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Regulación de las respuestas inmunitarias

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Apuntes de Inmunología.

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  • 1. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Regulación de las respuestas inmunitarias Dr. Alex Castañeda Dr. David Rodríguez Curso de Inmunologia General UPAO Los diferentes antígenos que generan respuestas inmunes desencadenan respuestas cualitativa y cuantitativamente heterogéneas. Incluso, ciertas formas de exposición al antígeno pueden ser inhibidoras en lugar de estimuladoras. Además, las respuestas declinan con el tiempo tras la estimulación del antígeno. Los mecanismos que interrumpen o evitan la respuesta inmune son: a) Eliminación del antígeno en la fase efectiva de la respuesta b) Tolerancia inmunitaria, que se debe a un bloqueo inducido por el antígeno en la maduración y/o activación o la muerte del linfocito específico para el antígeno, bajo condiciones especiales de exposición antigénica. c) Estimulación de células supresoras que inhiben la activación de linfocitos T y B. d) Respuestas frente a la porción idiopática del receptor para el antígeno (red reguladora de idiotipos y anti-idiotipos. e) Inhibición por retroalimentación por cantidad elevada de anticuerpos y citocinas. Los factores que determinan la magnitud y la naturaleza de la respuesta inmunitaria son principalmente el tipo de antígeno, la célula accesoria implicada y la naturaleza del linfocito respondedor. Tipo de antígeno: son la primera señal obligatoria para la activación linfocitaria. Sus efectos reguladores se refieren a: 1) Estructura y naturaleza química del antígeno: los antígenos proteicos pueden ser presentados por el MHC e inducir respuestas mediadas por células, no así los polisacáridos y los lípidos, que no se unen al MHC y no generan respuestas mediadas por células. En su defecto, generan principalmente respuestas de anticuerpos IgM. Los antígenos proteicos generan respuestas fuertes e inducen la formación de memoria inmunitaria. Los antígenos polisacáridos presentes en bacterias encapsuladas generan IgM de baja afinidad, algunas IgG y no forman memoria. 2) Cantidad de antígeno a la que se expone el individuo: en general, las dosis altas de antígenos proteicos inducen tolerancia específica de las células T y las dosis altas de antígenos polisacáridos generan tolerancia en linfocitos B. 3) Vía de entrada: se ha observado que los antígenos administrados por vía subcutánea o intradérmica son inmunógenos, no así los administrados por vía oral o endovenosa, que inducen falta de respuesta específica. Esto ocurriría por inducción de tolerancia en linfocitos T, B o en ambos, o a la estimulación de células T supresoras específicas. Por último, la ausencia de un MHC capaz de unirse al epítope antigénico extraño impide la presentación a la célula T, con la ausencia de respuesta aún estando el linfocito T específico.
  • 2. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Células accesorias (CPA): son esenciales para la inducción de respuestas inmunitarias dependientes de las células T. En pocas palabras, las células accesorias competentes generan respuestas de las células T, y las células accesorias no competentes producen respuestas deficientes e incluso pueden inducir tolerancia de la célula T. Hablar de “competentes” implica que la célula accesoria es capaz de producir coestimuladores. No producen coestimuladores los macrófagos en reposo y los linfocitos B nativos, si lo hacen las células dendríticas, las macrófagos activados y las células B activadas. Los adyuvantes aumentarían la producción de coestimuladores en las CPA. Diferentes APC pueden procesar diferente al antígeno, por lo que la respuesta específica se ve afectada por ello. También subpoblaciones T pueden responder de forma preferente a antígenos presentados por distintas células accesorias. Tipo de linfocito B respondedor: los linfocitos, en especial T, constan de subpoblaciones que pueden ser estimuladas por diferentes tipos de antígenos y realizan funciones efectoras diferentes. De partida, los linfocitos T CD8+ responden diferente que los T CD4+, debido a que son estimulados por diferentes clases de MHC (CD8+ por MHC I, CD4+ por MHC II). Además, dentro de los linfocitos CD4+ hay subpoblaciones que producen diferentes citocinas frente a la estimulación antigénica, y ello implica funciones diferentes. Las células CD4+ nativas producen principalmente la IL-2 tras el encuentro inicial con el antígeno, y luego pueden diferenciarse a una población denominada TH0, que produce múltiples citocinas, y posteriormente a subgrupos llamados TH1 y TH2, de perfil restringido en cuanto a producción de citocinas. La formación del subgrupo TH1 se ve