1. Poliquistosis renal
la eterna desconocida
Dra Isabel Martinez
Jefe de Sº de Nefrología
Hospital Quirón-Vizcaya
Adjunta del Sº de Nefrología
Hospital Galdakao-Vizcaya
4. Definición
Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
Enfermedad hereditaria, consistente en la expansión
progresiva de innumerables quistes con líquido en su
interior, que origina el agrandamiento masivo de los
riñones y a menudo culmina en la insuficiencia renal
terminal y diálisis.
Harrison Principios de Medicina Interna. 17 edición. 2009
5. Clasificación
Formas adquiridas: La enfermedad renal llamada multiquistosis,
aparece en la vida adulta, los quistes simples se desarrollar como
consecuencia del envejecimiento o la diálisis.
Formas hereditarias: Son fundamentalmente 4
PQRAD
PQRAR
Nefronoptisis
Enfermedad quística medular
6. PQR Autosómica Dominante
•
Aparece en 1/800 nacidos vivos
•
La padecen 500,000 personas en EEUU y entre 4 y 6 millones de individuos
en el mundo
•
Es la causante del 7 al 8% de los pacientes que llegan a diálisis cada año
•
Hay 2 tipos de Poliquistosis renal (PQR) causadas por la mutación de 2
genes diferentes: Tipo 1. La mutación esta albergada en un gen localizado
en el brazo corto del cromosoma 16. Esta mutación ocasiona PQR en el 85
al 90% de los casos
Tipo 2: La mutación se encuentra en un gen localizado
en el brazo largo del cromosoma 4 y aparece en el 10 al 15% de los casos
•
7. Productos de los genes
Policistina 1: es un receptor
de membrana, interacciona
con proteínas, carbohidratos
y lípidos, dando lugar a
respuestas intracelulares a
través de fosforilización de
moléculas
Policistina 2: Se comporta
como un canal de calcio
9. Mecanismos de producción de quistes
Generación:
Desequilibrio entre apoptosis y proliferación
Crecimiento:
Factor de crecimiento epidérmico (EGF):
Rellenado del quiste:
Polarización de células epiteliales
16. Clinica
Manifestaciones renales
1.-Aparición y desarrollo de quistes. Velocidad de crecimiento similar en ambos riñones y predice
el declinar de GFR
2.-Anormalidades de función renal. Proteinuria leve o moderada. IRC
3.- Sangrados intraquisticos. El Factor de crecimiento de endotelio vascular produce angiogénesis
y hemorragia intraquiste o hematuria, si persiste y >50 años descartar neoplasia
4.-Cáncer renal. Es mas frecuente que en la población general
5.-Litiasis renal. Cólicos renales. El 20% de los pacientes. Acido úrico y oxalato de calcio
alteraciones metabólicos y estasis
6.-Infecciones urinarias. Son mas frecuentes que en la población general. Infecciones de quistes
7.-HTA FPR con FF. Mal manejo del Na. Compresión del árbol vascular por los quistes. Expresión
de PC1 y 2 en CMLV y endotelio, contractibilidad muscular y de NO por endotelio
8.-Dolor. Es un síntoma muy frecuente 60% de los pacientes. Se debe al crecimiento de los quistes
. Cólicos renales, UTIs
17. Clinica
Manifestaciones extra-renales
1.-Quistes hepáticos. La frecuencia varía con la edad, oscila entre el 58 al 94% en edades
comprendidas entre 15 y mas de 46 años. Mas frecuente en mujeres y aun mas si han tenido varios
embarazos, toma de anovulatorios o estrógenos. En general asintomático, pero pueden dar
síntomas digestivos, compresión de cava, porta y conductos biliares con ictericia, dolor. Los
Quistes se pueden infectar o romper. Rara asociación con colangiocarcinomas
2.- Quistes en otras localizaciones. Pancreáticos en el 5% de los casos, asintomático, raramente
pancreatitis. Aracnoideos en el 8% de los casos, asintomático, pero aumentan el riesgo de
hematomas subdurales. Vesículas seminales 40%. Los quistes de ovario no se asocian con PQR
3.-Manifestaciones vasculares. Disección de aorta, aneurisma en arterias coronarias. Aneurismas
intracraneales en el 6 y 16% de los casos dependiendo de la historia familiar. Riesgo de ruptura
variable. Morbimortalidad del 35 al 55%
4.-Manifestaciones cardiacas: Dudoso prolapso de la válvula mitral, en algunas series hasta el 25%
5.-Divertículos. Diverticulosis de colon parece mas frecuente es estos pacientes por disfunción del
músculo liso debido a alteración de la PC
6.-Bronquiectasias . En el 37% de los pacientes con PQR vs 13% de la población general.
