Neoplasia

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Neoplasia

  1. 1. Fisiopatologia humana – Neoplasia: nota introdutóriaLactus sensu, a neoplasia é uma anormalidade de crescimento dos tecidospotencialmente grave, cuja forma mais séria é conhecida como câncer;É a segunda causa de morte na maior parte dos países desenvolvidos, comcerca de 30% da população sofrendo de alguma forma desta doença;Cerca de 25% dos adultos morrem de câncer, o qual mata mais pessoas abaixodos 15 anos que qualquer outra doença;A elevada incidência da neoplasia é indicada por dados de estudos dasautópsias, os quais mostram que as pessoas que não morrem da doença têmgrandes possibilidades de morrer com ela;Por estas razões e devido à dor e sérias complicações funcionais queacompanham a doença, assim como aos muitos e sérios efeitos secundáriosassociados às terapias usadas, a neoplasia é reconhecida como a maiorameaça à nossa saúde e bem estar.
  2. 2. Fisiopatologia humana – Neoplasia: Sinais de alarmeCANCER - SINAIS DE ALARME(AMERICAN CANCER SOCIETY)ALTERAÇÕES DOS HÁBITOS INTESTINAIS (OBTIPAÇÃO/DIRREIA) OUURINÁRIOSFERIDAS QUE NÃO CURAMSANGRAMENTO NÃO USUAL; EXPECTORAÇÃO, FEZES OU URINA COMSANGUEENDURECIMENTO OU INCHAÇO LOCALIZADO NA MAMA OU NOUTROSLOCAISINDIGESTÃO OU DIFICULDADE EM DEGLUTIRALTERAÇÕES DO TAMANHO, COR, TEXTURA OU FORMA DE VERRUGAS OUOUTROS SINAIS DA PELETOSSE PERSISTENTE OU ROUQUIDÃOPERDA DE PESO RÁPIDA E ACENTUADA SEM EXPLICAÇÃO
  3. 3. Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologiaTerminologia e nomenclatura dos tumoresGlossário:• Neoplástico = Neoplásico;• Neoplasma = Tumor;• Oncologia, do grego “oncos” que significa tumor = Cancerologia = estudo dos tumores;• Cancer = Cancro (<> neoplasma maligno);• Carcinogénese = produção ou indução de tumor.Nomenclatura:Benignos de origem epitelial• Epitélios de superfície – papiloma (ex. papilona de cél. escamosas da pele)• Epitélios sólidos ou de superfície – prefixo adenoma + nome do órgão de origem (ex.adenoma benigno da próstata; adenoma da tiróide)
  4. 4. Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologia (cont.)Malignos de origem epitelial (carcinomas)• Epitélio glandular – adenocarcinoma• Outros epitélios – prefixo carcinoma + nome da linhagem celular afectada (ex. carcinomahepato celular; carcinoma da próstata)Tumores de origem mesenquimatosa• Benignos – tecido de origem + sufixo “oma” (Fibroma; Osteoma, Condroma, Lipoma,Leiomioma, Rabdomioma)• Malignos – tecido de origem + sufixo “sarcoma” (Fibrosarcoma, Osteosarcoma,Condrosarcoma, Liposarcoma, Leiosarcoma, Rabdomiosarcoma)Outros tumores (nomenclatura histogénica – de acordo com o tecido de origem, desde que não sejamclassificáveis nas categorias anteriores):• Linfomas, Merlanomas malignos, Leucémias, Tumores embrionários, Teratomas, TumoresNeuro-endócrinos.Tumores designados pelo nome do cientista implicado no seu conhecimento• Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Burkitt
  5. 5. Fisiopatologia humana – Neoplasia: terminologia (cont.)
