente sobre otra glándula como ocurre con Qla TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultadode la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis deuna acción biológica, la liberación de una nueva hormona Eminencia mediaque a su vez originará una acción biológica, o ambas. La ac- Neurohormonación biológica iniciada o los niveles de la hormona liberadacierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimenta-ción (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria Adenohipófisisde la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidenteque un circuito con estas características es capaz, en teoría,de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervencióndel hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona Hormona hipofisariahipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacaral sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descargahormonal no debida a falta de inhibición por retroalimenta- Neurotransmisoresción sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un Señales eléctricas Neurohormona Hormona (vasos porta) (circulación general)ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vi-tal del individuo. Las hormonas hipotalámicas tienen, ade-más, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el Fig. 16.8. Esquema de la regulación general del sistema hipotála-nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a mo-neurohipófisis (A) y del sistema hipotálamo-adenohipófisis (B). Q:un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su quiasma óptico.vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica peri-férica, que generalmente envía información comparativa alhipotálamo y a los centros superiores. lactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta úl- Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofi- tima.saria con relevancia clínica son las siguientes: Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotro- TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoá- pinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormonecidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secre- también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hor-ción hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de pro- mona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH). 2017
  11. 11. ENDOCRINOLOGÍA GHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuyacrecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing función es estimular la corteza suprarrenal.hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento TSH: hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de(GH). 201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroi- CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina deas y el trofismo de los folículos tiroideos.(41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimulala liberación hipofisaria de la hormona corticotropina las células de Leydig en la gónada masculina y la función del(ACTH). cuerpo lúteo en la femenina. Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimula- FSH: hormona foliculostimulante o estimulante del folícu-doras de la secreción hormonal hipofisaria existen otras dos lo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de De Graaf ende carácter inhibitorio. la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina. Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos) o A continuación se estudiarán los ejes hipotálamo-adenohi-growth hormone release inhibiting hormone. Su función fi- pofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde elsiológica más relevante es inhibir la liberación de hormo- punto de vista clínico.na de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secre-ción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha va-lido el nombre alternativo de paninhibina. Eje somatotropo Dopamina: como su nombre indica es una amina biógena La hormona de crecimiento u hormona somatotropay su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.(PRL). Es una proteína monocatenaria que presenta muchas simili- Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes: tudes con la PRL y los denominados lactógenos placenta- Oxitocina (9 aminoácidos): sus funciones básicas de esti- rios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todosmulación son la contracción uterina y la del alveolo mama- ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La se-rio para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible creción de GH ocurre en varias descargas a lo largo del díafunción en el orgasmo. que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras más carac- Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopre- terísticas es la que ocurre durante el sueño profundo o sue-sina, por su potente acción presora, y como ADH (hormona ño III-IV.antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica. Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica Regulación somatotropason las siguientes: El eje somatotropo se puede considerar en tres localiza- GH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de ciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus el hipotálamo la regulación es dual a través de la secre-funciones son promover el crecimiento somático y modular ción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas,el metabolismo. la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal secreción de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisa-es promover la producción de leche por la glándula ma- rias, la GH no tiene una glándula diana sobre la cual actúa,maria. sino que lo hace sobre receptores específicos en diversos te- ↑ Glucosa − ↑ Aminoácidos ↓ Glucosa + Hipotálamo ↓ AGL + ↑AGL +/– Intestino T3/T4 Glucocorticoides + Hipófisis − Tejido adiposo Crecimiento GH Sistema inmune óseo IGF-I Gónadas Hígado Músculo Captación de aminoácidos Acción antiinsulínica Fig. 16.9. Regulación general de la se- Acción trófica creción de GH. AGL: ácidos grasos libres; IGF-I: factor de crecimiento similar a la in- sulina; T3/T4: hormonas tiroideas.2018