inducida en especial por antígenos provenientes de microorganismos intracelulares y en las reacciones de hipersensibilidad retardada. Las citocinas de este grupo son principalmente la IL-2, que induce expansión de las células T y activa los LTC y las células NK, y el IFN-, que activa a los macrófagos. Los anticuerpos que se forman por la estimulación de TH1 son eficaces en la activación del complemento y la opsonización de antígenos. En resumen, los TH1 estimulan la defensa del huésped por fagocitos. El subgrupo TH2, por su parte, produce IL-4, que estimula la producción de IgE, IL-5, que es activador de eosinófilos, e IL-10 e IL-13, que junto a IL-4 suprimen la inmuinidad mediada por células. Así, el subgrupo TH2 es principalmente responsable de la defensa independiente de fagocitos, por ejemplo contra ciertos helmintos, que está mediada por la IgE y los eosinófilos, y en reacciones alérgicas, que se deben a activación de la IgE de los mastocitos y los basófilos. El patrón de diferenciación en un subgrupo determinado de CD4+ se debe a tres factores principales, que son las citocinas, el tipo de APC y la naturaleza y cantidad del antígeno. Las citocinas propias de cada subgrupo estimulan la diferenciación de células de su subgrupo. En cuanto al tipo de APC, se ha observado que los macrófagos activados son especialmente potentes en la diferenciación hacia células TH1. Los mecanismos de los efectos en la diferenciación mediados por el antígeno no se comprenden aún. Mecanismos de inhibición de la respuesta inmunitaria
  • 3. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 La respuesta inmune es autorregulada, se autolimita. La principal razón para ello es que la propia respuesta elimina al antígeno, que es la señal de activación para la respuesta linfocitaria. Las citocinas y anticuerpos poseen vidas medias cortas, las células efectoras como células cebadas y LTC totalmente diferenciados no se autorenuevan y las células de memoria se inactivan, volviendo a activarse solo tras una nueva exposición al antígeno. Todos estos mecanismos contribuyen a la autolimitación de las respuestas inmunitarias. La autorregulación es una propiedad importante en cuanto a que asegura que las respuestas inmunitarias persistan solo mientras sean necesarias, y permite al sistema responder a los antígenos nuevos a los que se expone el individuo. Tolerancia inmunitaria frente a un antígeno extraño El reconocimiento de un antígeno por parte del linfocito puede llevar a dos resultados posibles: activación o tolerancia. Esta última corresponde a una respuesta inmunitaria negativa, que se caracteriza por ser activa, requerir de la exposición al antígeno y ser específica para él. Un antígeno inductor de tolerancia se denomina tolerógeno, a diferencia de los inmunógenos. Esta condición puede variar según su forma físicoquímica, la dosis y la vía de administración. Del mismo modo que la respuesta a un inmunógeno se potencia en la segunda exposición, la respuesta negativa también se potencia en la segunda exposición. Es importante indicar que es posible inducir tolerancia al antígeno cuando el sistema inmune está en desarrollo, especialmente en los tres primeros meses de vida. Son tres las principales propiedades generales de la tolerancia inmunitaria: 1) es específica a nivel inmunitario. La interacción del antígeno se lleva a cabo con los mismos receptores de distribución clonal que tienen las células específicas para el antígeno, es decir Ig de superficie de la célula B y TCR del linfocito T. la diferencia es que se desencadena muerte o inactivación linfocitaria. 2) Los linfocitos inmaduros son más susceptibles a la inducción de tolerancia que los linfocitos maduros. Esta tolerancia, inducida en el estadio en que los linfocitos son conducidos a su muerte o inactivación en los órganos linfoides generadores, se denomina tolerancia central. 3) La tolerancia frente a antígenos extraños se induce incluso en linfocitos maduros bajo ciertas condiciones especiales de exposición. Sabemos que la primera señal de activación linfocitaria es el antígeno mismo, y la segunda son los coestimuladores para la célula T, y los linfocitos T helper para la célula B. La tolerancia puede inducirse por el antígeno mismo o por la ausencia de la segunda señal. A la tolerancia inducida en linfocitos maduros que están en tejidos periféricos se le denomina tolerancia periférica. Son dos los mecanismos posibles que causan la tolerancia: la eliminación o deleción clonal, que implica muerte celular, y la anergia clonal, o inactivación funcional sin muerte. Mecanismos de tolerancia del linfocito T periférico: Las formas de exposición al antígeno que generan tolerancia son: 1) Dosis proteicas altas administradas por vía sistémica sin adyuvantes. Esto se llama tolerancia de dosis altas.
