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Insulinas e hipoglicemiantes orales
 

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    Insulinas e hipoglicemiantes orales Insulinas e hipoglicemiantes orales Document Transcript

    • 1Universidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de MedicinaCátedra de Farmacología INSULINAS y ANTIDIABETICOS ORALESINSULINA. La insulina es una hormona polipeptídica producida y secretada por las células beta delpáncreas. Es una hormona esencial para el crecimiento somático y desarrollo motriz; desempeñaun papel muy importante en la regulación del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.Está formada por dos cadenas: A y B, de 21 y 30 aminoácidos cada una, unidas por puentesdisulfuro. Se sintetiza a partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos llamadopreproinsulina, el cual en el retículo endoplásmico rugoso pierde el péptido señal para formar laproinsulina de 81 residuos de aminoácidos (ver figura); posteriormente en el aparato de Golgi seinicia la conversión de proinsulina en insulina, continua en los gránulos secretores y se completaen el momento de la secreción, liberándose insulina y el péptido conector o péptido C. Este últimoconstituye un índice o marcador de secreción de insulina. La secreción fisiológica de la insulina tiene dos componentes principales: 1)secreción basal,continua, que ocurre entre las comidas, y 2)secreción pulsátil o postprandial, estimulada por laingestión de alimentos, es una secreción rápida en forma de pico, de intensidad acorde a laingesta de nutrientes y de corta duración. La secreción postprandial es bifásica: después de unacomida se libera insulina en forma de un elevado pico secretor (primera fase), seguido de unasegunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración. El factor clave en la secreción de insulina es la elevación de niveles séricos de glucosa. Enla célula β pancreática existen unos canales específicos de K+ que son sensibles al ATP; a lasconcentraciones habituales de ATP estos canales están abiertos permitiendo la salida de K +,contribuyendo a mantener el potencial de membrana en reposo. Cuando el nivel de glucosaaumenta penetra a la célula por los GLUT2, en el interior de la misma es metabolizada (glucólisis,ciclo de Krebs), lo que conlleva a un aumento del ATP intracelular que cierra el canal de K +sensible a ATP. Esta inhibición de la salida de K+ induce despolarización de la superficie celular loque activa canales de Ca++ dependientes de voltaje, penetra el Ca++ el cual desencadena losclásicos procesos dependientes de Ca++ que determinan la liberación de insulina (ver gráfico).
    • 2Efectos fisiológicos y farmacológicos: La insulina desempeña un papel fundamental en el control del metabolismo intermediario.Es una hormona anabolizante que favorece la captación, utilización y almacenamiento de glucosa,aminoácidos y lípidos después de la ingesta, al tiempo que ejerce una acción inhibitoria sobre losprocesos catabólicos. Los efectos glucorreguladores de la insulina se ejercen principalmente entres tejidos, hepático, muscular y adiposo. El transporte de glucosa en el cerebro no esdependiente de insulina, esto permite que aun en presencia de bajas concentraciones de insulina,como las que existen en el ayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, única fuenteenergética del cerebro en condiciones normales. En el hígado la insulina inhibe la producción hepática de glucosa mediante la inhibición dela gluconeogénesis y glucogenólisis, fomentando el almacenamiento de glucógeno(glucogenogénesis). Además induce las enzimas de la vía glucolítica e inhibe la conversión deácidos grasos a cetoácidos. Inhibe el catabolismo proteico. En el tejido muscular la insulina estimula la captación, almacenamiento (síntesis deglucógeno) y empleo de la glucosa. Estimula síntesis proteica. En el tejido adiposo favorece el depósito de grasa, inhibe la lipólisis, favorece el transportede glucosa al interior de la célula y su utilización. Otros efectos: – Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. – En el riñón favorece reabsorción de Na+ y agua en el túbulo contorneado proximal. – En gónadas favorece la esteroidogénesis. – Induce síntesis de ADN, ejerciendo función de factor de crecimiento. – Tiene acción vasodilatadora al parecer medida por la producción y liberación de óxido nítrico (ON).DIABETES MELLITUS (DM). Es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia crónica. En su fisiopatologíasubyace un déficit en la secreción de insulina, absoluto o relativo, y/o en la actividad de la misma,que puede estar condicionado por factores genéticos y ambientales. Este trastorno metabólicopredispone al desarrollo de complicaciones (retinopatía, nefropatía, neuropatía, ACV, cardiopatíaisquémica, etc) que determinan la alta morbimortalidad asociada a esta enfermedad. Casi todos los enfermos se clasifican sobre las bases clínicas, en los tipos 1 y 2 de la DM,DM tipo 1 anteriormente llamada “insulino dependiente - DMID” y DM tipo 2 anteriormentellamada “no insulino dependiente - DMNID”. Sin embargo la DM se vincula con otros cuadros osíndromes (después de alguna pancreatopatía, como consecuencia de otras endocrinopatías,secundaria a supresión inmunitaria, asociada a farmacoterapia, diabetes del adulto de iniciojuvenil, MODY, asociada a mutaciones genéticas).
