CURA FUNCIONAL DO HIVCELSO FERREIRA RAMOS FILHOACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA13.06.2013
CONFLITO DE INTERESSESNenhum conflito de interesses a relatar
Pallela et al. JAIDS 2006Redução da Mortalidade Coincide comExpansão do Uso de TARV
Estimativas mundiais para crianças e adultos 2011Pessoas com vivendo com HIV 34,0 milhões [31,4 –35.9]Novas infecções pel...
Total: 34,0 milhões [31,4 milhões – 35,9 milhões]Western &Central Europe900 000[830 000 – 1.0 million]Middle East & North ...
Incidência bruta estimada do HIV (adultos e crianças)  2011Western &Central Europe30 000[21 000 – 40 000]Middle East & No...
Novas infecções pelo HIV e mortes relacionadas à aidsPeopleNovas infecções pelo HIVMortes relacionadas à Aids0500 0001 000...
Prevalência bruta do HIVmillionsPeople living with HIV05101520253035401990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20...
Número de pessoas recebendo tratamento em países de baixa e média renda,2002 – 2011FONTES: OMS e UNAIDS
HÁ CURA PARA O HIV?
Adaptado de clinicaloptions.com/hivNew Classes of AntiretroviralsInibidores de entrada celular do HIVFusãovírus-célulagp41...
clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismTropismo Viral Tropismo = qual correceptor o HIV usa para entrar emuma célula...
clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismCCR5 wild type   CCR5 322 normal copies 1 copy of 32 2 copies of 32wt/wt wt/...
clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismPacientes homozigotos ouheterozigotos para CCR5 32 Homozigotos– ~ 1% da etnia...
clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismRheumatoid arthritis 32/wt: milder courseKidney transplantation 32/ 32: improv...
2009, 360:692
Paciente de Berlim (2009)• Branco, 40 anos, HIV-1 diagnosticado > 10 anos– CCR5 +/Δ32• EFV/TDF/FTC há 4 anos– CD4+ 415 cél...
Paciente de Berlim (2009)• Reinício ARV, CV indetectável em 3 meses• Após 7 meses, recaída da LMA• Transplante alogênico d...
Paciente de Berlim (2009)• Vírus CCR5-trópico– 2,9% CXCR4 ou tropismo duplo• Quimerismo completo Δ32/Δ32 após 2 meses• Dim...
Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
Conclusões (2009)• “Enquanto a carga viral estiver indetectável, opaciente não necessitará de terapiaantirretroviral”• “O ...
Paciente de Berlim (2011)• Houve recuperação da população T CD4+,inclusive células de memória ativadas• Houve repopulação ...
Paciente de Berlim (2011)• HIV não foi detectado em diversos tecidos epopulações celulares– Plasma e LCR– Cérebro e mucosa...
Paciente de Berlim (2012)International Workshop on HIV & Hepatitis Virus Drug Resistance and Curative Strategies
Long-Term Reduction in Peripheral BloodHIV-1 Reservoirs Following Reduced-Intensity Allogeneic Stem CellTransplantation in...
Background• One reported “functional cure” of HIV-1 infection: myeloablativeallogeneic HSCT from a homozygous ccr5Δ32 dono...
Study AimsStudy Aims:Examine long-term changes in the peripheral HIV-1 reservoirfollowing allogeneic HSCT in the setting ...
MethodsStudied stored blood samples collected pre- and post-HSCT andprospectively collected samples (5 time points)1) Quan...
Study PatientsPatient A:Male with perinatally acquired HIV-1 on long-term ART2006: Stage IV Hodgkin disease  standard tre...
Study PatientsPatient B:Male with sexually acquired HIV-1 in mid-1980’s2003: Large B-cell lymphoma  chemotherapy and cART...
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300050100150200250300HIV-1DNA(copies/106PBMC)0 100 200 300 400 500 6...
Patient BDLI= donor lymphocyte infusion0 100 200 300 400 500 600 7000100200300HIV-1DNA(copies/106PBMC)0 100 200 300 400 50...
CCR5 / Coreceptor Usage• Both patients heterozygous for ccr5Δ32 mutation• PBMC homozygous wild-type for CCR5 after engraft...