  • 4. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 2) Antígenos proteicos dados por vía oral (tolerancia oral). 3) Administración repetida de dosis pequeñas sin adyuvantes. La tolerancia T se logra a dosis menores de antígeno que la célula B, y persiste más tiempo. Los mecanismos responsables de la tolerancia de la célula T periférica son: 1) Si se presenta el antígeno con CPA carentes de coestimuladores, las células T sufren anergia y no responden más tarde aún frente a CPA competentes. Las células T serán incapaces de expresar IL-2 y por lo tanto no proliferan. Se desconoce el mecanismo bioquímico inductor de la anergia, aunque la no expresión de IL-2 puede deberse a la imposibilidad de activar factores nucleares que se unen al promotor de la IL-2 y estimular la transcripción. 2) Algunas CPA pueden producir señales negativas o inhibidoras de las células T, que dan lugar a tolerancia en vez de activación. Estas CPA son llamadas células veto. 3) La afinidad del reconocimiento del antígeno por las células T puede determinar si la consecuencia es la activación o tolerancia. 4) El microambiente local en que se reconoce y responde frente al antígeno influye en la respuesta. Por ejemplo, si las células T CD4+ se exponen a concentraciones elevadas de IL-2 justo antes o durante la estimulación antigénica, las células T mueren por apoptosis. Mecanismos de tolerancia del linfocito B: la inexistencia de célula T helper genera tolerancia por parte de la célula B, con incapacidad para producir anticuerpos. Esta situación es análoga a la ausencia de coestimuladores, que provoca tolerancia de células T. Linfocitos T supresores: su función es inhibir la fase de activación de los linfocitos T o B funcionalmente competentes específicos para el antígeno. Sus propiedades son: 1) Se inducen por las mismas condiciones que inducen tolerancia T por anergia clonal. Se ha propuesto que esas condiciones de inmunización favorecen la interacción linfocito- antígeno sin CPA, y las células T supresoras tendrían la posibilidad de reconocer antígenos sin necesidad de CPA. 2) Estarían emparentadas con CD8+, y su proliferación puede depender de CD4+. 3) En ratones, presentarían especificidad por el antígeno. No se ha probado en humanos. 4) No estaría restringida por MHC, aunque experimentos indican que podría haber restricción por MHC-II por una región llamada I-J. No está claro el tema. 5) Sus efectos inhibidores son mediados por proteínas secretadas específicas para el antígeno. Los efectos inhibidores de los linfocitos T supresores pueden estar dados por: 1) Producción de exceso de citocinas con función inhibidora, como TGF-. 2) Absorción de factores de proliferación y diferenciación necesarios, como IL-2. 3) Actividad citolítica sobre células B y T helper. 4) Acción de linfocitos supresores naturales, que inhiben respuestas en forma inespecífica. Regulación idiotípica
  • 5. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Es una forma de regulación que se basa en el hecho de que los receptores, más específicamente sus idiotipos (determinantes de los receptores para el antígeno que posee el anticuerpo) pueden generar una respuesta inmune, ya que son extraños al organismo. Esta respuesta se denomina respuesta antiidiotípica. Estas pueden aumentar o inhibir la activación de los linfocitos productores del idiotipo. La hipótesis de la red idiotípica propone que el antígeno estimula una serie de respuestas antiidiotípicas aledañas. Las células T o las Ig antiidiotípicas reconocen al linfocito que actúa frente al antígeno. Gracias a esto se mantendría un equilibrio en el sistema inmune. Regulación por anticuerpos: Los anticuerpos producidos pueden inhibir un aumento en la respuesta por retroalimentación negativa. Los mecanismos de esta retroalimentación son: 1) Los anticuerpos eliminan y neutralizan al antígeno, suprimiendo el estímulo que inicia la respuesta. 2) Los anticuerpos inhiben la activación de la célula B por la unión a receptores de la porción Fc del anticuerpo presentes en la célula B. 3) Los complejos antígeno-anticuerpo formados regulan las respuestas T. 4) Los anticuerpos pueden inducir o perturbar redes idiotípicas reguladoras. 