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Distres respiratorio
 

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Toso sobre el Distress Respiratorio, Etiología, etc...

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    Distres respiratorio Distres respiratorio Document Transcript

    • DISTRES RESPIRATORIO ISSN 0025-7680 181ARTICULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2002; 62: 181-188 DISTRES RESPIRATORIO NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL MANEJO DEL EDEMA PULMONAR A. ARIEL JAITOVICH1, 2, ALEJANDRO M. BERTORELLO1 1 Departament of Molecular Medicine, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; 2Departamento de Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Resumen El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es un cuadro grave asociado a una importamte morbilidad y mortalidad. Inicialmente se caracteriza por la acumulación de fluido en el espacio alveolar y el deterioro del intercambio gaseoso. Finalmente conduce al fallo multiorgánico. Por esta razón, la resolución del edema pulmonar ha sido asociada con una mayor sobrevida de los pacientes con distrés respiratorio. La resolu- ción del edema se vincula al transporte activo de sodio hacia fuera del espacio aéreo, mediado por el incremento en la actividad de canales de sodio, y de la bomba de Na-K-ATPasa. Ha sido demostrado que el incremento de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa alveolar inducida por catecolaminas se asocia con el aumento en la reso- lución del edema. Los mecanismos moleculares que gobiernan dicho aumento involucran el reclutamiento de bom- bas en la membrana celular, provenientes de organelas intracelulares. También parece probable que la transferen- cia y la expresión de genes de la bomba de Na-K-ATPasa mediada por adenovirus pueda ofrecer una alternativa para el incremento transitorio en la reabsorción y resolución del edema pulmonar. Palabras clave: Na-K-ATPasa, dopamina, acuaporinas, terapia génica, distrés respiratorio Abstract Respiratory distress. New perspectives to improve lung edema clearance. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a life threatening condition associated with great morbidity and mortality. It is characterized initially by accumulation of fluid in the alveolar space that impairs alveolar oxygen exchange. Eventually, this syndrome leads to multiorgan failure. Therefore, rapid edema clearance has generally been associated with better outcome in patients with acute respiratory distress syndrome. Clearance of alveolar fluid is driven predominantly by active Na+ transport out of the alveolar space, mediated by increased apical Na+-channel and Na- K-ATPase activity. It has been demonstrated that increases in Na-K-ATPase in response to catecholamines in the alveolar epithelium are associated with increased lung edema clearance. The cellular mechanisms involve the recruitment of new Na-K-ATPase molecules to the plasma membrane from intracellular organelles. It also appears that adenovirus-mediated Na-K-ATPase gene transfer and increased Na-K-ATPase expression may provide an alternative and efficient pathway for transient increase in alveolar fluid reabsorption and resolution of pulmonary edema. Key words: Na-K-ATPase, dopamine, aquaporins, gene therapy, respiratory distress El síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) en la radiografía de tórax y en la tomografía axial com-es un cuadro muy severo que afecta frecuentemente a putada3-4.pacientes críticos, y que se caracteriza por la ocupa- La mayoría de los pacientes con distrés respiratorioción del espacio aéreo con material edematoso rico en que fallecen, lo hacen como consecuencia de falloproteínas, células inflamatorias y eritrocitos1 . Se verifica multiorgánico5-6 y no de insuficiencia respiratoria per se.además una importante disrupción del epitelio alveolar2. El síndrome de fallo multiorgánico es una entidad carac-En relación a estos fenómenos anatomopatológicos, se terizada por una respuesta inflamatoria sistémica pro-observa una caída de la presión parcial de oxígeno en la gresiva que en forma rápida produce la claudicación desangre y la presencia de infiltrados de ocupación alveolar dos o más parénquimas, y en caso de no controlarse, la muerte del paciente7. El distrés respiratorio es una cau- sa mayor de síndrome de fallo multiorgánico8. Se reco- nocen múltiples causas de SDRA, que se agrupan enRecibido: 27-VII-2001 Aceptado: 14-I-2002 primarias o generadas en el pulmón, y secundarias oDirección postal: Dr. A. Ariel Jaitovich, Departamento de Medicina In- producidas por fenómenos distantes del aparato respi-terna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Córdoba 2351, 1120Buenos Aires, Argentina. ratorio. Entre las primeras se destacan la neumonía y la e-mail: arieljaitovich@hotmail.com aspiración de contenido gástrico; y entre las segundas