    • 3 Diabetes tipo 1: Suele aparecer antes de los 30 años, aunque puede manifestarse acualquier edad. Estos pacientes carecen de secreción endógena de insulina, habitualmente existedestrucción de la célula beta, ocurriendo en aproximadamente 5-10% de los casos de diabetes; seha relacionado con destrucción autoinmune de las células beta del páncreas. Se han detectado enalgunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las células de los islotes y autoanticuerposcontra insulina. En esta forma de diabetes, el grado de destrucción de la célula beta es variable yen algunos pacientes, sobre todo niños y en algunos adultos, la hiperglicemia y los síntomasclásicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso son de aparición rápida y puedenmanifestarse en primera instancia como una cetoacidosis habitualmente en relación con procesosinfecciosos o estrés. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables depéptico C. Aunque la destrucción autoinmune de las células beta tiene múltiples predisposicionesgenéticas, también guarda relación con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1no se conoce la etiología, denominándose como diabetes tipo 1 idiopática. En cualquiera de loscasos, en la DM tipo 1 se requiere desde un principio reemplazo hormonal con insulina ymodificaciones del estilo de vida que incluyan ejercicio físico aeróbico, alimentación saludable,eliminación del hábito tabáquico, entre otros. Diabetes tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabéticos, en ellos existedeficiencia relativa de la producción pancreática de insulina con un componente de resistencia a lamisma. Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiologíaespecífica no es conocida; no ocurre destrucción autoinmune de las células beta. La mayoría deestos enfermos son obesos y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, conun predominio de distribución de grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente esdiagnosticada muchos años después de que se ha iniciado el mecanismo fisiopatológico, ya que lahiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es habitual que el paciente no presentemanifestaciones clásicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo de desarrollarcomplicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad, puedendetectarse elevación de los niveles séricos de insulina por la resistencia tisular a la misma; sinembargo, esto decrece rápidamente por una disminución de su producción por el páncreas,aunque no absoluta (por agotamiento), permaneciendo el componente de resistencia a la insulina.El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Esaltamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones terapéuticas en elpaciente con DM tipo 2 se incluyen: secretagogos de insulina como las sulfonilureas y meglitinidas,sensibilizadores de insulina como las tiazolidinedionas y la metformina, inhibidores de lareabsorción de carbohidratos, potenciadores de incretinas, y la insulina en: pacientes que nologran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento conantidiabéticos orales, pacientes con episodios de descontrol agudo de la glicemia que impidan eluso de antidiabéticos orales (infecciones, procedimientos quirúrgicos, accidentescerebrovasculares), pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales(insuficiencia renal crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática) y pacientes diabéticas que seembarazan.Preparados de insulina: Las insulinas se clasifican según su procedencia en: Insulinas de origen animal: porcina y bovina, similar a la humana, solo difieren en lacomposición de uno y tres aminoácidos respectivamente. Actualmente en desuso, tenían elinconveniente de inducir reacciones alérgicas. Insulinas humanas:  Insulina Humana Semisintética: Donde se transforma la insulina porcina en una molécula igual a la humana mediante conversión enzimática.