Anti-HIV Ab Quantification0 200 400 600 800 1000 120001234567891011Subject ASubject BDay Post-HSCTHIV-1AbLevel(S/C)0 200 4...
Summary & Conclusions• Allogeneic HSCT with RIC in the setting of suppressive ART ledto a substantial and sustained reduct...
Cronologia ePatologia Inicial daInfecção pelo HIV
Em geral, apenas umvírion inicia a infecção• Em 80% das infecçõesem heterossexuais•Em 60% das infecçõesem homossexuais•Em ...
Cohen,NEJM2011
Cura Funcional do HIV em Criança ApósInício Muito Precoce de Tratamento• Criança nascida de mãe HIV+ (subtipo B) sem trata...
• Tratamento:– ZDV/3TC + NVP (doses plenas) a partir da 31ªhora, por 7 dias– ZDV/3TC + LPV/RTV de 7 dias a 18 meses• CV pl...
• CV inicial 19.812 cópias/ml– CV indetectável aos 30 dias– CV permaneceu indetectável até > 80 dias• Avaliações aos 24 e ...
McMichael at al. Nature Reviews Immunology 10, 11-23 (January 2010)
Figure 1. Multiphasic viral decline after potent treatment.Rong L, Perelson AS (2009) Modeling Latently Infected Cell Acti...
Figure 2. Schematic representation of the model with latently infected cell activation (Eq. (4)).Rong L, Perelson AS (2009...
Fiebig Stage Classifications for Substages of Human Immunodeficiency Virus Type 1 PrimaryInfection, with Durations.Cohen M...
Erradicando o HIV
Abordagensexperimentaispara ativaçãode célulaslatentementeinfectadaspelo HIV(2013)
HÁ CURA PARA O HIV?
Não (ainda não)
Dr. Celso Ferreira Ramos Filho: "Cura funcional do HIV".
Dr. Celso Ferreira Ramos Filho: "Cura funcional do HIV".
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O acad. Celso Ferreira Ramos Filho trata de aspectos sobre tratamento e a possibilidade de cura do HIV baseado em estudos internacionais.

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  • UNAIDS REPORT
  • Dr. Celso Ferreira Ramos Filho: "Cura funcional do HIV".

    1. 1. CURA FUNCIONAL DO HIVCELSO FERREIRA RAMOS FILHOACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA13.06.2013
    2. 2. CONFLITO DE INTERESSESNenhum conflito de interesses a relatar
    3. 3. Pallela et al. JAIDS 2006Redução da Mortalidade Coincide comExpansão do Uso de TARV
    4. 4. Estimativas mundiais para crianças e adultos 2011Pessoas com vivendo com HIV 34,0 milhões [31,4 –35.9]Novas infecções pelo HIV em 2011 2,5 milhões [2,2 –2,8 ]Óbitos devidos ao HIV em 2011 1,7 milhões [1,5 million–1,9 ]FONTES: OMS e UNAIDS
    5. 5. Total: 34,0 milhões [31,4 milhões – 35,9 milhões]Western &Central Europe900 000[830 000 – 1.0 million]Middle East & North Africa300 000[250 000 – 360 000]Sub-Saharan Africa23.5 million[22.1 million – 24.8 million]Eastern Europe& Central Asia1.4 million[1.1 million – 1.8 million]South & South-East Asia4.0 million[3.1 million – 5.2 million]Oceania53 000[47 000 – 60 000]North America1.4 million[1.1 million – 2.0 million]Latin America1.4 million[1.1 million – 1.7 million]East Asia830 000[590 000 – 1.2 million]Caribbean230 000[200 000 – 250 000]Prevalência bruta estimada do HIV (adultos e crianças)  2011FONTE: OMS e UNAIDS
    6. 6. Incidência bruta estimada do HIV (adultos e crianças)  2011Western &Central Europe30 000[21 000 – 40 000]Middle East & North Africa37 000[29 000 – 46 000]Sub-Saharan Africa1.8 million[1.6 million – 2.0 million]Eastern Europe& Central Asia140 000[91 000 – 210 000]South & South-East Asia280 000[170 000 – 460 000]Oceania2900[2200 – 3800]North America51 000[19 000 – 120 000]Latin America83 000[51 000 – 140 000]East Asia89 000[44 000 – 170 000]Caribbean13 000[9600 – 16 000]Total: 2.5 million [2.2 million – 2.8 million]FONTE: OMS e UNAIDS
    7. 7. Novas infecções pelo HIV e mortes relacionadas à aidsPeopleNovas infecções pelo HIVMortes relacionadas à Aids0500 0001 000 0001 500 0002 000 0002 500 0003 000 0003 500 0004 000 0004 500 0001990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011Pico mundial de incidência em 1997FONTES: OMS e UNAIDS
    8. 8. Prevalência bruta do HIVmillionsPeople living with HIV05101520253035401990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011FONTES: OMS e UNAIDS
    9. 9. Número de pessoas recebendo tratamento em países de baixa e média renda,2002 – 2011FONTES: OMS e UNAIDS
    10. 10. HÁ CURA PARA O HIV?
