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Lesion medula espinal

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  1. 1. Lesión de la médula espinal:mecanismos del dañomedular Dr. Alberto Rodriguez VélezIntroducción Daño primario y secundarioEn los pacientes con lesión traumática de la médula espi- Producido el trauma en la médula espinal, algunas neuro-nal, el trauma mecánico rara vez ocasiona una sección nas mueren y otras inician un proceso de degeneración1.total de la misma, sin embargo el daño funcional observa- Ante estas pérdidas, el sistema nervioso intenta realizardo puede ser completo.1 cambios plásticos, cuyos objetivos son los de mantener oEl daño inicial puede modificarse y empeorar por cambios reemplazar una función; estos cambios son de índole fisio-biomecánicos, procesos fisiopatológicos, manipulaciones lógica, anatómica y/o conductual, no son independientesinadecuadas en el momento mismo de la emergencia y sino que se construyen uno sobre el otro.1por las intervenciones llevadas a cabo en los primeros cui- La lesión medular provoca cambios moleculares y celularesdados de las terapias intensivas.2,7,8 que conducen en muchas circunstancias a un daño neuro- lógico permanente, que se traducen en alteraciones de susFisiopatología del daño medular funciones.En la última década, se han llevado a cabo múltiples inves- Dos eventos se suceden para la producción de dichatigaciones en el campo experimental sobre la fisiopatolo- lesión: el daño primario y el secundario, ambos eventos tie-gía, la regeneración y los fenómenos plásticos acaecidos, nen una misma consecuencia final, la muerte neuronal yluego del trauma medular, con el objeto de conocer sus glial (astrocitos y oligodendrocitos).1-3mecanismos intrínsecos y de brindar posibles terapias yacciones que conduzcan a optimizar este fenómeno plás- Daño Primariotico.2,4-6,9,10 Producido por la cinemática del traumatismo directo,Los intentos para reproducir experimentalmente el daño donde se ponen en juego fuerzas de compresión y trac-medular dentro del laboratorio difieren del observado en el ción.26ser humano, debido a que en este último el trauma raqui- Los desplazamientos óseos y/o ligamentarios dentro delmedular se acompaña de fuerzas compresivas persisten- canal medular, como productos del impacto traumático,tes anteriores y posteriores provocadas por la fractura- generan un daño compresivo provocando edema y hemo-luxación, la presencia de shock neurogénico, lesiones rragias.asociadas en el accidente, que hoy se sabe agravan la La presencia de fuerzas distractoras en flexión, extensión yextensión del daño medular por la hipoxia e hipotensión rotación vertebral, con o sin luxación, pueden resultar en laarterial provocada.2,3 elongación y/o corte de elementos neurales y vasculares,Por otro lado existen diferencias en el metabolismo de las generando daño neurológico, no sólo durante el traumatis-drogas entre el hombre y los animales de experimenta- mo inicial, sino también crónicamente, secundario a defor-ción, esto podría alterar los resultados observados, aún maciones persistentes3,12 por inestabilidad mecánica, gene-más, el ensayo de laboratorio requiere del empleo de radora de tensiones dentro de los tractos axonales y deanestesia, la cual podría interactuar con las drogas en constricción de los vasos sanguíneos intramedulares21.estudio. El impacto de las fuerzas compresivas dependerá delDel mismo modo, el accidente traumático en el hombre ancho del canal afectado, por lo tanto sufrirán más los seg-necesita de diversas medicaciones para mantener su mentos torácicos que los cervicales.equilibrio clínico, que también podrían antagonizar los Tator y Col14, ha observado mayor porcentaje de lesionesefectos del fármaco en cuestión. Además las terapias completas en regiones torácicas (77.5%) que en toraco-efectuadas en el laboratorio se practican inmediato al lumbares (64.7%) y que en cervicales (60.4%), ademásdaño medular, tal situación es muy difícil de realizar en el debemos considerar la acotada irrigación medular a nivelhombre. torácico.Sin embargo la dificultad para extrapolar los resultados Aunque se han reportado muchos estudios de pacientesobtenidos con el modelo experimental, no invalidan los lesionados de la medula, con recuperación neurológicaconceptos fisiopatológicos observados, ni la utilidad después de diferentes intervenciones quirúrgicas, talespotencial del agente en estudio. como la descompresión o la tracción esquelética,7,13,23 no Boletín del Departamento de Docencia e Investigación IREP | vol. 8 | Nº 1 | 2004 | 69 REVISIÓN