    • 182 MEDICINA - Volumen 62 - Nº 2, 2002los politraumatismos, la sepsis y las pancreatitis agu- en la administración de líquidos al paciente grave se re-das. Existen además otras causas, pero de menor rele- monta a 1922, cuando Blalock define shock como unavancia epidemiológica9. falla en la perfusión tisular18, y en un modelo de shock Estudios recientes sugieren que la evolución del pa- experimental, demuestra la caída temprana del consu-ciente con SDRA mejora claramente al restituirse la fun- mo de oxígeno por parte de los tejidos. Aclaramos queción del epitelio pulmonar y resolverse el edema10, lo ”oferta de oxígeno” es la cantidad del O2 que es capazque permite entre otras cosas, el cese de la asistencia de entrar en contacto con el tejido que lo va a consumir;ventilatoria mecánica. Esto último es de gran importan- y ”consumo de oxígeno” es la cantidad de O2 que difun-cia ya que afecta directamente la morbimortalidad del de hacia el tejido luego de ser ofertado, y que se expre-cuadro. sa como la diferencia arteriovenosa de oxígeno. La resolución del edema pulmonar ocurre como con- En resumen, se puede ilustrar a la oferta de oxígenosecuencia del aumento en el transporte activo de sodio a los tejidos a través de la siguiente fórmula:en los neumonocitos tipo I y II. El gradiente transepitelialmantenido por la bomba de Na+ favorece la reabsorción DO2 = Gasto cardíaco × CaO2del líquido acumulado en los alvéolos11, por lo que re-presenta un mecanismo relevante en el proceso de re- DO2: oferta de oxígeno; CaO2: contenido de oxígenosolución del edema. De hecho, se ha demostrado que arterial, que depende de la cantidad de hemoglobina, deen coincidencia con la injuria pulmonar y generación de su saturación, y de la presión parcial de oxígeno.edema asociados a la ventilación mecánica, existe una A su vez, si se conocen la saturación de la hemoglo-marcada disminución de la actividad y número de bom- bina que va hacia los tejidos (sangre arterial) y la debas de sodio del epitelio alveolar12. aquella que viene de los mismos (sangre venosa), se El objetivo de este trabajo es invitar a realizar una puede apreciar en forma más o menos precisa la cuan-reflexión sobre un aspecto crucial, referido al problema tía de oxígeno consumido.del edema pulmonar no cardiogénico y su relación conla administración de líquidos intravenosos. Como se ex- VO2 = Gasto cardíaco × CaO2-CvO2pone más adelante, no es fácil tomar postura en un cam-po tan complejo y controvertido. Sin embargo, veremos VO2 : consumo tisular de oxígeno; CaO2: contenido deen la última parte del trabajo que nuevas perspectivas oxígeno arterial; CvO2: contenido de oxígeno venoso.se presentan en esta área gracias al descubrimiento de La caída del VO2 que ocurre en el shock puede sermecanismos capaces de acelerar la resolución del ede- entendida de dos maneras. La primera es que el VO2ma. Quizá la solución no provenga de saldar la discu- cae porque también disminuye la DO2. En otras pala-sión vigente, sino de actuar sobre bases fisiopatológicas bras, los tejidos no consumen oxígeno porque no lo tie-más firmes. Referimos a los lectores interesados en los nen “ofrecido” para consumir, generándose un fenóme-aspectos generales del SDRA, a consultar excelentes no conocido como dependencia de la oferta19. La se-revisiones13-17 gunda posibilidad es que, al producirse un deterioro irre- versible como consecuencia del shock, las células dejen de consumir oxígeno, aun siendo éste ofertado correc-Una controversia de larga data tamente20. En 1961, Guyton y Crowel21 midieron el consumo deComo se mencionó, un aspecto que ha sido especial- oxígeno de perros en condiciones normales y durante elmente debatido es el referente a la administración de shock hemorrágico, y calcularon la deuda de oxígeno,fluidos intravenosos en el paciente en estado crítico, definida como la diferencia entre el VO2 del grupo dequien frecuentemente evoluciona al SDRA. Se ha aso- animales “control” menos el VO2 del grupo de animalesciado dicha evolución a la administración masiva de so- “shockados”. Demostraron que la mortalidad era direc-luciones parenterales. ¿Cuánto líquido debe recibir un tamente proporcional a la deuda de oxígeno, y que cuantopaciente con pancreatitis?¿Y un paciente séptico? ¿Y más baja era la DO2, menor era el VO2, mayor la deudaun politraumatizado? Habitualmente se apela a una res- que se acumulaba, y mayor la mortalidad. Sobre la basepuesta simple asumiendo que los tratamientos se plani- de estas definiciones, Shoemaker conjeturó que la caí-fican en forma individual, y que no todos los pacientes da en el VO2 de los pacientes graves está vinculada a lason analogables como para permitir una recomendación disminución de la DO2, y que, de existir una dependen-general. Pero lo cierto es que en otras situaciones, las cia de la oferta de O2, aumentando la DO2, se deberíaindicaciones son precisas y no admiten grandes dudas. incrementar también el VO2 y consecuentemente dismi-Lo que ocurre en el caso del paciente grave, es que se nuiría la deuda. Demostró que la deuda de oxígeno dedesconoce cómo un organismo injuriado maneja los lí- los pacientes graves estudiados que evolucionan haciaquidos administrados. La historia de las controversias el fallo multiorgánico y finalmente mueren, es mayor que