    • 4  Insulina Humana recombinante o biosintética: producida a través de técnicas de recombinación de ADN, donde plásmidos de ADN son inyectados en la E. coli. Más utilizadas en la actualidad.  Análogos de la insulina: Obtenidas mediante el cambio de aminoácidos en la insulina humana (insulina aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir). Asimismo las insulinas y sus análogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de acción en:ultrarrápida, rápida, intermedia y prolongada. Existiendo además preparados premezclados dondese combinan insulinas de acción rápida con una de acción intermedia. Cabe señalar que todas las moléculas de insulina tienen la tendencia a autoagregarse yformar hexámeros, por lo que deben disociarse en dímeros y luego en monómeros para difundir através del líquido intersticial, penetrar la pared capilar y alcanzar el torrente circulatorio.INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA: Insulina regular o rápida, se le conoce también como cristalina por su semejanza al agua. Única que puede administrarse por vía SC, IM y IV; útil por vía IV en situaciones de emergencia (cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar, etc). Cuando se utiliza para el control de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas. Insulinas ultrarrápidas (análogos de insulina): se forman modificando la secuencia de aminoácidos de la molécula de insulina, al sustituir o intercambiar alguno de ellos. Su aspecto es transparente. Se aconseja administrarlas inmediatamente antes o durante los alimentos. Entre ellas está la insulina Aspart (NovoRapid®) donde se da la sustitución de la prolina en la posición 28 de la cadena B por un ácido aspártico, la insulina Lispro (Humalog®) donde se intercambian de posición la prolina de la posición 28 de la cadena B por la lisina de la posición 29, y la insulina Glulisina donde la asparagina ha sido sustituida por la lisina en posición B3 y la lisina ha sido reemplazada por ácido glutámico en posición B29. Ellas ofrecen un inicio de acción más rápido y duración de acción más corta que la insulina regular, tienen menor tendencia a formar hexámeros lo que facilita su rápida absorción. Mimetizan mejor la secreción postprandial fisiológica. Insulina inhalada: (Exubera®) La insulina inhalada es una insulina de acción ultrarrápida, con inicio de acción en los primeros 15 minutos posterior a su administración, efecto máximo entre 120 y 140 minutos y una duración similar a la insulina regular subcutánea. Se absorbe más rápidamente que la insulina subcutánea (SC) inyectada. (Cabe destacar que Exubera ® fue retirada del mercado a principios de 2008).INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA: Se utilizan para proporcionar niveles de insulinemiabasal. Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) se forma por la adición de protamina (que enlentece su absorción) a la insulina cristalina en cierta proporción. Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones retardan la absorción y duración de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso. Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere propiedades de inicio de acción y duración de efecto similares a la NPHINSULINAS DE ACCION PROLONGADA: Insulina ultralenta: Consiste en una suspensión con zinc. Insulina ultralarga es un análogo y se dispone de una presentación conocida como insulina glargina (Lantus®), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminoácidos añadiéndose 2 residuos de argininas en la región C terminal de la cadena B y sustituyendo la
    • 5 asparagina por glicina en la posición 21 de la cadena A, estos cambios alteran el punto isoeléctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego de la inyección SC precipita en forma de hexámeros, además se prolonga su disociación y consecuente absorción. Esta no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro análogo de este grupo es la insulina Detemir, en donde la molécula de insulina se une a un ácido graso (ácido mirístico), unido al residuo de lisina en posición B29, estos cambios retardan su absorción luego de su administración SC a través de una combinación de la formación y estabilidad de hexámeros en el sitio de inyección y alta unión reversible a proteínas en el tejido subcutáneo. Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes, se necesita de la combinación de dosinsulinas (ej.: intermedia con rápida o prolongada con rápida). Algunos pacientes necesitan de latitulación variable de esas mezclas. Para ello se dispone de diferentes combinaciones.