Tratamento da trombose venosa profunda

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  • 1. RealizaçãoApoio Tratamento da Trombose Venosa Profunda 3 Dr. Adilson Ferraz Paschôa | CRM-SP 42.525 Dra. Dayse Maria Lourenço | CRM-SP 40.670
  • 2. O Programa de Educação Continuada Excellence TEV é um evento de educação médica a distância, dividido em seis módulos e compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. Este evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 28.376 e oferece 10 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Angiologia, Cirurgia Vascular, e Hematologia e Hemoterapia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la é necessário entrar no site www.excellencetev.com.br e cadastrar-se. Para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais dos testes apresentados, somando-se todos os módulos do Programa de Educação Continuada Excellence TEV.
  • 3. 3 Sumário Comparação entre os esquemas iniciais para tratamento do tromboembolismo venoso agudo Dr. Adilson Ferraz Paschôa Novas drogas na prevenção e tratamento da TVP Dra. Dayse Maria Lourenço 4 10 Tratamento da Trombose Venosa Profunda
  • 4. 4 Otromboembolismo venoso (TEV) agudo é uma afecção comum, com incidência de 1 a 2 casos por 1.000 habitantes/ano1 . Afeta com maior frequência, as veias dos membros inferiores. Todavia, as veias pélvicas e as veias dos membros superiores também podem ser fontes de trombos, especialmente nos pacientes com história recente ou atual de cateteres centrais. As complicações mais temidas são a embolia pulmonar e a síndrome pós-flebítica. Otratamentodotromboembolismovenosonafaseagudaéefetivoefoiestabelecidoa partir de poucos estudos clínicos controlados, que observaram o benefício de medicações anticoagulantes. No início dos anos 60, Barrit e Jordan2 compararam a recorrência de tromboembolismo pulmonar (TEP), num grupo de 16 doentes que receberam heparina não fracionada (HNF) e antagonista da vitamina K (AVK) contra um grupo controle de 19 doentes. Os resultados encontrados foram expressivos para a redução da recorrência do TEP (0 caso contra 10) e apontaram para a provável redução da mortalidade. Assim, a associação entre HNF ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e AVKs, perdura como o tratamento de escolha na fase aguda do TEV por mais de meio século. A heparina é um produto biológico obtido para uso clínico da extração de pulmão de bovinos ou de mucosa intestinal de porcinos. Foi descoberta acidentalmente em 1916, e passou a ser comercializada a partir dos anos 40. Indubitavelmente, grande parte dos avanços da medicina conseguidos no último século, deve-se ao uso da heparina, especialmente no que tange à cirurgia cardiovascular e aos transplantes de órgãos. Do ponto de vista bioquímico, representa um grupo heterogêneo de açúcares, dando origem a um mucopolissacarídeo, cuja natureza ainda não foi completamente elucidada. Muito embora tenha sido fruto de incessantes pesquisas, a evolução para novas opções de anticoagulação foi muito lenta, sem paralelo com outros grupos de medicações. Por muitos anos a associação de heparina não fracionada com derivados cumarínicos inibidores da vitamina K (AVKs), estabelecendo-se uma “ponte” terapêutica, foi a única modalidade disponível para o tratamento do TEV. Apenas nos anos 90, a heparina submetida a despolimerização, a chamada heparina de baixo peso molecular, começou a ser utilizada, primeiramente na prevenção e depois no tratamento do tromboembolismo venoso3 . Comparação entre os esquemas iniciais para tratamento do trombo- embolismo venoso agudo Objetivos dO aprendizado O objetivo deste capítulo é discutir a evolução do tratamento anticoagulante do tromboembolismo venoso, desde a importância histórica da heparina e dos inibidores da vitamina K, até os tempos mais recentes, marcados pela incessante busca de novas opções de fármacos que atuam em áreas focais do processo de coagulação. Dr. Adilson Ferraz Paschôa CRM-SP 42.525 Membro Titular da Socieda- de Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular, Serviço de Cirurgia Vascular e Angio- logia do Hospital da Bene- ficência Portuguesa de São Paulo, Doutor em Cirurgia pela Universidade Estadual de Campinas
  • 5. 5 pontos-chave Certamente haverá um lon- go caminho para a mudan- ça de conceitos referentes à anticoagulação. A despeito das limitações conhecidas, o esquema de heparina (es- pecialmente a heparina de baixo peso molecular) asso- ciado à varfarina é um “clás- sico” na prática médica. Drogas com propostas simplificadas, que podem reduzir ou evitar o tempo de tratamento hospitalar e a possibilidade de mo- noterapia, mesmo na fase aguda do TEV, estarão no foco das discussões dos in- teressados pelo assunto, nos próximos tempos. O tratamento do tromboem- bolismo venoso na fase agu- da é efetivo e foi estabeleci- do a partir de poucos estudos clínicos controlados, que ob- servaram o benefício de me- dicações anticoagulantes. Muito embora tenha sido fruto de incessantes pes- quisas, a evolução para no- vas opções de anticoagu- lação foi muito lenta, sem paralelo com outros grupos de medicações. A princípio, as novas dro- gas apresentam dois argu- mentos importantes que seduzem aqueles que lidam com tromboembolismo ve- noso: a não necessidade de controle laboratorial e a administração oral. Mesmo a incorporação da HBPM no contexto do tratamento