Immunoglobulins

5,963 views
5,685 views

Published on

Allergy fellow review on immunoglobulins

Published in: Health & Medicine, Technology
0 Comments
7 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
5,963
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
18
Actions
Shares
0
Downloads
254
Comments
0
Likes
7
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Immunoglobulins

  1. 1. IMMUNOGLOBULIN RETURN OF BASIC IMMUNOLOGY นพ . สุรสฤษดิ์ ขาวละออ ,19/08/52
  2. 2. IMMUNOGLOBULIN <ul><li>CONTENTS </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin structure </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin epitope </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin Fc receptors </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin gene diversity </li></ul><ul><li>-Affinity maturation </li></ul><ul><li>-heavy chain class switching </li></ul><ul><li>-therapeutic application </li></ul>
  3. 3. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>- Y or T-shaped molecule </li></ul><ul><li>-composed of 4 polypeptides </li></ul><ul><li>-2 identical heavy chains </li></ul><ul><li>-2 identical light chains </li></ul><ul><li>-each heavy & light chain has 2 major </li></ul><ul><li>functional domains (C & V) each domain </li></ul><ul><li>composes of 110 aa ม้วนไปมาเป็นกลุ่มก้อน </li></ul><ul><li>-this domains found in many molecules </li></ul><ul><li>involved immune response </li></ul><ul><li>(Ig-like domains) </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  4. 4. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  5. 5. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>-molecules with theses domains </li></ul><ul><li>belong to Ig superfamily </li></ul><ul><li>-criterion for inclusion </li></ul><ul><li>1.presence of >=1 Ig domains </li></ul><ul><li> (called Ig homology units) </li></ul><ul><li>2.Ig homology unit = regions of </li></ul><ul><li> 70-100 aa homologous to either </li></ul><ul><li> Ig variable / Ig constant domains </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  6. 6. IMMUNOGLOBULIN SUPERFAMILY Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  7. 7. IMMUNOGLOBULIN SUPERFAMILY <ul><li>-V = V like , C = C-like </li></ul><ul><li>-H (C2) has length similar to C domains </li></ul><ul><li>but sequences typical of both C & V </li></ul><ul><li>domains </li></ul><ul><li>- carbohydrate group attach to C-regions </li></ul><ul><li>-without  impair complement binding </li></ul><ul><li> Fc receptor binding </li></ul><ul><li> ADCC activity </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  8. 8. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  9. 9. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>-Antigen-binding fragment(Fab) </li></ul><ul><li>-recognize Ag </li></ul><ul><li>-contain Ig idiotype </li></ul><ul><li>-unique protein sequence that identifies </li></ul><ul><li> each Ab </li></ul><ul><li>-Crystallizable fragment(Fc) </li></ul><ul><li>-define isotype of Ig </li></ul><ul><li>- bind FcR for all functional </li></ul><ul><li> attributes of Ab </li></ul><ul><li>-Fab link to Fc by hinge region </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  10. 10. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>-Variable-region domains </li></ul><ul><li> -80-85% of aa ไม่เปลี่ยนแปลง </li></ul><ul><li> - พบเพียง 3 ตำแหน่งที่เปลี่ยนแปลงค่อนข้างมากคือ </li></ul><ul><li>บริเวณ aa ใกล้กับลำดับที่ 30,50,95 แต่ละตำแหน่ง </li></ul><ul><li>ประกอบด้วย aa ประมาณ 10 ตัว เรียก </li></ul><ul><li>hypervariable regions(HVRs) เรียกอีกชื่อว่า </li></ul><ul><li>complementarity-determining regions </li></ul><ul><li>(CDRs) : CDR1,CDR2,CDR3 </li></ul><ul><li> - antigen binding site </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  11. 11. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>-Constant-region domains </li></ul><ul><li>-IgG, IgA, IgD มี 3 domain </li></ul><ul><li>-IgM, IgE มี 4 domain </li></ul><ul><li>-C H 1 & C L ทำให้ V H & V L จับกับ Ag </li></ul><ul><li>อย่างสมดุล </li></ul><ul><li>- C H 2 ใน IgM, IgE ทำหน้าที่ hinge region </li></ul><ul><li>-C H 3 ใน IgM, IgE, C H 2 ใน IgG,IgA จับ </li></ul><ul><li> กับ C1q </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  12. 12. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE <ul><li>-Hinge region </li></ul><ul><li>-composes of 10-60 aa </li></ul><ul><li>-most proline ซึ่งจะป้องกันส่วนนี้ไม่ให้เป็น </li></ul><ul><li> globular domain และยังทำให้ส่วนนี้ยืดหยุ่น </li></ul><ul><li> สามารถโค้งงอได้ </li></ul><ul><li>- เป็นตำแหน่งเปิดที่เอ็นไซม์ย่อยโปรตีนเข้ามาย่อยได้ </li></ul><ul><li>- hinge region of IgD ยาวสุดจึงทำให้ไม่ </li></ul><ul><li> stable ถูกย่อยได้ง่าย  half life สั้น </li></ul><ul><li>- IgE & IgM ไม่มีส่วนนี้ </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  13. 13. IMMUNOGLOBULIN STRUCTURE Basic immunology overview
  14. 14. IMMUNOGLOBULIN ISOTYPES <ul><li>-determined by Fc portion </li></ul><ul><li>(constant region) of heavy chain : </li></ul><ul><li>γ 1, γ 2, γ 3, γ 4, μ , α 1, α 2, δ , ε </li></ul><ul><li>-immunoglobulin isotype </li></ul><ul><li>(class/subclass) : </li></ul><ul><li>IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, </li></ul><ul><li>IgA2, IgD, IgE </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  15. 15. IMMUNOGLOBULIN A <ul><li>-10-15% in serum </li></ul><ul><li>-2 subclass </li></ul><ul><li>IgA1 & IgA2 </li></ul><ul><li>-mucosal immunity </li></ul><ul><li>-found in both monomeric and polymeric form </li></ul><ul><li>-major monomeric </li></ul><ul><li> IgA1, most in serum </li></ul><ul><li>-major polymeric : dimer </li></ul><ul><li> IgA2(secretory IgA) </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  16. 16. IMMUNOGLOBULIN A <ul><li>- dimer เชื่อมต่อด้วย j chain & secretory </li></ul><ul><li>component(SC) , can bind to poly-Ig receptor </li></ul><ul><li>(like IgM) transported across mucosal epith. </li></ul><ul><li>-Human produce more IgA than others </li></ul><ul><li>(5-15 g/d) </li></ul><ul><li>-selective IgA def. most common primary </li></ul><ul><li>immunodef. </li></ul><ul><li>-secretory IgA derived from locally produced </li></ul><ul><li>IgA  IV IgA replacement for IgA def. </li></ul><ul><li>not restore IgA mucosal immunity </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  17. 17. IMMUNOGLOBULIN A Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  18. 18. IMMUNOGLOBULIN A <ul><li>-dimeric IgA จับกับ poly-Ig receptor สร้าง </li></ul><ul><li>โดย mucosal epithelial cell  นำเข้าสู่ cell </li></ul><ul><li>โดยวิธี endocytosis </li></ul><ul><li>-find in colostrum </li></ul><ul><li>- บางส่วนจะถูกย่อยออก เหลือส่วนที่เรียก SC ติดกับ IgA </li></ul><ul><li>ป้องกัน sIgA ถูกย่อยจากเอนไซม์ต่างๆที่สร้างจากร่างกาย </li></ul><ul><li>หรือ bacteria </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  19. 19. IMMUNOGLOBULIN A <ul><li>-sIgA : -neutralization </li></ul><ul><li>- ป้องกัน colonization ของเชื้อโรคบน </li></ul><ul><li> ผิวเซลล์เป้าหมาย </li></ul><ul><li>- ADCC by Fc α R </li></ul><ul><li>-activate complement by </li></ul><ul><li> alternative pathway </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  20. 20. IMMUNOGLOBULIN E <ul><li>-< 0.01% in serum </li></ul><ul><li>-half life สั้นสุด 2 วัน </li></ul><ul><li>-monomer </li></ul><ul><li>-play role to parasitic </li></ul><ul><li>infection </li></ul><ul><li>-bound to Fc ε RI on </li></ul><ul><li>mast cells & basiophils </li></ul><ul><li> type I hypersen. </li></ul><ul><li>-ADCC by bound to </li></ul><ul><li>Fc ε RI on eosinophil  </li></ul><ul><li>eosinophil degranule </li></ul><ul><li>( ทำลายเชื้อปรสิต ) </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  21. 