  2. 2. existe todavía un ensayo randomizado y controlado que evidencia experimental,2,7,19 donde la rápida resucitación demuestren la eficacia.2 hemodinámica favorece la recuperación neurológica, limi- Cuando se produce una compresión medular, dos son los tando los eventos en cascada mencionados. factores que juegan un rol preponderante: La isquemia generada por la liberación de los tóxicos quí- 1- la duración micos y electrolitos provenientes de la disrupción de las 2- la magnitud de la fuerza membranas neurales da comienzo al daño secundario que Siendo la primera de mayor importancia, una descompre- complica al daño mecánico inicial involucrando letalmente sión practicada luego de 2 horas de producido el daño a células vecinas intactas.26 (leve o moderado) produjo mayor recuperación que la obte- nida luego de realizada la descompresión a las 4 horas.2,21 Daño Secundario Tator y col,14 en un estudio de recuperación neurológica Se inicia a continuación del anterior, su severidad está sobre 552 pacientes, observaron que las lesiones menos influenciada por una serie de factores que se suceden en severas presentaban una recuperación mayor y más exten- una cascada activa que involucra al: sa, las lesiones incompletas mejoraban más que las com- • Edema e Inflamación, con liberación de electrolitos (K al pletas. extracelular y Na, Cl y Ca al intracelular) También observaron mayor recuperación neurológica en Isquemia. Después de la injuria, la hipoperfusión que se aquellos que presentaron menor compromiso general y en desarrolla en la sustancia gris se extiende a la sustancia los que se instauró un programa sistematizado de manejo blanca circundante, en sentido rostral y caudal, esta hipo- en la emergencia, por lo que postularon que el shock neu- perfusión enlentece o bloquea por completo, la propaga- rogénico y/o sistémico, la inestabilidad hemodinámica y la ción de los potenciales de acción por los axones, contribu- hipotensión arterial eran responsables de una menor recu- yendo al shock espinal, ya en la fase de daño secunda- peración. rio.1,3,11,12,26 Este trauma mecánico se expresa en una lesión tisular de • La isquemia, debida a una disminución en la perfusión, es magnitud variable que incluye a componentes neurales seguida de una fase de hiperemia, conocida como lujuria centrales y periféricos, vasos sanguíneos, disrupción axo- de perfusión, provocada por una reducción del PH perivas- nal y ruptura de membranas celulares con liberación de cular, vinculada a la acumulación de metabolitos ácidos electrolitos celulares, metabolitos y lisosimas de los tejidos tales como el lactato.1,11,12 dañados, es un proceso pasivo que se producen en cas- Esta reperfusión aumenta el daño celular, por el influjo de cada y es inmediato al trauma original.1,3,26 radicales libres y otros tóxicos.1,3 Micro hemorragias por ruptura de las vénulas postcapila- • Liberación de radicales libres superóxidos, óxido nítrico, res, o de las arteriolas sulcales, se suceden a los pocos que destruyen las membranas celulares, con la consiguien- minutos y se extienden axial y radialmente a las pocas te muerte celular. Los radicales libres pueden además horas.26,11,12 dañar directamente la integridad del tejido nervioso vascu- De inmediato la medula espinal tiende a ocupar todo el diá- lar, las proteínas celulares y los ácidos nucleicos.9 metro del canal espinal, abultando y comprimiendo el sitio • Acumulación de neurotransmisores excitatorios como el de la injuria provocando edema y aumento de la presión glutamato, responsable de la acción sobre receptores intersticial.26 NMDA (N-Methil-D- Aspartato) y no NMDA en neuronas y El aumento de la presión intersticial disminuye aún más el