foi difícil, pois exigiu a desmistificação do controle laboratorial da HNF, até então, a única possibilidade existente. O conceito de que a HBPM não necessitava monitorização laboratorial sempre oscilou entre a zona de conforto e a desconfiança. Percebeu-se que havia evolução no mesmo composto, o que de algum modo atenuava o peso da “novidade”; tratava-se da associação de moléculas, mais estável e previsível do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico, com a familiaridade adquirida há muitos anos. Além do mais, a via de administração subcutânea, abria a possibilidade para o tratamento domiciliar. Assim, vários estudos confirmaram a sua eficácia e segurança4 . Nos anos 90, um estudo randomizado comprovou que a utilização da heparina na fase inicial do TEV em associação com varfarina, oferecia melhores resultados quando comparada à utilização isolada do inibidor da vitamina K5 . Essa tese foi apoiada por estudos que mostraram que doses inadequadas de heparina na fase aguda do TEV, aumentavam o risco de recorrência nos primeiros três meses de seguimento6-8 . A recomendação de uso da heparina não fracionada é na dose de 80UI por kg, em forma de bolus, seguida por 18UI/kg/h, distribuídas ao longo do dia, com controle do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA), que deve ficar entre duas vezes e duas vezes e meia o tempo basal. Esse tipo de abordagem nem sempre é fácil, seja pelas diferenças individuais, pela disponibilidade da bomba de infusão ou pela própria logística para o controle laboratorial adequado. Até 20 anos atrás, a ponte com AVK era iniciada cerca de cinco dias após o início da heparinização. Essa prática obrigava períodos mais extensos de hospitalização. A partir de estudos randomizados comprovou-se que o início precoce do AVK em associação com a heparina não fracionada, oferecia resultados semelhantes, com redução do tempo de hospitalização9,10 . A mesma conclusão foi evidenciada com o uso de AVK e HBPM. Assim, sempre que possível, administra-se o AVK no primeiro dia de tratamento, com controle do tempo de protrombina (TP) pela relação normatizada internacional (RNI), a partir do quarto dia. A dose preconizada de AVK é de 5mg/dia, ajustando- se a dose de acordo com o controle laboratorial. A dose inicial de 10 mg pode ser utilizada nos primeiros dois dias com o objetivo de encurtar o tempo de ajuste da RNI. No entanto, é importante se ter cautela, especialmente nos indivíduos mais idosos. Recomenda-se o uso da heparina por um período de cinco a dez dias, e considera-se a ponte devidamente estabelecida, quando a RNI mostra-se por dois dias consecutivos entre 2 e 3. O tempo médio de acerto da dose é de seis a sete dias. Apesar do acerto da dose inicial dos inibidores da vitamina K, é fundamental o controle ambulatorial rigoroso, uma vez que as oscilações da RNI são frequentes e exigem, muitas vezes, ajustes de dose. Os AVKs têm dose muito individualizada por conta de características genéticas, e sofrem influência de vários medicamentos e da dieta, o que justifica as constantes alterações no equilíbrio entre eficácia e segurança. O uso de AVKs em doentes idosos e, portanto, sujeitos às quedas da própria altura, cria um cenário particular de risco, provocando uma taxa não desprezível de hemorragia intracraniana e sangramento fatal. Além do mais, a instabilidade dessas drogas faz
  • 6. 6 com que os doentes estejam fora da faixa terapêutica cerca de 40 a 50% do tempo de utilização11 . Tal fato confirma o desafio de manter os AVKs dentro do equilíbrio entre eficácia e segurança. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são produtos oriundos da despolimerização da molécula inicial, e cada uma pode ser considerada um produto único, com características próprias, dependentes da associação de açúcares e agrupamentos químicos específicos. Pode-se afirmar que cada heparina tem “impressões digitais” que garantem a originalidade do produto, determinando propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e aplicabilidade clínica distintas. A utilização de heparina de baixo peso molecular foi iniciada na década de 90, com o apelo de substituir a heparina não fracionada pela maior biodisponibilidade, a não necessidade de controle laboratorial e pela possibilidade de administração subcutânea. Vale ressaltar que a heparina não fracionada, costumeiramente utilizada por via endovenosa, também pode ser administrada por via subcutânea. Todavia, essa escolha não exclui o controle do TTPA, requisito não necessário para a HBPM. O receio inicial de se substituir a HNF pela HBPM foi vencido com o tempo. Pode-se afirmar que a HBPM passou a ser a primeira escolha do ponto de vista prático, tanto nas tromboses venosas proximais sintomáticas, quanto na embolia pulmonar sem instabilidade hemodinâmica. A dose preconizada para tratamento varia de acordo com a medicação. A mais utilizada em nosso meio é a enoxaparina. É administrada na dose de 1mg por kg 12/12h ou 1,5mg por kg/dia. Muito embora seja um procedimento de exceção, a atividade da HBPM pode ser mensurada pela atividade anti-Xa. A HBPM pode ser antagonizada parcialmente pelo sulfato de protamina. É importante ressaltar que a excreção preferencialmente renal e a falta habitual de controle laboratorial, limitam o uso em doentes com alteração da função renal. Os chamados “acertos de dose”, nessas circunstâncias, valem-se