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  • 1. 70 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 Gerson Ricardo de S. Domingues Doutor em Medicina pela Universidade deAachen (Alemanha/ UFRJ). Professor do Departamento de Clínica Médica da Universidade Gama Filho e Faculdade de Medicina Souza Marques. Médico da 18ª Enfermaria da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Aline Gonçalves Leite Domingues EspecialistaemGastroenterologiapelaFederaçãoBrasileiradeGastroenterologia. Especialista em Endoscopia Digestiva pela PUC-RJ ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO Esofagite eosinofílica Eosinophilic oesophagitis INTRODUÇÃO Esofagiteeosinofílica(EE)éumadoençabemdocumen- tada em crianças, porém a sua apresentação em adultos só recentemente ganhou reconhecimento como uma enti- dade clínica distinta. AEE em adultos foi descrita pela pri- meira vez por Lee, em 1985, e posteriormente porAttwood et al., em 1993. A doença ocorre mais freqüentemente em homens jo- venscomdisfagiaedortorácica,podendoserobservadona história pregressa a presença de atopias e alergias, nos quais a biópsia do esôfago proximal e/ou distal mostrou infiltração eosinofílica da mucosa. As desordens associadas ao eosinófilo podem ser classificadas em primárias e secundárias. O subtipo pri- mário é composto pelas variantes atópicas, não-atópicas e familiar. O subtipo secundário é dividido em dois gru- pos, um composto pelas desordens eosinofílicas sistê- micas e outro pelas desordens não-eosinofílicas (Quadro 1). A forma familiar de EE tem penetrância autossômica dominante e é encontrada em aproximadamente 10% dos pacientes. ETIOPATOGENIA Em indivíduos saudáveis, um pequeno número de eosinófilos é comumente encontrado na mucosa de qua- se todas as partes do trato gastrintestinal, exceto no esôfago. As causas de EE ainda não são bem compre- endidas, mas a alergia alimentar e antígenos inalados têm sido implicados. De fato, a maioria dos pacientes tem evidência de hipersensibilidade a alimentos e aero- alérgenos, entretanto somente a minoria dos pacientes tem história de anafilaxia a alimentos. Outra teoria sugere que a inflamação eosinofílica do esôfago esteja ligada com a inflamação pulmonar. Esta teoria está baseada no achado de que a exposição de alérgenos específicos ou de linfócito TH2 citocina IL-13 ao pulmão de camundongos induz à EE experimental. Em adição, pacientes com EE comumente apresentam variações sazonais na intensidade dos seus sintomas. Outrossim, células T e mastócitos também são encon- trados em número aumentado em biópsias de mucosa esofagiana, sugerindo a inflamação crônica associada ao TH2. Consistente com estas observações, a hiperex- pressão da IL-5 induz à EE e a neutralização da T152 citocina IL-5 bloqueia completamente a EE em ratos induzida por alérgenos ou IL-13. EPIDEMIOLOGIA A incidência e a prevalência da EE é desconhecida. A enfermidade afeta mais homens do que mulheres e Quadro 1 Diagnóstico diferencial da EE Primária • Atópica • Não-atópica • Familiar Secundária • Desordens eosinofílicas • Gastroenterite eosinofílica • Síndrome hipereosinofílica • Desordens não-eosinofílicas • Iatrogênica • Infecção • DRGE • Leiomiomatose esofagiana • Esclerose sistêmica
  • 2. JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro,v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 71 mais crianças do que adultos. Embora a EE possivel- mente continue subdiagnosticada, nos últimos anos o número de casos de EE parece estar aumentando, não obstante esta observação pode estar sendo influencia- da pelo maior reconhecimento da doença entre os adul- tos pelos gastroenterologistas e patologistas, estes úl- timos, especificando o número de eosinófilos visuali- zados nas biópsias da mucosa esofagiana, aspecto de fundamental importância para o diagnóstico. DIAGNÓSTICO 1. Apresentação clínica A apresentação clínica da EE em crianças é seme- lhante aos sintomas associados com a doença do