células gliales, dicha acción facilitaría el influjo de Ca a la flujo sanguíneo medular, generando hipoxia perilesional, célula y por consiguiente su muerte,2,3 proceso conocido creando una zona de penumbra. como excitotoxicidad. En la zona de penumbra las neuronas comprometidas En situaciones normales las terminaciones axonales segre- podrán ser rescatadas, dependiendo del tiempo de expo- gan pequeñas cantidades de glutamato, que se ligan a los sición a la isquemia, con medidas que se practiquen para receptores de neuronas targets estimulándolas a descargar mejorar la perfusión. sus impulsos.26 Si el daño no es severo, este sangrado cesará en pocos En contraste la liberación de glutamato en mayor cantidad minutos, a partir de lo cual comenzará la acción de los como consecuencia de la ruptura de las membranas neu- macrófagos, conformándose una cicatriz glial.1-3,11,12 ronales, axones y astrocitos, hiperexcitan a las células Casi simultáneamente sobreviene el shock neurogénico vecinas.26 medular, muchas veces complicado con shock hipovolémi- Esta hiperexcitación celular desencadena una serie de co general, agravando la isquemia tisular. eventos destructivos que terminan con la muerte celular y El shock neurogénico está relacionado a un brusco blo- la liberación de radicales libres que a su vez atacan las queo de la conducción, debido a la salida de K de la célu- membranas y otros componentes celulares generando la la producto de la inestabilidad de su membrana. La restau- muerte de neuronas vecinas y oligodendrocitos, células ración del equilibrio electrolítico con fluidos y estabilizado- responsables de la producción de mielina en el SNC.26 res de membrana (metilprednisolona, gangliósidos GM1) La destrucción de oligodendrocitos explicaría porque los atenuarán las consecuencias del mismo. axones, no comprometidos por el trauma inicial, se des- Las medidas de control en este período inicial estarán vin- mielinizan y en consecuencia son incapaces de conducir culadas a normalizar los parámetros clínicos con aportes los impulsos nerviosos después de la lesion medular. de fluidos y/o dextranos, atropina, dopamina, etc., estable- Altas concentraciones de glutamato fueron observadas 15 cer vía aérea adecuada, oxígenoterapia y asistencia respi- minutos después de producida una lesión medular experi- ratoria mecánica de ser necesario.2,3,7,8 mental, liberados por las vesículas sinápticas, por los dis- Si bien no existen estudios comparativos que demuestren turbios electrolíticos luego de la isquemia. la eficacia de la normalización de los parámetros hemodi- Se observó que el aumento de NMDA, luego de la lesión, námicos en la recuperación neurológica, existe suficiente era proporcional a la severidad de la injuria inicial y se70 | vol. 8 | Nº 1 | 2004 | Boletín del Departamento de Docencia e Investigación IREP REVISIÓN
  3. 3. demostró en ratas que dicho incremento se correlacionaba responsable de la muerte neuronal y de las manifestacionescon la parálisis que producía.17,18 clínico-neurológicas finales de la lesión medular aguda.17,18,27• Liberación de factores de crecimiento, que se cree actua- La necrosis es un fenómeno pasivo, sin control, por parterían en el cono terminal neuronal alterando la regeneración.1 de las células implicadas y sin consumo de energía.• Respuesta inmunológica post injuria: en la lesión agudael sistema nervioso puede gatillar diversas reacciones Apoptosisinmunológicas, algunas de las cuales son beneficiosas, La apoptosis, a diferencia de la necrosis, es una muertepero otras no.29 Se estudia el rol de las moléculas inflama- celular programada y fisiológica que se presenta como unatorias en el desarrollo de dolor, su control y prevención con respuesta regulada por estímulos específicos inductoresdrogas como la interleukina.10 de las células, que surgen desde el medio que rodea a laDistintos componentes de este proceso secundario pro- célula, desde su desarrollo histórico y/o de su genoma.17,18meten ser manipulados experimentalmente, con el propó- La apoptosis se sucede en forma activa, sin compromisosito de incrementar la recuperación neurológica del lesio- de la