de experiência clínica, mas não podem ser suportados por evidências científicas. Sabe-se que na disfunção renal há acúmulo da droga, aumentando o risco de sangramento. Do mesmo modo que a HNF, a HBPM é mantida no esquema de “ponte” até o acerto da dose do AVK. Em algumas situações clínicas especiais, prefere-se a extensão do tratamento (a profilaxia secundária) com a HBPM. Tal alternativa parece útil nos doentes com câncer e durante a gravidez, ressaltando que as heparinas prevalecem como a medicação preferencial no período gestacional, pelo fato de não ultrapassarem a barreira placentária. As dificuldades de extensão do tratamento com a HBPM devem-se à administração parenteral e ao custo da medicação. A metanálise publicada por Erkens e Prins, comprova que a HBPM tem um perfil de eficácia e segurança superior à HNF12 . A despeito do custo mais elevado, supera a HNF quando se consideram os custos agregados para a administração da droga e controle laboratorial. A heparina, como produto biológico, requer rigor tanto na obtenção quanto no processo de fabricação. Além do sangramento, inerente ao uso de qualquer droga anticoagulante, a complicação mais temida é a trombocitopenia heparino- induzida, dependente de uma resposta imunológica relacionada ao fator IV plaquetário. É uma complicação rara, que afeta cerca de 1 a 5% dos doentes que recebem heparina, e pode ser sensibilizada a partir da heparinização de vias periféricas, com baixas doses da medicação. A alopécia e a osteoporose são complicações possíveis, decorrentes do uso por tempo prolongado. É importante ressaltar que tanto a heparina quanto os AVKs, são drogas anticoagulantes que atuam em vários pontos da cascata da coagulação. Não se sabe ao certo se tal fato pode ser considerado uma vantagem ou desvantagem. Atribui-se à natureza polifarmacológica da heparina um leque variado de outras atividades biológicas, que transcendem o seu efeito anticoagulante. Destacam-se, entre elas, o papel na angiogênese e a ação anti-inflamatória, esta última plenamente desejada na fase aguda do TEV. A disponibilização de um fármaco sintético com a sequência pentassacáride de ligação à antitrombina, foi um avanço do início do século XXI. O fondaparinux revelou a sua eficácia em estudos para a profilaxia do TEV em cirurgia
  • 7. 7 ortopédica com bons resultados13 . A mesma eficácia foi obtida nos estudos Matisse TVP e Matisse EP, ambos para o tratamento do TEV na fase aguda, comparando-o à enoxaparina. Um diferencial do fondaparinux é a não associação com trombocitopenia heparino-induzida. Essa medicação é apontada nas últimas diretrizes como alternativa eficiente para a profilaxia e tratamento do TEV14 . Todavia, em nosso meio, por questões provavelmente ligadas ao registro e divulgação do produto, ela não tem sido utilizada com frequência. O fato de ser de uso parenteral, pode ter interferido na sua maior aceitação, considerando-se o aparecimento recente de novas drogas de uso oral. Diferentemente das medicações já estabelecidas, os novos anticoagulantes, rivaroxabana e etexilato de dabigatrana, têm ação inibidora focal no processo da coagulação, agindo nos fatores Xa e IIa, respectivamente. As duas drogas tiveram a sua aprovação inicial para profilaxia do TEV em cirurgias ortopédicas de prótese total de quadril e joelho em vários países, e na prevenção de complicações vasculares decorrentes da fibrilação atrial. Mais recentemente, a rivaroxabana foi aprovada para o tratamento do TEV. A tabela I mostra as indicações que foram motivos de estudo para essas medicações. O etexilato de dabigatrana é uma pró-droga que inibe diretamente o fator IIa. Foi inicialmente utilizado em estudos de prevenção primária do TEV em cirurgia de prótese de quadril e joelho, cujo tratamento estatístico foi direcionado a mostrar a não inferioridade em relação à enoxaparina, atingindo esse objetivo15 . O etexilato de dabigatrana foi testado no tratamento agudo do TEV no estudo RE-COVER16 . A droga foi comparada ao esquema controle de enoxaparina e varfarina. Todavia, em ambos os grupos, os doentes foram tratados com enoxaparina em dose terapêutica por um período de cinco dias. Sendo assim, a randomização era direcionada à comparação da droga em estudo com o AVK. O grupo AVK era mantido dentro da faixa de RNI entre 2 e 3, e ao grupo de dabigatrana era dada a medicação na dose de 150mg 2x/dia. O evento primário era a taxa de recorrência de TEV e morte relacionada, nos primeiros seis meses. Nesse estudo randomizado duplo-cego de não inferioridade, não houve diferença em relação aos resultados, tanto de eficácia quanto de segurança. A ocorrência de sangramento expressivo foi baixa em ambos os grupos; quando foi analisado qualquer tipo de sangramento, houve um discreto favorecimento para o braço da dabigatrana. Nota-se que o sangramento intracraniano não ocorreu no grupo da dabigatrana contra três casos no grupo da varfarina. Um ponto a se questionar no estudo RE-COVER, é que em ambos os grupos houve um tempo médio de administração de enoxaparina de nove dias, que excede o tempo habitual na maioria das situações clínicas. Por esse desenho de estudo, não se pode tirar qualquer conclusão sobre a possibilidade de a dabigatrana ser utilizada como monoterapia, o que pode ser considerado um ponto fraco em relação às outras medicações. A rivaroxabana é um inibidor sintético do fator