Alteraciones de PC disfuncionan el cilio
18. Diagnostico
Ecografia:
1.- 15 a 39 años al menos 3 quistes entre los dos riñones o
en uno solo
2.- 40 a 59 2 quistes en cada riñón
3.- ≥ 60 años 4 ó mas quistes en cada riñón
Resonancia magnética:
Mismos criterios pero mas sensible
Estudio genético:
1.-Antes precisa al menos dos pacientes. Estudio indirecto
2.-Ahora solo el paciente. Estudio directo
3.- el diagnostico es mas seguro
4.-Permite diferenciar PKD1 de PKD2
19. Tratamiento
1.-HTA. Utilizar IECAs o ARAII
2.-Infecciones urinarias. Controlar y tratar precozmente las infecciones de la via urinaria
3.-Litiasis renal /cólicos renales. Estudiar a los pacientes cuando presenten un cólico renal.
Recordando que en la PQR es frecuente la litiasis (cálculos renales) y que ocasionalmente pueden
producir obstrucción renal.
4.-Hemorragias de los quistes. Tratamiento conservador. Si se precisa transfusión. En casos
extremos se precisa embolización arterial o intervención quirúrgica
5.-Infección de los quistes. Mala penetración de los antibióticos, utilizar lipofílicos. Si persiste la
fiebre después de 2 semanas de tratamiento correcto drenaje del quiste y si hay ERCT valorar
nefrectomía. Si infecciones recurrentes pauta larga de antibióticos de meses
6.-Evitar nefrotóxicos representados en nuestra sociedad por los Anti Inflamatorios No Esteroides
conocidos con las siglas AINEs
7.-IRC Tratar las complicaciones inherentes a la IRC: anemia, hiperparatiroidismo (HPT) etc.,
20. Tratamientos específicos
1.- Sustancias que inhiben el AMPc:
Inhibidores de vasopresina: Tolvaptan
Análogos de somatostatina: Octreotide
Lanreotide
2.-Disfunción del cilio y ciclo celular.
Inhibiendo además AMPc : Roscovitina
3.-Inhibidores de m-TOR: Everolimus y Sirolimus
22. Derivados de somatostatina
Enlentecen el crecimiento de los quistes
No mejoran el filtrado
J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052–1061
Gastroenterology 2009; 137: 1661–
1668e1–e2.
.
23. Inhibidores de m-TOR
Disminuyen el crecimiento de las células
que forman el quiste
No mejoran el filtrado
N Engl J Med 2010;
363: 820–829.
J Am Soc Nephrol
2010;
21: 1031–1040
N Engl J Med 2010; 363
830–840.
24. Roscovitina
Acciones: Frena la progresión de la enfermedad poliquística en ratones .
Consigue un efecto duradero deteniendo el ciclo celular,
Nature 2006; 444: 949–952.
25. Moléculas pequeñas (Small molecules)
Moléculas pequeñas que inhiben selectivamente la quistogénesis sin inhibir la tubulogénesis.
Triptolide
Se trata de una hierba tradicional china utilizada durante siglos en procesos neoplásicos y
autoinmunes
Acciones: Induce apoptosis y detiene el crecimiento celular dependiendo de la concentración que
alcance en la estirpe celular deseada.
Inhibe muchas proteínas implicadas en los procesos inflamatorios y en el crecimiento celular
J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1659–1662
Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2187–2194.
.
26. Otros varios
Metformina: Actúa como activador de AMP-kinase que
inhibe el mTOR disminuyendo por tanto la quistogénesis
Tiazolidindionas: pioglitazona inhibe el crecimiento de
los quistes en riñón e hígado e inhibe la secreción e
fluidos, probablemente inhibiendo la vasopresina
Calcimiméticos: Es un modulador alosterico del sensor del
calcio Actúa en fases finales disminuyendo el crecimiento
del quiste y la fibrosis intersticial
27. Tolvaptan/Estudio TEMPO
Estudio en fase 3
Multicéntrico
Doble ciego
Controlado con placebo
Seguimiento a 3 años
Se aleatorizaron 1445
pacientes entre 18 y 50
años de edad
PQRAD
129 centros
Enero 2007 a enero del 2009
Volumen renal ≥ 750 ml
eGFR ≥ 60 ml/min
Relación 2:1 a recibir
tolvaptan, un antagonista
del receptor de vasopresina a
dosis de 3 veces/día en la dosis
máxima tolerada o placebo
N Engl J Med 2012; 367:2407-2418
28. Tolvaptan/Estudio TEMPO
• Objetivo primario: Tasa de aumento
anual del volumen renal.
