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Iocim mx 20 jun 2014

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Resumen …

Resumen
La enfermedad articular degenerativa u osteoartritis es una de las enfermedades más prevalentes en la población general, siendo la segunda causa de enfermedad crónica y es la causa más común para reemplazos articulares. Los pacientes artrósicos tienen mayor riesgo de muerte en comparación con la población general, de tal forma que es racional para la práctica médica la detección y el tratamiento precoces en etapas tempranas de la enfermedad. La fisiopatología es compleja, caracterizada por una una fase de biosíntesis donde los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada; y una fase final de predominio de la degradación, donde la actividad de las enzimas proteolíticas condrocitarias digieren la matriz extracelular y la erosión del cartílago se acelera.
El papel de las citocinas en la osteoartritis es reconocido y afecta la función normal o la homeóstasis del cartílago hialino articular. IL-1 y TGFβ ayudan a explicar los mecanismos de daño cartilaginoso, compromiso sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos, bien en osteoartritis primaria, o en aquella que puede surgir en los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, destacando la importancia de restablecer la homeóstasis cartilaginosa, lo cual se puede lograr por agentes farmacológicos. TGF-β en conjunto con citocinas como BMP, son factores anabólicos que interactúan con los condrocitos en una vía paracrina o autocrina. TGF-β emite señales a través de cinasas transmembrana del tipo serina / treonina conocidas como receptores del tipo I y de tipo II y la desregulación de esta señalización está implicada en la patogénesis de la osteoartritis. Los efectos inhibitorios sobre IL-1 y la estimulación de la expresión de TGF-β en los condrocitos articulares, podría normalizar la homeóstasis del cartílago a modo de diana farmacológica, al promover los procesos anabólicos en el cartílago artrósico, resultando en retraso de la progresión de la enfermedad y modificación estructural.

Palabras clave: Osteoartritis; citoquinas; IL-1; factor transformador de crecimiento tipo beta;

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  • 1. Asoc. Colombiana de Medicina Interna – ACMI Asoc. Colombiana de Infectología – ACIN Asoc. Colombiana de Neurología –ACN Fellow: American College of Physicians Editor asociado: Acta Rheumatologica (Barcelona) IL-1 & TGF-β: importancia en patogénesis de OA ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., F.A.C.P. MIEMBRO: CONGRESO IOCIM 2014 – RIVIERA MAYA
  • 2. - Síndrome agrupando afecciones con mecanismos: genéticos, ortopédicos e inmunorreumatológicos - Termina en falla de la articulación como órgano (semejante a falla cardíaca o renal) Afecta tejidos avasculares, sin drenaje linfático.  Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!).Osteoarthritis Cartilage. 2013 Jan;21(1):16-21.  B.J.E. de Lange-Brokaar, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis and Cartilage. 2012 Dec; 20 (12): 1484-1499. ¿Qué es la OA?
  • 3. OA: Una condición mortal Estudio Año Cohorte N Seguim. Años SMR Causa Muerte Monson 1976 Hospital 617 H 10.3 M11.2 111 IAM 51% ECV 13% TGI 6% Lawrence 1989 NHANES I 2384 5 M1.17 F 1.45 IAM 38% ECV 9.1% Cerhan 1995 Poblacional 296 28 1.45 Watson 2003 GPRD 163.274 4.7 19.5 Haara 2003 2004 Población 3595 15-17 1.23  Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91  Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S120-4
  • 4. ¿Cuál es el Desafío Médico de la OA ?  Cambiar paradigma de la Enfermedad  Nueva patogénesis  Alta frecuencia en la población  Elevado costo de tratamiento  Disminuye calidad de vida  Serias co-morbilidades  Etiología multifactorial  Múltiples orígenes del dolor