21. IMMUNOGLOBULIN M <ul><li>-membrane-bound </li></ul><ul><li>monomeric IgM </li></ul><ul><li>earliest BCR on B cell </li></ul><ul><li>in BM </li></ul><ul><li>-increase in Ag-specific </li></ul><ul><li>IgM  indicative of </li></ul><ul><li>prim. immune response </li></ul><ul><li>-pentameric IgM contain </li></ul><ul><li>J chain, 15 kDa </li></ul><ul><li>glycoprotein link 2 of 5, </li></ul><ul><li>and 5 IgM </li></ul><ul><li>-bind to poly-Ig </li></ul><ul><li>receptor on basolat. </li></ul><ul><li>surface of epith . </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  22. 22. IMMUNOGLOBULIN M <ul><li>-5-10 % in serum </li></ul><ul><li>-activate complement </li></ul><ul><li>by classical pathway </li></ul><ul><li> เกิด C3b, C4b จับกับ </li></ul><ul><li>CR1(CD35) บน </li></ul><ul><li>phagocyte </li></ul><ul><li>(opsonization) </li></ul><ul><li>- ทำให้เกิดการรวมกลุ่มของเซลล์ </li></ul><ul><li>หรือเชื้อโรคได้มากกว่า IgG </li></ul><ul><li>100-1000 เท่า </li></ul><ul><li>- มักพบใน Ab to natural </li></ul><ul><li>blood group, Ab to </li></ul><ul><li>T-independent Ag, </li></ul><ul><li>autoAb to self Ag เช่น </li></ul><ul><li>RF </li></ul><ul><li>-hexamer พบน้อย , ยังไม่ </li></ul><ul><li>ทราบหน้าที่ชัดเจน </li></ul><ul><li>- find in colostrum </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  23. 23. IMMUNOGLOBULIN G <ul><li>- 75-80 % in serum </li></ul><ul><li>-4 subclasses </li></ul><ul><li>-IgG1(60-70%) </li></ul><ul><li>-IgG2(14-20%) </li></ul><ul><li>-IgG3(4-8%) </li></ul><ul><li>-IgG4(2-6%) </li></ul><ul><li>-IgG1, IgG2, IgG3 </li></ul><ul><li>considered Th-1 type </li></ul><ul><li>antibodies </li></ul><ul><li>-IgG4 ass. Th-2 type </li></ul><ul><li>responses </li></ul><ul><li>-activate complement </li></ul><ul><li>by classical pathway </li></ul><ul><li>(IgG3 best, IgG4 no) </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  24. 24. IMMUNOGLOBULIN G <ul><li>-Bind to Fc γ R on </li></ul><ul><li>Mononuclear </li></ul><ul><li>phagocyte </li></ul><ul><li>& neutrophil </li></ul><ul><li>(opsonization) </li></ul><ul><li>-ADCC : NK cell </li></ul><ul><li>-pass placenta (IgG2 </li></ul><ul><li>ineff. in crossing) </li></ul><ul><li>-find in colostrum </li></ul><ul><li>- เป็นภูมิคุ้มกันเข้าสู่ลูกทาง </li></ul><ul><li>FcRN ซึ่งเป็น receptor </li></ul><ul><li>ในลำไส้ของทารก </li></ul><ul><li>- neutralize Ab : จับ </li></ul><ul><li>กับจุลชีพ และผลิตผลของมัน </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  25. 25. IMMUNOGLOBULIN D <ul><li>-< 0.5% in serum </li></ul><ul><li>-monomer with long hinge region </li></ul><ul><li>-most on mature B cell surface </li></ul><ul><li>-role remains unknown </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101 N Franklin. Middleton’s allergy 7th edition 2009
  26. 26. IMMUNOGLOBULIN EPITOPE <ul><li>-Antigenic determinants(epitope) on Ab </li></ul><ul><li>-glycoprotein  immunogenic </li></ul><ul><li>-Isotype : on constant region </li></ul><ul><li> class/subclass of heavy chain </li></ul><ul><li> type/subtype of light chain </li></ul><ul><li>species เดียวกัน isotype เหมือนกัน </li></ul><ul><li>ใช้ในการตรวจสอบปริมาณ และชนิดของ Ab </li></ul><ul><li>ใช้แยกชนิดมะเร็งของ B cell </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  27. 27. IMMUNOGLOBULIN EPITOPE <ul><li>- Allotype : same isotype </li></ul><ul><li>difference of some aa on </li></ul><ul><li>H & L chain </li></ul><ul><li>ในคนพบได้ใน IgG เรียก Gm </li></ul><ul><li>allotype ,IgA ใน subclass </li></ul><ul><li>A2 เรียก A2m allotype , IgE </li></ul><ul><li>เรียก Em allotype , บน κ light </li></ul><ul><li>chain เรียก κ m allotype </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  28. 28. IMMUNOGLOBULIN EPITOPE <ul><li>-Idiotype : difference of each Ab </li></ul><ul><li>on variable region of </li></ul><ul><li>H & L chain โดยเฉพาะส่วน </li></ul><ul><li>hypervariable region </li></ul><ul><li>(complementarity- </li></ul><ul><li>determining region CDR}) </li></ul><ul><li>มาจากเซลล์ต้นตระกูลเดียวกัน หรือ </li></ul><ul><li>monoclonal Ab มี idiotype </li></ul><ul><li>เดียวกัน </li></ul>อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ . อิมมูโนโกลบุลิน . อรวดี หาญวิวัฒน์วงศ์ , บรรณาธิการ . วิทยาภูมิคุ้มกันพื้นฐาน และคลินิก . กรุงเทพมหานคร 2551 : 85-101