  6. 6. Tipo de adaptação: depende danatureza da lesão e dacapacidade da célula se dividir eproliferar• Células permanentes (nãose dividem e adaptam-sepor hipertrofia – neurónios,miocárdio, e músculoesquelético)• Células lábeis (dividem-secontinuamente e adaptam-se por hipertrofia ehiperplasia – medula óssea,tracto GI e epitélios)• Células estáveis (dividem-se quando necessário eadaptam-se por hipertrofiae hiperplasia – hepatocitos,músculo liso e fibroblastos)Fisiopatologia humana – Neoplasia: desordens de crescimentotecidual não neoplásico (adaptação celular)
  7. 7. Fisiopatologia humana – Neoplasia: desordens do crescimentodos tecidosRespostas de crescimento adaptativo• Hipertrofia – trabalho muscular aumentado;• Hipotrofia – trabalho muscular diminuído;• Hiperplasia – calos, endométrio, nóduloslinfáticos, remoção de um dos rins(hipertrofia + hiperplasia);• Hipoplasia – desenvolvimento Inadequado –estrutura imatura;• Aplasia – ausência de desenvolv. do orgão.Metaplasia: Conversão reversível de um tipo decélula noutro; alteração do e. ciliadopseudoestratificado respiratório por irritação dofumo do cigarro – redução da função mucolíticae de limpeza.Displasia: Menos reversível; alteração do tamanho,forma celular (pleomorfismo) e arquitectura dotecido– lesão pré-cancerosa (bronquitecrónica);Neoplasia: alt. irrevers. do padrão de crescimentocelular com rotura de função – morte.
  8. 8. Fisiopatologia humana – Neoplasia: metaplasia e displasia
  9. 9. Fisiopatologia humana – Neoplasia: estímulo versus inibição
  10. 10. Fisiopatologia humana – Neoplasia: estrutura do tumorTecido neoplásico• Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitecturalnormal;• Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), emconfiguração desordenada (exame de Papanicolau);• Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento dacapacidade reprodutiva e redução da especialização funcional.Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as células tumorais –tumores densos. Os tumores malignos variam na capacidade deestimular os fibroblastos para produção dos componentes estromais.Estroma vascular – Angiogénese:• Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novosvasos por acção de factores de crescimento endoteliais.
  11. 11. Fisiopatologia humana – Neoplasia: angiogenese normal versus neoplásicaComparação daangiogénese na curada lesão e na neoplasia
  12. 12. Fisiopatologia humana – Neoplasia: tumor benigno versusmalignoBenigno• Crescimento lento e ordenado –pouca lesão do tecido circundante;• Cápsula fibrosa com linha deseparação do tecido normal – fácilremoção cirúrgica;• Prognóstico favorável.Maligno• Crescimento rápidoagressivamente invasivo, comenvio de colunas celulares para ointerior do tecido normal;• Cápsula rara ou incompleta e semlinha de separação definida – difícilremoção cirúrgica.• Metastase: migração do tumorprimário originando tumoressecundários (diferencia o malignodo benigno)• Prognóstico desfavorável
  13. 13. Fisiopatologia humana – Neoplasia: característicasdiferenciais benigno/malignoCaracterística Benigno MalignoEstrutura das células Quase normal Formas anormais, célulase núcleos grandes(pleomorfismo)Estrutura do tecido Ordenada Desordenada, irregularTaxa de crescimento Acima do normal RápidaCrescimento invasivo Raramente TípicoMetástases Nunca TípicasCápsula Típica Rara, quando presente éincompletaAnaplasia Mínima TípicaPrognóstico Bom Pobre
  14. 14. Fisiopatologia humana – Neoplasia: taxa de crescimento tumoral• Tempo de geração: período entre2 gerações celulares sucessivas;• Tempo de duplicação: período deduplicação do número de célulasou do tamanho do tumor; é maiorque o tempo de geração eaumentando com a idade do tumor(varia de um mês a um ano);• Fracção de crescimento:percentagem de células emcrescimento no tumor (varia entre10 e 30%);• A neoplasia resulta dodesequilíbrio entre produção emorte celularApós cinco divisões de uma célula tumoral o númerode células sobreviventes é significativamente maisbaixo que as 64 teoricamente possíveis.