membrana celular, o sea sin respuesta inflamatoria onado medular.2,3,6,9 de liberación de tóxicos que dañen estructuras vecinas,A manera de resumen diremos que los resultados más pro- pero si condicionado por este medio desfavorable.metedores se realizaron sobre uno o más de estos eventos, Dias o semanas después de la lesión puede sobrevenirtratándolos durante las primeras dos horas de producido el este episodio de “suicidio celular”, que puede afectar tantodaño medular. como 4 segmentos del sitio de lesión, su conocimiento y eventual control, ya sea limitándolo o bloqueándolo, con-Ambas cascadas 1° y 2° provocan la muerte celular, no duciría a una supervivencia mayor de neuronas, hechosolo de neuronas sino también de las que conforman el teji- demostrado como posible en una variedad de tejidos.17,18,26do de sostén (gliales), creando además un medio ambien- Lou y col17 comprobaron en ratas con y sin lesión medular,te desfavorable, que atenta con las posibilidades de rege- la presencia de apoptosis a partir de las 4 horas de inicia-neración. da la lesión, manteniéndose hasta las 8 horas; no observa- ron apoptosis a las 24 ni a las 72 horas, tampoco lo obser-Muerte neuronal: necrosis y apoptosis varon a la hora 0.La muerte neuronal puede ser un proceso normal o patoló- Este pico entre las 4 y 8 horas, vinculaba a la apoptosis congico.15,16,17 los fenómenos de la cascada secundaria, su desapariciónLa pérdida de neuronas es una fase normal del desarrollo a partir de las 24 horas marca una estricta dependenciadel sistema nervioso central,15 pero una falla en el estable- temporal con los estímulos internos y externos que suce-cimiento de conexiones adecuadas o circunstancias que den en ese momento (Ej. liberación de radicales libres9).alteren el medio ambiente extracelular, podrán desencade- La pérdida de oligodendrocitos por apoptosis podría sernar este fenómeno conocido como apoptosis y cuya otra responsable de la desmielinización axonal en la médu-expresión se debería a un gen.16,17 la, lo cual promovería la degeneración, no sólo en el sitioSe observó apoptosis en el desarrollo embrionario, en cier- del daño, sino también de tractos distantes a dicho sitio.1-3tos linfomas, etc. Aunque se han identificado genes res-ponsables que lo condicionan, los eventos biomecánicos Intervenciones neuroprotectivasque lo regulan no son todavía conocidos.16,17 Drogas que previenen la muerte neuronalEn la lesión medular la muerte celular puede ocurrir por 2 Solamente gangliósidos y metilprednisolona, han demos-mecanismos, la necrosis y la apoptosis.17 trado modificar de alguna forma la historia natural del pro- ceso de peroxidación lipídica.27Necrosis El uso de la metilprednisolona en altas dosis, dentro de lasComo ya lo mencionamos sucede luego del trauma mecá- primeras 8 horas de producida la lesión, demostró, connico inicial y a consecuencia de los eventos de la cascada estudios de máxima evidencia científica, mejorar la recupe-secundaria, la célula se ve alterada en su membrana oca- ración neurológica.2,3,7sionando lisis y digestión celular, esto genera a continua- Su acción se manifiesta sobre varios procesos de la cas-ción una respuesta inflamatoria que aumenta la compre- cada secundaria, no discriminados aún, estas podrían ser:sión mecánica dentro del estuche óseo, libera enzimas 1- disminuir la respuesta inflamatoria,destructivas, flujos iónicos y disturbios en las membranas 2- disminuir la peroxidación lipídica (disminuir Glutamato yde las células vecinas. Radicales libres26).Desde el punto de vista fisiopatológico, hay varios eventos 3- restaurar el balance electrolítico,que después de un trauma espinal, llevan finalmente a la 4- reducir los niveles de Ca intracelular,desintegración de la membrana celular, es decir a la “pero- 5- mejorar el flujo sanguíneo espinal.xidación lipídica de la membrana celular”.27 6- Inhibir la prostaglandina E2 alfa y el tromboxano.Algunos de estos eventos son: Su administración constituye la base de la intervención• Entrada de calcio intracelular farmacológica en los pacientes con trauma espinal• El aumento de radicales libres agudo.