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  • What is PAH? PAH is a syndrome characterised by a progressive increase in pulmonary vascular resistance (PVR), which leads to right ventricular overload and eventually to right ventricular failure and premature death. 1 Increased PVR is related to a number of progressive changes in the pulmonary arterioles, including vasoconstriction, obstructive remodelling of the pulmonary vessel wall through proliferation in the various layers of the blood vessel wall (smooth muscle cell and endothelial cell proliferation), inflammation and in-situ thrombosis. If untreated, PAH carries a very poor prognosis with a median survival of 2.8 years after diagnosis 2 . This survival figure is comparable with some malignancies. References Sitbon et al. Circulation 2005; 111 : 3105-3111. 2. D’Alonzo GE, Barst RJ. Ann Intern Med 1991; 115 : 343-349.
  • PAH: histopathology The main histological features of PAH include medial hypertrophy, intimal thickening, adventitial thickening, plexiform lesions and in-situ thrombosis. The plexifom lesion represents a focal proliferation of endothelial and smooth muscle cells resulting in a complex 3-Dimensional deformation of the vessel and is pathognomonic of PAH.
  • PAH: definition PAH is defined as a sustained elevation of mean pulmonary arterial pressure (mPAP) of > 25 mmHg at rest or > 30 mmHg while exercise in the presence of a normal pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) of  15 mmHg. 1 The earliest symptom of PAH is often dyspnoea experienced on physical exertion. Other symptoms may include syncope or near syncope and fatigue. 1,2 Chest tightness and pain similar to angina may occur, particularly on physical exertion. In severe disease, signs of right heart failure (RHF) may emerge. References Gali è N et al. European Heart Journal . 2004;25:2243-2278. Gaine SP, Rubin LJ. Lancet 1998; 352 : 719  725. Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl S) : 40S  47S.
  • Early diagnosis and therapeutic intervention is therefore crucial. Marked improvements in prognosis and survival have been shown for patients who begin targeted therapy in a less severe stage (WHO FCI/II) of PAH compared with those in a more severe stage (WHO FCIII/IV). 5 References D'Alonzo GE, Barst RJ et al. Ann Intern Med 1991; 115 :343-349. Kato I, Severson RK and Schwartz AG. Cancer 2001; 92: 2211-2219. Bjoraker JA, Ryu JH et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 :199-203. Gaine SP, Rubin LJ. Lancet  1998; 352 : 719  725. Humbert M, Sitbon O et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-1030. Sitbon O, Humbert M et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40 :780-788.
  • PAH: how is it treated? Treatment options have progressed considerably in the last decade, especially those which target the underlying mechanisms of the disease. The main medical treatment options for patients with PAH are: 1 Treatments that are routinely used but with little evidence of an impact on the disease: anticoagulants , such as warfarin, to address the observed thrombotic changes and potential predisposition in the pulmonary microcirculation for in-situ thrombosis, diuretics , for treatment of right heart failure, oxygen therapy , to maintain oxygen saturation at > 90% at all times and calcium-channel blockers (CCBs) . However, less than 10% of IPAH patients benefit from CCBs therapy. This figure is even lower in other forms of PAH. If not used in appropriate candidates (patients with demonstrated vasoreactivity during right heart catheterisation), CCBs can decrease cardiac output and systemic vascular resistance without any improvement in PAP and PVR and therefore may be deleterious. 2 References Humbert H et al. N Engl J Med 2004; 351 : 1425-1436. 2. Sitbon O et al. Circulation 2005; 11 : 3105-11.
  • Treatments that have been specifically studied in PAH: endothelin receptor antagonists - endothelin is implicated in the pathogenesis of PAH through actions on the pulmonary vasculature. Endothelin is found to be elevated in patients with PAH and levels of endothelin are directly related to disease severity and prognosis. Endothelin receptor antagonists (ERAs) are oral treatments that either block the ET A receptor alone or both the ET A and ET B receptors, 1,2 prostacyclin analogues - may be delivered by continuous intravenous or subcutaneous infusion or via an intermittent nebuliser. 3 To date, oral agents have shown limited effectiveness and phosphodiesterase 5 inhibitors -induce relaxation and antiproliferative effects on vascular smooth muscle cells by preventing the reduction in levels of cGMP. 4 In very severe cases surgical options may be considered: balloon atrial septostomy  and heart and lung transplantation.   However, the use of transplantation is constrained by the limited number of donor organs. References Channick RN et al.  Lancet 2001; 358: 1119-23. Galie et al. European Heart Journal 2004; 25 : 2243-2278. Humbert H et al. N Engl J Med 2004; 351 ; 1425-36. 4. Galiè N et al. N Engl J Med 2005; 353 : 2148-57.