    • DISTRES RESPIRATORIO 183la de los que sobreviven22-25, y definió que la reducción cindir de líquidos intravenosos como herramienta princi-de la mencionada deuda a través del transporte de oxí- pal, evitaba el supuesto riesgo de distrés respiratorio quegeno en cantidades supranormales disminuye la inciden- éstos acarrean. Sorpresivamente, esta investigadora ha-cia de fallo multiorgánico y la mortalidad. En otras pala- lló que la mortalidad de los pacientes tratados conbras, planteó que si se aumentan tempranamente los dobutamina aumentaba de 34 a 54% con respecto a losvalores de DO2 a niveles supranormales, se puede pa- controles, y que pese a alcanzar con esta droga valoresgar por anticipado la deuda de O2 que el paciente adqui- supranormales de DO2, no lograba que el VO2 aumenterirá por su gravedad, y se evita someter al organismo a proporcionalmente. Sus resultados relativizaron aún mástransitar por períodos prolongados con deudas muy al- los beneficios del aumento genérico de la DO2. Sin em-tas, exponiéndolo al riesgo de fallo multiorgánico y de bargo, en un trabajo reciente fue reevaluado el rol de lamuerte. optimización de la DO2 y el VO2 en pacientes sépticos, a Ahora bien, ¿cuál es la relación entre los postulados través del ajuste de estas variables mediante la admi-de Shoemaker y el distrés repiratorio? La relación con- nistración controlada de fluidos, transfusión de sangre ysiste en que, como se deduce de la ecuación de la DO2, drogas inotrópicas34. Se observó una disminución signi-su valor aumenta proporcionalmente al gasto cardíaco, ficativa de la mortalidad en los pacientes con ajuste tem-que al depender parcialmente de la volemia, puede prano de la DO2/VO2, y pese a que los objetivos del tra-incrementarse tras la expansión del volumen intravas- bajo no se vinculan a los ya mencionados valorescular con la administración intravenosa de líquidos. De supranormales, cobró nuevamente valor la idea de quehecho, Shoemaker afirma que la hipovolemia y la deuda la manipulación de la DO2 se relacionaría con la sobrevidade oxígeno son mayores y más prolongadas en los en- de pacientes en estado grave.fermos que se mueren con distrés respiratorio, y que siéstos recibiesen tratamiento con valores supranormalesde DO2, tendrían menos incidencia de SDRA y menor De la molécula al pacientemortalidad. A partir de aquí surge uno de los aspectosmás importantes de la discusión del manejo del pacien- Para comprender correctamente el fenómeno de reabsor-te grave, que como se mencionó, puede presentar o ción del edema pulmonar es importante tener en cuentaevolucionar al distrés respiratorio. Hay quienes argumen- cuatro aspectos fundamentales, que son las leyes quetan que la temible consecuencia de la administración gobiernan el flujo del agua durante dicha reabsorción;masiva de fluidos intravenosos consiste en que parte de las partículas osmóticamente activas; la “dirección” queellos se acumule en el intersticio pulmonar y en el espa- sigue el fluido en la fase de resolución del edema; y loscio aéreo, aumentando la incidencia de distrés respira- factores celulares que regulan dicho proceso.torio y la mortalidad26-31. Alegan que dicha mortalidad dis- Para que el agua atraviese los compartimentos cor-minuye restringiendo líquidos, ya que reduciendo las porales, es necesaria una fuerza que la movilice, que enpresiones microvasculares pulmonares a través de la parte está dada por la presión osmótica ejercida por losrestricción de la expansión, se puede disminuir el ede- solutos. El agua fluye hacia compartimentos de mayorma y mejorar la evolución. Otros aseguran que el apor- osmo-laridad , donde la concentración de solutoste de líquidos en “exceso” es lo que disminuye la morta- osmótica-mente activos es mayor, siguiendo a dichaslidad; que el balance positivo de agua y sodio es justa- moléculas. En el medio extracelular, la osmolaridad esmente consecuencia de la gravedad de la enfermedad y principalmente resultado de la concentración de Na+ yno causa de la misma; y finalmente que es la hipovolemia, Cl-, razón por la cual la incapacidad para eliminar estosno la hipervolemia, la que favorece la evolución al distrés solutos produce acumulación de agua intersticial (ede-respiratorio32. Estas posiciones son difícilmente concilia- ma extracelular) y/o intravascular (sobrecarga de volu-bles entre sí, ya que no es imaginable un término medio men e hipertensión).teniendo en cuenta que la propuesta “supranormal” im- En el proceso de reabsorción del edema pulmonar, elplica una cuota de “exceso”, que es el líquido que justa- sodio sale del espacio aéreo e ingresa al neumonocito amente no debiera administrarse según los argumentos través del canal de sodio ”sensible a amiloride” localiza-que sostienen la restricción de volumen. do en la membrana apical. Hayes33 estudió pacientes graves en quienes los va- Abandona luego la misma célula por acción de la bom-lores supranormales de DO2 no se lograban alcanzar ba de Na-K-ATPasa ubicada en la membrana basolateral.con infusión de volumen intravenoso. Usó dobutamina, Esta salida del sodio evita el aumento de la osmolaridaduna droga que entre otros efectos, es capaz de aumen- intracelular que ocasionaría su acumulación. Así mismotar la eficacia de la contracción miocárdica, por lo que el agua atraviesa al neumonocito siguiendo al sodio, porafecta directamente al gasto cardíaco y al valor de la difusión simple a través de la bicapa lipídica, y por unoferta de oxígeno. El diseño de este estudio resultaba tipo especial de canal conocido como acuaporina que,ideal para saldar la discusión mencionada, ya que al pres- como veremos más adelante, posee una importancia