reflu- xo gastroesofágico. Sintomas característicos incluem vô- mitos, regurgitação, pirose, dor epigástrica e recusa à alimentação; adolescentes freqüentemente se queixam de disfagia. Os sintomas podem estar presentes por anos, mas a sua característica intermitente pode tornar o diag- nóstico de EE difícil.Aproximadamente 50% das crianças com a doença também exibem outros sinais de alergia, incluindo broncoespasmo, rinite alérgica e equizema. Usualmente, existe uma forte história familiar de aler- gia alimentar e outras desordens alérgicas. Nos adultos, o diagnóstico ocorre habitualmente entre a 3ª e a 4ª dé- cada de vida, embora os sintomas freqüentemente este- jam presentes já por um longo período de tempo.A rela- ção homem:mulher é de 4:1. É comum a história pessoal ou familiar de asma, rinite alérgica, dermatite atópica, alergia a drogas e alimentos. Os exames complementa- res revelam eosinofilia no sangue periférico, níveis séricos aumentados de IgE em 20% a 60% dos pacientes.e tes- tes cutâneos e testes RAST (radioallergosorbent) positi- vos para alergia. Os principais sintomas são disfagia para alimentos sólidos, impactação do bolo alimentar, pirose, dor torácica, dor abdominal inespecífica. EXAMES COMPLEMENTARES Endoscopia digestiva alta (EDA) Conquanto a EDA nos pacientes com EE freqüen- temente seja normal, a sua realização é de fundamental importância uma vez que é possível a observação de le- sões da mucosa que podem sugerir o diagnóstico e, prin- cipalmente, viabiliza a realização de biópsias do esôfago proximal e distal para que seja realizada a contagem de eosinófilos. Os principais achados endoscópicos são: • Estenoses, muitas vezes em esôfago proximal • Formações anelares do esôfago - "esôfago enru- gado" (Figura 1) • Erosões lineares longitudinais (Figura 2) Fig. 1. Esôfago anelado Fig. 2. Erosões lineares Fig. 3. Placas brancas (micro- abscessos de eosinófilos) • Placas brancas - microabscessos de eosinófilos (Figura 3) • Ulcerações • Pólipos • Fragilidade da mucosa esofagiana Biópsia da mucosa esofagiana Para o diagnóstico definitivo da EE é necessário a identificação de infiltrado eosinofílico isolado no esôfago, quer seja no seu terço proximal ou distal. Uma revisão ESOFAGITE EOSINOFÍLICA
  • 3. 72 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 GERSON RICARDO DE S. DOMINGUES E ALINE GONÇALVES LEITE DOMINGUES • Contrações terciárias - observadas pelas forma- ções anelares no esôfago (Figura 7). Testes cutâneos A avaliação da EE inclui uma extensa avaliação do perfil alérgico dos pacientes com o objetivo de detectar sensibilização a alimentos ou aeroalérgenos por meio de testes cutâneos ou testes RAST. Um estudo recente su- gere que a avaliação da sensibilização à proteína do ali- mento por meio de testes cutâneos com patch de libera- ção retardada aumenta a identificação de alergia alimen- tar quando comparada à utilização isolada de testes cutâneos convencionais. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O principal diagnóstico diferencial da EE é a doença Fig. 4. Infiltrado eosinofílico Fig. 5 - Estenose do esôfago pró- xima Fig. 6 - Esôfago de calibre reduzido Fig. 7 - Esôfago aneladodos estudos realizados nos últimos cinco anos sugere que a maioria dos pacientes com EE tem 25 ou mais eosinófilos por campo de 400x, como demonstrado na Figura 4. Outras anormalidades no estudo histopatológico que podem ser encontrados são os microabscessos eosinofílicos, hiperplasia escamosa e fibrose da lâmina própria. Estudo radiológico O esofagograma pode revelar a presença das seguin- tes anormalidades: • Estenoses - podem ser encontradas na porção proximal ou distal do esôfago e estenderem-se por vários centímetros, causando resistência à passagem do endos- cópio (Figura 5). • Esôfago de calibre reduzido - definido como um esôfago de diâmetro interno reduzido e com pouca distensibilidade, observado durante a seqüência de deglutições do meio de contraste baritado (Figura 6).