  • 5. COLOMBIA Estimaciones 1985-2005 y Proyecciones 2006-2020 anualizadas por Sexo y Edad Grupos Quinquenales de Edad Grupo 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Edad Total Total Total Total Total Total Total Total 45,508,205 46,043,696 46,581,372 47,120,770 47,661,368 48,202,617 48,747,632 15-19 4,394,301 4,406,282 4,403,917 4,389,865 4,369,027 4,346,059 4,321,287 20-24 4,047,540 4,110,254 4,170,529 4,224,429 4,266,894 4,295,244 4,308,707 25-29 3,615,528 3,679,297 3,747,360 3,818,333 3,889,478 3,958,276 4,022,705 30-34 3,266,736 3,324,246 3,376,023 3,425,572 3,479,194 3,540,579 3,606,258 35-39 2,919,906 2,949,380 3,002,595 3,071,541 3,142,542 3,207,054 3,265,690 40-44 2,936,124 2,926,655 2,903,209 2,876,757 2,863,466 2,873,049 2,903,201 45-49 2,742,033 2,794,374 2,835,914 2,865,832 2,882,868 2,887,312 2,878,517 50-54 2,286,879 2,374,068 2,461,645 2,545,876 2,621,460 2,685,052 2,736,436 55-59 1,814,786 1,890,366 1,968,796 2,049,945 2,133,318 2,217,983 2,302,389 60-64 1,411,771 1,472,681 1,532,911 1,593,953 1,658,450 1,727,911 1,800,533 65-69 1,045,929 1,087,216 1,137,737 1,193,514 1,250,415 1,307,087 1,363,337 70-74 832,587 837,498 845,737 862,320 889,310 925,110 966,207 75-79 589,649 616,936 642,873 662,822 675,714 683,052 700,858 80 Y MÁS 593,511 612,088 630,829 649,882 669,399 689,484 709,973 > 65 años 3,061,676 3,153,738 3,257,176 3,368,538 3,484,838 3,604,733 3,740,375 Porcentaje 6.73% 6.85% 6.99% 7.15% 7.31% 7.48% 7.67% 6.20% 6.40% 6.60% 6.80% 7.00% 7.20% 7.40% 7.60% 7.80% 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Porcentaje Porcentaje
  • 6. Enfermedad cardíaca isquémica Enfermedad Cerebrovascular Total enfermedad músculo-esquelética OA HIV/SIDA EPOC Cirrosis hepática Asma AR 0 2 106 84 Años de vida con discapacidad (millón) 27 millones de personas 2008 en E.U. Carga de incapacidad de la enfermedad músculo-esquelética  Reginster J, Khaltaev N. Introduction and WHO perspective on the global burden of musculoskeletal conditions. Rheumatology 2002;41:1–2.
  • 7. Nueva definición de estados en OA IDENTIFICAR FORMAS TEMPRANAS PRE-RADIOLOGIA MRI - Ultrasonido RADIOLOGIA DAÑO ARTICULAR OA TEMPRANA DX CORRIENTE ESTADO FINAL REEMPLAZO OPORTUNIDAD DE TRATAMIENTO KRAUS / CATTERAL 2011 CIRUGÍA
  • 8. SÍNTESIS / DEGRADACIÓN
  • 9. Fisiopatología de OA  Caracterizada por una fase de biosíntesis acelerada: los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada  Fase final de predominio de degradación: enzimas proteolíticas condrocitarias digieren la matriz y la erosión del cartílago se acelera.
  • 10. OA y índrome etabólico  La Obesidad inducida por OA se incluye ahora en un fenotipo mayor denominado "OA metabólica"  La OA se asocia con diversos parámetros de Síndrome Metabólico (incluyendo diabetes de tipo 2) y con el exceso de mortalidad cardiovascular relacionada con DM II.  Sellam J, Berenbaum F. Osteoarthritis and obesity. Rev Prat 2012; 62(5): 621-624  Rai MF, Sandell LJ. Inflammatory mediators: tracing links between obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21(2): 131-142  Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF EULAR. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2
  • 11. ¿Qué ocurre en OA?
  • 12. Factores de riesgo/tiempo L.SANDELL NATURE REVIEW RHEUMATOLOGY 2012
  • 13. OOA-3OA-1 OA-2 Genes asociados con susceptibilidad SoxWNT IGF-1 RECP ESTROGENO c MMP IL4R COMP Genes probablemente asociados con inducción y/o control de los mecanismos de daño EMC Gen asociado con susceptibilidad De OA de Rodiila y cadera RUNX-2 IL-1 Moduladores de respuesta EMC condrocito Patrones clínicos y subtipos de OA IL4 LRCH-1 COL2A1 Gen asociado displasia de cadera DISPLASIA ESPONDILO-EPIFISIRIA TXNDC3 CALM-1 Genes en estudio
  • 14. 14 Despolimerización de agregados proteoglicanos
  • 15.  Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592). Membrana sinovial Cartílago calcificado Fuerzas mecánicas Productos de ruptura cartilaginosa Homeóstasis de cartílago Macrófagos sinoviales Fibroblastos sinoviales
  • 16. CARTÍLAGOSINOVIAL  Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976 Inmunohistoquímica para IL-1
  • 17. IL-1α. Principalmente intracelular, adherida a membrana celular, efectos paracrinos en célula secretora. IL-1β. Secretada a la circulación, interactúa con dos tipos de receptores: - Tipo I: en la mayoría de las células del cuerpo, mediador de las respuestas clásicas de la IL-1. - Tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos, monocitos y células de médula ósea. IL-1ra. Antagonista del receptor de IL-1, impide la unión de IL-1α e IL-1β a los sus receptores. Tipos de IL-1
  • 18.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10 Relevancia de IL-1 en OA 1. IL-1 se une a receptor en membrana celular 2. Desencadena síntesis de MMP 3. Inhibe actividad anabólica del condrocito 4. Aumenta Óxido Nítrico inducible (iNOs).