• El aumento de ácido araquidónico, prostaglandinas y El NASCIS II (National Spinal Cord Injury Sudy) en 1990tromboxano demostró una mejor recuperación funcional motora y sen-• La liberación de endorfinas sitiva en un ensayo clínico prospectivo doble ciego, admi-• El aumento de norepinefrina. nistrando esta droga en las primeras ocho horas postrau-La peroxidación lipídica lleva a una destrucción celular irre- ma, a dosis de 30 mg/Kg, en infusión endovenosa conti-versible nua por 45 minutos, seguida de una infusión continua aPor largo tiempo se consideró a la necrosis como la única dosis de 5,4 mg/Kg/h durante 23 horas.27 Boletín del Departamento de Docencia e Investigación IREP | vol. 8 | Nº 1 | 2004 | 71 REVISIÓN
  4. 4. En el estudio NASCIS II se concluyó que la utilización de ratas tratadas con antagonistas del NMDA (Mk-801) se la metilprednisolona en pacientes con trauma espinal redujo la apoptosis y en consecuencia hubo una menor logró una mejoría estadísticamente significativa en la afectación motora. recuperación de la función motora a las seis semanas, De este trabajo se concluyó que los receptores NMDA seis meses y un año, en comparación con los pacientes a actuaban sobre neuronas y oligodendrocitos supervivien- los cuales se les suministró placebo o naloxona.27 tes, promoviendo cambios destructivos luego de la lesión Sin embargo, aunque los efectos de recuperación neuro- medular. lógica y de la función fueron estadísticamente significati- Determinados agentes citotóxicos pueden inducir apop- vos en todos los ensayos realizados, la recuperación fun- tosis.16,18,19 cional observada en la mayoría de los pacientes fue míni- El Oncogen BCL219 es un agente antiapoptosis, en fase ma, además su uso requiere un estricto control clínico experimental, que podría limitar la muerte celular en la debido a sus efectos secundarios.3,7,8,19 lesión medular aguda, actuaría inhibiéndola apoptosis por Por otro lado la metilprednisolona, iniciada después de medio de la regulación de una vía antioxidante, que limita las primeras 8 horas, tiene efectos contrarios a los bus- la generación de radicales libres. cados, interfiere con la regeneración neuronal.3,7,8,19 El uso de agentes antioxidantes (vitamina E, dismutasa Actualmente está en estudio el glucocorticoide mesilato superóxido, allopurinol, polietilenglicol y dimetil sulfoxide) de Tirilazad, que mejoraría la recuperación neurológica han mostrado ser efectivos en la disminución de los efec- por idénticos mecanismos a la metilprednisolona, sin sus tos de la cascada secundaria, pero sus efectos neuropro- efectos adversos.3,7 tectivos necesitan ser aplicados antes de la lesión, pues sus efectos después de producido el trauma son muy El uso de gangliósidos (glicofosfolípidos presentes en las pequeños.3 membranas de las células del sistema nervioso central), El uso de proteínas nucleares asociadas al crecimiento especialmente en las áreas de sinapsis, ha demostrado (proteína 43),1,2,19 la cual está presente durante el desarro- que mejora la función luego de la lesión cerebral, aunque llo y aumentado en la cascada secundaria, sería útil en su acción exacta no se conoce, se cree que actuarían este proceso apoptótico. favoreciendo el sprouting y la regeneración neuronal, pro- Tetzlaff y col12 mostraron que era posible el rescate neu- moviendo plasticidad neuronal.21,22 ronal después de la axotomía utilizando localmente facto- En un estudio controlado, randomizado y doble ciego, res específicos de crecimiento. con placebo, el gangliósido GM1 demostró eficacia fun- cional en paciente con lesión medular. Intervenciones para disminuir la acumulación excitotó- La mejoría observada, estaba limitada a los miembros xica: inferiores, sugiriendo que este agente mejoraba la función Antagonistas de los receptores NMDA y no NMDA mos- de los tractos que atraviesan el sitio del daño, pero care- traron estimular la recuperación neurológica tanto in vitro cía de efectos sobre la sustancia gris, a nivel del trau- como in vivo.2,18 ma.21,22 Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico El GM1 fue utilizado a partir de las 48 horas de producida (en fase 3) utilizando el antagonista