  12. 12. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secreción es inhibida por la somatostatina Insulina GH TSH ACTH (en algunas situaciones tumorales) Insulina Glucagón Gastrina Glucosa Motilina Polipéptido gástrico inhibitorio (GIP) Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Secretina Renina Ácido clorhídrico Pepsina Secreción exocrina pancreática GH Amilasa salivaljidos periféricos generando su acción biológica directamen-te o a través de un factor de crecimiento, el factor de creci-miento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somato- PRLmedina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran elcircuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa 0 30 60 90 120a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la com-pleja regulación de esta hormona, en la que participan de Minutosforma característica otras hormonas, nutrientes y sustratosmetabólicos (fig. 16.9). Insulina La hormona hipotalámica GHRH, de 40-44 aminoácidos,posee su acción biológica localizada en los primeros 28 ami-noácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación deanálogos más cortos de uso clínico. La GHRH abunda en los Glucosatejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus nive-les, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide enplasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatos-tatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secre-ción basal de GH como la provocada por cualquiera de losestímulos conocidos, a través de una acción directamente hi-pofisaria. Es la acción inhibidora de la liberación de GH la Cortisolque llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embar-go, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones ACTHcentrales y periféricas (tabla 16.1), entre las cuales las másimportantes serían la inhibición de la secreción hipofisariade TSH y la inhibición de la secreción pancreática de insuli-na y glucagón. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatos-tatina tiene una distribución intestinal muy abundante y lahormona que se detecta en la circulación proviene de estasfuentes. El significado de esta distribución tan extensa y estaamplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre 0 30 60 90 120alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad Minutosclínica es extensa con el uso de análogos más potentes en eldiagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedadesgastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alter- Fig. 16.10. Representación esquemática en unidades arbitrarias denativamente como una neurohormona llegando por los va- la secreción de GH, PRL, ACTH y cortisol tras hipoglucemia inducidasos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromo- por administración de insulina. La elevación del cortisol se debe a ladulador en el SNC regulando sinapsis específicas, como una secreción previa de ACTH.parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente,como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vezejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las com- estimulación, la secreción de GH durante el día es escasa,plejas funciones intestinales. con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación Hoy día se considera que los pulsos secretores de GH son ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la GHel resultado de la interrelación de la GHRH y la somatostati- ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo nin-na. Al parecer, la descarga de GH por la célula somatotropa guna otra hormona neuroendocrina con una relación tan es-ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simul- trecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemiatáneamente una reducción de somatostatina y un incremen- producida por cualquier medio provoca una descarga de GHto de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho (al igual que PRL y ACTH) (fig. 16.10), y la sobrecarga de glu-de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levan- cosa tanto oral como intravenosa bloquea la secreción detando simultáneamente el freno, sirve también para explicar GH. Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en con-la secreción de GH inducida por el estrés, el ejercicio físi- creto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y gluca-co, la administración de aminoácidos, la administración de gón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuidafármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia a la reducción de sus niveles plasmáticos. Los ácidos grasosinducida por insulina y otras situaciones como la administra- libres (AGL) participan muy activamente en la regulación so-ción de pirógenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de matotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele- 2019
  13. 13. ENDOCRINOLOGÍAvación inhibe la secreción de GH y su reducción por medios hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insuli-farmacológicos estimula su liberación (fig. 16.9). En resu- na sobre todo cuando es liberada en grandes concentracio-men, se ha demostrado en situaciones normales una libera- nes. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ili-ción de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, argi- mitadas de GH por bioingeniería, se ha comunicado que estanina, disminución de AGL, administración de glucagón, hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clí-L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico, nica; en concreto, promueve la regeneración tisular en gran-sueño profundo, estrés y administración exógena de GHRH. des quemados o traumatizados, incrementa la eficacia delPor el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hor- sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las góna-mona en situaciones como administración de glucosa, AGL das. Se considera que la reducción en los niveles circulanteso fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de de GH que se produce en la vejez sería la responsable, al me-somatostatina como la atropina o pirenzepina. nos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en la vida.varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localiza-ción de la alteración en una situación clínica determinada.La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco Eje lactotropoalfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridos- Como su nombre indica, la prolactina es la hormona quetigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulíni- inicia y mantiene la lactación. Producida por las células lac-ca (fig. 16.10), provocan una descarga de GH que es el resul- totropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muytado de una inhibición previa de somatostatina y una similar a la de la GH y del lactógeno placentario. Se conside-presunta liberación de GHRH. Obviamente, una falta de res- ra que las tres tienen un origen filogenético común.puesta no permitiría precisar el nivel de alteración, es decir sies hipotalámico o hipofisario, para lo cual se emplea en la Regulación lactotropaactualidad el GHRH o sus análogos. En situaciones normales La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla some-la administración de GHRH por vía intravenosa provoca una tida a un control negativo por el hipotálamo, lo cual confieresecreción de GH evidente en los primeros 15-30 min; una res- peculiaridades a su regulación. En efecto, si se corta el tallopuesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH su- hipofisario se produce una atrofia parcial de las células hipo-geriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia fisarias con reducción de la secreción de todas las hormo-de respuesta en ambas situaciones sería indicativa de una le- nas, excepto la PRL. No es ésta la única peculiaridad de lasión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas. Se PRL; también es la única hormona hipofisaria cuyo reguladordebe tener en cuenta que, con independencia de su regula- hipotalámico no es un péptido sino una amina, la dopamina.ción hipotalámica, la síntesis de GH por la célula somatotro- Si bien durante largos años se discutió la existencia de unpa depende estrictamente de los niveles normales de hormo- factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factornas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma estimulante (PRF) de tipo peptídico, hoy día se admite quecompleja por los esteroides gonadales. Por último, se puede la secreción de PRL es regulada exclusivamente por variacio-estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los nes en la secreción hipotalámica de dopamina, la cual inhi-tejidos diana periféricos, dado que la administración de GH be la liberación de PRL a través de receptores específicos ensintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles la célula lactotropa (fig. 16.11). La regulación de PRL puedecirculantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los re- compararse con la conducción de un coche cuesta abajo,ceptores de GH de los tejidos periféricos son perfectamente que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe tam-funcionales. bién que la administración intravenosa de TRH libera PRL Una vez segregada a la circulación general, la GH es elimi- activando receptores específicos en la célula lactotropa, ynada rápidamente. Si bien en la literatura se considera que lavida media de la GH es de 20-25 min, quizás este valor seamenor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que laGH circula parcialmente unida a una proteína transportado-ra, la proteína de unión a la GH (GHBP). En realidad, la HipotálamoGHBP es la porción extracelular del receptor de GH, que enel ser humano es cortada por acción enzimática en la mem- +brana citoplásmica y circula conservando su capacidad de −unión a la hormona. La unión de GH a la GHBP plasmáticadetermina un retraso en el aclaramiento metabólico de lahormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas Dopaminao patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación dela acción de la hormona somatotropa. Hipófisis −Acciones La principal acción de la GH es promover el crecimientosomático. Sobre los huesos largos provoca el crecimientolongitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La PRLacción sobre éste es dual; por una parte, la GH inicia la repli- Vías sensitivascación de los condrocitos, los cuales en su proceso madura- medularestivo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los recep-tores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es +por tanto una acción desencadenada por la GH, pero luegoconducida por el binomio GH más IGF-I. En los tejidos perifé- Glándula mamariaricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas porel IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por elhígado tras el estímulo de la GH, circula en el plasma unidoa diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En Fig. 16.11. Esquema general de la regulación de PRL. La dopamina que llega por los vasos porta a la célula lactotropa inhibe la secreciónel tejido muscular la GH promueve la incorporación de ami- de PRL. En los casos de aumento de PRL, se estimulará la libera-noácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y ción de dopamina en el hipotálamo, para cerrar el circuito. El estímulotrófica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adipo- de succión del pezón durante la lactancia inhibe la liberación de do-so, la GH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La pamina hipotalámica y, por tanto, libera PRL.2020