  • 4. JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro,v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 73 do refluxo gastroesofágico (DRGE). Na DRGE, o número de eosinófilos encontrados é pequeno, habitualmente entre 1 e 7 eosinófilos (Quadro 2). É importante ressaltar que a presença da DRGE não exclui o diagnóstico de EE ou alergia alimentar. A gastroenterite eosinofílica é entidade clínica distinta da EE com abordagem terapêutica própria, sendo a nos- sa rotina biopsiar o estômago e o duodeno durante a EDA de todos os pacientes com suspeita diagnóstica de EE. A infiltração eosinofílica intra-epitelial pode também ser observada nas infecções parasitárias, nas reações induzidas por drogas, na síndrome hipereosinofílica, na leiomiomatose esofagiana e na esclerose sistêmica (Quadro 1). TRATAMENTO O tratamento de supressão ácida quer seja medica- mentoso,comautilizaçãodeinibidoresdabombadeprótons ou cirúrgico, pela fundoplicatura, não é eficaz na EE. Existem basicamente duas modalidades de tratamen- to para a EE. Podemos bloquear a resposta inflamatória na mucosa com a administração sistêmica ou tópica de drogas antiinflamatórias ou eliminar os alérgenos que fun- cionam como gatilho para incitar a resposta inflamatória que, na atualidade, é feito pela manipulação da dieta ofe- recida ao paciente. Dieta Evitar alimentos e/ou aeroalérgenos identificados nos testes alérgicos está freqüentemente indicado nos pacientes com EE por atopia. Embora este tipo de dieta melhore os sintomas e seja capaz de reduzir o número de eosinófilos em biópsias da mucosa esofagiana de paci- entes com EE, muitas vezes esta medida é insatisfatória ou do ponto de vista práti- co, impossível, sobretudo quando os pa- cientes apresentam sensibilização a vári- os alérgenos. Muitas vezes a identifica- ção destes alimentos é difícil e os pacien- tes, com freqüência, não conseguem correlacionar seus sintomas com a ingestão de alimento específico. Isto ocor- re porque a antigenicidade na EE está li- gada a uma resposta de hipersensibilidade retardada ou mista. Foi demonstrado em estudos recentes que a recorrência dos sintomas após a ingestão de antígenos que causam a EE pode levar vários dias, ou até semanas, para o seu surgimento. Além disto, os testes alérgicos cutâneos ou o teste RAST têm valor limitado na maioria dos paci- entes com EE, uma vez que, embora um alimento possa ter sido identificado, podem existir vários outros (não tão facilmente identificados) que também podem contribuir para a EE.Assim, o uso isolado da dietoterapia pode não ser medida suficiente para a remissão da doença. As dietas elementares ou de eliminação, estritamen- te não-alérgicas, em geral, são de custo elevado, não são bem toleradas pela via oral, necessitando usualmen- te do uso de sonda naso-entérica ou confecção de gas- trostomia para que o aporte calórico adequado seja al- cançado. Contudo, existe um grupo de pacientes com boa acei- tação às restrições dietéticas, e que com a eliminação do estímulo antigênico que resulta em diminuição da in- flamação, relata melhora dos seus sintomas. As linhas gerais da conduta dietética são enumera- das abaixo e a tabela para a reintrodução dos alimentos está listada no Quadro 3. 1. Remover os alimentos agressores conforme tes- tes alérgicos ou história clínica. 2. Opção alternativa: se nenhum alimento é identifi- cado, remover os que mais provavelmente apresentem alergenos (leite, soja, ovo, trigo, noz). 3. Repetir biópsia da mucosa esofagiana em 4 a 6 semanas. 4. Se a biópsia for anormal, iniciar dieta elementar ESOFAGITE EOSINOFÍLICA Quadro 2 Comparação entre EE e DRGE Aspectos característicos EE DRGE Clínicos Prevalência de atopia Muito alta Normal (possivelmente ) Prevalência de sensibilização alimentar Muito alta Normal (possivelmente ) Sexo prevalente Masculino Nenhum Dor abdominal e vômitos Comum Comum Impactação alimentar Comum Incomum Exames complementares pH-metria esofagiana Tipicamente normal Anormal Erosões lineares à EDA Muito comum Ocasional Histopatologia Envolvimento do esôfago proximal Sim Não Envolvimento do esôfago distal Sim Sim Hiperplasia epitelial Muito aumentada Aumentada Níveis de eosinófilos na mucosa > 20/campo 0-7/campo Tratamento IBP Resposta irregular Resposta adequada Glicocorticóides Resposta adequada Sem resposta Eliminação de antígenos alimentares específicos Por vezes, resposta satisfatória Sem resposta Dieta elementar Por vezes, resposta satisifatória Resposta inadequada