Xa. Considerando-se que o fator X exerce um papel-chave no “centro” da cascata da coagulação, as diversas medicações que agem nesse foco específico, têm sido alvo de desenvolvimento de intensa pesquisa pela indústria farmacêutica. A rivaroxabana foi testada num amplo projeto de desenvolvimento, e teve a aplicação inicial comprovada em estudos randomizados duplo-cegos de superioridade, designados de programa RECORD17-20 . Nesses estudos, a droga mostrou resultados, na média, superiores à enoxaparina na prevenção primária do TEV em cirurgias ortopédicas de prótese total de quadril e joelho. Tabela I: Indicações para o desenvolvimento de estudos clínicos das novas drogas anticoagulantes Prevenção primária do TEV em cirurgia de prótese total de quadril e joelho Tratamento do TEV na fase aguda Prevenção secundária do TEV Prevenção secundária de eventos cardíacos em doentes com síndrome coronariana aguda Prevenção de acidente vascular cerebral em fibrilação atrial de origem não valvular
  • 8. 8 A rivaroxabana foi testada no tratamento da fase aguda da TVP e da EP, e na extensão da profilaxia do TEV, através do programa de desenvolvimento EINSTEIN21-23 . Nos estudos EINSTEIN TVP e EP, o objetivo foi demonstrar não inferioridade ao tratamento com enoxaparina e varfarina, enquanto que no EINSTEIN EXTENSION, a continuidade do tratamento foi comparada a um grupo placebo, uma vez que havia sido cumprido o tempo inicialmente preconizado de profilaxia secundária. No estudo EINSTEIN TVP foram testados 3.449 doentes com TVP sintomática sem EP. Diferentemente do estudo do etexilato de dabigatrana, os pacientes que recebiam mais de duas doses de enoxaparina eram excluídos do estudo, destacando que entre os objetivos principais do estudo EINSTEIN estava comprovar a eficácia da rivaroxabana como monoterapia. Os doentes recebiam rivaroxabana na dose de 15mg 2x/dia nas primeiras três semanas, seguida de 20mg 1x dia. Esse esquema foi comparado ao tradicional de enoxaparina associado à varfarina. O parâmetro primário de eficácia (TEV recorrente e morte relacionada) foi similar em ambos os grupos, com 2,1% no grupo da rivaroxabana e 3% no grupo do tratamento convencional34 . A taxa de sangramento clinicamente relevante foi de 8,1% em ambos os grupos. No estudo EINSTEIN EXTENSION os resultados de redução da recorrência do TEV foram expressivamente favoráveis à extensão da anticoagulação em relação ao grupo controle, muito embora a ocorrência de sangramento tenha sido maior no grupo tratado. A extensão da profilaxia secundária ainda é um assunto muito controverso, pois, se por um lado a redução do TEV é inequívoca, a ocorrência de sangramento também. Assim, novos estudos e estratégias deverão definir quais os grupos de risco que deverão se beneficiar da extensão da anticoagulação. O estudo EINSTEIN PE, publicado recentemente, reiterou os bons resultados dos estudos anteriores, demonstrando que a rivaroxabana utilizada na dose de 15mg 2x/dia por três semanas, seguida de 20mg 1x/dia foi tão eficaz quanto o esquema de enoxaparina e varfarina na prevenção da recorrência e morte relacionada a episódio prévio de embolia pulmonar. Os critérios de segurança também foram atingidos, mostrando riscos de sangramentos gerais semelhantes entre as duas modalidades de tratamento. Por outro lado, em relação a sangramentos graves, houve menos eventos no grupo tratado com a rivaroxabana (1,1% vs. 2,2% no grupo que recebeu o tratamento-padrão). Outras medicações inibidoras do fator Xa, como o apixaban e o edoxaban, estão sendo submetidas a estudos em fase III, com o objetivo de comprovar a eficácia no tratamento do TEV, mas os resultados ainda não foram publicados. É importante ressaltar que, a despeito de as novas medicações anticoagulantes não necessitarem controle laboratorial, elas promovem alterações em vários testes de coagulação. O próprio tempo de protrombina se altera com a rivaroxabana, embora não se possa estabelecer uma relação de dose e efeito. A eficácia e segurança das novas drogas anticoagulantes foram demonstradas em vários estudos. A taxa de recorrência do TEV foi semelhante em relação ao esquema enoxaparina e varfarina, com tendência discreta a menos sangramento. A princípio, as novas drogas apresentam dois argumentos importantes que seduzem aqueles que lidam com tromboembolismo venoso: a não necessidade de controle laboratorial e a administração oral. A despeito do custo mais elevado dessas medicações em relação à varfarina, deve-se considerar, numa análise mais abrangente, os custos envolvidos no controle laboratorial, como transporte, perda do dia de trabalho, e a instabilidade do controle dos AVKs. A preocupação em relação às alterações da função hepática, fruto do malogro da ximelagatrana na última década, não parece se justificar em todo o programa de estudo realizado com a dabigatrana e com a rivaroxabana, tanto para os trials voltados para profilaxia quanto para o tratamento, num cenário que permitiu o acompanhamento das medicações pelo período de até um ano. O estudo RE-LY mostrou um discreto aumento da ocorrência de infarto do miocárdio em pacientes que receberam a dabigatrana em relação à varfarina, fato que merece uma atenção especial24 . Evidentemente, a farmacovigilância das novas drogas na “vida real”, quando outras variáveis são agregadas à prática, é que poderá consolidar o perfil de eficácia e segurança.