  • PAH: Screening high risk populations The key to early diagnosis is introducing screening for high risk patient populations if they are asymptomatic. High risk patient populations include: Family members of a patient with familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH) Patients with systemic sclerosis (SSc) Patients with HIV Patients with portopulmonary hypertension (PoPH) International guidelines now recommend annual screening high-risk groups with Doppler echocardiography. 1-3 Doppler echocardiography is currently the most effective method for screening, however, for a definitive diagnosis right heart catheterisation has to be performed. References Hachulla E and Coghlan JG. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1009-1014. Galiè N, Torbicki A, Barst RJ, et al. European Heart Journal 2004; 25 :2243-2278. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Chest 2004; 126 :14S-34S.
  • Echocardiography Echocardiography is one of the techniques available in the screening and subsequent diagnosis of PAH. Compared with a normal heart, the heart of a PAH patient shows considerable enlargement of the right ventricle, a decrease in the size of the left ventricle and an abnormal septal configuration that is consistent with right ventricular overload.
  • Echocardiography: its value as a screening tool Transthoracic Doppler-echocardiography (TTE) is able to estimate pulmonary arterial systolic pressure, which is equivalent to right ventricular systolic pressure in the absence of pulmonary outflow obstruction, and can provide additional information about the cause and consequences of PH, including right and left ventricular dimensions and function, heart valve abnormalities, right ventricular ejection and left ventricular filling characteristics and presence of a pericardial effusion. In the initial investigation of patients with PAH it is important to obtain adequate images of the right heart . Pulmonary arterial pressure can be estimated from the tricuspid regurgitant jet. References Galie et al. European Heart Journal 2004; 25: 2243-2278.
  • Right heart catheterisation: the diagnostic gold standard While echocardiography and chest X-ray are useful in the overall evaluation of a patient, right heart catheterisation is required to confirm a diagnosis of PAH 1 , to assess the severity of haemodynamic impairment and to test the vasoreactivity of the pulmonary circulation. As described in earlier slides, PAH is defined as an mPAP of > 25 mmHg at rest and > 30 mmHg with exercise but with a PCWP of  15 mmHg. PVR is also > 3 Woods units. 1 References Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl S) : 40S  47S.
  • Right heart catheterisation: the diagnostic gold standard This diagram shows the relative positions of the catheter to record standard haemodynamic measurements.
  • 6-minute walk test: evaluation of exercise capacity The 6-minute walk test (6-MWT) is reflective of a patient’s ability to exercise. The distance a PAH patient can walk in 6 minutes is a critical endpoint in studies evaluating the benefit of different therapeutic options. To allow meaningful comparisons, it is important that the 6-MWT be performed under supervision according to a standardised protocol. 1 A 30 m corridor should be available, marked at 3 m intervals The patient should rest for at least 10 minutes prior to the test and should not have performed any rigorous exercise within the previous 2 hours The patient should be asked to rate their baseline dyspnoea The patient should be instructed to walk to their maximum capacity but not to run or jog; they should be permitted to rest as necessary The supervisor should count each lap as the patient finishes it The patient should be asked to rate their dyspnoea at the end of the test The test should be repeated at approximately the same time of day on each occasion References ATS. ATS statement: guidelines for the 6-minute walk test. Am J Crit Care Med 2002; 166 : 111  117.
  • Transcript

    • 1.
      • Tutti questi sintomi possono aiutare a sospettare l’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP), ma per un paziente affetto da Sclerosi Sistemica (SSc) possono NON ESSERE i primi sintomi.
      • La IAP dovrebbe essere considerata nella gestione quotidiana dei pazienti affetti da SSc ed un accurato screening è la chiave per stabilire una diagnosi precoce.