– Insulinas humanas premezcladas (ej. 70/30): Esta presentación, tiene 70% de insulina intermedia y 30% de insulina rápida, su efecto, por tanto, es dual (acción rápida para cubrir la hiperglicemia postprandial, y acción intermedia para cubrir la hiperglicemia del resto del día). La premezcla asegura la precisión de la dosis.– La mezcla de 75/25 (75 unidades de insulina Lispro-protamina, de acción intermedia y 25 unidades de análogo de insulina ultrarrápida), entre otras. Perfil de actividad de las insulinas La insulina circula en la sangre en forma de monómero libre y su volumen de distribuciónse aproxima al volumen del líquido extracelular. Se desintegra principalmente en hígado, riñón ymúsculo. La desintegración proteolítica de la insulina en el hígado ocurre de manera primariadespués de la internalización de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficiecelular.Factores determinantes en la absorción de la insulina:– Sitio de administración: la aplicación en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia por su absorción más rápida y homogénea, seguidos de glúteos y muslos.– Circunstancias que incrementan el flujo sanguíneo en el sitio de inyección dan lugar a una mayor absorción (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte en posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared abdominal.– Profundidad de la inyección: El inicio de acción es más rápido en la administración intramuscular.
    • 6– Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que su elevada cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su absorción. Tampoco debe mezclarse en la misma jeringa insulinas de acción rápida con glargina, ya que el pH ácido de esta última afectaría la neutralidad de las de acción rápida.– pH del preparado: la absorción es más rápida con preparados de pH neutro.Efectos adversos de la insulina1. Hipoglicemia: Efecto adverso más frecuente, por lo que debe enseñarse al paciente y a sus familiares a reconocer los signos y síntomas de hipoglicemia (sudoración, temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas, sensación de hambre, cefalea, fatiga, confusión mental, entre otros). Cuando más cerca de los objetivos de control glicémico se encuentre el paciente, mayor será el riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad más importante del tratamiento insulínico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El exceso relativo se debe a cambio de los hábitos del paciente que desequilibran la relación dosis de insulina-glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reducción de ingesta calórica).2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administración de insulina, puede ser atrófica o hipertrófica. La lipodistrofia atrófica o hipotrófica consiste en una pérdida de tejido graso subcutáneo en los lugares de inyección de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres y niños. La incidencia de esta complicación se ha disminuido dramáticamente por la mayor disponibilidad de insulina humana y análogos de insulina (ya que este efecto adverso era más frecuente con el uso de insulinas de origen animal). La fisiopatogenia de la complicación es aún indeterminada. La lipodistrofia hipertrófica es generalmente ocasionada por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyección y obedece a la actividad lipogénica de la insulina. Se manifiesta como una zona de hinchazón y enrojecimiento o como una tumoración blanda e indolora. Su corrección consistirá en no inyectar en esa zona y rotar diariamente el lugar de inyección.3. Resistencia a la insulina: En lugares donde aún se utiliza insulina bovina o porcina, todavía se observan casos de resistencia a la insulina requiriendo frecuentemente dosis mayores a 100 U/día.4. Alergia a la insulina: Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistémicas de fondo inmunológico, más frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto prácticamente ha desaparecido con el uso de insulina humana.5. Aumento de peso: El aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de un mejor control metabólico. El aumento de peso con la terapia insulínica se atribuye a una menor pérdida calórica por disminución de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento en la frecuencia de episodios hipoglicémicos y una mayor eficiencia en el gasto energético, por un mejor control metabólico y por el efecto anabólico de la hormona.6. Edema: por retención hidrosalina, efecto transitorio y reversible.INDICACIONES DE LA INSULINA.Definitivas:  DM tipo 1  DM tipo 2 en caso de: o Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales o Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales (insuficiencia renal crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática).  Ante complicaciones agudas o Cetoacidosis diabética o Coma hiperosmolar no cetósico o Diabetes secundaria a enfermedad pancreática