  • 9. 9 Certamente haverá um longo caminho para a mudança de conceitos referentes à anticoagulação. A despeito das limitações conhecidas, o esquema de heparina (especialmente a heparina de baixo peso molecular) associado à varfarina é um “clássico” na prática médica. Na fase aguda do TEV, além do efeito anticoagulante, acredita-se no papel anti-inflamatório da heparina. Os AVKs, por sua vez, são drogas de manejo “trabalhoso”, mas são baratas e eficientes. Esses predicados podem ser questionados pela necessidade de fazer a “ponte” terapêutica, a administração parenteral da heparina, a ampla interação dos AVKs com drogas e alimentos, entre outros argumentos desfavoráveis. Portanto, novas possibilidades de tratamento na fase aguda do TEV são bem-vindas. Drogas com propostas simplificadas, que possam reduzir ou evitar o tempo de tratamento hospitalar e a possibilidade de monoterapia, mesmo na fase aguda do TEV, estarão no foco das discussões dos interessados pelo assunto, nos próximos tempos. Referências 1. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost. 2000;83:657-60. 2. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet. 1960;1(7138):1309-12. 3. Hirsh J, Siragusa S, Cosmi B, Ginsberg JS. Low molecular weight heparins in the treatment of patients with acute venous thromboembolism. Thromb Hemost. 1995;74:360-63. 4. Simonneau G, Charbonnier B, Decousus H, Planchon B, Ninet J, Sie P, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1993;153:1541-46. 5. Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, de Rijk M, Jagt H, Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal- vein thrombosis. N Engl J Med. 1992;327(21):1485-9. 6. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guide- lines. Chest. 2012;141(2)(suppl):e152S-e184S. 7. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1986;315(18):1109-14. 8. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-Edwards P, Ginsberg JS, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990;322(18):1260-4. 9. Gallus AS, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet. 1986;2(8519):1293-6. 10. Leroyer C, Bressollette L, Oger E, Mansourati J, Chèze-Le Rest C, Nonent M, et al.; The ANTENOX Study Group. Early versus delayed introduction of oral vitamin K antagonists in combination with low-molecular- weight heparin in the treatment of deep vein thrombosis. a randomized clinical trial. Haemostasis. 1998;28(2):70-7. 11. Rose AJ, Ozonoff A, Henault LE, Hyllek EM. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practise. J Thromb Haemost. 2008;6:1647-54. 12. Erkens PM, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD001100. 13. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta- analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med. 2002;162(16):1833-140. 14. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;41:(2 suppl)419S-494S. 15. Erikkson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5(11):2178-85. 16. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52. 17. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al; and RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75. 18. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al.; and RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double- blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9632):31-9. 19. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al; and RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-86. 20.TurpieAGG,BauerKA,DavidsonB,etal.;Once-dailyoralrivaroxabancomparedwithsubcutaneousEnoxaparinevery12hoursforthromboprophylaxis after total knee replacement RECORD 4. Blood. (American Society of Hematology Annual Meeting Abstract No 35). 21. The Einstein VTE Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-510. 22. The Einstein VTE Investigators. Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499–510. 23. The Einstein PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Mar 26; (10.1056/NEJMoa 1113572). 24. Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
  • 10. 10 Novas drogas na prevenção e tratamento da TVP Introdução Embora usados há mais de seis décadas, os anticoagulantes tradicionais, ou seja, a heparina e a varfarina apresentam desvantagens que comprometem os resultados clínicos1-3 . A heparina não fracionada, a heparina de baixo peso molecular e os antagonistas da vitamina K atuam em vários pontos da cascata de coagulação. O efeito anticoagulante das heparinas depende da ligação de um pentassacarídeo de sua molécula à antitrombina, o que aumenta muito a capacidade da antitrombina de inibir o fator Xa, trombina e outros fatores que são serino-proteases4 . As drogas AVK, sendo a varfarina o composto mais utilizado no mundo, não são inibidores de fatores de coagulação, mas sim reduzem a concentração de fatores funcionantes, retardando assim a coagulação do sangue. A varfarina interfere na interconversão cíclica de formas da vitamina K, levando à produção hepática de fatores descarboxilados com atividade coagulante reduzida, os chamados fatores vitamina K dependentes: fatores VII, IX, X e II5 . Um anticoagulante ideal tem que atender a algumas condições. Ele deve poder ser administrado por via oral e ter ampla janela terapêutica. Sua ação não deve sofrer influência de alimentos ou drogas usadas de forma concomitante. Não deve precisar de monitorização laboratorial com fins de ajuste de dose. Deve ter rápido início de ação e de eliminação, em caso de sangramento ou necessidade de procedimentos invasivos. Não deve causar efeitos colaterais não relacionados com o efeito anticoagulante, como a trombocitopenia induzida pela heparina ou necrose cutânea associada à varfarina2 . Novos anticoagulantes parenterais Os primeiros passos para o desenvolvimento de novos anticoagulantes foram as heparinas de baixo peso molecular, que derivam da molécula da