  15. 15. Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral• Atrofia por pressão: o tumor aoexpandir-se aumenta a pressãosobre as células adjacentes quese atrofiam e morrem;• Motilidade das células tumorais;• Fraca adesão intercelular;• Receptores para MEC e MBque favorecem a degradaçãoenzimática destas membranas;• Quimiotaxia: estimulada pormetabolitos das células normais,produtos de degradação da MECe MB e factores de motilidadeautócrinos.Factores queinfluenciam acapacidade decrescimentoinvasivo
  16. 16. Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)Metastese: os tumores malignos associam a invasãolocal com as metasteses para locaissecundários, crescendo de forma invasiva emtecidos afastados.Matasteses por via embólica:Após penetração na veia ou vaso linfáticodestaca-se um êmbolo que viaja até um local defácil saída, invadindo a partir daí um localsecundário.Vasos sanguíneosDa veia o êmbolo passa ao coração e desteao pulmão que invade por acção deenzimas e de factores de motilidade;O fígado torna-se um local secundário porinvasão pela veia porta a partir doestômago e dos intestinos
  17. 17. Fisiopatologia humana – invasão tumoral (cont.)Os êmbolos tumoraistransportados pelacorrente sanguíneaalojam-se muitas vezesnos pulmões ondeformam tumoressecundários. Aexcepção envolveembolos com origemno trato GI, os quaistendem a alojar-se nofígado
  18. 18. Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)
  19. 19. Fisiopatologia humana – Neoplasia: invasão tumoral (cont.)Vasos linfáticos• Do crescimento do tumor nosnódulos linfáticos resultam êmbolosque atingem outros nódulos;• O crescimento do tumor bloqueia ofluxo linfático no nódulo, libertando-se êmbolos que viajam por canaissecundários para outros locais;• Os êmbolos libertados no nóduloviajam a jusante e entram nacorrente sanguínea.Metasteses por cavidades (exemplos):• O adenocarcinoma do pâncreasmove-se para o extremo inferior dacavidade pélvica e desenvolve-seno recto;• O neuroblastoma do bulboraquidiano move-se para o espaçosubaracnoideu.Requisitos parao sucesso dasmetastases porêmbolos decélulastumorais
  20. 20. Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos dos tumoresPressão local sobre os vasossanguíneos – reduz a irrigação;Destruição do parênquima comlibertação de enzimas que destroemos tecidos;Ligação de estruturas comrestrição dos movimentos(respiratórios ou peristálticos);Obstrução e compressão depassagens importantes (vasos,brônquios, esófago, ureteres, uretra,aqueduto cerebral, ducto biliar, etc.);Associados à infecção:Supressão geral do sistemaimunitário e da produção deneutrófilos e mastócitos pelamedula óssea;Danos na função de barreiraInvasão tumoraldo coração apartir do pulmãoe junção dos doisórgãos comrestrição demovimentoCrescimentotumoralobstrutivo dofluxo sanguíneo,mais acentuadona veia
  21. 21. Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos dos tumores (cont.)Anemia• Dano directo nos vasos com sangramento (ex. carcinomas GI)• Baixa de produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela medula óssea(supressores tumorais, radioterapia, quimioterapia) e de factores de coagulação pelofígado;• Hemólise autoimune por indução tumoral (leucemia, linfomas).Dor tumoral• Invasão de ossos (fracturas) e nervos;• Obstrução com distensão de órgãos ocos;• Invasão da medula espinal com compressão – glioma e meningioma.Caquexia: impacto cumulativo dos vários efeitos do tumor• Fraqueza, febre, palidez (infecção e anemia)• Perda de peso, anorexia (utilização de proteína muscular como fonte energética,deficiente absorção, factor necrótico tumoral alfa (α-TNF), dor, ansiedade, depressão)
  22. 22. Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos hormonaisT. benignos ou malignos fracamente anaplásicos – induzem hipersecreção hormonal• Adenoma das células beta - induz hiperinsulinismo e hipokaliemia(coma);• Adenoma do cortex suprarenal – induz hipersecreção de aldoesterona (HT,retenção de Na+e H2O, hipokaliemia).Secreção ectópica• Carcinoma do pulmão (produção de insulina, PH, ADH, ACTH);• Tumores do rim (PH, ACTH).