    11. 11. Adaptado de clinicaloptions.com/hivNew Classes of AntiretroviralsInibidores de entrada celular do HIVFusãovírus-célulagp41gp120Alça V3Ligaçãoà CD4CD4MembranacelularLigaçãoao co-receptorCCR5/CXCR4(R5/X4)Antagonistas do CCR5MaraviroqueEnfuvirtidaTNX-355Antagonistasdo CXCR4Figura adaptada de Doms R, et al. Genes Dev. 2000;14:2677-2688.
    12. 12. clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismTropismo Viral Tropismo = qual correceptor o HIV usa para entrar emuma célula CD4+ ExpressÃo de CCR5 e/ou CXCR4 em uma céluladetermina se ela pode ser infectada por vírus R5 e/ou X4– Vírus R5 usa apenas o correceptor CCR5– Vírus X4 usa apenas o correceptor CXCR4 Vírus com tropismo duplo podem usar ambos Populações virais mistas: tanto R5 quanto X4
    13. 13. clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismCCR5 wild type   CCR5 322 normal copies 1 copy of 32 2 copies of 32wt/wt wt/ 32 32/ 32StandarddiseaseprogressionDelayeddiseaseprogression“Resistant” toHIV infectionNormal Heterozygous HomozygousCCR5 original e mutação CCR5 32Liu R, et al. Cell. 1996;86:367-367. Samson M, et al. Nature. 1996;382:722-725. Dean M, et al. Science.1996;273:1856-1862. Huang Y, et al. Nat Med.1996;2:1240-1243. Michael NL, et al. Nat Med.1997;3:1160-1162. Eugen-Olsen J, et al. AIDS. 1997;11:305-310.
    14. 14. clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismPacientes homozigotos ouheterozigotos para CCR5 32 Homozigotos– ~ 1% da etnia branca[1]– Sem moléculas CCR5 na superfície de células CD4+ [2,3]– Resistentes a vírus R5– Suscetíveis aos vírus X4– Função imune relativamente normal Heterozigotos– 10% a 15% da etnia branca [1]– Menos moléculas CCR5 na superfície celular[4]– Função imune normal[2]1. McNicholl JM, et al. Emerg Infect Dis. 1997;3:261-271. 2. Liu R, et al. Cell. 1996;86:367-367. 3. SamsonM, et al. Nature. 1996;382:722-725. 4. Wu L, et al. J Exp Med. 1997;185:1681-1691.