heparina, e atuam nos fatores Xa e trombina, através da interação com a antitrombina. Os fragmentos mais curtos favorecem mais a interação com o fator Xa do que com a trombina, o que Objetivos dO aprendizado Apresentar a necessidade de se investigar e desenvolver novos anticoagulantes, uma vez que há problemas não resolvidos com os anticoagulantes tradicionais usados há décadas, ou seja, as heparinas e as drogas antagonistas da vitamina K. Enfocar as drogas aprovadas ou em processo de aprovação para tratamento e profilaxia de tromboembolismo venoso. Apresentar as características das novas drogas de uso parenteral, fondaparinux, idraparinux e idrabiotaparinux, e de uso oral, rivaroxabana, dabigatrana e apixabana. Dra. Dayse Maria Lourenço CRM-SP 40.670 Professora Associada Livre- Docente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Escola Paulista de Medi- cina – UNIFESP, Responsável pelo Setor de Hemostasia e Trombose da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Escola Paulista de Medici- na da UNIFESP
  • 11. 11 pontos-chave Os novos anticoagulantes orais permitem facilidade de administração e, devido a sua ação previsível, po- dem ser administrados em doses fixas para todos os pacientes. Todos atingem rapidamen- te pico plasmático, o que permite a instalação rápida do efeito anticoagulante, ao contrário do que ocorre com a varfarina. Além de terem efeito far- macocinético previsível, não sofrem influência de dieta e não necessitam de monitoração laboratorial. As novas drogas anticoa- gulantes de uso oral, da- bigatrana, rivaroxabana e apixabana, não precisam de controle laboratorial para ajuste de dose, o que reduzirá o custo da antico- agulação. Além das características que tornam essas drogas mais convenientes, há pos- sibilidade de que sejam mais eficazes que os antico- agulantes tradicionais em algumas indicações. levou os pesquisadores a procurar uma droga que contivesse apenas o pentassacarídeo responsável pela ligação com a antitrombina. Dessa forma, surgiu o fondaparinux, o primeiro composto desse tipo a ter uso clínico, e modificações dessa molécula levaram à geração da idraparinux e da idrabiotaparinux4 . Fondaparinux, idraparinux e idrabiotaparinux Fondaparinux é um análogo do pentassacarídeo presente nas heparinas, e é a unidade do mucopolissacarídeo que se liga à molécula da antitrombina para aumentar seu efeito inibidor. Seu peso molecular é de 1.728 g/mol e ele tem atividade exclusivamente sobre o fator Xa. Após injeção por via subcutânea, ele é rapidamente absorvido, é excretado na urina e tem meia-vida de 17 horas em jovens e 21 horas em idosos. O fondaparinux é administrado em dose única diária e fixa para cada indicação: 2,5 mg em profilaxia e 7,5 mg no tratamento da trombose venosa, sem necessidade de controle laboratorial. Sua ação não é revertida pela protamina, como ocorre também com as heparinas não fracionadas. O fondaparinux foi avaliado no tratamento inicial do tromboembolismo venoso e está entre as drogas de escolha nesta indicação, juntamente com as heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular, há alguns anos4,5 . Idraparinuxéumanálogodofondaparinuxcomligaçãoaindamaisforteàantitrombina e com meia-vida longa de 80 horas, permitindo a administração por via subcutânea em injeções semanais, na dose de 2,5 mg no tratamento de tromboembolismo venoso. A biotinação da molécula da idraparinux gerou a idrabiotaparinux. A biotina associada à molécula permite que a avidina administrada ao paciente funcione como um antídoto da droga, bloqueando seu efeito no plasma. Após injeção subcutânea, a idrabiotaparinux leva muito tempo para alcançar o equilíbrio e tem meia-vida muito longa, de até 60 dias. Idraparinux foi comparada à varfarina para o tratamento de tromboembolismo venoso no estudo van Gogh4 . Sua eliminação é feita completamente por via renal de modo que seu uso é restrito em pacientes com disfunção renal. Embora não seja necessário, seu efeito pode ser mensurado através da atividade antifator Xa, por método cromogênico. O fondaparinux pode causar o desenvolvimento de anticorpos dirigidos contra o complexo PF4-heparina, mas não causa trombocitopenia, e pode ser usado em caso de trombocitopenia induzida pela heparina4 . Novos anticoagulantes orais Apartirdosanos1990,novosanticoagulantesvêmsendodesenvolvidoscomoobjetivo de resolver os problemas dos anticoagulantes tradicionais, ou seja, a administração oral em dose fixa, sem necessidade de monitoração laboratorial, e com melhor perfil de eficácia e segurança. Os novos anticoagulantes são moléculas sintéticas que atuam como inibidores de fatores específicos da cascata da coagulação. As enzimas-alvo na busca dessas novas moléculas inibidoras são o fator X ativado e a trombina2,3,7 . Dabigatrana Dabigatrana foi a primeira droga da classe dos novos anticoagulantes orais a ser
  • 12. 12 aprovada para uso clínico, para profilaxia em cirurgia ortopédica. Dabigatrana é uma molécula sintética, de peso molecular 627,73 g/mol, que se liga especificamente à molécula de trombina, sem necessidade de interação com a antitrombina. Para que seja absorvida por via oral sua molécula foi acoplada a um grupo hidrofóbico, formando a pró-droga etexilato de dabigatrana. Sua bioaviabilidade por via oral é pequena, de cerca de 6,5%, o que demanda a administração de doses elevadas, em torno de 100 a 220 mg ao dia. Sua absorção oral depende de meio ácido e ela precisa ser acondicionada em cápsula contendo ácido tartárico. Seu efeito é reduzido pela coadministração de inibidores de bomba de prótons ou alimentos. Sua meia-vida no estado de equilíbrio é de cerca de 14 a 17 horas. A eliminação de 80% da dabigatrana ocorre através dos rins, de modo que deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal. Ela não é metabolizada pelo citocromo P450, o que minimiza sua interação