  • 5. 74 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 GERSON RICARDO DE S. DOMINGUES E ALINE GONÇALVES LEITE DOMINGUES 5. Se a biópsia for normal, re-introduzir alimentos (1 por vez) a cada 5 a 7 dias • Se os sintomas recorrerem, retire o alimento, caso contrário, acrescente 2 a 3 alimentos. • Na ausência de sintomas, a repetição da biópsia é necessária para documentar a continuação da resolução da doença. • Repetir biópsias endoscópicas da mucosa esofagiana após quatro semanas para evidenciar resolu- ção da doença. • Após resolução, reintroduzir um novo alimento cada 5 a 7 dias (Quadro 3). • Se os sintomas não se desenvolverem, repetir biópsias endoscópicas após a reintrodução dos grupos de 5 alimentos. • Se houver recorrência da presença de eosinófilos na biópsia, remover o último alimento introduzido. Tratamento medicamentoso O uso sistêmico ou tópico de corticóides tem obtido sucesso no manejo dos pacientes e é a forma mais efi- caz de tratamento da doença. É recomendado o uso do corticóide por via oral para os pacientes que apresentam quadros mais graves, com disfagia importante. Adroga a ser utilizada é a metilprednisolona na dose de 1,5 mg/kg duas vezes por dia por quatro semanas, reduzindo-se en- tão a dosagem de forma gradual duran- te um período de seis semanas até a suspensão da droga. Habitualmente, os sintomas melhoram em uma semana. Com o objetivo de se evitar os efei- tos colaterais que resultam do uso crô- nico de corticóide sistêmico, a maioria dos pacientes pode ser tratada com corticóide de uso tópico, sendo o dipropionato de fluticasona o mais utili- zado. Nestes casos, o corticóide é ad- ministrado na forma de aerosol pela via oral, sendo o paciente orientado a não utilizar o espaçador para a realização dos puffs da fluticasona e, ainda, de- glutir o medicamento para promover a sua deposição na mucosa esofagiana. A dose pode variar conforme a gravida- de do caso e o nível de resposta do paciente. É sugerido o uso de 2 puffs de fluticasona, duas vezes por dia, du- rante um período de seis semanas. Os pacientes devem ser instruídos a evitar alimentos ou líquidos por um período de 30 minutos após a administração da fluticasona e lavar a cavidade oral para diminuir o risco de candidíase oral. Um estudo não-controlado, envelope aberto, demons- trou que após a utilização tópica de corticóide ocorreu melhora dos sintomas e houve diminuição dos níveis de eosinófilos e linfócitos CD8+ na mucosa do esôfago proximal e distal.Aexemplo do tratamento com corticóide sistêmico, a melhora dos sintomas também começa a ocorrer dentro de uma semana após o início do tratamen- to. Atoxicidade associada com o corticóide tópico, como, por exemplo, supressão adrenal, é improvável de ser ob- servada, uma vez que a droga tem metabolismo hepático após absorção no trato gastrintestinal. Entretanto, um estudo demonstrou que um percentual pequeno de paci- entes desenvolveu candidíase esofagiana. Montelukast é um antagonista seletivo que bloqueia o receptor D4 de leucotrienos presente nos eosinófilos, comumente utilizado em pacientes com asma. Devido ao importante papel dos leucotrienos no recrutamento e perpetuação dos eosinófilos na mucosa esofagiana e con- tração da musculatura lisa, este medicamento oferece uma nova alternativa ao tratamento medicamentoso da EE, sobretudo para aqueles que apresentam sintomas recidivantes e necessitam de uso crônico de corticóide. A dose habitual é de 30mg por dia, podendo apresentar Quadro 3 Mapa para a reintrodução de alimentos em pacientes com EE A B C D Vegetais (não- leguminosos) Cenoura, abóbora, batata doce, batata, vagem, brócolis, alface Frutas cítricas Laranja, grapefruit, limão, lima Legumes Feijão-de-lima, grão- de-bico, feijão branco / preto / vermelho Milho Frutas (não-cítricas, não-tropicais) Maçã, pêra, pêssego, ameixa, damasco Frutas tropicais Banana, kiwi, abacaxi, manga, papaya, goiaba, abacate Grãos Arroz, aveia, cevada, centeio Ervilha Melões Cantaloupo, Melancia Carnes Cordeiro, frango, peru, porco Amendoim Bagas Morango, amora, framboesa, cereja Peixe / crustáceos Trigo Tree nuts Amêndoa, noz, avelã, castanha-do-Pará, noz-pecã Carne de vaca Soja Ovo Leite Cada novo alimento deve ser introduzido a cada cinco dias, começando com os alimentos da coluna A. Quando vários alimentos da coluna A foram introduzidos, alimentos da coluna B podem ser introduzidos da mesma maneira, progredindo para os alimentos das colunas C e D. Alimentos com conhecida sensibilidade devem ser evitados.