• Objetivo secundario
Compuesto: Empeoramiento de la función
renal, albuminuria, HTA y dolor renal
29. Estudio TEMPO
Resultados a los 3 años
Objetivo primario
El grupo de Tolvaptán aumentó el volumen renal total un 2,8% frente
a 5,5 % por año, p<0,001 en el grupo placebo
Objetivo secundario
El aumento medio de creatinina fue:
Tolvaptan: de 1,05 a 1,21 mg/dl
Placebo: de 1,04 a 1,27 mg/dl. p<0,001
30. Estudio TEMPO
CONCLUSIÓN
Tolvaptan dado durante un periodo de al menos 3 años,
enlentece el aumento del volumen renal y el declinar de la
función renal en pacientes con PQR.
Este potencial beneficio conlleva una serie de riesgos como la
sed y la poliuria, lo que puede limitar el efecto deseable del
fármaco en algunos pacientes
Es preciso mantener un control de los enzimas hepáticos, del
sodio y el acido úrico
46. (3)
Formación de quistes en el nivel de la célula, nefrona, y el
riñón. Los defectos en los genes que codifican PC1 o PC2
para la transcripción de genes aberrantes, la proliferación
celular, y la secreción de iones, que a su vez generan la
formación de quistes llenos de líquido. Como quistes balón
hacia fuera de nefronas individuales, su efecto colectivo
lleva al desplazamiento de la parénquima renal normal y la
formación de un riñón lleno de quistes con capacidad
funcional reducida.
47. Nefronoptisis
• Formas : Juvenil, Adolescente, Infantil
• Quistes restringidos a la medula renal
• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en
el crecimiento, IRC progresiva
• Mutación de NPH1; NPH2; NPH3
• Herencia recesiva
48. Enfermedad quística medular
• 2 tipos de aparición en adultos
• Mutación de MCKD1 y MCKD”
• Quistes restringidos a la medula renal
• Clinica: poliuria, pérdidas de sal por la orina, retraso en
el crecimiento, IRC progresiva lenta
• Herencia dominante
49. Cilio
Sensores de flujo en el túbulo renal, y
provocan una entrada de calcio a la célula
mediado por la PC2, la cual actúa como un
canal catiónico.
Una PQ2 anómala o una PQ1 anómala,
debido a la interacción entre ambas daría
lugar a una reducción del calcio intracelular.
Proliferación
Polaridad
Diferenciación
Crecimiento de nervios
Mantenimiento de tejidos
50. Mecanismos de producción de quistes
mTOR
PC1 regula mTOR (mammalian target of rapamycin)
1.-mTOR estimula el crecimiento y proliferación celular,
la inhibición de mTOR favorece la apoptosis
2.-La disfunción de la PQ1 daría lugar a una activación
de mTOR.
Cilio
Sensa o “siente” señales extracelulares, interviene en
proliferación, diferenciación, polaridad, crecimiento de
nervios o mantenimiento de tejidos
51. Acción de policistina
•
La policistina 1 está confinada
a al cara lateral de las células
En PQRAD se localiza dentro
de las células y activa señales
intracelulares que regulan
proliferación, diferenciación y
migración celular
•
Activa múltiples moléculas
favoreciendo su fosforilización,
estas moléculas coordinan
diferenciación, proliferación y
morfogénesis de células
tubulares, así como la
regulación en la trascripción
de genes.
•
Todo ello se verá alterado por
la policistina mutada
52. Conclusión de los tratamientos
1.-La alteración del complejo PQ1-PQ2 provoca desdiferenciación y proliferación celular,
así como secreción de fluido que conducen a la aparición de quistes.
2.-Las alteraciones de la célula poliquística comprenden un aumento del AMPc y un
aumento de mTOR, entre otras anomalías. Los inhibidores de mTOR y AMPc son unos
buenos candidatos al tratamiento de la enfermedad
3. -Los antagonistas del receptor de la vasopresina y la somatostatina de acción retardada
han mostrado su eficacia en detener la progresión de la enfermedad, en modelos
murinos, a través de la disminución del AMPc.