com outros medicamentos. Entretanto, foram descritas interações com quinidina, quinina e verapamil, que são transportados pela glicoproteína p (p-GP), assim como a rifampicina, que deve ser evitada. Não há antídoto específico, mas a hemodiálise pode eliminar cerca de 60% da molécula da dabigatrana no plasma em cerca de 2 a 3 horas2,3,7 . Dabigatrana está aprovada para uso na prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de joelho e de quadril. A aprovação dependeu de estudos de não inferioridade, comparando a dabigatrana com enoxaparina nas doses de 40 ou 60 mg ao dia. Apenas no estudo RE-MOBILIZE a dabigatrana não atingiu o critério de não inferioridade quando comparada à enoxaparina na dose de 60 mg ao dia. Para profilaxia em cirurgia de joelho, recomenda-se administrar 110 mg no intervalo de 1 a 4 horas após o procedimento cirúrgico, e depois usar 220 mg ao dia em dose única por 10 dias2,8 . A eficácia da dabigatrana foi analisada em estudos com pacientes com tromboembolismo venoso. O estudo Recover mostrou que a dabigatrana foi não inferior ao esquema de enoxaparina e varfarina. A dose avaliada foi de 150 mg de dabigatrana, duas vezes ao dia, iniciada após administração de enoxaparina durante 5 a 10 dias, e continuada por seis meses8 . Rivaroxabana Rivaroxabana é uma pequena molécula sintética, com peso molecular de 435,9 g /mol, que apresenta potente efeito inibidor do fator Xa, sem necessidade de interação com a antitrombina. Ao contrário da dabigatrana, a rivaroxabana não é uma pró-droga, sendo rapidamente absorvida por via oral, com biodisponibilidade de mais de 80%. Seu efeito anticoagulante máximo é alcançado cerca de 2 a 4 horas após a administração oral. A excreção da rivaroxabana é feita em duas fases: dois terços são metabolizados no fígado a formas inativas e apenas um terço da droga ativa é eliminado pelos rins. Rivaroxabana não tem metabólitos ativos circulantes. A transformação da rivaroxabana em metabólitos inativos no fígado é feita em parte através do citocromo CYP450, particularmente pela isoforma CYP3A4, e esses metabólitos inativos são excretados igualmente nas fezes ou por via renal. É também substrato do transportador de drogas glicoproteína-P (P-gp), mas não é nem um inibidor, nem indutor dessas vias metabólicas2,3,9 . Rivaroxabana foi aprovada até o momento em 115 países para a profilaxia de TEV após cirurgia ortopédica de quadril e joelho, após resultados dos estudos RECORD. A rivaroxabana se mostrou superior à enoxaparina usada na dose diária de 40 mg tanto em cirurgia de joelho no estudo RECORD 3, como em cirurgia de quadril no estudo RECORD 1. Ela também se mostrou superior à enoxaparina administrada na dose de 30 mg duas vezes ao dia para pacientes submetidos a cirurgia de joelho, no estudo RECORD 4. Em todos os estudos, a incidência de sangramento foi semelhante nos grupos que receberam rivaroxabana ou enoxaparina. Rivaroxabana é recomendada na dose de 10 mg ao dia, para a profilaxia de tromboembolismo venoso em cirurgia ortopédica8,10 .
  • 13. 13 NoestudoEinstein,arivaroxabanafoicomparadaaoesquematradicionaldetratamentodotromboembolismovenoso, ou seja, enoxaparina e varfarina. A rivaroxabana foi usada como droga inicial, sem uso da enoxaparina nos primeiros dias, por atingir rapidamente efeito anticoagulante. Foi usada dose maior, de 15 mg duas vezes ao dia, nas primeiras três semanas de tratamento e depois seguindo com a dose de 20 mg ao dia por três meses. Para o estudo Einstein-extension, foram selecionados pacientes já tratados durante pelo menos seis meses após o episódio de tromboembolismo venoso agudo, que foram randomizados para receber rivaroxabana, na dose de 20 mg ao dia, ou placebo. Observou-se redução da incidência de recorrência de trombose, sem aumento significante do risco de sangramento11 . Apixabana Apixabana é também uma molécula sintética, com peso molecular de 460 g/mol, que se liga diretamente ao fator Xa. Como a rivaroxabana, ela não é uma pró-droga e tem boa bioaviabilidade por via oral, alcançando pico plasmático em 3 horas. A meia-vida da apixabana é de 8 a 15 horas e é metabolizada no fígado, em parte pelo CYP 3A4, e 75% é eliminado nas fezes. Assim, apenas 25% da apixabana é eliminada pelo rim. Inibidores fortes de CYP 3A4 e glicoprototeína p podem elevar a concentração plasmática da apixabana2,3,12 . A eficácia da apixabana na profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica foi comparada ao esquema habitual com enoxaparina, nos estudos ADVANCE. No estudo ADVANCE 1, envolvendo pacientes submetidos a cirurgia de joelho, apixabana foi administrada na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia, iniciando- se cerca de 12 horas após a cirurgia. Ela não foi não inferior à dose diária de 60 mg de enoxaparina, mas foi mais eficaz do que a dose diária de 40 mg ao dia, com menor risco de hemorragia. Já nos estudos ADVANCE 2, envolvendo cirurgia de joelho, e ADVANCE 3, com cirurgia do quadril, a apixabana foi mais eficaz que a enoxaparina na dose diária de 40 mg, com frequência semelhante de hemorragia13 . Estudos sobre o efeito da apixabana no tratamento do tromboembolismo venoso estão em andamento2,13 . Características dos novos anticoagulantes orais Os novos anticoagulantes orais são pequenas moléculas sintéticas que inibem diretamente ou o fator Xa (rivaroxabana e apixabana), ou a trombina (dabigatrana), sem necessidade de cofator como a antitrombina. A dose pode ser administrada em uma ou duas vezes ao dia. Todos atingem rapidamente pico plasmático, o que permite a instalação rápida do efeito anticoagulante, ao contrário do que ocorre com a varfarina. A rivaroxabana é o anticoagulante que mais rapidamente atinge o estado de equilíbrio após doses repetidas. A eliminação por via renal limita seu uso em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com redução