    • 7Transitorias:  Diabetes gestacional  DM tipo 2 en las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, accidentes cerebrovasculares, IM, tratamiento esteroideo, etc.Dispositivos de administración de las insulinas Viales: Son los dispositivos tradicionales. El contenido se extrae con una aguja y jeringadesechable graduada para 100 unidades. Las ventajas de los mismos son la posibilidad de mezclardiferentes tipos de insulina en una misma administración y el bajo costo. El inconvenientefundamental es el uso de jeringas para su administración. Por otro lado, el paciente debe tenercierto manejo, estar familiarizado con la graduación de las mismas para evitar errores dedosificación. Plumas o Bolígrafos: Facilitan la dosificación y administración. No se necesita el uso dejeringas. Presentan ventajas fundamentalmente en pacientes con limitaciones físicas o aquellosque se inyectan muchas veces al día. Pueden presentarse como cartuchos recambiables o comoplumas precargadas desechables. Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina deacción rápida de modo continuo durante las 24 horas, pudiéndose programar también bolosrápidos para controlar las hiperglucemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias.Esquemas de tratamiento: Existen muchos esquemas de tratamiento en el uso de las insulinas, la elección del mismodependerá del criterio médico y de cada paciente.Régimen fisiológico: intentan imitar la secreción de la insulina endógena, compensanhiperglicemias basales y postprandiales con insulinas diferentes: - Régimen convencional: Mezcla de insulina rápida e insulina intermedia administradas 2veces al día, habitualmente antes del desayuno y cena. Presenta la ventaja del reducido númerode inyecciones diarias, pero requiere un control estricto de los horarios, ya que un retraso en lahora de las comidas puede ocasionar hipoglicemias. - Otro régimen es administrar 3-4 dosis de insulina rápida o ultrarrápida antes de lascomidas, y además, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de insulina de acción intermedia (antesdesayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este régimen requiere un mayor número deinyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las comidas. Ejemplos de régimen fisiológico
    • 8Régimen no fisiológico: la administración de insulina exógena no reproduce el perfil desecreción de insulina endógena. Se ha demostrado claramente su utilidad cuando se utiliza enterapia combinada de insulina más fármacos orales. - Administración de una o dos dosis diarias de insulina de acción intermedia o prolongada.Este tipo de régimen se utiliza fundamentalmente en pacientes con DM 1 de reciente diagnóstico oDM 2 al inicio de la insulinización.Interacciones farmacológicas: Las más descritas son interacciones de tipo farmacodinámicas. Muchos medicamentospueden causar hipoglicemia o hiperglicemia, alterando la respuesta del paciente al régimenterapéutico que está recibiendo. Fármacos con efecto hipoglicemiante: Salicilatos, betabloqueantes, etanol, clofibrato, teofilina, sulfonamidas, entre otros. Fármacos con efectohiperglicemiante: adrenalina, glucocorticoides, diuréticos, clonidina, bloqueadores H2, entre otros. HIPOGLICEMIANTES ORALES Dentro de este grupo de fármacos se encuentran las sulfonilureas y los análogos de lasMeglitidinas. Son secretagogos de insulina, es decir, actúan sobre la célula beta pancreáticaestimulando la liberación de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado defuncionabilidad de la célula pancreática para poder actuar, de allí que están indicados en pacientesdiabéticos tipo 2.SULFONILUREAS (SU). Se han sintetizado un gran número de sulfonilureas de primera y segunda generación, quetienen amplia utilización en el tratamiento de la DM tipo 2 sin obesidad, en la que el principalproblema fisiopatológico es el deterioro en la secreción de insulina. En obesos es necesarioasociarlas a antihiperglicemiantes que mejoren la sensibilidad periférica a la insulina, ya que elproblema característico de los pacientes obesos es la insulinoresistencia. Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones: Primera generación: Acetohexamida Clorpropamida Tolbutamina Tolazamida Segunda generación: Glibenclamida (gliburida) Glicazida Glipizida Glimepirida Las de primera generación son menos potentes que las de segunda generación (ver tablascon características farmacológicas). Mecanismo de acción: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente deATP en la célula beta pancreática; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, loque conlleva a despolarización de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Casensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contracción de los microtúbulos y exocitosis de lasvesículas con insulina. También pueden incrementar las cifras de insulina al reducir su depuraciónen el hígado. También estimulan la liberación de somatostatina y suprimen la secreción deglucagon. Se han descrito acciones extrapancreáticas sobretodo a largo plazo: facilitan la captación yutilización de glucosa (activando la traslocación de GLUT4), estimulan la lipogénesis yglucogenogénesis e inhiben la gluconeogénesis. Estos efectos sin embargo no tienen mucha
    • 9significancia clínica excepto en el caso de la glimepirida. Glicazida inhibe la formación de trombos yla agregación plaquetaria. Farmacocinética: Se absorben bien por vía oral, los alimentos pueden reducir su absorción.Se unen a proteínas plasmáticas como la albúmina (90-99%). Son predominantementemetabolizadas en el hígado y eliminadas por riñón. Muchos metabolitos de la gliburida(glibenclamida) son parcialmente activos, por el contrario glicazida y glimepirida sontransformados a metabolitos inactivos. (ver tablas) 1era G TOLBUTAMIDA TOLAZAMIDA ACETOHEXAMIDA CLORPROPAMIDAPOTENCIA 1 5 2,5 6DURACION (hr) 6-10 16-24 12-18 24-72METABOLITOS Débilmente Moderadamente Activos Débilmente activos activos activosEXCRECION Urinaria Urinaria Urinaria Urinaria2da G GLIPIZIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDAPOTENCIA 100 150 450DURACION 16-24 18-24 24METABOLITOS Inactivos y activos Moderadamente activos Débilmente activosEXCRECION Urinaria y fecal (12%) Urinaria (50%) y fecal Urinaria (60%) y fecal (50%) (40%) Efectos adversos: El principal efecto adverso es la Hipoglicemia y la ganancia de peso: Lahipoglicemia prolongada y severa puede ocurrir en pacientes con deterioro de la función hepática yrenal, y en pacientes ancianos especialmente, es mas frecuente con las SU de vida media máslarga (clorpropamida y glibenclamida). Menos frecuente: reacciones por hipersensibilidad comoexantema, prurito, fotosensibilidad, etc. Glipizida puede ocasionar manifestaciones digestivas:pirosis, náuseas, vómitos, epigastralgia. La clorpropamida inhibe a la alcohol deshidrogenasa, porlo que puede producir reacciones de tipo disulfiram. Contraindicaciones: En pacientes con disfunción hepática moderada o severa, disfunciónrenal moderada o severa, diabéticos tipo 1, embarazo, lactancia. Interacciones: Farmacocinéticas: los salicilatos inhiben su excreción renal; rifampicina,fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividadhipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante;clofibrato y salicilatos incrementan su fracción libre al desplazarlas de su unión a proteínasplasmáticas. Farmacodinámicas: tiazidas y furosemida inhiben liberación de insulina;glucocorticoides y ACO aumentan gluconeogénesis; salicilatos aumentan secreción de insulina;beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglicemia.ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS (Repaglinida, Nateglinida). Mecanismo de acción: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP,despolarización de la membrana, apertura de canales de Ca y secreción de insulina. La diferenciaes que se une a un sitio diferente al receptor de sulfonilurea. Farmacocinética: Rápida absorción por vía oral. Inicio de acción más rápido que las SU yvida media más corta. La respuesta insulinosecretora es más rápida con la nateglinida perotambién más corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo hepático por lacitocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%,Nateglinida se elimina en un 80% por orina.