  • 19.  Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10 Relevancia de IL-1 en OA  El cartílago es blanco de IL-1  Juega un papel en el inicio de OA por la gran sensibilidad de condrocito a IL-1 Con 1% de receptores ocupados ocurren cambios catabólicos
  • 20. Efecto deletéreo de IL-1 en cartílago CONTROL IL-1 TNF - α  Blanco FJ
  • 21. Evidencia BIOQUÍMICA de sinovitis por IL-1  PgE2 de sinoviocitos es mayor por IL-1β, vs. otras citoquinas; mayor en etapas tempranas de OA.  Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267
  • 22. Evidencia de sinovitis en pacientes con OA dolorosa de rodilla  D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(12):1703-1709
  • 23. Compromiso de hueso subcondral en OA por IL-1 • Remodelación del hueso subcondral en OA: • Se forman canales y microfracturas entre el hueso subcondral y el cartílago no calcificado  Martel-Pelletier J & Pelletier JP . Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(2): 95-104  Sibakawa A et al. Osteoarthritis and Cartilage 2005; 13( 8): 679–687
  • 24. IL-1 e injuria articular  En modelos preclínicos, trauma contuso induce expresión de IL-1, MMP-3 fibronectina, disminuye proteoglicanos  Hacia dos semanas después del trauma  Pickvance EA et al. Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine articular cartilage after transarticular loading. J Orthop Res. 1993 May;11(3):313-23.
  • 25. IL-1 y adipocinas  Los Osteoblastos en OA responden a adipocinas con inducción de actividad inflamatoria.  Junker S et al ANALYSIS OF THE EFFECT OF ADIPOKINES ON WNT SIGNALING IN OSTEOARTHRITIS OSTEOBLASTS. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2 .
  • 26. Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282 Imaginología de cambios de homeóstasis cartilaginosa
  • 27. Cambios de homeóstasis de cartílago: aumento de H20  Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282
  • 28. Homeóstasis alterada en cartílago por lesión en LCA  Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282
  • 29. cartílago tras reconstrucción de ligamento 1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha) muestran daño cartilaginoso persistente
  • 30. Expresión de MMP en cartílago luego de cirugía  MMP-3 / (IL-1) : elevados en pacientes con lesiones cartilaginosas al ingreso  Un año después, a pesar de aspecto artroscópico normal, MMP-3 / (IL-1) siguieron altos, indicando remodelación o degeneración temprana del cartílago  Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
  • 31. MMP-3 como biomarcador inducido por IL-1  MMP-3 (Estromelisina 1) degrada Proteoglicanos  Elevada en OA temprana  Heard BJ et al. Matrix metalloproteinase protein expression profiles cannot distinguish between normal andearly osteoarthritic synovial fluid . BMC Musculoskeletal Disorders 2012; 13:126
  • 32. Osteólisis en prótesis cementada  Youn-Soo Park et al. Revision Total Hip Arthroplasty Using a Fluted and Tapered Modular Distal Fixation Stem With and Without Extended Trochanteric Osteotomy . The Journal of Arthroplasty 2007; 22(7): 993–999
  • 33. Hirayama T. Toll-like receptors and their adaptors are regulated in macrophages after phagocytosis of lipopolysaccharide-coated titanium particles. Journal of Orthopaedic Research. 2011 Jul;29(7):984-92.  Los macrófagos fagocitan partículas metálicas de desgaste.  producen mediadores que pueden inducir:  Respuesta celular del huésped.  El aflojamiento aséptico del implante. Department of Orthopaedic Surgery, Yamagata University School of Medicine, 2-2-2 Iida Nishi, Yamagata 990-9585, Japan.
  • 34. St Pierre CA, et al. Periprosthetic osteolysis: characterizing the innate immune response to titanium wear-particles. Journal of Orthopedic Research. 2010 Nov; 28 (11): 1418-24.  Ti induce secreción de IL-1β por los macrófagos:  La emisión asociada de señales de IL-1 produce reclutamiento de neutrófilos. University of Massachusetts Medical School, Lazare Research Building, 364 Plantation St, Worcester, Massachusetts 01605, USA.