      • Linee guida internazionali consigliano controlli annuali con ecocardiogramma con metodo Doppler. Tuttavia la cateterizzazione cardiaca destra é ancora l’unico metodo per una diagnosi definitiva.
      lpertensione Arteriosa Polmonare ? www.sclerosistemica.info
        • Stanchezza ingiustificata?
        • Affanno di respiro per minimi sforzi?
        • Svenimenti?
        • Fiato corto?
        • Dolore al petto?
        • Mani e piedi gonfi?
    • 2. Cos’è l’ lpertensione Arteriosa Polmonare (IAP)
      • IAP è una sindrome caratterizzata da un progressivo aumento della resistenza vascolare polmonare
        • -porta ad un sovraccarico del ventricolo destro
        • -può causare insufficienza ventricolare destra spesso causa di decesso prematuro 1
        • -Se non trattata, la sopravvivenza media è di 2,8 anni 2 che è comparabile con alcune neoplasie
      • L’aumento della resistenza vascolare polmonare è correlato ai cambiamenti progressivi nelle arteriole polmonari: -vasocostrizione -rimodellamento ostruttivo della parete dei vasi polmonari -infiammazione -trombosi in situ
      • Sitbon O et al. Circulation 2005
      • D’Alonzo GE et al . Ann Intern Med 1991
      www.sclerosistemica.info
    • 3. IAP: istopatologia www.sclerosistemica.info
    • 4. IAP: definizione
      • Un aumento prolungato della
      • pressione arteriosa polmonare media 1 > 25mmHg a riposo
      • pressione capillare polmonare normale  15mmHg
        • Il primo sintomo è spesso dispnea da sforzo fisico (respiro difficoltoso), n el tempo, i sintomi diventano più gravi e limitano le normali attività quotidiane
      • Altri sintomi possono essere 2,3
        • sincope o similare (improvvisa, completa e transitoria perdita della coscienza)
        • affaticamento
        • edema periferico
        • costrizione toracica
        • dolore toracico da sforzo fisico
      • Galiè et al., Eur Heart J 2009; 30 2493-2537
      • Gaine SP et al. Lancet 1998
      • Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004
      www.sclerosistemica.info
    • 5. IAP in Sclerosi Sistemica
      • In Sclerosi Sistemica (SSc), anche conosciuta come Sclerodermia, la IAP si riscontra approssimativamente in 1 paziente su 7 1
      • Le complicazioni polmonari, cioè IAP e la Fibrosi Polmonare sono una causa mortale comune nei pazienti affetti da SSc 2
      • Tra i sintomi mancanza di fiato, affaticamento nel movimento e sincopi. Tali sintomi sono comuni anche ad altre patologie respiratorie o cardiache 3,4
      • La IAP dovrebbe essere considerata nella gestione quotidiana dei pazienti affetti da SSc ed un accurato screening è la chiave per stabilire una diagnosi precoce
      • Linee guida internazionali raccomandano di effettuare c ontrolli annuali con ecocardiogramma con metodo Doppler e/o in presenza di mancanza di fiato ingiustificata 5  
      • Hachulla E et al. Ann Rheum Dis 2004
      • Steen V et al .  Ann Rheum Dis 2007
      • Runo JR et al. Lancet 2003
      • McGoon M et al. Chest 2004
      • Galiè et al . Eur Heart J 2004
      www.sclerosistemica.info
    • 6.
      • La patogenesi della SSc è complessa e ancora non del tutto chiara
      • La SSc ha tre caratteristiche cardine:
        • vasculopatia (danni ai dei vasi sanguigni e rimodellamento )
        • infiammazione / attivazione autoimmune
        • fibrosi (formazione o sviluppo di un eccesso di tessuto connettivo fibroso)
      • La disfunzione vascolare sembra essere un evento precoce nella fisiopatologia della SSc ed è al centro delle gravi complicanze
      • La disfunzione vascolare è condivisa da molte delle manifestazioni della Sclerosi Sistemica, tra cui la IAP, la Crisi Renale Sclerodermica e la manifestazione più visibile le Ulcere Digitali Sclerodermiche
      Che cos’è la Sclerosi Sistemica? www.sclerosistemica.info
    • 7.