    15. 15. clinicaloptions.com/hivHIV Entry and TropismRheumatoid arthritis 32/wt: milder courseKidney transplantation 32/ 32: improved transplant survivalDisseminated sclerosis 32/wt: delayed onset, less relapseHIV-1 32/ 32: resistance to infection32/wt: delayed disease progressionHepatitis C Data controversialAtopic asthma Data controversialMultiple sclerosis 32/ 32: predisposition?Sarcoidosis 32/wt: increased disease manifestation rate andactivityLupus erythematosus 32/wt: increased disease severityWest Nile virus 32/ 32: increased susceptibility to diseaseAhlenstiel G, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:895-898.CCR5 32: Impacto potencial sobreoutras doenças
    16. 16. 2009, 360:692
    17. 17. Paciente de Berlim (2009)• Branco, 40 anos, HIV-1 diagnosticado > 10 anos– CCR5 +/Δ32• EFV/TDF/FTC há 4 anos– CD4+ 415 células/mm3– CV indetectável• Leucemia mieloide aguda– 2 ciclos de QT de indução + consolidação– Hepatotoxicidade, insuficiência renal• Suspensão do tratamento ARVCV = 6,9 milhões cópias/mm3Hütter et al. NEJM 2009. 360:692
    18. 18. Paciente de Berlim (2009)• Reinício ARV, CV indetectável em 3 meses• Após 7 meses, recaída da LMA• Transplante alogênico de células-tronco periféricas– Compatibilidade HLA– Doador homozigoto para CCR5Δ32• Recaída após 332 dias• Novo transplante, mesmo doador– Citarabina + gemtuzumabe + irradiação totalHütter et al. NEJM 2009. 360:692
    19. 19. Paciente de Berlim (2009)• Vírus CCR5-trópico– 2,9% CXCR4 ou tropismo duplo• Quimerismo completo Δ32/Δ32 após 2 meses• Diminuição de AC anti polimerase e cápside• Manutenção de AC anti Gp 120 e Gp 41Hütter et al. NEJM 2009. 360:692
    20. 20. Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
    21. 21. Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
    22. 22. Evolução ClínicaHütter et al. NEJM 2009. 360:692
    23. 23. Conclusões (2009)• “Enquanto a carga viral estiver indetectável, opaciente não necessitará de terapiaantirretroviral”• “O resultado demonstra a importância doreceptor CCR5 na persistência da infecçãopelo HIV-1”Hütter et al. NEJM 2009. 360:692
    24. 24. Paciente de Berlim (2011)• Houve recuperação da população T CD4+,inclusive células de memória ativadas• Houve repopulação do tecido linfoideintestinal• Não houve redução na disponibilidade deCXCR4 na membrana celular• Células CD4+ permanecem suscetíveis a vírusCCR5-trópicosAllers et al. Blood 2011. 117:2791
    25. 25. Paciente de Berlim (2011)• HIV não foi detectado em diversos tecidos epopulações celulares– Plasma e LCR– Cérebro e mucosa intestinal– Células mononucleares periféricas e medulares• Houve redução continuada dos níveis deanticorpos específicos– Permanecem apenas AC contra ENVAllers et al. Blood 2011. 117:2791
    26. 26. Paciente de Berlim (2012)International Workshop on HIV & Hepatitis Virus Drug Resistance and Curative Strategies
    27. 27. Long-Term Reduction in Peripheral BloodHIV-1 Reservoirs Following Reduced-Intensity Allogeneic Stem CellTransplantation in Two HIV-InfectedIndividualsTimothy J. Henrich1,2, Gaia Sciaranghella3, Jonathan Z. Li1,2, SebastienGallien4, Vincent Ho5,2, Ann S. LaCasce5,2, and Daniel R. Kuritzkes1,21Brigham and Womens Hospital, Boston, MA; 2Harvard Medical School, Boston, MA; 3Ragon Institute ofMGH, MIT, and Harvard, Boston, MA; 4 Hopital Saint-Louis, Paris, France;5Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA.Your logo19th International AIDS Conference 2012 (Washington)abstract no. THAA0101
    28. 28. Background• One reported “functional cure” of HIV-1 infection: myeloablativeallogeneic HSCT from a homozygous ccr5Δ32 donor1,2• Several factors may have contributed to functional cureincluding pre-transplant myeloablative chemotherapy, GVHD,full engraftment of CCR5- donor cells• Cytotoxic chemotherapy alone insufficient to eliminatereservoirs as HIV-1 DNA persists after autologous HSCT3,4• The long-term effects of allogeneic HSCT using CCR5+ stemcells have not been studied in detail1Hutter et al. 2009; 2Allers et al. 2010;3Simonelli et al. 2010; 4Cillo et al. 2011;