do clearance de creatinina abaixo de 30 ml/minuto foram excluídos dos estudos clínicos com essas drogas. Finalmente, a metabolização através do CYP450 e transporte pela glicoproteína p favorecem a interação com algumas drogas que sejam potentes inibidores dessas vias e que podem causar aumento da concentração plasmática dos anticoagulantes2,3,7,13 . A última revisão da literatura que embasa as diretrizes elaboradas pelos pesquisadores em nome da Sociedade Americana de Cardiologia, e publicada em 2012, incluem já os novos anticoagulantes orais, rivaroxabana e dabigatrana, como alternativas para o esquema tradicional de enoxaparina associada a warfarina, no tratamento do tromboembolismo venoso5 . Controle laboratorial As novas drogas anticoagulantes de uso oral, dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, não precisam de controle laboratorial para ajuste de dose. Os testes de coagulação usados na rotina, como o Tempo de Protrombina e o
  • 14. 14 Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado, são alterados por essas drogas, como demonstrado por estudos de farmacodinâmica, mas eles não guardam relação tão estreita com a concentração plasmática nem com o efeito anticoagulante da droga, de modo que se possa adequar a dose de tratamento em função dos resultados dos testes. Esses testes servem para identificar a presença da droga e podem ser úteis nas situações especiais como na verificação de aderência e na detecção de presença de droga residual antes de procedimentos invasivos13 . Risco de sangramento Nenhumadessasdrogaspossuiumantídotoespecífico,oqueéimportanteemcasodesangramentooudenecessidade de procedimento invasivo. Como sua vida média é, em geral, bastante curta, elas serão eliminadas em cerca de 24 horas após a suspensão da administração, o que se apreende dos estudos de farmacocinética. Em caso de sangramento grave que exija tratamento imediato, podem-se administrar hemoderivados como o complexo protrombínico, que se mostrou eficaz em reverter o efeito da rivaroxabana em indivíduos normais voluntários que receberam altas doses da droga. O fator VII ativado, que não é derivado de plasma humano e sim uma forma recombinante do fator VII, é agente hemostático potente em várias situações, inclusive no sangramento causado pelos novos anticoagulantes. Entretanto, por promover a rápida e intensa geração de trombina in vivo, ele carrega maior risco de trombose14 . Conclusões Os novos anticoagulantes orais permitem facilidade de administração e, devido a sua ação previsível, podem ser prescritos em doses fixas para todos os pacientes. Além de terem efeito farmacocinético previsível, não sofrem influência de dieta e não necessitam de monitoração laboratorial. As interações medicamentosas são limitadas e conhecidas. Além das características que tornam essas drogas mais convenientes, há possibilidade de que sejam mais eficazes que os anticoagulantes tradicionais em algumas indicações. Finalmente, elas poderão reduzir o custo da anticoagulação por não dependerem de controle clínico ou laboratorial frequentes2,3,13 . Os resultados de estudos de fase IV, após a comercialização dessas drogas será fundamental para aquilatar o papel do uso de drogas de perfil tão conveniente, por períodos mais longos de tempo. Referências 1. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu Rev Med. 2011;62:41-57. 2. Bauer KA. Recent progress in anticoagulant therapy: oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa. J Thromb Haemost. 2011;9 (Suppl. 1):12-19. 3. van Es J, Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Buller HR. How to prevent, treat, and overcome current clinical challenges of VTE. J Thromb Haemost. 2011;9 (Suppl. 1):265-74. 4. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral Anticoagulants. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141;e24S-e43S. 5. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2): e419S–e494S. 6. The EQUINOX investigators. Efficacy and safety of once weekly subcutaneous idrabiotaparinux in the treatment of patients with symptomatic deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2011;9:92-9. 7. Brenner B, Hoffman R. Emerging options in the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Rev. 2011;25(5):215-21. 8. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2):e278S-e325S. 9. Kreutz R. Pharmacodynamic and pharmacokinetic basics of rivaroxaban. Fundam Clin Pharm. 2012;26(1):27-32. 10. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J ClinPharmacol. 2010;66:1099-108. 11. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med. 2010;363(26):2499-510. 12. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81. 13. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM. New Antithrombotic Drugs Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2):e120S–e151S. 14. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124:1573-9.
  • 15. Direção executiva e comercial: Silvio Araujo | André Araujo Coordenação editorial: Roberta Monteiro Contatos: acfarmaceutica@acfarmaceutica.com.br | www.acfarmaceutica.com.br São Paulo – (11) 5641-1870 | Rio de Janeiro – (21) 3543-0770 É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet e outros), sem permissão expressa da editora. Todo o desenvolvimento, fotos e imagens utilizadas nesta publicação são de responsabilidade dos seus autores, não refletindo necessariamente a posição da editora nem do laboratório, que apenas patrocina sua distribuição à classe médica. Esta publicação contém publicidade de medicamentos sujeitos a prescrição, sendo destinada exclusivamente a profissionais habilitados a prescrever, nos termos da Resolução RDC Anvisa nº 96/08. Esta é uma publicação 2012 © AC Farmacêutica® LTDA. Todos os direitos reservados. L.BR.GM.2012-07-02.0942 Impresso em Maio/12.
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