  23. 23. Fisiopatologia humana – Neoplasia: efeitos locais esistémicos do crescimento tumoral
  24. 24. Fisiopatologia humana – Neoplasia: principais factores depotencial carcinogénicoQuímicos• Hidrocarbonetos policíclicos (alcatrão cigarro- pulmão)• Aminas aromáticas (indústria corantes e borracha – urotélio)• Nitrosaminas sistema GI• Agentes alquilantes (acção directa sobre o ADN)Virais• Epstein-Barr (Lintoma de Burkitt; carcinoma nasofaringeo)• Hepatite B (Carcinoma hepato-celular)• Papilomavirus(carcinoma cervical; alguns carcinomas da pele)• HTLV-l (Lintoma das células T)Irradiação ou substâncias radioactivasHormonas• Estrogéneos, Testosterona• CitoquinasFibras de Amianto (Asbestos)Factores Dietéticos: muita gordura e pouca fibra
  25. 25. Fisiopatologia humana – Neoplasia: epidemiologia efactores pré-neoplásicosEpidemiologia da neoplasia: agentes identificados com o desenvolvimento da neoplasia naespécie humana• Carcinoma do pulmão – tabagismo;• Carcinoma do cervix – múltiplos parceiros sexuais;• Carcinoma da bexiga – indústria da borracha;• Carcinoma do fígado – micotoxinas (Asperg. flavus);• Carcinoma da tiróide – exposição a radiação ionizante;Factores ou condições pré-neoplásicas: condições ou doenças não neoplásicas asquais, no entanto, encerram um risco acrescido de desenvolvimento de neoplasia.• Hiperplasia endometrial ou da mama – carcinoma do endométrio ou carcinoma da mama;• Gastrite crónica – carcinoma do estômago;• Colite crónica – carcinoma do colon;• Cirrose hepática – carcinoma hepatocelular;• Tiroidite auto-imune – linfoma da tiróide.
  26. 26. Fisiopatologia humana – Neoplasia: imunplogia eterapêuticaImunologia tumoral• Estudos recentes mostraram um aumento poucosignificativo de tumores em imunodeficientes(defeito genético, imunosupressão e SIDA),traduzindo a pouca eficácia antitumoral do s.imunológico;• A resposta imunológica a antigénios tumorais éusada para diagnóstico de tumores: antigéniocarcioembriónico (CEA) para tumores dospulmões, pâncres e GI; alfa-fetoproteina (AFP)para hepatomas primários e antigénio prostáticoespecífico (PSA) para tumores da próstata.Terapêutica antitumoral• A dificuldade em remover ou destruir o tecidoneoplásico com preservação das células normaisreduz o sucesso do tratamento e implica efeitoscolaterais desagradáveis;• Esta terapêutica baseia-se na remoção do tecidoneoplásico ou na sua destruição com radiações,agentes químicos ou imunológicos (BCG, IL-2) deforma isolada ou combinada.
  27. 27. Fisiopatologia humana – Neoplasia: radiosensibilidade equimiosensibilidade
  28. 28. Fisiopatologia humana – Neoplasia: estagiamento tumoral -classificação pelo sistema TMN• As letras T, N e M referenciam, respectivamente, o Tamanho do tumor, o grau dedesenvolvimento dos Nódulos linfáticos e o grau de Metastese do tumor;• Os subíndices numéricos 0, 1, 2.3 ..., graduam a intensidade das característicasreferenciadas pelas letras.T1N0M0 T2N1M0 T3N2M1
  29. 29. Fisiopatologia humana – Neoplasia: graduação tumoralCaracterísticas histológicas: grau dedifererenciação, extensão dopleomorfismo e frequência das mitosesI - Células muito diferenciadas, bemordenadas e com poucas ou nenhumasmitoses visíveis;IV – Células pouco diferenciadas(anaplásicas), pleomórficas e com muitasmitoses visíveis;II e III – Malignidade intermédia entreestes dois extremos.Um grau baixo indica um tumor decrescimento lento com baixa tendência deinvasão e metástese e portanto com bomprognóstico, o qual é menos optimistapara os tumores de grau III e IV.