    • 184 MEDICINA - Volumen 62 - Nº 2, 2002poco clara en la resolución del edema pulmonar en el los tejidos donde el transporte del fluido es mayor y másSDRA. En un momento ulterior, el agua y el sodio acu- veloz, y que la permeabilidad hídrica del epitelio alveolarmulados en el intersticio pulmonar son transportados por se encuentra muy por encima de las necesidades fisio-los vasos venosos y linfáticos pulmonares hacia la circu- lógicas del órgano44. Resulta importante reparar en estelación sistémica. último hecho, del que se deduce que la razón limitante del proceso de resolución del edema no es la permeabi- Acuaporinas: hasta hace pocos años, se pensaba lidad al agua del epitelio alveolar, sino, como veremosque el agua atravesaba la membrana celular por difu- más adelante, el gradiente transepitelial mantenido porsión simple, y que para su ingreso al citoplasma eran la bomba de sodio. Se presume que la presencia de lasinnecesarios canales específicos35. Sin embargo, el es- acuaporinas en el epitelio alveolar representaría un ves-tudio detallado del pasaje de agua indicaba que debía tigio remanente ancestral que persistió luego de la evo-existir alguna molécula transportadora, teniendo en cuen- lución, o bien que dichas proteínas podrían cumplir fun-ta por ejemplo que la membrana celular del eritrocito, ciones aún no aclaradas, diferentes de la reabsorciónpese a tener una composición fosfolipídica similar a la del edema pulmonar. Quizás en el futuro, al conocersede otras células, presenta comparativamente una ma- sus funciones con más claridad, estas proteínas pue-yor permeabilidad al agua. Se logró identificar en el gló- dan constituirse en un blanco terapéutico.bulo rojo una proteína de membrana responsable delpasaje de agua a la que se denominó ”acuaporina” La bomba de sodio: En 1997, el Premio Nobel de(AQP)36, habiéndose descripto hasta la actualidad diez Química fue otorgado al médico Jens Skou por la des-tipos en mamíferos37. En el caso especial del pulmón, cripción de la bomba de sodio en un trabajo presentadose sabe que las acuaporinas que están expresadas en en el 21er Congreso Internacional de Fisiología, realiza-el epitelio y endotelio alveolar, y en el epitelio bronquial do en Buenos Aires 40 años antes45-46. El impacto de suson las de los tipos AQP1, AQP4 y AQP5; y que la ex- descubrimiento en el campo del distrés respiratorio nopresión y función de estas proteínas aumentan sensi- se conoció hasta 1982, cuando se publican los primerosblemente en el momento del nacimiento, cuando se trabajos que vinculan a la bomba de sodio con laincrementan los requerimientos de remoción de agua38- reabsorción de líquido en el epitelio alveolar47-48. Se ob-39 . No existen antagonistas específicos de estas proteí- servó que durante el desarrollo pulmonar fetal tardío,nas que puedan ser utilizados in vivo, por lo que su estu- aumenta la producción de bombas a efectos de remo-dio funcional requiere una aproximación más compleja, ver el líquido que ocupa el espacio alveolar en el mo-como la inactivación genética dirigida (knockout). Este mento del nacimiento49; y que el transporte de sodio y lamétodo, que consiste en la alteración precisa de un gen, actividad de la ATPasa aumentan sensiblemente luegoy la observación posterior de los efectos fenotípicos de de la formación del edema en el pulmón injuriado50-51. Sila mutación40, permitió el estudio de las consecuencias bien estos trabajos evaluaban al transporte de agua yde la falta de las AQP1, AQP4, y AQP5 en ratones, ob- Na+ luego de días o semanas de haber sido producida laservándose que las mismas se relacionan con el trans- injuria, en el riñón había sido descripta la regulaciónporte de agua a través de la barrera alveolocapilar41. Sin ultrarrápida de la actividad de la bomba, que exhibía susembargo, es importante tener en cuenta que el trans- efectos luego de minutos de estimulación52-55. Se abrióporte de agua mediado por acuaporinas posee una im- entonces un panorama prometedor en el campo delportancia biológica variable, que depende del tejido es- distrés respiratorio, ya que de poder demostrarse el equi-tudiado. En el caso del riñón, la inactivación genética de valente pulmonar de la respuesta ultrarrápida de la bom-la AQP1 determina una disminución crítica de la per- ba, se podría incidir en la fisiopatología del distrés enmeabilidad al agua en el túbulo proximal, generando un plazos útiles para el paciente con SDRA, o incluso antesestado hiperosmolar con orina diluida en los animales de la formación del edema.deprivados del acceso libre a la ingesta de líquido42. Porotro lado, en el caso del pulmón la situación es distinta,ya que los ratones carentes de AQP1, AQP4, y AQP5 Mecanismo de acción y consecuenciasno difieren significativamente de los normales en cuanto fisiológicas de la actividad de la bomba dea su capacidad de reabsorción del edema de pulmón en sodiolos modelos de injuria estudiados43. Las razones fisioló-gicas de este hallazgo son por el momento especulati- La bomba de sodio se halla ubicada en la membranavas, pero parecen vincularse al hecho de que el trans- basolateral del neumonocito del epitelio alveolar. Es ca-porte de agua en el pulmón es mucho más lento que el paz de transportar tres cationes sodio hacia fuera de laque se genera en el túbulo renal. Consecuentemente, célula, y simultáneamente dos cationes potasio haciase cree que la disminución de la permeabilidad hídrica dentro de la misma, consumiendo en ese proceso unaproducida por la falta del canal de agua afectaría solo a molécula de ATP.