    29. 29. Study AimsStudy Aims:Examine long-term changes in the peripheral HIV-1 reservoirfollowing allogeneic HSCT in the setting of cARTExplore HIV-1 coreceptor usage, PBMC coreceptorexpression and HIV-specific antibody responses pre- andpost-HSCTPatients:2 HIV-1 infected patients on combination ART who underwentreduced-intensity conditioning (RIC) allogeneic HSCTRIC = non-myeloablative chemotherapy, no total bodyirradiation or anti-thymocyte globulin
    30. 30. MethodsStudied stored blood samples collected pre- and post-HSCT andprospectively collected samples (5 time points)1) Quantified proviral HIV-1 DNA from peripheral blood mononuclearcells (PBMCs) and purified CD4+ T cells by real-time PCR2) Quantified 2-LTR circles from PBMC episomal DNA3) Quantified plasma viremia by a single-copy assay4) Viral outgrowth assays using ~107 patient-derived CD4+ T cells andCD8 T cell-depleted lymphoblasts from an HIV-negative donor5) CCR5 genotyping/flow cytometric quantification of CCR5expression on CD3+ T lymphocytes6) Genotypic and phenotypic determination of HIV-1 coreceptor usage7) Quantified HIV-1-specific Ab levels & avidity
    31. 31. Study PatientsPatient A:Male with perinatally acquired HIV-1 on long-term ART2006: Stage IV Hodgkin disease  standard treatmentDisease recurrence  salvage therapy2007: Autologous HSCT2008: Relapse  RIC partially mismatched unrelated-donor HSCTcART: TDF/FTC/EFV 3-4 years pre-HSCT with undetectable VLClinical course post-allogeneic HSCT
    32. 32. Study PatientsPatient B:Male with sexually acquired HIV-1 in mid-1980’s2003: Large B-cell lymphoma  chemotherapy and cART started2006: New stage IV Hodgkin lymphomaDisease recurrence  salvage therapy2007: Autologous HSCT2010: MDS (Tx-related)  RIC matched related-donor HSCTcART: TDF/FTC/RAL peri-transplant with undetectable VLClinical course post-allogeneic HSCT
    33. 33. 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300050100150200250300HIV-1DNA(copies/106PBMC)0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 130002004006008001000Days after HSCTCD4+TCells(permm3))100% donorlymphochytechimerism<1.8TND65TNDTND104VL(clinical lab)VL(SCA)<0.5<1.8<1.8<1.8Patient AViral outgrowth assaynegative day +1266No 2-LTRsdetected
    34. 34. Patient BDLI= donor lymphocyte infusion0 100 200 300 400 500 600 7000100200300HIV-1DNA(copies/106PBMC)0 100 200 300 400 500 600 70002004006008001000Days after HSCTCD4+TCells(permm3)VL(clinical lab)VL(SCA)<1.8TNDTND<48100% donorgranulocyte chimerismDLI<0.5<1.8<1.8<1.8Viral outgrowth assaynegative day +652No 2-LTRsdetected
    35. 35. CCR5 / Coreceptor Usage• Both patients heterozygous for ccr5Δ32 mutation• PBMC homozygous wild-type for CCR5 after engraftment• Percentage of CCR5-expressing lymphocytes nearly doubledafter full donor engraftment in Patient A (sufficient sample)• Full-length HIV-1 env amplified from proviral DNA at pre- and1st post-HSCT PBMC samples (later timepoints negative)• V3-loop genotyping predicted CCR5 usage pre- and post-HSCT• R5 phenotype confirmed by tropism assay of pseudotyped virusesexpressing PBMC-derived env
    36. 36. Anti-HIV Ab Quantification0 200 400 600 800 1000 120001234567891011Subject ASubject BDay Post-HSCTHIV-1AbLevel(S/C)0 200 400 600 800 1000 120001234Subject ASubject BDay Post-HSCTLAg-AvidityODn• HIV-specific Ab detected by VITROS assay pre- & post-HSCT• Decrease in Ab levels post-HSCT from diluted and undilutedplasma• Similar decrease in antigen avidity by limiting-antigen assayLimited Sensitivity VITROS Assay Limiting-Antigen Avidity AssayPatient APatient B