      • Le disfunzioni vascolari in SSc:
      Che cos’è la Sclerosi Sistemica? www.sclerosistemica.info
    • 8.
      • La IAP può essere Idiopatica (priva di causa nota), ereditaria, causata da farmaci e agenti tossici o associata ad una serie di condizioni che comprendono:
        • l'infezione da HIV,
        • malattie cardiache congenite,
        • anemia emolitica cronica
        • ipertensione portale
        • schistosomiasi
        • e le malattie dei tessuti connettivi, come
          • la Sclerosi Sistemica SSc ed
          • il Lupus Eritematoso Sistemico (LES)
        • Galiè et al., Eur Heart J 2009; 30 2493-2537
      Cos’è l’Ipertensione Arteriosa Polmonare IAP in SSc? www.sclerosistemica.info
    • 9.
      • La prevalenza complessiva di tutti i tipi di Ipertensione Arteriosa Polmonare è circa 30-50 casi per milione 1 ma la prevalenza di IAP in alcuni gruppi a rischio é sostanzialmente più alta.
      • Si pensa che circa il 16% di pazienti affetti da Sclerosi Sistemica SSc svilupperanno la IAP 2
      • I pazienti che sviluppano IAP in SSc hanno una prognosi più severa rispetto a quelli che non sviluppano questa complicanza 3
      • I pazienti affetti da IAP in SSc hanno una prognosi severa rispetto a quelli affetti da IAP Idiopatica con un tasso di mortalità 3 volte superiore 4
        • Peacock AJ . BMJ 2003
        • McGoon M et al. Chest 2004
        • Koh ET et al . Br J Rheumatol 1996
        • Kawut SM et al . Chest 2003
      Cos’è l’Ipertensione Arteriosa Polmonare IAP in SSc? www.sclerosistemica.info
    • 10. Quali sono i sintomi della IAP in SSc?
      • I Sintomi della IAP in SSc sono essenzialmente gli stessi della Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica.
      • Nei pazienti in SSc, è richiesta un’ accurata rivalutazione della storia clinica del paziente. Le ridotte attività quotidiane e l’affanno durante l’esercizio possono non essere sempre il primo sintomo riferito dai pazienti
      • Infatti alcuni pazienti in SSc hanno già ridotto le loro attività quotidiana a causa di problemi di mobilità ( ad esempio coinvolgimento dell’epidermide e problemi articolari) e spesso sono più anziani rispetto ai pazienti con IAP idiopatica
      www.sclerosistemica.info
    • 11. L’importanza della diagnosi della IAP in SSc
      • Se non trattata, la sopravvivenza media è di 2,8 anni che è paragonabile con alcune neoplasie 1-3
        • La diagnosi può essere ritardata per mesi o anni e spesso si raggiunge a malattia relativamente avanzata 4
        • Infatti il tempo medio di diagnosi è stimato in 2 anni 5
      • Anche se la patologia progredisce a velocità diversa , i pazienti affetti da IAP in fase iniziale o intermedia hanno ancora una condizione devastante, che può progredire rapidamente
      • La diagnosi e l’ intervento PRECOCE sono fondamentali I pazienti che iniziano la terapia mirata in IAP meno grave (OMS FCI / II) dimostrano una prognosi migliore rispetto a quelli che la iniziano in uno stadio più avanzato (OMS FCIII / IV) 6
      • D'Alonzo GE et al . Ann Intern Med 1991
      • Kato I et al . Cancer 2001
      • Bjoraker JA et al . Am J Respir Crit Care Med 1998
      • Gaine SP et al . Lancet  1998
      • Humbert M et al . Am J Respir Crit Care Med 2006
      • Sitbon O et al . J Am Coll Cardiol 2002
      www.sclerosistemica.info
    • 12. IAP : Come diagnosticarla?