5) Los complejos antígeno-anticuerpo alteran la cascada de citocinas. Efectos reguladores de citocinas: pueden ser efectos estimulantes o inhibitorios, los estimulantes generan asas amplificadoras que activan a un grupo linfocitario. Los efectos inhibitorios comprenden los efectos antagónicos de varias citocinas y las citocinas inmunosupresoras (TGF-). Tolerancia a lo propio La autotolerancia de la célula T se logra, primeramente, gracias al periodo de maduración de los linfocitos T en el timo. En él, las proteínas propias son procesadas y presentadas por MHC de las CPA tímicas. Las células T inmaduras que reconocen péptidos propios son eliminadas o sufren anergia. Este es el proceso de selección negativa tímica. Este proceso es de tolerancia central. Un segundo mecanismo es la tolerancia periférica extratímica. Sería una acción de seguridad, que actúa sobre las células T autorreactivas que se escapan del timo o que actúan sobre antígenos propios de los tejidos, que no están en el timo. Los mecanismos que generan esta tolerancia serían similares a los que causan la tolerancia a antígenos extraños. En cuanto a la tolerancia de células B, sabemos que el primer receptor que ellas expresan es IgM. La interacción de un clon específico de células B con el antígeno conduce a la depleción clonal o a la anergia clonal, en otra forma de tolerancia central. Cuando las células B adquieren la capacidad de expresar IgD, dejan de ser tolerantes. Esto conduce a la hipótesis de que la IgM de membrana produce señales mortales o inhibidoras, mientras que la IgD produce señales estimuladoras. La tolerancia periférica de las células B no es muy conocida, pero se ha visto en ratones que las células B reconocen de forma específica antígenos multivalentes con alta afinidad sin
  • 6. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 cooperación de células T, el resultado es la tolerancia. Este mecanismo sería importante en la mantención de la autotolerancia frente a antígenos propios T independientes. En resumen, los principales mecanismos de autotolerancia son la anergia clonal y la eliminación clonal. Otro mecanismo, más desconocido, sería la ignorancia clonal. Anatomía funcional de las respuestas inmunitarias Después del ingreso del agente infeccioso los linfocitos T y B específicos deben contactar con los antígenos y a la vez ser expuestos a estímulos secundarios como coestimuladores y citocinas. Los órganos linfoides secundarios o periféricos son el lugar donde se inician las respuestas inmunitaria primaria, sin embargo las respuestas efectoras y de memoria son sistémicas y pueden ocurrir en los tejidos periféricos extralinfoides. Las características de los linfocitos y de los órganos linfoides que permiten lo anterior son: 1) El antígeno y los linfocitos vírgenes son reunidos en los mismos órganos (ganglio y bazo principalmente). Aquí abundan también las células accesorias necesarias para la activación linfocitaria. Estos lugares son óptimos para la activación. 2) Linfocitos T efectores y de memoria migran a focos inflamatorios locales producidos por antígenos o microorganismos para eliminar antígenos, incluso de tejidos no linfoides. 3) Receptores linfocitarios para antígeno y moléculas de adhesión controlan la migración y retención de células que reconocen específicamente al antígeno. 4) Las vías de entrada de los antígenos poseen tejidos linfoides especializados que constituyen una forma de defensa inmunitaria local. Inducción de respuestas inmunitarias: el sistema inmune posee gran cantidad de clones de linfocitos específicos para el antígeno (109 aproximadamente). Cualquier antígeno puede ser reconocido solo por 1 en 100000 o 1 en 1000000 de células T o B respectivamente. Esto hace difícil el reconocimiento de una baja cantidad de antígeno por parte de unos pocos linfocitos vírgenes específicos, por lo que se requiere de mecanismos que optimicen la inducción de respuestas inmunitarias. La principal acción que permite esta inducción adecuada es que los linfocitos se ponen en contacto con los antígenos