  29. 29. IMMUNOGLOBULIN EPITOPE Allotypes
  30. 30. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>Fc γ R </li></ul><ul><li>-4 Fc receptors for IgG : Fc γ RI, Fc γ RII, </li></ul><ul><li> Fc γ RIII, Fc γ Rn </li></ul><ul><li>-Fc γ RI(CD64) : -72 kDa glycoprotein </li></ul><ul><li> only Fc γ R that bind </li></ul><ul><li> monomeric IgG high </li></ul><ul><li> affinity (except IgG2) </li></ul><ul><li> -on monocyte, MØ </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  31. 31. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>-Fc γ RI(cont.) : -can be upregulated on </li></ul><ul><li> neutrophils & eosinophils </li></ul><ul><li> by IFN γ </li></ul><ul><li>-Fc γ RII(CD32) : -40 kDa glycoprotein </li></ul><ul><li> - on placental trophoblasts, </li></ul><ul><li> endothelial cell, all </li></ul><ul><li> leukocytes(except NK) </li></ul><ul><li> -bind monomeric IgG poor </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  32. 32. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>-Fc γ RII(cont.) : -bind immune complexes </li></ul><ul><li> containing IgG1 & IgG3 </li></ul><ul><li> -binding to IgG2 is variable </li></ul><ul><li> -upregulated on eosinophil </li></ul><ul><li> by IFN γ & IL-3 </li></ul><ul><li> -has 2 types : Fc γ RIIa </li></ul><ul><li> Fc γ RIIb </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  33. 33. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>-Fc γ RIIa </li></ul><ul><li>- considered an activating receptor </li></ul><ul><li>-contain ITAM(immunoreceptor </li></ul><ul><li> tyrosine-based activation motif) </li></ul><ul><li>-expressed on human skin-derived </li></ul><ul><li> mast cell </li></ul><ul><li> -Fc γ RIIb </li></ul><ul><li>-contain ITIM ass.with </li></ul><ul><li> down regulation </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  34. 34. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>- human mast cells can respond not only to </li></ul><ul><li>cross-linking of Fc ε R with allergen-specific </li></ul><ul><li>IgE but also cross-linking mediated by </li></ul><ul><li>allergen-specific IgG via Fc γ RIIa </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  35. 35. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>-Fc γ RIII(CD16) : -50-80 kDa glycoprotein </li></ul><ul><li> -bind IgG1, IgG3, lectin </li></ul><ul><li> -expressed on neutrophils </li></ul><ul><li>Fc γ Rn : -expressed in neonates </li></ul><ul><li> -responsible for binding </li></ul><ul><li> maternal IgG for </li></ul><ul><li> transport across placenta </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  36. 36. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>Fc α RI(CD89) : -55-75 kDa glycoprotein </li></ul><ul><li> -bind both IgA1 & IgA2 </li></ul><ul><li> express on monocyte, MØ, </li></ul><ul><li> neutrophil, eosinophil </li></ul><ul><li> -expression on eosinophil </li></ul><ul><li> upregulated in atopic </li></ul><ul><li> individuals & play role </li></ul><ul><li> in eosinophil activation </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  37. 37. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li> -recently discovered Fc α / μ R also </li></ul><ul><li> bind IgM  mediate phagocytosis </li></ul><ul><li> of IgM-coated bacteria </li></ul><ul><li>Fc ε R : -2 IgE receptors </li></ul><ul><li>-Fc ε RI(no CD) </li></ul><ul><li> -high-affinity IgER </li></ul><ul><li> -expressed mast cells & basophils </li></ul><ul><li> dendritic cells & langerhans cells </li></ul><ul><li> -lead to mediator release </li></ul><ul><li>(in mild to severe allergic reaction) </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  38. 38. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS <ul><li>-Fc ε RII(CD23) </li></ul><ul><li> -low-affinity IgER </li></ul><ul><li> -expressed on monocytes & B cells </li></ul><ul><li> </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  39. 39. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  40. 40. IMMUNOGLOBULIN Fc RECEPTORS Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  41. 41. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>Factors cause diversity </li></ul><ul><li>-multiple germ line segment </li></ul><ul><li>heavy chain(human) : 51V H , 27D, </li></ul><ul><li> 6J H </li></ul><ul><li>κ light chain : 40V K , 5J K </li></ul><ul><li>λ light chain : 30V λ , 4J λ </li></ul><ul><li>-combinatorial association of H & L </li></ul><ul><li>-V(D)J recombination </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  42. 42. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>Factors cause diversity(cont.) </li></ul><ul><li>-junctional diversity </li></ul><ul><li>-somatic hypermutation & affinity </li></ul><ul><li> maturation </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  43. 43. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination </li></ul><ul><li> -recombination signal sequences(RSSs) </li></ul><ul><li>: -located 3′ of each V gene segment, </li></ul><ul><li> 5′ of each J segment, flanking each D </li></ul><ul><li> segment both sides </li></ul><ul><li> -consist of highly conserved of </li></ul><ul><li> 7 nucleotides(heptamer) ; CACAGTG </li></ul><ul><li> </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  44. 44. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li> -followed by spacer of exactly 12 or 23 </li></ul><ul><li> nonconserved nucleotides, followed by </li></ul><ul><li> highly conserved AT-rich stretch of </li></ul><ul><li> 9 nucleotides (nonamer) </li></ul><ul><li> -mechanism </li></ul><ul><li>-deletion : most </li></ul><ul><li>-inversion : 50% Ig κ locus </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  45. 45. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li> </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  46. 46. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-can be divided into 4 distinct events </li></ul><ul><li>-synapsis : 2 selected coding segments </li></ul><ul><li>& their adjacent RSSs </li></ul><ul><li>brought together by </li></ul><ul><li>chromosomal looping </li></ul><ul><li>-clevage : double-strand breaks </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  47. 47. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-coding end processing : </li></ul><ul><li>broken coding ends are modified </li></ul><ul><li>by addition or remove of bases </li></ul><ul><li>-joining : signal ends brought together </li></ul><ul><li> & ligated by repair process </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  48. 48. Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  49. 49. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-recobination-activating gene-1 & gene-2 </li></ul><ul><li>-Rag-1 protein recognizes DNA sequence </li></ul><ul><li> at junction between hepatamer and </li></ul><ul><li> coding segment  cleaves it </li></ul><ul><li>-Rag-1 enzymatically active only when </li></ul><ul><li> complex with Rag-2 protein </li></ul><ul><li> known as V(D)J recombinase </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  50. 50. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-lack of Rag gene  fail to produce Ig & </li></ul><ul><li> TCR protein </li></ul><ul><li>  lack of mature B & T </li></ul><ul><li>-Rag-1 & Rag-2 produced only in cell of </li></ul><ul><li> B & T lymphocyte lineages and expressed </li></ul><ul><li> only in immature lymphocyte </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  51. 51. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-DNA-PK(DNA-dependent protein kinase) </li></ul><ul><li> activate enzyme called Artemis </li></ul><ul><li> (endonuclease) opens up hairpins at coding </li></ul><ul><li> ends ; mutation of artemis  absence B, T </li></ul><ul><li>-ligation of broken ends mediated by DNA </li></ul><ul><li> ligase IV </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  52. 52. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>V(D)J recombination(cont.) </li></ul><ul><li>-consequences of V(D)J recombition bring </li></ul><ul><li> promoters located in close proximity to </li></ul><ul><li> downstream enhancers </li></ul><ul><li>-enhancer maximize transcriptional activity </li></ul><ul><li> of V gene promoter </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  53. 53. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  54. 54. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>Junctional diversity </li></ul><ul><li>-TDT(terminal deoxynucleotidyl </li></ul><ul><li> transferase add nucleotides called </li></ul><ul><li> N-nucleotides(non-template-encoded n.) </li></ul><ul><li>-P-nucleotides(templated addition) </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  55. 55. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  56. 56. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>Somatic hypermutation & affinity maturation </li></ul><ul><li>-mechanism for generation of high-affinity </li></ul><ul><li> antibodies </li></ul><ul><li>-involves changes in structure of V regions </li></ul><ul><li> during T cell-dependent humoral immune </li></ul><ul><li> reponses to protein Ag : process called </li></ul><ul><li> somatic hypermutation </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  57. 57. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY <ul><li>Somatic hypermutation & affinity maturation </li></ul><ul><li>-antigen-stimulated B lymphocytes </li></ul><ul><li> generates new V domain structures which </li></ul><ul><li> bind Ag with greater affinity than original </li></ul><ul><li> V domains </li></ul><ul><li>-those C cells become dominant B cells </li></ul><ul><li> with each subsequent exposure to Ag </li></ul><ul><li> this process called affinity maturation </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  58. 58. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  59. 59. B CELL ACTIVATION Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  60. 60. B CELL ACTIVATION <ul><li>-t cell recognize Ag and costimulators </li></ul><ul><li> and stimulated to express CD40 ligand, </li></ul><ul><li> secrete cytokine </li></ul><ul><li>-CD40 ligand bind to CD40 on B cell & </li></ul><ul><li> initiate B cell proliferation & differentiation </li></ul><ul><li> </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  61. 61. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li>-occur in peripheral lymphoid tissue </li></ul><ul><li>-requirement of CD40 signaling to promote </li></ul><ul><li> isotype switching  lack of CD40 & its </li></ul><ul><li> ligand : Ab response to protein Ag is </li></ul><ul><li> dominated by IgM </li></ul><ul><li>-polysaccharide Ag do not elicit T cell help </li></ul><ul><li> stimulate mainly IgM Ab </li></ul><ul><li> </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  62. 62. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  63. 63. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li>Mechanism of class switching </li></ul><ul><li>-process called switch recombination </li></ul><ul><li>-switch regions : </li></ul><ul><li>-located in J-C introns at 5′ ends of </li></ul><ul><li> each C H locus, 1-10 kb long </li></ul><ul><li>-contain numerous tandem repeats of </li></ul><ul><li> GC-rich DNA sequences </li></ul><ul><li>-found upstream of every heavy chain </li></ul><ul><li> (except δ gene) </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  64. 64. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li>-upstream of each switch region is small </li></ul><ul><li> exon called I exon </li></ul><ul><li>- CD40 & cytokines trigger by inducing </li></ul><ul><li> transcription through I exon, switch </li></ul><ul><li> region, C H exons </li></ul><ul><li>-key enzyme to be required for switching </li></ul><ul><li> & affinity maturation is AID </li></ul><ul><li> (activation-induced deaminase) </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  65. 65. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li>-def. of AID  hyper-IgM syndrome </li></ul><ul><li> similar to CD40L mutation </li></ul><ul><li>-uracil N-glycosylase : enzyme which </li></ul><ul><li> remove U residues, leaving abasic sites </li></ul><ul><li>-Ape-1 endonuclease : enzyme which </li></ul><ul><li> cleaves abasic sites, generating nick at </li></ul><ul><li> each position  contribute to double strand </li></ul><ul><li> break </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  66. 66. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li> </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  67. 67. HEAVY CHAIN CLASS SWITCHING <ul><li>-existence of double-strand break in two </li></ul><ul><li> switch regions results in deletion of DNA </li></ul><ul><li> & joining together of two broken switch </li></ul><ul><li> junctions </li></ul><ul><li>-latter machinery used to repair double- </li></ul><ul><li> strand DNA breaks during VDJ </li></ul><ul><li> recombition </li></ul>Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  68. 68. IMMUNOGLOBULIN Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  69. 69. IMMUNOGLOBULIN DIVERSITY Abul K. Abbas. Cellular and molecular immunology 6th edition 2007
  70. 70. THERAPEUTIC APPLICATIONS <ul><li>Polyclonal Ab </li></ul><ul><li>-population of Ig molecules </li></ul><ul><li>-all specific for particular Ag but do not </li></ul><ul><li> have same idiotype(same isotype) </li></ul><ul><li>-do not recognize same epitope </li></ul><ul><li>-IVIG cold ethanol-fractionation of </li></ul><ul><li> plasma multiple donor </li></ul><ul><li>(10000-60000) </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  71. 71. THERAPEUTIC APPLICATIONS <ul><li>-supplied as 5% or 10% protein solution </li></ul><ul><li>-95-99% IgG with trace amounts of </li></ul><ul><li> IgM/IgA </li></ul><ul><li>-play role in immune replacement </li></ul><ul><li> therapy & immunomodulation </li></ul><ul><li>Monoclonal Ab </li></ul><ul><li>-genarated by cloning individual B cells </li></ul><ul><li> and expanding one particular </li></ul><ul><li> (clonal) Ab </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  72. 72. THERAPEUTIC APPLICATIONS <ul><li> Monoclonal Ab(cont.) </li></ul><ul><li>-generic name ends in “-xmab” or </li></ul><ul><li> “ -zumab” </li></ul><ul><li>-ending of “-omab” indicate mouse Ab </li></ul><ul><li> “ -umab” human origins </li></ul><ul><li> </li></ul>N Franklin. Middleton’s allergy 7 th edition 2009
  73. 73. THERAPEUTIC APPLICATIONS <ul><li> </li></ul>Nelson and Ballow J ALLERGY CLIN IMMUNOLFEBRUARY 2003
  74. 74. IMMUNOGLOBULIN <ul><li>CONTENTS </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin structure </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin epitope </li></ul><ul><li> isotype, allotype, idiotype </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin Fc receptors </li></ul><ul><li>-Immunoglobulin gene diversity </li></ul><ul><li> V(D)J recombination, junctional diversity </li></ul><ul><li> affinity maturation, heavy chain class </li></ul><ul><li> switching </li></ul><ul><li>- therapeutic application </li></ul>
  75. 75. THANK YOU FOR YOR ATTENTION

×