  • 35. IL-1 como causal de OA Sinovial • En etapas pre-clínicas de OA • Detectada por: Ecografía, Inmunohistoquímica Cartílago • Cambios en matriz cartilaginosa • Detectada por imágenes Dx Hueso subcondral • Cambios en Matriz cartilaginosa • Mayor alteración en imágenes diagnósticas Escenario Qx • Proceso inflamatorio posquirúrgico • IL-1 en interfase de prótesis • Detectada por osteólisis, aflojamiento
  • 36. • Induce crecimiento, proliferación, diferenciación en células blanco • Proteína de superfamilia de factores de crecimiento. ¿Qué es TGF-β?
  • 37. Rol de TGF-β  Promueve condrogénesis  Induce diferenciación de células mesenquimatosas a nuevos condrocitos  Promueve síntesis de matriz cartilaginosa  Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.
  • 38.  Promueve diferenciación de células mesenquimatosas a nuevos Condrocitos.  Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62 TGF-β y Condrogénesis
  • 39.  TGF-β promueve crecimiento de condrocitos en placa de crecimiento (B) TGF-β y condrogénesis • Keller B, Yang T, Chen Y, Munivez E, Bertin T, Zabel B, Lee B: Interaction of TGFβ and BMP signaling pathways during chondrogenesis. PLoS One, 2011, 6: e16421 Sin TGF- β Con TGF- β
  • 40. TGF-β indujo síntesis de matriz cartilatinosa (captación de 35S) NORMAL BAJO IL-1 CON TGF-β CON TGF-β (al 4º día)  van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1- induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum Dis. 1994 Sep;53(9):593-600
  • 41. Síntesis de proteoglicanos inducida por TGF-  Annals of the Rheumatic Diseases, 1993; 52: 185-191.
  • 42.  La revisión de diferentes publicaciones encuentra que TGF-β es esencial para integridad del cartílago por:  Prevenir lesión  Estimular reparación.  DAVIDSON E. N. Blaney ; VAN DER KRAAN P. M. ; VAN DEN BERG W. B: TGF-β and osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2007 TGF-β & OA: Conclusiones
  • 43.  Controlar dolor.  Mejorar síntomas y funcionalidad :  Mantener y mejorar movilidad articular.  Mejorar calidad de vida.  Limitar a largo plazo progresión del daño articular = Modificación Estructural  Educar paciente sobre enfermedad y manejo.  Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62. Objetivos de tratamiento en OA
  • 44. Tratamiento Quirúrgico Lavado articular Sinovectomía farmacológica Corticosteroides – orgoteína ác. Hialurónico Rehabilitación – fisioterapia – ortesis analgesia no farmacológica DMOADs Inhibidores de IL-1 DIACEREINA GLUCOSAMINA -CONDROITINA AINES – analgésicos – NO FARMACOLÓGICA ahorro articular bastón – plantillas – EJERCICIO articular y la fuerza muscular Programa educación personal y familiar: régimen dietético, pérdida de peso, prevención. Terapia en OA
  • 45. “Terapia que previene, retrasa o revierte las lesiones cartilaginosas de la OA in vivo en Estudios Clínicos en Humanos; al menos 3 años de duración” Métodos: Rx y estrechamiento articular; qMRI en validación  Lequesne M, et al: Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71 Modificación Estructural en OA
  • 46. Modificación Estructural  La mejor técnica recomendada por OARSI / OMERACT es la radiográfica con medición del Estrechamiento del Espacio Articular (JSN).  Adecuada evaluación del JSN permite evaluación de resultados en estudios clínicos de odificación structural.  Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.
  • 47. Conclusiones OA 2014  No es exclusiva de la vejez  Componente genético e inflamatorio importantes  IL-1: lenguaje molecular común a estructuras articulares  IL-1 y MMP alteran homeóstasis en escenarios Qx.  TGF-β puede ayudar a rol terapéutico en OA  Diagnóstico temprano mejora pronóstico; prevención de mortalidad???  Modificadores estructurales pueden tener papel en mejorar deterioro articular  Importante educación al paciente y entorno de soporte
  • 48. Alejandro Melo-Florián MD, FACP alejandromeloflorian@gmail.com http://www.scoop.it/u/alejandro-melo-florian http://about.me/alejandromeloflorian http://alejandromeloflorian.wix.com/alejandromeloflorian