en tejidos especializados. Los dos mecanismos que potencian al máximo la respuesta inmune, acercando antígenos y linfocitos en tejidos especializados, en especial órganos linfoides secundarios, son el recogimiento del antígeno en la puerta de entrada y concentración de ellos en los órganos linfoides periféricos, y la recirculación linfocitaria, que es la migración de los linfocitos desde la sangre o linfa a los tejidos linfoides. Recogida del antígeno: la recogida del antígeno y su transporte a órganos linfáticos es principalmente por la circulación linfática. La piel, los epitelios y los órganos parenquimatosos poseen abundantes capilares linfáticos que drenan líquido intersticial de estos lugares. La mayoría de la linfa alcanza el conducto torácico y drena luego en el confluente yugulo-subclavio izquierdo. La linfa procedente de la piel, mucosas y otros lugares posee muestras de antígenos solubles y particulados presentes en esos tejidos. Al
  • 7. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 ingresar a los ganglios, las CPA son capaces de captar una fracción sustancial de estos antígenos, y podrán procesarlos para presentarlos a las células T. En tanto, las células B pueden reconocer los antígenos solubles. Las CPA que ya estaban en los tejidos pueden viajar al ganglio por vía linfática también. Anatómicamente, los ganglios linfoides están intercalados entre los vasos linfáticos, y van actuando como filtros de la linfa. Otras dos adaptaciones anatómicas complementan la recogida y concentración del antígeno. Primero, las superficies de las mucosas de los sistemas gastrointestinal y respiratorio tienen acúmulos de tejido linfoide que pueden explorar directamente el contenido luminal de estos órganos. Segundo, las CPA del bazo monitorizan constantemente el torrente sanguíneo en busca de antígenos. Recirculación linfocitaria: está descrita mejor en las células T. Las células T que salen del timo y pasan a la circulación se denominan células T vírgenes o nativas, ya que no han respondido frente a su antígeno específico aún. Las células T vírgenes y las de memoria presentan distintos patrones de recirculación. La migración del linfocito desde la sangre o linfa hacia los ganglios linfáticos (homing), está mediado por receptores de asentamiento presentes en los linfocitos y sus ligandos en las células endoteliales, y la expresión y funciones de estas moléculas están controladas por el reconocimiento del antígeno y los estímulos inflamatorios. Recirculación de LT vírgenes a través de los órganos linfoides: La extravasación de los linfocitos desde la sangre al estroma del ganglio ocurre selectivamente en las vénulas postcapilares características del ganglio, llamadas vénulas de endotelio alto (HEV). Ellas están también en mucosas, pero no en el bazo. La característica fundamental de las HEV es la mayor adhesividad del endotelio alto para los linfocitos circulantes. Esto aumenta el tiempo de unión al endotelio. Durante este periodo, una proporción de células T es capaz de aumentar más aún su fuerza de unión, y reptar entre (o a través de) las células endoteliales, ingresando luego al estroma. Si la célula T no es activada, abandona el ganglio a través del vaso linfático eferente y regresa a la sangre vía conducto torácico. Algo similar ocurriría en el bazo, a pesar de que no posee HEV. Los HEV son importantes también en el sistema de inmunidad de mucosas. La unión de linfocitos al endotelio de los tejidos linfoides periféricos está mediada por receptores de asentamiento en los linfocitos, y sus ligandos en las células endoteliales llamados diriginas. El receptor de asentamiento más importante en la célula T virgen es la selectina L, esta se une carbohidratos que son estructuralmente homólogos a selectina P y E del endotelio. Las selectinas median uniones de baja afinidad entre el endotelio y linfocitos. La estructura reconocida por la selectina L para la migración de linfocitos T en los ganglios es la Gly CAM-1 (molécula de adhesión celular 1 con glucano). Otros ligandos de selectina L se expresan en el endotelio del tracto gastrointestinal y otros tejidos.