    • DISTRES RESPIRATORIO 185 Para comprender las funciones de la bomba, es ne- como el movimiento de agua entre compartimentos cor-cesario tener en cuenta que el citoplasma contiene pro- porales, el ingreso de glucosa a las células, o la genera-teínas que llevan a un pH fisiológico cargas negativas, y ción de impulsos nerviosos. En el caso particular delque se hallan impedidas de abandonar la célula debido edema de pulmón, gracias a la acumulación de sodioa la barrera ejercida por la membrana plasmática. Di- extracelular mantenida por esta bomba, existe unchos aniones no difusibles afectan la distribución de iones gradiente favorable al ingreso de Na+ al citoplasma per-difusibles como el cloro o el potasio con el consecuente mitiendo por ejemplo, que la célula alveolar “capture” alpredominio de partículas osmóticamente activas en el sodio del espacio aéreo y de esa manera absorba alinterior celular. Este predominio determina el influjo de fluído de ese compartimento, que lo sigue en formaagua hacia el citoplasma, constituyendo un fenómeno isosmótica (Figura 1).conocido como efecto Donnan de las proteínas, que pro-duciría el estallido de la célula en caso de no controlar-se. La bomba de sodio afecta al equilibrio Donnan por Regulación de la bomba de sodio en elmedio de la exportación de sodio, que tras aumentar su distrés respiratorioconcentración extracelular, produce una compensacióna la osmolaridad intracelular antedicha y evita el influjo La bomba de Na-K-ATPasa es capaz de aumentar odescontrolado de agua hacia la célula. Es importante disminuir su actividad en respuesta a diversos cambiosrecalcar que los gradientes químicos son consecuencia del medio interno e intracelular, pudiendo también variarde la permeabilidad selectiva de la membrana a diferen- en el mediano o largo plazo, tras la estimulación de re-tes solutos, lo que genera una distribución asimétrica de ceptores y el incremento en la síntesis de nuevas uni-los mismos en los compartimentos intra y extracelular; y dades56.que la función de la bomba de sodio es mantener cons- Pero, ¿cuál es la explicación del aumento en la activi-tantes los mencionados gradientes mediante la exporta- dad de la bomba en el lapso de minutos luego de esti-ción e importación de sodio y potasio respectivamente. mular un receptor de membrana? Los primeros estudiosPor otro lado, como consecuencia del transporte neto de regulación ultrarrápida de la bomba de Na+ se hicie-de una carga positiva hacia el exterior celular (ingresan ron en células tubulares del nefrón (revisado en detalle2 K+ y egresan 3 Na+), la bomba genera una asimetría en la referencia 52), donde se intentaba explicar la ra-de cargas a ambos lados de la membrana plasmática, zón por la cual la dopamina producía natriuresis en pla-por lo que es designada como electrogénica. Los zo de minutos, en condiciones en las que no se modifi-gradientes electroquímicos afectan de manera importante caba la hemodinamia renal57. Se demostró que la bom-las propiedades fisiológicas de las células y los tejidos, ba de sodio disminuye su actividad tras la estimulacióncondicionando en forma central fenómenos tan diversos con dopamina, y que este efecto está mediado por la Fig. 1.– El transporte de sodio a través del neumonocito se realiza fundamen- talmente por la acción de la bomba de Na-K-ATPasa localizada en la mem- brana basolateral y por el transporte apical a través de canales de Na+ e intercambiador de Na+/protones. El agua sigue al sodio en forma isosmótica a través de acuaporinas y por difusión simple. Con dopamina, o estimulan- tes β-adenérgicos, existe un marcado aumento del transporte vectorial de sodio y agua desde el espacio alveolar hacia el intersticio. Este aumento es dependiente del incremento de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa como consecuencia de un marcado aumento de la densidad de bombas de sodio en la membrana basolateral, procedente de compartimentos intracelulares, más específicamene endosomas tardíos.
    • 186 MEDICINA - Volumen 62 - Nº 2, 2002endocitosis de la bomba58, 59, lo que determina que la Por otro lado un aspecto que se explora desde haceproteína abandone la membrana, cayendo la capacidad pocos años, es el posible aumento de la reabsorción dede la célula de aumentar el gradiente transepitelial favo- líquido alveolar a través de la terapia génica, utilizandorable al ingreso del sodio. Al disminuir la cuantía de Na+ la maquinaria biosintética de las células del paciente paraque se reabsorbe en el sistema tubular, aumenta su in- producir el agente terapéutico deseado69. Esto requierecorporación al fluido urinario y se produce natriuresis. que la información genética alcance las células que se El mecanismo de acoplamiento entre la activación desean usar, por lo que es necesario un vector o trans-del receptor dopaminérgico y la endocitosis de la bomba portador de la información. Usualmente los vectores sonen el nefrón sigue los pasos de la vía de endocitosis virus, a los que se les inserta la información genéticamediada por vesículas con cubierta de clatrina58-59. Esto que codifica para la proteína que se desea expresar enúltimo forma parte de un capítulo de extraordinaria com- la célula blanco. En un modelo de distrés respiratorio enplejidad, que involucra múltiples pasos e intermediarios ratas, se ha logrado la sobreexpresión de la bomba deaún no caracterizados completamente60. sodio del epitelio alveolar a través de la utilización de un El modelo descripto contrasta sensiblemente con lo adenovirus como vector. Los genes de las subunidadesque se halló en el pulmón, donde la estimulación con de la bomba fueron insertos previamente