4.- Otros muchos fármacos ofrecen resultados alentadores en animales, pero es preciso
esperar y valorar su acción en humanos
5.- La perspectiva de tratamiento para una enfermedad renal tan devastadora como la
PQRAD es esperanzadora pero hay que ser cautos y no iniciar tratamientos con fármacos
cuya efectividad, indicación y seguridad no han sido probadas para esta enfermedad en
concreto.
Roser Torra Nefrología (2008) 3, 257-262
Mi agradecimiento a (ALCER) formado por todos ustedes y representado por su junta directiva, que con su ilusión, su trabajo altruista y su empuje sirven de ayuda moral y personal a tantos pacientes en el duro momento de vivir la enfermedad renal
Vamos a hablar de la PQAD , es una patología que esta en el contexto de las enfermedades quísticas renales
La poliquistosis renal es como esa persona con la que cada dia nos cruzamos en la calle, sabemos como su aspecto, sus características físicas, pero desconocemos su interior
Sin embargo la poliquistosis renal autosómica dominante no es la única enfermedad renal quística . Básicamente las vamos a clasificar en adquiridas y formas hereditaria. Las primeras se denominan multiquistosis, aparecen en la vida a dulta, se trata de quistes simples que aparecen como consecuencia de la edad la diálisis y algunas hormonas y famacos
Todos tenemos un gen en el cromosoma 16 que en nuestro caso, por suerte esta sano, en el caso de los pacientes con PQR está alterado, pues bien, este gen es el molde que produce una proteína , en el caso de PQR tipo 1, esta proteína se llama policistina 1 y es un receptor. Imaginémonos una célula, su superficie cubierta por una membrana no es lisa no es un desierto, es una selva, llena de arboles, arbustos y todo tipo de plantas, cada una de ella es un receptor, que toma información del exterior y se lo trasmite a la célula. Cientos de miles de estos receptores cubren la cara exterior de la célula, uno de ello es la policistina. Es una proteína grande con un extremo que sobresale de la célula, una porción media que atraviesa hasta 11 veces la membrana celular y otro extremo que esta en el citoplasma, trasmitiendo la información al interior de la célula que responde con fosforilización de determinadas moléculas. La policistina 2 mucho mas sencilla, se comporta como un canal del calcio
El mecanismo de producción de los quistes es complicado y no del todo bien comprendido por lo que hare una descripción básica
1.-Generación, un quistes es una esfera que se rellenara con liquido, lo primero tienen que crecer las células que conformaran la esfera, a ello conlleva un disbalance entre la proliferación celular y la muerte celular programada o apoptosis. De hecho, en los pacientes con PQR el crecimiento del epitelio quístico se mantiene durante toda la vida mientras en las personas sin PQR desaparece tras el nacimiento
2.-Crecimiento. Interviene una molécula, el llamado factor de crecimiento epidérmico, se encuentra en el liquido que rellena el quiste y puede inducir proliferación celular
3.-Rellenado del quiste. Aquí es clave el fenómeno de la polarización. Hay al menos 3 moléculas van a cambiar su polaridad en la célula. El receptor del factor de crecimiento epidérmico. La bomba Na/K aTP asa y el complejo acuaporinas/vasopresina. El AMPc facilita la migración de acuaporina de la zona basal a la apical de la celulas
La Enfermedades quisticas renales
Autor: Dr. Carlos Jose Borgatello | Publicado: 7/09/2007 | Imagenes de Nefrologia , Nefrologia | |
Secreción: La reabsorción neta de fluido en el riñón normal es causada por los gradientes de sodio establecidos por la bomba de sodio (NA/K/ATPasa) en las células de las membranas basolateral tubular y por múltiples transportadoras de iones y fluidos y canales en sitios apicales y basolaterales. En los riñones de pacientes con PQR, la bomba NA/K/ATPasa está anormalmente situada en la luz apical de la membrana celular del epitelio tubular y el transportador de NA+, K+ y 2CL- está desplazado a la superficie basal del epitelio.
Otros estudios moleculares de las subunidades alfa y beta del complejo Na/K/ATPasa han mostrado que los riñones normales de adultos contienen complejos alfa 1 beta 1, que están localizados en la región basolateral del túbulo, donde los riñones de pacientes con PQR contienen complejos alfa 1 beta 2 en la membrana apical. En el feto normal, la Na/K/ATPasa está solo compuesta de complejos alfa 1 beta 2 y se establecen en la membrana apical de los túbulos renales. Parece que en PQRAD, un fallo por baja regulación de la transcripción de la isoforma beta 2 después del nacimiento, facilitaría un emplazamiento erróneo de la Na/K/ATPasa en la membrana apical.