  • 8. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Existe escaso conocimiento sobre receptores de asentamiento y diriginas del bazo. Cuando las células T vírgenes que han entrado en un ganglio linfático encuentran su antígeno específico, se activan y proliferan. Durante este proceso las células T aumentan la expresión de varias proteínas de superficie celular que median su adhesión a otras células y a moléculas de la matriz extracelular. Estas son las integrinas. Como consecuencia de estos cambios en la expresión y la afinidad de las integrinas, las células T activadas se adhieren mejor a las células accesorias y a las matrices extracelulares y permanecen en el ganglio linfático como residentes. La progenie de cada célula T activada puede diferenciarse hacia célula efectora o célula de memoria. Los ligandos y las integrinas pierden afinidad rápidamente después de la estimulación antigénica, con lo que los linfocitos vuelven a la corriente sanguínea vía linfáticos eferentes y luego conducto torácico. Migración de los linfocitos T efectores hasta los focos inflamatorios: las células T efectoras y memoria activadas presentan niveles inferiores de selectina y por lo tanto pierden afinidad por el ganglio (con respecto a los T vírgenes). En cambio, se asientan con preferencia en focos inflamatorios. Esto se debe a que las citocinas producidas en respuesta a los estímulos inflamatorios aumentan la expresión de ligandos para integrinas en el endotelio y de integrinas en los linfocitos. Por lo tanto, los linfocitos estimulados por el antígeno son retenidos preferentemente en el lugar donde persiste el antígeno y median la fase efectora de la respuesta de la célula T. Las células que migran hacia los tejidos periféricos , pero que no “ven” a su antígeno, son captadas por los linfáticos y vuelven a la circulación. Con esto, tenemos que los linfocitos vírgenes reconocen y responden frente a antígenos extraños en los órganos linfoides, activándose la respuesta inmune. En tanto, las células efectoras y de memoria están en los tejidos inflamados, en fase efectora de la respuesta inmune, eliminando al antígeno. La entrada de las células T de memoria en la recirculación garantiza que las respuestas efectoras puedan ser desencadenadas en cualquier lugar del cuerpo. Las células T memoria son heterogéneas en cuanto a sus patrones de moléculas de adhesión y en su propensión a migrar a diferentes tejidos. Así, las moléculas de adhesión especiales pueden ser las responsables de la migración de las células T de memoria a la lámina propia de los intestinos y de la dermis. Recirculación de la célula B: Los linfocitos B vírgenes y activados se encuentran en órganos linfoides secundarios principalmente. Puesto que estas células producen anticuerpos que actuán a distancia no necesitan necesariamente asentarse en el foco inflamatorio. La célula B de memoria tiende a migrar hacia los centros germinales qu son los lugares donde el antígeno es retenido durante largos periodos de tiempo para desencadenar respuestas secundarias de anticuerpos.
  • 9. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Respuestas inmunitarias en el bazo y ganglios linfáticos: El bazo y los ganglios linfáticos son los lugares principales para el inicio de la mayoría de las respuestas inmunitarias primarias y para la activación de los linfocitos B y la producción de amticuerpos. El destino de los antígenos in vivo: Depende de los siguientes factores: 1) Naturaleza del antígeno: según su naturaleza se concentrará en áreas distintas del tejido linfoide. 2) Vía de entrada del antígeno: los antígenos administrados por vía endovenosa son atrapados fundamentalmente en el bazo. Los que ingresan a través de piel y mucosas o desde órganos parenquimatosos y tejidos conectivos son transportados por el drenaje linfático a los ganglios regionales. Algunas respuestas pueden iniciarse localmente en el sitio de entrada, sobre todo en tejidos linfoides de piel y mucosas. 3) Estado de inmunización del individuo: los destinos varían según exista o no inmunización previa. Presentación del antígeno en el tejido linfoide: Como sabemos, son esenciales en ella las células dendríticas, cuya localización anatómica, junto a linfocito T en las vainas periarteriolares del bazo y la corteza paracortical de los ganglios linfáticos apoya la importancia de este tipo de CPA en el inicio de respuesta de la célula T. Los macrófagos también son importantes. Abundan en la pulpa roja del bazo y la médula de los ganglios. Tienen la capacidad de migrar, en el tejido linfoide, hacia zonas ricas en linfocitos T, estimulando a los CD4+ o células efectoras. La célula B presenta antígenos a células T. Pueden ser ineficaces para activar células T vírgenes, su papel como CPA puede ser más importante en las respuestas secundarias de anticuerpos. Activación del linfocito T en el bazo y los ganglios linfáticos: En el bazo, los LT inician su activación cerca de las vainas linfoides periarteriolares del bazo, y luego migran hacia la zona marginal (ver Gartner pág. 257). Mientras lo hacen, se encuentran con células B que migran en dirección opuesta, y esto maximiza las posibilidades de interacción célula-célula. En los ganglios que drenan el lugar de administración del antígeno, el primer cambio se observa pocas horas después de la exposición, con un aumento del flujo sanguíneo que permite una mejor llegada de los linfocitos nativos al lugar de concentración del antígeno. Luego las células específicas para el antígeno se retienen en el ganglio. La primera actividad mitótica se observa 1 a 2 días después en las áreas paracorticales, ricas en células T. Poco después se produce una migración masiva de células activadas desde el ganglio, dirigiéndose al tejido periférico donde el antígeno entró. Algunas células B se quedan para diferenciarse a células secretoras de anticuerpos. Las células productoras de IgA van a la mucosa. A los siete días disminuye la cantidad de células que salen del ganglio por estimulación antigénica. Luego migran las células T y B memoria que se han desarrollado y que pasan a constituir reserva circulante.