  • 6. JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro,v.6, n.2, p.70-75, out./dez. 2006 75 efeitos colaterais como mialgia e náusea. Embora a dro- ga não diminua o número de eosinófilos na mucosa esofagiana, é capaz de reduzir a resposta inflamatória, induzindo à melhora sintomática e reduzindo a necessi- dade de utilização do corticóide sistêmico. A interleucina-5 é uma citocina que regula vários pro- cessos associados com o eosinófilo. Estes incluem eosinofilia antígeno-induzida, liberação de eosinófilos na medula óssea, sobrevivência tissular dos eosinófilos e ativação eosinofílica. Em estudo preliminar ainda em fase I/II em quatro pacientes com síndrome hipereosinofílica, dentre eles um com EE e pobre resposta à restrição dietética e uso de corticóide, foi utilizado o Mepolizumab, um anticorpo monoclonal humanizado contra a interleucina-5. Foi demonstrado que após o seu uso hou- ve melhora expressiva dos sintomas e redução do núme- ro de eosinófilos à observação da mucosa esofagiana. Não obstante resultados preliminares tenham sido ani- madores, mais estudos são necessários para a determi- nação da sua eficácia clínica. CONCLUSÃO A EE é doença causada por infiltração eosinofílica da mucosa esofagiana, apresentando no adulto como prin- cipal manifestação clínica a disfagia. A longo prazo e se não tratada pode evoluir com complicações como lesões inflamatórias da mucosa esofagiana, estenose e distúrbi- os funcionais do esôfago. Pode requerer tratamento pro- longado com corticóide e restrição dietética e os pacien- tes apresentam risco maior para o desenvolvimento de outros distúrbios hipereosinofílicos do trato gastrintestinal. LEITURARECOMENDADA Alam R, Busse WW. The eosinophil - Quo vadis? JAllergy Clin Immunol 2004; 113: 38-42. Atwood SEA, Syrk TC, Demeester TR, et al. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathological syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38:109-16. Atwood SEA, Lewis CJ, Bronder CS, et al. Eosinophilic oesophagitis: a novel treatment using Montelukast. Gut 2003; 52:181-5. Croese J, Fairley SK, Masson JW, et al. Clinical and endoscopic features of eosinophilic esophagitis in adults. Gastrointest Endosc 2003; 58: 516-22. Desal TK, Stecevic V, Chang C, et al. Association of eosinophilic inflammation with esophageal food impaction in adults. Gastroint Endosc 2005; 61:795-801. Garrett JK, Jameson SC, Thomson B, et al. Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. JAllergy Clin Immunol 2004; 113:115-9. Heine RG. Pathophysiology, diagnosis and treatment of food protein- induced gastrointestinal diseases. Curr OpinAllergy Clin Immunol 2004; 4:221-9. Katzka DA. Eosinophil: the new lord of (esophageal) rings. Gastrointest Endosc 2005; 61: 802-3. ESOFAGITE EOSINOFÍLICA Lee R. Marked eosinophilia in esophageal mucosal biopsies. Am J Surg Pathol 1985; 9:475-9. Markowitz JE, Liacouras CA. Eosinophilic esophagitis. Gastroenterol Clin N Am 2003; 32:949-66. Parfitt JR, Gregor JC, Suskin NG, et al. Eosinophilic esophagitis in adults: distinguishing features from gastroesophageal reflux disease: a study of 41 patients. Modern Pathology 2006; 19:90-6. Potter JW, Saeian K, Staff D, et al. Eosinophilic esophagitis in adults: An emerging problem with unique esophageal features. Gastrointest Endosc 2004; 59:355-61. Remedios M, Campbell C, Jones DM. Eosinophilic esophagitis in adults: clinical, endoscopic, histologic findings, and response to treatment with fluticasone propionate. Gastrointest Endosc 2006; 63:3-12. Rothemberg ME, MishraA, Collins MH, et al. Pathogenesis and clinical features of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:891-4. Rothemberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders. JAllergy Clin Immunol 2004; 113: 11-28. Simon D, Marti H, Heer P, et al. Eosinophilic esophagitis is frequently associated with IgE-mediated allergic airway diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:1090-2. Straumann A, Rossi L, Simon H, et al. Fragility of the esophageal mucosa:Apathognomonic endoscopic sign of primary eosinophilic esophagitis? Gastrointest Endosc 2003;57:407-12. straumann A, Begingler C. Eosinophilic esophagitis: the endoscopist's enigma. Gastrointest Endosc 2006;63:13-5. Zimmerman SL, Levine MS, Rubesin SE, et al. Idiopathic eosinophilic in adults: the ringed esophagus. Radiology 2005; 236:159-65. Endereço para correspondência Dr. Gerson Ricardo de S. Domingues Rua Eduardo Guinle, 48 / 504 – Botafogo 2260090 – Rio de Janeiro-RJ