en el mencio-dopamina, aumenta en forma ultrarrápida el transporte nado adenovirus. Esta manipulación permitió el incre-transepitelial de sodio61. Se aplicaron los métodos usa- mento de la reabsorción de agua y sodio pulmonar, y dedos previamente en el riñón para investigar al tráfico la sobrevida de las ratas “distresadas” genéticamentealveolar de la bomba, y sorpresivamente se vió que tras tratadas con respecto a los animales no transfectados.la estimulación con dopamina, isoproterenol y otros El vector fue instilado a través del tubo endotraqueal delligandos, la bomba es transportada desde el sistema de animal en asistencia ventilatoria mecánica70, 71.endosomas tardíos hacia la membrana celular62 (Figura1), en forma exactamente contraria al tráfico renal. Esterepresentaría el fundamento del aumento del transporte Conclusiónde sodio transcelular y disminución del edema en losmodelos de distrés respiratorio estudiados 20 años an- Hemos recorrido algunas de las muchas facetas de lates63. Con más unidades en la membrana, el neumonocito discusión relacionada con la administración de fluidoses capaz de incrementar el gradiente favorable al flujo intravenosos en el paciente en estado crítico. Según lasde sodio y agua desde el espacio aéreo hacia el capilar interesantes hipótesis de Shoemaker derivadas de lospulmonar, favoreciendo por ende la eliminación del ede- axiomas de la fisiología clásica, los pacientes en estadoma64 (Figura 1). Los mecanismos moleculares que go- grave deben recibir líquido intravenoso a efecto de au-biernan el tráfico ultrarrápido de la bomba de Na+ en el mentar a niveles supranormales los valores de la DO2 ypulmón no están aún completamente aclarados. Se sabe el VO2, y disminuir consecuentemente la deuda de O2 yque la dopamina estimula al neumonocito a través del la mortalidad. Sin embargo, varias líneas teóricas y prác-receptor D165; que dicha estimulación afecta a un tipo ticas han relativizado estos postulados en los últimosespecial de enzimas implicadas en los procesos de años, señalando los efectos nocivos del aumento exa-exocitosis llamadas proteina-quinasas y proteina- gerado de los valores de la DO2. Gracias a los avancesfosfatasas, capaces de fosforilar y desfosforilar los en el campo de la fisiología molecular, es posible imagi-aminoácidos serina y treonina66; y que probablemente nar un futuro cercano donde los pacientes en estadotambién involucre la formación y el transporte de vesí- crítico sean tratados con soluciones intravenosas sinculas con cubierta de clatrina desde compartimentos sufrir el riesgo de edema pulmonar no cardiogénico, úni-intracelulares67. También se ha demostrado que los fila- ca complicación teórica mayor de la administración ma-mentos de actina y el sistema microtubular del citoes- siva de fluidos. Más importante aún, la estrategia de ace-queleto están asociados al transporte de la bomba ha- leración de la resolución del edema involucraría tambiéncia la membrana, permitiendo el traslado mecánico de a los pacientes con SDRA no vinculable a la administra-vesículas que contienen ATPasas68. Al igual que en el ción de fluidos intravenosos, tornando todavía mayor lacaso de la endocitosis renal, la exocitosis pulmonar de población de beneficiarios de dicha estrategia. Seríala bomba se rige por mecanismos de extraordinaria com- posible ya que pese a existir una membrana alveolo-plejidad que recién se están comenzando a conocer con capilar deteriorada, gracias a bombas de sodio super-detalle. Una vez conocidos, es probable que se puedan numerarias e hiperactivadas, dichos fluidos no acaba-diseñar estrategias moleculares tendientes a incremen- rían ocupando el espacio aéreo, sino que serían veloz-tar la acción de la bomba y de esta manera intervenir, mente transferidos al intersticio y al espacio intravascularde una manera más directa, en el proceso de reabsorción que les dio origen. Se ha demostrado en un trabajo re-de agua y sodio en el pulmón injuriado. ciente que la activación de la bomba de sodio es funda-
    • DISTRES RESPIRATORIO 187mental en la resolución del edema pulmonar secundario lung hability to clear edema and downregulates alveolara insuficiencia cardíaca72, por lo que la mencionada es- epitelial cell Na, K Adenositriphosphatase function. Chest 1999; 116: 29S-30S.trategia podría también ser útil para los pacientes con 13. Kollef M, Schuster D. The acute respiratory distressfallo del ventrículo izquierdo, creando un camino parale- syndrome. New Eng J Med 1995; 332: 27-37.lo de enorme valor. 14. Sachdeva R, Guntupalli K. Acute respiratory distress Junto a los importantes avances en relación con la syndrome. Crit Care Clin 1997; 13: 503-21. 15. Artigas A, Bernard G, Carlet J, et al The american-generación de antagonistas de la cascada inflamatoria european consensus conference on ARDS. Am J Respiren el distrés respiratorio, la regulación del transporte Crit Care Med 1998; 157: 1332-47.vectorial de sodio y agua ofrece un futuro alentador, en 16. Wyncoll D, Evans T. The acute respiratory distressuna área donde, como fue expuesto, las controversias syndrome. Lancet 1999; 354: 497-501. 17. Ware L, Matthay M. The acute respiratory distressabruman a las certezas, y los costos humanos conti- syndrome. New Eng J Med 2000; 342: 1334-49.núan siendo enormemente altos. 