del receptor NMDA, el la lesión, continuándose por 26 días, en contraste con la GK 11 en pacientes con lesión medular.2 metilprednisolona que requiere ser administrada dentro de las primeras 8 horas, lo cual posibilitaría el uso suce- Intervenciones para prevenir la isquemia sivo de ambas drogas. Pero su uso simultáneo no es Rodeando a la zona de isquemia irreparable está un teji- aconsejable porque bloquearía la acción neuroprotectora do de penumbra hipóxico, sus células serían viables, aun- de la metilprednisolona.3,19,25 que carezcan de función neurológica normal. Para con- trarrestar la isquemia post trauma y estimular la recupera- La Ciclosporina reduce significativamente el volumen de ción, se utilizan agentes bloqueadores de los canales de la lesión medular a las 24 horas pero su efecto dependen Ca, como la nimodipina, con efectos muy limitados, debi- de la edad y sexo.25 do a que estos fármacos empeoran la hipotensión, oca- sionada por el shock neurogénico.2,3,7 La Agmatina es una droga cuya molécula se encuentra Receptores antagonistas de la endotelina (Bosentan) pue- presente en el SNC recientes estudios demostraron sus den ser más beneficiosos para contrarrestar el vasoes- efectos neuroprotectivos, evidenciados en la reducción pasmo o el edema vasogénico post traumático.2,3,7 del área de tejido dañado, pudiendo mejorar los resulta- Otras intervenciones que potencialmente actuarían sobre dos funcionales luego de la lesión medular.25 Se asocia su los efectos de la cascada secundaria son: acción a los procesos del daño secundario y con el desa- • Antagonistas de los opiáceos: la naloxona, revierte la rrollo de síndromes dolorosos, puesto que también redu- hipotensión de la lesión medular aguda, sus efectos en la ce el dolor.25,28 recuperación neurológica son discutidos.27 Ratas espinales tratadas con agmatina, inmediato a la • TRH (hormona liberadora de TSH) tendría actividad anta- lesión y con repetición de las dosis diariamente, durante gonista de los opiáceos.7 dos semanas, presentaron una mejor perfomance loco- • Inhibidores noradrenérgicos: clonidina. motora, que las no tratadas.28 • Dextrometorfano: bloquearía los receptores NMDA2. • Hipotermia local o sistémica: disminuye la actividad Drogas para reducir la Apoptosis: metabólica del tejido dañado, disminuyendo su demanda Shoichi Wada y col,18,19 observaron en ratas la presencia de oxígeno, disminuye el edema y la inflamación, pero pre- de apoptosis en neuronas y oligodendrocitos, luego de la senta dificultades técnicas que impiden su uso corriente.2,7 lesión medular observaron además, que en el grupo de El enfriamiento moderado disminuye el porcentaje de daño,72 | vol. 8 | Nº 1 | 2004 | Boletín del Departamento de Docencia e Investigación IREP REVISIÓN
  5. 5. en médula y cerebro luego de la injuria, su mecanismo de El rol del médico fisiatra está cambiando, para restauraracción estaría sobre el sistema inmune, en especial sobre una función, ya no se limita a disminuir una incapacidad,los leucocitos polimorfonucleares reduciendo su acumula- sino que intenta revertir el daño acaecido, esto implica elción en el sitio de lesión. Se demostró que el enfriamiento conocimiento de la fisiopatología del daño medular y delde ratas espinales tenía menor reacción inmunológica que potencial regenerativo de la médula espinal.las ratas espinales sin enfriamiento y significativamentemenor que las ratas con hipertermia.20Se utiliza asociada a estrategias de injertos / puente.20• Oxígeno hiperbárico: disminuiría la isquemia, se ha mos-trado como prometedora en estudios con animales.2,7La 4-AP (4 aminopiridina).2,21 Esta droga se considera queactúa sobre los canales de K, que están afectados por ladesmielinización luego de la lesión medular, es posiblemejorar la función restaurando el balance iónico sobre lostractos lesionados, que no han sido seccionados en formacompleta. Su utilidad puede ser aprovechada en pacientesluego de meses y aún años después de producida la lesión.21Bibliografía 9- Bregman BS, Diener PS, Mc 1999; vol 3 Nº 3. 23- Dolan EJ, Transfeldt EE, Tator1- Selzer ME. 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