    37. 37. Summary & Conclusions• Allogeneic HSCT with RIC in the setting of suppressive ART ledto a substantial and sustained reduction in the HIV-1 reservoirin PBMC- Reduction in proviral HIV-1 DNA correlated temporally with fulldonor engraftment• Engraftment of susceptible donor cells without infection addssupportive evidence that HIV-1 replication is fully suppressedby effective cART• Declining HIV-specific Ab levels/avidity provide further evidencefor minimal persistence of HIV-1 antigen• Tissue sampling and analytic treatment interruption arenecessary to fully assess the extent of HIV-1 reservoirreduction after allogeneic HSCT
    38. 38. Cronologia ePatologia Inicial daInfecção pelo HIV
    39. 39. Em geral, apenas umvírion inicia a infecção• Em 80% das infecçõesem heterossexuais•Em 60% das infecçõesem homossexuais•Em 40% das infecçõesem UDICohen, NEJM 2011
    40. 40. Cohen,NEJM2011
    41. 41. Cura Funcional do HIV em Criança ApósInício Muito Precoce de Tratamento• Criança nascida de mãe HIV+ (subtipo B) sem tratamento• Parto vaginal, 35 semanas• Infecção materna detectada no trabalho de parto (EIA & WB)• Infecção do RN confirmada por PCR (DNA e RNA), 2 amostras2º dia de vida• CV plasmática detectável aos 7, 12 e 20 dias de vida• CV plasmática indetectável (< 20 cópias/ml) no 29 dia de vida• CV plasmática indetectável em 16 mensurações até 26 mesesde vidaPersaud D, et al. CROI 2013.(Atlanta) Abstract 48LB
    42. 42. • Tratamento:– ZDV/3TC + NVP (doses plenas) a partir da 31ªhora, por 7 dias– ZDV/3TC + LPV/RTV de 7 dias a 18 meses• CV plasmática (HIV-1 RNA) indetectável no 30º dia (30e 31 horas pós-nascimento)• Mãe interrompeu tratamento da criança aos 18 mesesPersaud D, et al. CROI 2013.(Atlanta) Abstract 48LBCura Funcional do HIV em Criança ApósInício Muito Precoce de Tratamento
    43. 43. • CV inicial 19.812 cópias/ml– CV indetectável aos 30 dias– CV permaneceu indetectável até > 80 dias• Avaliações aos 24 e 26 meses de vida– Ausência de anticorpos específicos– Sem detecção de vírus em co-cultura– Níveis de RNA e DNA do HIV indetectáveis por métodosusuais• Aos 24 meses: CV (RNA) 1 cópia/ml; pesquisa de DNA 37cópias/milhão de PBMC• Aos 26 meses: pesquisa de DNA = 4 cópias/milhão de PMBCPersaud D, et al. CROI 2013.(Atlanta) Abstract 48LBCura Funcional do HIV em Criança ApósInício Muito Precoce de Tratamento
    44. 44. McMichael at al. Nature Reviews Immunology 10, 11-23 (January 2010)
    45. 45. Figure 1. Multiphasic viral decline after potent treatment.Rong L, Perelson AS (2009) Modeling Latently Infected Cell Activation: Viral and Latent Reservoir Persistence, and Viral Blips inHIV-infected Patients on Potent Therapy. PLoS Comput Biol 5(10): e1000533. doi:10.1371/journal.pcbi.1000533http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.1000533
    46. 46. Figure 2. Schematic representation of the model with latently infected cell activation (Eq. (4)).Rong L, Perelson AS (2009) Modeling Latently Infected Cell Activation: Viral and Latent Reservoir Persistence, and Viral Blips inHIV-infected Patients on Potent Therapy. PLoS Comput Biol 5(10): e1000533. doi:10.1371/journal.pcbi.1000533http://www.ploscompbiol.org/article/info:doi/10.1371/journal.pcbi.1000533
    47. 47. Fiebig Stage Classifications for Substages of Human Immunodeficiency Virus Type 1 PrimaryInfection, with Durations.Cohen M S et al. J Infect Dis. 2010;202:S270-S277© 2010 by the Infectious Diseases Society of America
    48. 48. Erradicando o HIV
    49. 49. Abordagensexperimentaispara ativaçãode célulaslatentementeinfectadaspelo HIV(2013)
    50. 50. HÁ CURA PARA O HIV?
    51. 51. Não (ainda não)

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