18. Blalock A. Principles of surgical care, shock and other problems. St Louis: CV Mosby, 1940. Agradecimientos: deseamos agradecer a los Doctores J. 19. Post RS, Visscher PH, Wiggers CJ. Sequential ChangesI. Sznajder, Pulmonary and Critical Care Medicine, Northwes- in oxygen consumption during oligemic and normovolemictern University, Chicago y G. Del Bosco, Unidad de Terapia shock and their meaning. Am J Physiol 1948; 153: 71-9.Intensiva, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universi- 20. Hayes M, Yau E, Timmins A, Hinds C, Watson D. Res-dad de Buenos Aires, por la lectura crítica del manuscrito y por ponse of critically ill patients to tratment aimed at achievingsus valiosos aportes; al Dr G. Mendoza, Departamento de supranormal oxygen delivery and consumption. ChestMedicina Interna del Hospital de Clínicas José de San Martín, 1993; 103: 886-95.por el estímulo aportado para la realización de este trabajo; y 21. Guyton A, Crowell JW. Dynamics of heart in shock. Fedal Dr C. Gnocchi, Departamento de Medicina Interna del Hos- Proc 1961; 20 (suppl 9): 51-60.pital de Clínicas José de San Martín, por las interesantes dis- 22. Shoemaker W, Montgomery E, Kaplan R, Elwin D. Physio-cusiones que motivaron la realización del mismo. logic Patterns in surviving and nonsurvivins shock patients. Arch Surg 1973; 106: 630-6. 23. Shoemaker W, Appel P, Kram H, Waxman K, Tai-ShionBibliografía L. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high risk surgical patients. Chest 1988; 1. Pratt PC, Vollmer RJ, Shelburne JD, Crapo JD. Pulmonary 94: 1176-86. morphology in a multihospital collaborative extracorporeal 24. Shoemaker W, Appel P, Kram H. Tissue oxygen debt as membrane oxygenation project.I.Light microscopy. Am J a determinant of lethal and nonlethal postoperative organ Path 1979; 95: 191-214. failure. Crit Care Med 1988; 16: 1117-20. 2. Anderson W, Thielen K. Correlative study of adult 25. Shoemaker W, Appel P, Kram H. Role of oxyge debt in respiratory distress syndrome by light, scanning, and the development of organ failure sepsis, and death in high transmission electron microscopy. Ultraestruct Path 1992; risk surgical patients. Chest 1992; 102: 208-15. 16: 615-28. 26. Schuller D, Mitchell J, Calandrino F, Schuster D. Fluid Ba- 3. Ashbaugh D, Bigelow D, Petty T, Levine BE. Acute lance during pulmonary edema. Is fluid gain a marker or a respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2: 319-23. cause of poor outcome? Chest1991; 100: 1068-75. 4. Raimondi G, Roncoroni A, Marchissio M. Presión positiva 27. Simmons R, Berdine GG, Seidenfeld JJ, Perihoda T, Harris continua en el tratamiento del trastorno respiratorio agu- G, Smith J. Fluid balance and the adult respiratory distress do del adulto. Medicina (Buenos Aires) 1976; 36: 73-82. syndrome. Am Rev Respir Dis1997; 135: 924-9. 5. Montgomery A, Stager M, Carrico C. Causes of mortality 28. Eisenberg P, Hansbrough J, Anderson D, Schuster D. A in patients with the adult respiratory and distress prospective study of lung water measurements during syndrome. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 485-9. patients management in an intensive care unit. Am Rev 6. Lhur O, Antonsen K, Karlsson M. Incidence and mortality Respir Dis 1987; 136: 662-8. after acute respiratory failure and acute respiratory distress 29. Humphrey H, Hall J, Sznajder JI, Silverstein M, Wood L. syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1849-61. Improved survival in ARDS patients associated with a 7. Bone R, Balk F, Cerra R, et al. Definitions for sepsis and reduction in pulmonary capillary wedge pressure. Chest organ failure and guidelines for the use of innovative 1990; 97: 1776-80. therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-55. 30. Sznajder JI, Wood L. Beneficial effects of reducing 8. Slutsky A, Tremblay L. Multiple system organ failure: is pulmonary edema in patients with acute hypoxemic mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir respiratory failure. Chest 1991; 100: 890-1. Crit Care Med 1998; 157: 1721-5. 31. Lowell J, Schifferdecker C, Driscoll D, Benotti P, Bristain 9. Doyle R, Szaflarski N, Modin G, Wienner-Kronish JP, B. Postoperative fluid overload: not a benign problem. Crit Matthay M. Identification of patients with acute lung injury: Care Med 1990; 18: 728-33. predictors of mortality. Am J Resp Crit Care Med 1995; 32. Shoemaker W, Appel P, Bishop M. Temporal Patterns of 152: 1818-24. blood volume, hemodynamics, and oxygen transport in10. Matthay M, Wiener-Kronish JP. Intact epithelial barrier pathogenesis and therapy of postoperative adult respira- function is critical for the resolution of alveolar edema in tory distress syndrome. New Horiz 1993; 1: 522-37. humans. Am J Respir Dis 1990; 142: 1250-7. 33. Hayes M, Timmins A, Yau E, Palazzo M, Hinds, Watson D.11. Rutschman D, Olivera W, Sznajder JI. Active transport and Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of passive liquid movement in isolated perfussed rat lungs. critically ill patients. New Eng J Med 1994; 330: 1717-22. J Appl Physiol 1993; 75: 1575-80. 34. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal directed12. Lecuona E, Saldías F, Comellas A, Ridge K, Guerrero C, therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. Sznajder JI. Ventilador-associated lung injury decreases New Eng J Med 2001; 345: 1368-77.