La característica adicional del transporte en quistes de la misma familia, incluye la presencia de canales de acuaporina 1 y acuaporina 2 en el epitelio de los quistes y de acuaporina 2 sola en quistes de pacientes con PQRAR. Niveles elevados de ATP liberados por la membrana apical en pacientes con PQRAD podrían favorecer una secreción exacerbada. Los niveles de AMPc intracelular, son también importantes reguladores de la secreción en los quistes y asimismo, de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística del regulador de los canales de cloro en la membrana apical del epitelio quístico de pacientes con PQRAD.
Interacciones en la matriz celular: Las anormalidades en la estructura de la membrana basal, la composición de la matriz intersticial, los niveles de metaloproteasas de la matriz y sus inhibidores y la compresión de receptores integrales, ocurren en pacientes con PQR. El engrosamiento de la membrana basal, las alteraciones en la matriz celular y un número anormal de receptores integrales son frecuentes en PQRAD, tanto como en PQRAR y en la Nefronoptisis juvenil. Estas alteraciones causan marcados disturbios funcionales. Por ejemplo, el epitelio de pacientes con PQRAD está más pegado a la matriz formadora de colágeno tipo I o IV, que es del epitelio normal y que ha disminuido su capacidad migratoria contra EGF. Por lo cual, los defectos podrían impedir los movimientos celulares requeridos para la morfogénesis del riñón.
Los experimentos en ratas, han mostrado que la inactivación de varios receptores de adhesión a la matriz y el complejo de adhesión focal asociado con proteínas causa la formación de los quistes.
Polaridad: El nefrón adulto normal es una estructura segmentada alineada por al menos 15 distintos tipos de epitelio altamente polarizado (Fig. 11).
Figura 11. Polarización del Factor Receptor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y Na+/K+–ATPasa en el epitelio de un feto normal, un adulto normal, y un paciente con PQR.
La distribución polarizada de enzimas, iones transportadores, canales, poros, factor de crecimiento y receptores de la matriz, facilitan la función vectorial normal (transporte dirigido) y el control de la división celular, la diferenciación y la maduración. En PQRAD y PQRAR, las alteraciones en la polaridad de las proteínas de la membrana incluyen ubicaciones aberrantes de Na/K/ATPasa, receptores EGF, catepsina B, metaloproteasa 2 de la matriz y caderina E en la membrana basal apical antes que la membrana basolateral. La polarización de las proteínas ocurre durante la maduración de los nefrones en el útero y sigue adelante para significar la interrupción regulada de la compresión genética.
La Policistina 1 tiene defectos en la polaridad y se establece con PQRAD. En el epitelio renal normal, la policistina 1 está confinada a la membrana celular lateral para sitios de adhesión célula-célula y contactos célula-matriz, mientras que en el epitelio del quiste la mayoría de estas proteínas son intracelulares. Los complejos Policistina 1 son encontrados en la interfase célula-matriz, en los contactos célula-célula y en la luz ciliar, donde ellos son pensados para funcionar como sensores del medio extracelular e interactuar con proteínas de la membrana celular y la actina del citoesqueleto tubular, con señales conductoras para significar las cascadas de fosforilación intracelular y regular los genes de transcripción en los núcleos.
Aquí vemos los resultados de lo anteriormente comentado. Mediante el disbalance proliferación apoptosis y la unión de EGF a su EGFR comienza a producirse un exceso de células que muestran como una joroba en el tubulo, esta joroba sigue creciendo conformando un quiste que después se separa del túbulo donde se generó . El cambio de polaridad de las macromoléculas rellenaran el quiste
Hasta dar lugar a un riñón así
O así
Las acuaporinas son moléculas proteicas. Localizadas el TCD y el colector. Permiten el paso del agua desde la luz tubular, pero estos canales no siempre están abiertos; se abren o cierran dependiendo de las necesidades de reabsorber o no agua. La llave que abre y cierra los canales la tiene la vasopresina a través del AMPc
A veces, parece que las cosas son tan inalcanzables como coger el sol con las manos, pero hasta eso se puede hacer
Los pacientes de grupo Tolvaptan presentaron un menor crecimiento de los riñones que los que estaban en el grupo placebo, alcanzando esta diferencia significación estadística
Aunque globalmente este objetivo resultó ser significativamente mejor para los pacientes en tratamiento con Tolvaptan , los mas jóvenes, no hipertensos y con riñones mas pequeños s e beneficiaron menos