  • 10. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 Sitios de privilegio inmunitario: son tejidos que no producen respuesta inmune, tales como ojo, cerebro y testículos. La vascularización del cerebro posee barreras anatómicas hematotisulares que pueden bloquear la entrada de los linfocitos en los tejidos. Algunos tejidos pueden tener altas concentraciones de sustancias inmunosupresoras, por ejemplo factor transformador de crecimiento  (ocurre esto en el ojo). El ojo y los testículos expresan constitutivamente el ligando de FAS, que puede destruir cualquier leucocito que penetre en estos tejidos. Sistema inmunitario cutáneo: La piel es la gran barrera física entre el organismo y el medio externo. Muchos antígenos entran a través de ella, y muchas respuestas se inician a este nivel. Los componentes del sistema inmunitario cutáneo son: 1) Queratinocitos: producen varias citocinas (IL-1, GM-CSF, IL-3, TNF, IL-6). También secretan quimioquinas, que producen quimiotaxis y activación leucocitaria. Pueden potenciar la inflamación local. Pueden expresar MHC-II en exposición a INF-, aunque no está claro su rol como CPA para iniciar respuesta de linfocitos T. 2) Células de Langerhans epidérmicas: son células con largas prolongaciones que derivan de la médula ósea que se localizan en la porción suprabasilar de la epidermis. Representa el 1% de las células de la epidermis. Forman una red casi continua que les permite captar el antígeno que penetra a la piel. 3) Linfocitos intraepiteliales: son en su mayoría CD8+, y expresan pocos receptores antigénicos. 4) Linfocitos dérmicos: son CD4+ o CD8+, y se ubica principalmente perivascularmente. 5) Macrófagos dispersos. Inicio de la respuesta inmune en la piel: cuando un antígeno proteico penetra en la piel, la célula de Langerhans capta en su superficie al antígeno y lo procesa. Frente a estímulos inflamatorios, la célula de Langerhans abandona la epidermis a través de los vasos linfáticos y llega a los ganglios regionales. Durante la migración, aumenta la expresión de MHC-II y coestimuladores, transformándose en CPA muy eficaces, que presentan al antígeno a células CD4+ vírgenes. Si los antígenos proteicos ingresan directamente a la dermis, pueden ser presentados a las células T por macrófagos dérmicos. La mayor parte de las células T en la dermis son efectoras previamente activadas por células de memoria. Fases efectoras de las respuestas inmunitarias en la piel: el principal tipo de respuesta inmunitaria mediado por la célula T en la piel es la hipersensibilidad retardada (HR). HR es una respuesta inmune celular que resulta de la activación de la célula T y de la secreción de citocinas. La porción humoral de la respuesta es menos conocida. La IgA secretora está presente en las secreciones de la piel, como el sudor, y en clínica se ha observado que los pacientes con
  • 11. APUNTES DE INMUNOLOGIA PARA ESTUDIANTES DE MEDICINA CODIGO 10INMUGEN0 Marzo – Julio 2011 AÑO ACADEMICO 2011 – 10 IgA son susceptibles de sufrir infecciones cutáneas piógenas. La IgA sería producida por células B activadas en el ganglio, ya que no es común observar células B en la piel. La piel es también sede importante de reacciones de hipersensibilidad inmediata mediada pro IgE, que se caracterizan por liberación de mediadores químicos a partir de mastocitos dérmicos.

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