  14. 14. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO 50 Sueño Hipotálamo − 40 30 µg/L 20 CRH PRL 10 GH Hipófisis + 0 9 12 15 18 21 24 3 6 9 − Horas del día CortisolFig. 16.12. Esquema de la liberación de GH y PRL en 24 h. Ambas ACTHson secretadas en pulsos durante el día. Su liberación es máxima du-rante la noche para la PRL e inducida por etapas especiales del sueñopara la GH. Las flechas indican el momento de la ingesta alimentaria. + Corteza suprarrenalque la hipoglucemia insulínica estimula su secreción por unefecto estimulante hipotalámico (fig. 16.10). Ambas pruebasson eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL. Como todas las hormonas hipofisarias, la secreción dePRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del día y, de for- Fig. 16.13. Regulación de la secreción de ACTH. La CRH hipotalá-ma más acusada, por la noche (fig. 16.12), pero, a diferencia mica estimula la célula corticotropa, sobre la cual ejerce su acción in-de la GH, la hipersecreción nocturna ocurre al comienzo de hibidora el cortisol, que tiene una acción menor sobre el hipotálamo.la noche y no se relaciona con etapas específicas del sueño.Otro factor que estimula la secreción de PRL es el estrésinespecífico, si bien su influencia es muy variable de un indi- Eje corticotropoviduo a otro y sólo debe tenerse en cuenta su efecto de inter- La ACTH es un péptido monocatenario producido por cé-ferencia cuando el clínico esté obteniendo muestras plasmá- lulas específicas de la hipófisis denominadas corticotropas.ticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante Estas células sintetizan un péptido de mayor tamaño, la pro-la punción venosa. Los estrógenos ejercen un papel muy re- opiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentación pro-levante sobre las células lactotropas, pues estimulan la libe- teolítica origina varias hormonas y fragmentos peptídicos, en-ración de PRL y, además, provocan hiperplasia de dichas cé- tre ellos, la ACTH, la MSH y la β-endorfina. La función de lalulas y, como resultado, aumentan el volumen de la glándula ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producciónhipofisaria. Por esta razón, durante el embarazo se produce de hormonas esteroides, principalmente cortisol.un aumento notable en el volumen y la vascularización de lahipófisis, quizá por los estrógenos provenientes de la unidad Regulación corticotropafetoplacentaria. La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotálamo a través de la neurohormona CRH, que estimulando receptoresAcciones específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación En cuanto a las acciones fisiológicas de la PRL, sólo pare- (fig. 16.13). La vasopresina puede colaborar en esta regula-cen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Además ción. A través de la descarga de CRH, el SNC establece unade incrementar el instinto maternal y de protección del nido, dinámica de secreción de ACTH y, por tanto, de cortisol, pe-la PRL durante el embarazo prepara la lactación y, tras el culiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadianoparto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estró- de cortisol, con niveles más elevados de ambas hormonas engenos y progesterona, la PRL estimula la síntesis de proteínas las primeras horas de la mañana (6.00-8.00 h), que en la tar-específicas de la leche. Tras el parto y durante el amamanta- de y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrésmiento, el estímulo de succión sobre el pezón produce una o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a travéssensación nerviosa que es transmitida por vía espinal hasta el de la retroalimentación ejercida por el cortisol sobre la secre-hipotálamo, donde provoca una descarga de PRL que fo- ción hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los ni-menta la producción de leche y también una descarga de veles de cortisol aumentan la liberación de ACTH, la cual, aoxitocina que contrae los folículos mamarios para su eyec- su vez, estimula la suprarrenal para la producción de corti-ción. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de sol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secreción deestímulo en el pezón provoca, en aproximadamente una se- ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a tra-mana, la pérdida de secreción de PRL, tras lo cual todo el sis- vés del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondería es-tema vuelve a la situación previa al parto. Antaño, en los ca- tablecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamien-sos en que no se deseaba la lactación se administraban altas to, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantienedosis de estrógenos, que ejercen un efecto paradójico de in- estable el sistema, dado que este nivel difiere según las diver-hibición sobre la mama; hoy en día se emplea el agonista do- sas situaciones del individuo. La acción negativa del cortisolpaminérgico bromocriptina, la cual actúa directamente so- sobre el hipotálamo es de menor importancia que la ejercidabre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. Si bien no se sobre la hipófisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTHconocen con exactitud muchas de las acciones fisiológicas se segrega en pulsos de gran variación, por lo que una deter-de la PRL, sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. En minación basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasaefecto, en condiciones de hipersecreción de esta hormona utilidad diagnóstica.se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permitemenor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotálamo, una exploración selectiva en la clínica. Para estudiar la inte-donde suprime la secreción fisiológica de Gn-RH, y directa- gridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandari-mente sobre las gónadas. zado con acción exclusivamente hipotalámica y sin acción 2021

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