    • 188 MEDICINA - Volumen 62 - Nº 2, 200235. Finkelstein A. Water movements through lipid bilayers, Berggren P-O, Bertorello AM. Phosphoinositide-3 kinase Pores, and Plasma Membranes New York: Wiley, 1987. binds to a proline-rich motif in the Na+, K +-ATPase a-36. Borgina M, Nielsen S, Engel A, Agre P. Cellular and subunit and regulates its trafficking. Proc. Natl. Acad. Sci. molecular biology of the aquaporin water channels. Ann USA. 2000; 97: 6556-61. Rev Biochem 1999; 68: 425-58. 56. Ewart HS, Klip A. Hormonal regulation of the Na, K-ATPase:37. King L, Yasui M, Agre P. Aquaporins in health and disease. mechanisms underlying rapid and sustained changes in Mol Med Today 2000; 6: 60-5. pump activity. Am J Physiol 1995; 269: C295-311.38. Umenishi F, Carter E, Yang B, Oliver B, Matthay M, 57. Pelayo JC, Fildes RD, Eisner GM, et al. Effects of dopa- Verkman A. Sharp increase in rat lung water channel mine bockade on renal sodium excretion. Am J Physiol expression in the perinatal period. Am J Resp Cell Mol Biol 1983; 245: F247-53. 1996; 15: 673-9. 58. Chibalin AV, Katz AI, Berggren PO, Bertorello AM. Recep-39. Yasui M, Serlachius E, Lofgren M, Belusa R, Nielsen S, tor-mediated inhibition of renal Na, K-ATPase is associated Aperia A. Perinatal changes in expresion of aquaporin-4 with endocytosis of it’s α- and β-subunits. Am J Physiol and other water and ion transporters in rat lung. J Physiol 1997; 273 C1458-65. (Lond) 1997; 505: 3-11. 59. Chibalin AV, Ogimoto G, Pedemonte CH, Pressley TA, et40. Majzoub J, Muglia L. Knockout mice. New Eng J Med al. Dopamine-induced endocytosis of Na+,K+-ATPase is 1996; 334: 904-7. initiated by phosphorylation of Ser18 in the rat α-subunit41. Bai C, Fukuda N, Song Y, Ma T, Matthay M, Verkman A. and is responsible for the decreased activity in epithelial Lung fluid transport in aquaporin-1 and aquaporin-4 cells. J. Biol. Chem. 1999; 274: 1920. knockout mice. J Clin Invest 1999; 103: 555-61. 60. Kirschhausen T. Three ways to make a vesicle. Nature42. Ma T, Yang B, Gillespie A, Carlson E, Epstein C, Verkman Rev Mol Cell Biol 2000; 1: 187-98. A. Severely impaired urinary concentration ability in 61. Barnard M, Olivera W, Ruschman D, Bertorello AM, Katz transgenic mice lacking Aquaporin-1 water channels. J Biol AI, Sznajder JI. Dopamine stimulates sodium transport and Chem 1998; 273: 4296-9. liquid clearence in rat lung epithelium. Am J Resp Crit Care43. Verkman A, Matthay M, Song Y. Aquaporin water channels Med 1997; 156: 709-14. and lung physiology. Am J Physiol 2000; 278: L867-79. 62. Bertorello AM, Ridge K, Chibalin AV, Katz AI, Sznajder JI.44. Ma T, Fukuda N, Song Y, Matthay M, Verkman A. Lung Isoproterenol increases Na-K-ATPase activity by mem- fluid trsnsport in aquaporin-5 knockout mice. J Clin Invest brane insertion of α-subunits in lung alveolar cells. Am J 2000; 105: 93-100. Physiol 1999; 276: L20-27.45. Skou J. The identification of the sodium pump. Biosc 63. Goodman B, Fleischer R, Crandal E. Evidence for active Reports 1997; 18: 155-69. Na + transport by cultured monolayers of pulmonary46. Skou J, Hoffman J. The influence of some cations on an alveolar epithelial cells. Am J Physiol 1983; 245: C78-83. adenosine triphosphatase from peripheral nerves. J. Am. 64. Bertorello AM, Ridge K, Ogimoto G et al. Acute respiratory Soc. Nephrol 1998; 9: 2170-7. distress syndrome: celular and molecular mechanisms and47. Mason R, Williams J, Widdicombe M, Sanders J, Misfeld clinical management. New York: Plenum Press.1998. D, Berry C. Transepithelial transport by pulmonary alveolar 65. Barnard M, Ridge K, Saldias F, et al. Stimulation of the type II cells in primary culture. Proc Natl. Acad Sci USA Dopamine 1 receptor increases lung edema clearence. Am 1982; 79: 6033-7. J Respir Crit Care Med 1999; 160: 982-6.48. Matthay M, Landolt C, Staub C. Differential liquid and 66. Lecuona E, Garcia A, Sznajder JI. A novel role for protein protein clearance from the alveoli of anesthetized sheep. phosphatase 2A in the dopaminergic regulation of Na-K J Appl Physiol 1982; 53: 96-104. ATPase Febs Lett 2000; 481: 217-20.49. Orlowski T, Lingrel J. Tissue-specific and developmental 67. Stoorvogel W, Oorschot V, Geuze H. A novel class of regulation of rat Na, K-ATPase catalytic α isoform and β clathrin-coated vesicles budding from endosomes. J Cell subunit mRNAs. J Biol Chem 1988; 263: 10436-42. Biol 1996; 132: 21-33.50. Nici L, Dowin R, Gilmore-Hebert M, Jamieson J, Ingbar D. 68. Saldias F, Lecuona E, Comellas AP, Ridge KM, Upregulation of rat lung Na-K-ATPase during hyperoxic Rutschman DH, Sznajder JI. Beta-adrenergic stimulation injury. Am J Physiol 1991; 261: L: 307-14. restores rat lung ability to clear edema in ventilator-51. Olivera W, Ridge K, Wood L, Sznajder JI. Active sodium associated lung injury. Am J Resp Crit Care Med 2000; transport and alveolar epithelial Na-K-ATPase increase 162: 282-7. during subacute hyperoxia in rats. Am J Physiol 1994; 266: 69. Blau H, Springer M. Gene therapy- a novel form of drug L577-84. delivery. New Eng J Med 1995; 333: 1204-07.52. Bertorello AM, Katz AI. . Short term regulation of renal 70. Factor P, Dumasius V, Saldias F, Brown L, Sznajder JI. Na,K-ATPase activity: physiological relevance and cellular Adenovirus-mediated transfer of an Na/K-ATPase β1 mechanisms. Am J Physiol 1993; 265: F743-F755. subunit gene improves alveolar fluid clearence and survival53. Bertorello AM. Diacylglycerol activation of protein kinase in hyperoxic rats. Hum Gene Ther 2000; 11: 2231-42. C results in a dual effect on Na-K-ATPase activity from 71. Factor P, Saldias F, Ridge K, et al. Augmentation of lung intact renal proximal tubule cells. J Cell Science 1992; 101: liquid clearence via adenovirus-mediated transfer of a Na/ 343-7. K-ATPase β1 Subunit gene. J Clin Invest 1998 ; 102:54. Ogimoto G, Yudowski GA, Barker CJ, Köhler M, et al. G 1424-30. protein-coupled receptors regulate Na+,K+-ATPase activity 72. Azzam Z, Saldias F, Comellas A, Ridge K, Rutschman D, and endocytosis by modulating the recruitment of AP-2 and Sznajder JI. Catecholamines increase lung edema clathrin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 3242-7. clearence in rats with increased left atrial pressure. J Appl55. Yudowski GA, Efendiev R, Pedemonte CH, Katz AI, Physiol 2001; 90: 1088-94.