      • La Diagnosi richiede una serie di indagini in 4 fasi 1
      • 1) Sospetto clinico di ipertensione polmonare
      • ○ sintomi, screening e reperti incidentali 2) Rilevamento di ipertensione polmonare
      • ○ ECG, radiografia del torace, ecocardiogramma 3) L'identificazione di altre cause di IAP ○ test di funzionalità polmonare, campioni gas nel sangue, HRCT 4) Valutazione e classificazione della IAP ○ capacità funzionale e di emodinamica
      1. Galie N et al . Eur Heart J 2004 www.sclerosistemica.info
    • 13. IAP: quali farmaci per la terapia ?
      • Nell'ultimo decennio le opzioni per il trattamento medico sono notevolmente progredite, le principali sono : 1
          • Anticoagulanti – per affrontare i cambiamenti trombotici osservati e la potenziale predisposizione a livello del microcircolo polmonare per la trombosi in-situ
          • Diuretici – per il trattamento dello scompenso cardiaco destro
          • Ossigeno-terapia – per mantenere la saturazione dell’ossigeno sempre >90%
          • Calcio-Antagonisti – meno del 10% dei pazienti IAP trattati hanno beneficio dalla terapia con Calcio-Antagonisti. Se non utilizzati in candidati adatti i Calcio-Antagonisti potrebbero essere deleteri 2
      • Questi t rattamenti vengono abitualmente utilizzati; la prova di efficacia sulla progressione della malattia è tuttavia scarsa.
      • Humbert H et al. N Engl J Med 2004
      • Sitbon O et al. Circulation 2005
      www.sclerosistemica.info
    • 14.
          • Antagonisti del recettore dell’endotelina - L’ endotelina è implicata nella patogenesi della IAP. L’endotelina é elevata nei pazienti con IAP ed é direttamente correlata alla gravità della malattia ed alla prognosi. Gli antagonisti dei recettori dell'endotelina bloccano il recettore ET A o entrambi i recettori ET A and ET B 1,2
          • Prostaciclina - analoghi : Prostanoidi – possono essere somministrati con infusioni in via endovenosa o subcutanea o tramite un nebulizzatore intermittente 3
          • Inibitori della fosfodiesterasi quinta – agenti orali che inducono effetti di rilassamento ed antiproliferativi sulle cellule muscolari lisce vascolari 4
        • I suddetti trattamenti sono stati specificatamente studiati per la IAP
        • Nei casi più gravi possono essere considerati interventi chirurgici
      • Channick RN et al.   Lancet 2001
      • Galiè et al., Eur Heart J 2009; 30 2493-2537
      • Humbert H et al. N Engl J Med 2004
      • Galiè N et al. N Engl J Med 2005
      www.sclerosistemica.info IAP: quali farmaci per la terapia ?
    • 15. IAP : Controlli per le categorie ad alto rischio
      • Quali i soggetti a rischio elevato?
        • Familiari di pazienti con IAP idiopatica, familiare
        • Pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (SSc)
        • Pazienti che hanno contratto HIV
        • Pazienti con ipertensione portale
      • Le guide linea internazionali consigliano controlli annuali con ecocardiogramma con metodo Doppler. 1-3
      • La cateterizzazione cardiaca destra é ancora l’unico metodo per una diagnosi definitiva
      • Hachulla E et al Ann Rheum Dis 2004
      • Galie N et al . Eur Heart J 2004
      • McGoon M et al . Chest 2004
      www.sclerosistemica.info
    • 16. Ecocardiogramma www.sclerosistemica.info
    • 17. Ecocardiogramma: il suo valore come strumento di screening www.sclerosistemica.info
    • 18. "La cateterizzazione cardiaca destra: l'esame fondamentale per la diagnosi giusta" www.sclerosistemica.info
    • 19. www.sclerosistemica.info "La cateterizzazione cardiaca destra: l'esame fondamentale per la diagnosi giusta"
    • 20. Valutare la IAP: il test dei 6-minuti di cammino ( 6-MWT)
      • Il test dei 6-minuti di cammino è una valutazione della capacità di esercizio nei pazienti con IAP
      • Il 6-MWT è un punto critico negli studi clinici per la valutazione delle opzioni terapeutiche
      • Il 6-MWT deve essere effettuato sotto la supervisione attenta e secondo un Protocollo Standard 1
      1. ATS. Am J Crit Care Med 2002 www.sclerosistemica.info