  30. 30. Fisiopatologia humana – Neoplasia: oncogénese• Por lesão cromossomal irreversível acélula escapa aos controlos decrescimento, desenvolvendo-se tecidoneoplásico;• A transmissão genética directa daneoplasia é rara (retinoblastoma),mas há factores familiares maldefinidos que favorecem a emergênciade alguns tumores (cancer da mamapré-menopáusico);• O processo oncogénico resulta daexposição a um agente iniciador quepredispõe o ADN para os efeitos dopromotor, o qual favorece a formaçãodo tumor;• A lesão do gene p53 que codifica paraa proteína reguladora da divisão celularlevaria à desregulação(?).Iniciação epromoção naOncogénese;E* representa opapel dasrespostasenzimáticasadaptativas naluta contra osefeitos doiniciador.
  31. 31. Fisiopatologia humana – Neoplasia: causas dos tumoresHá fortes evidências de que os tumores são causados por dano genético:Os neoplasmas apresentam alterações características nos seus genes que não sãoencontradas nas células vizinhas normais e quando estes genes alterados são isolados eintroduzidos em células normais detectam-se nestas propriedades neoplásicas;Vários (provavelmente cinco ou mais), genes tem que ser alterados para tornar uma célulanormal em neoplásica. As mutações ocorrem em genes que normalmente regulam adivisão celular e a arquitectura dos tecidos. Por exemplo, um receptor para um sinal deestimulação do crescimento celular pode sofrer uma mutação de que resulte estimulaçãopermanente da divisão celular ou então uma proteína que habitualmente bloqueia a divisãocelular pode deixar de o fazer porque o seu gene foi suprimido.As alterações genéticas encontradas em neoplasmas podem ser classificadas comomutações dominantes ou recessivas, sendo designadas, respectivamente, por oncogenes egenes supressores tumorais.As células neoplásicas têm sistemas de reparação ou protecção de danos no ADN, tendoque acumular suficientes mutações para se tornarem malignas.Alguns indivíduos são predispostos ao desenvolvimento do câncer porque herdaram umamutação genética num oncogene ou num gene supressor, ou ainda um defeito nareparação do ADN.
  32. 32. Fisiopatologia humana – Neoplasia: agentes causaisA incidência do câncer varia entre as populações humanas e muita desta variação pareceser ambiental. Os agentes que reconhecidamente causam o câncer incluem mutagéniosquímicos, radiação ultravioleta ou radiação ionizante, mas também uma grande variedadede agentes químicos não mutagénicos, certos vírus e outros agentes ou circunstâncias quecausam aumento da renovação celular, tal como, por exemplo, inflamação crónica.Os agentes carcinogénicos são na maior parte dos casos substâncias químicas inertes atéserem activadas pelo metabolismo. Tipicamente, são moléculas lipofílicas que sãometabolizadas nas células para se tornarem derivados mais hidrossolúveis e quimicamentemais reactivas. Alguns carcinogénios apresentam especificidade de tecido ou de espécie,devido principalmente a variações metabólicas.A radiação ionizante origina na célula radicais livres que reagem com o ADN, o qual podeigualmente ser danificado por mutagénios químicos. Tais danos podem, muitas vezes, masnem sempre, ser reparados.As circunstâncias ou agentes químicos não mutagénicos que ajudam no desenvolvimentodo câncer, sem provocarem directamente mutações, são designados por promotores(hormonas da pílula contraceptiva/câncer da mama, asbestos/câncer da pleura, fumo docigarro/câncer do pulmão), os quais podem, por exemplo, aumentar a divisão celular oupermitir que as células mutantes escapem da influência restritiva das células vizinhas.
  33. 33. Fisiopatologia humana – Neoplasia: taxas de sobrevivênciaTUMORES MALIGNOS - TAXAS DE SOBREVIVÊNCIA AOS 5 ANOS (%)Tipo de tumor Raça branca Raça negraTiróide 96 93Melanoma 89 66Cervix uterina 72 60Corpo uterino 86 61Mama 88 73Laringe 66 54Próstata 98 93Bexiga 82 65Linfoma de Hodkin 85 77Colon – recto 63 53Rim 62 60Linfoma não Hodkin 56 46Ovário 53 53Mieloma múltiplo 30 33Leucemia 47 38Estômago 21 20Pulmões 15 12Esófago 15 8Pâncreas 4 4

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