    • 10 Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor conrespecto a las SU. También producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incrementode enzimas hepáticas al iniciar su uso. Contraindicaciones: Pacientes con disfunción hepática severa. Debe reducirse la dosis enpacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso de Repaglinida y Gemfibrozil,ya que este último inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su acción y riesgo dehipoglicemia. ANTIHIPERGLICEMIANTESBIGUANIDAS (Metformina) Utilizada sola o en combinación con otros antidiabéticos orales, como las sulfonilureas, oincluso con insulina. Recomendada como terapia de primera línea en pacientes con DM tipo 2obesos. Mecanismo de acción: Los mecanismos por los cuales la metformina ejerce efectosantihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal acción es que disminuye la producciónhepática de glucosa, principalmente por inhibición de la gluconeogénesis y en menor gradoinhibiendo la glucogenólisis. Incrementa la captación y utilización de glucosa por el músculoesquelético y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos periféricos).También se ha descrito que disminuye la absorción intestinal de glucosa. Farmacocinética: Buena absorción oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas.No se une a proteínas plasmáticas. No es metabolizada. Rápidamente excretada, sin cambios, porla orina. Efectos adversos: Gastrointestinales: malestar y distensión abdominal, anorexia, diarrea,sabor metálico, en el 10-15% de los casos, dependiente de la dosis. No producen hipoglicemiacuando se utiliza como monoterapia ya que no influyen en la secreción de insulina. Menosfrecuentes: riesgo de acidosis láctica, mala-absorción de vitamina B12 y folato. Contraindicaciones: en pacientes con disfunción renal moderada o severa, disfunciónhepática, disfunción cardiaca, alcoholismo, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o laalteración del metabolismo celular favorece la producción de lactato, aumentando el riesgo dedesarrollo de acidosis láctica. Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis láctica. Los glucocorticoides ylas tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.TIAZOLIDINEDIONAS (Rosiglitazona, Pioglitazona). Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina. Mecanismo de acción: Actúan como ligando del receptor PPARγ (receptor activado por elproliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclearjuega un papel fundamental en la regulación de la expresión de una variedad de genesinvolucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. De esta manera mejora lasensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. En el adipocito reduce la lipólisis reduciendo losniveles circulantes de ácidos grasos libres. Estimulan captación periférica de glucosa, inhiben lagluconeogénesis hepática e inducen la acumulación de glucógeno en el músculo. Incrementansíntesis de GLUT4 y su traslocación a la membrana tanto en el adipocito como en el músculo.Inhiben la liberación de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de
    • 11insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la función dela célula beta pancreática (no demostrado en humanos). Farmacocinética: Buena absorción por vía oral. Alta unión a proteínas. Metabolismohepático: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminación renal ybiliar. Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edemaperiférico, anemia (se piensa que por hemodilución al favorecer retención de Na y agua, sinaumento de TA); menos frecuentes pero más graves: edema pulmonar, insuficiencia cardíacacongestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controlesde transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotóxico. Contraindicaciones: En pacientes con daño hepático, o cuando exista aumento importantede transaminasas. Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo sueficacia.INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol) Mecanismo de acción: son inhibidores competitivos de la enzima α-glucosidasa presente enel borde en cepillo del intestino delgado, más específicamente en la mitad proximal, responsablede la degradación de carbohidratos complejos (p.e. almidón) y disacáridos a monosacáridos parasu posterior absorción. Esto lentifica la absorción de dichos carbohidratos. Al retrasar su digestión,los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentaciónque causa flatulencia, diarrea, distensión abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinación conotros antidiabéticos orales, insulina o ambos. Farmacocinética: Actúan localmente, la acarbosa no es absorbida, es degradada por lasbacterias intestinales, y los productos de degradación se eliminan por riñón y heces. El miglitol seabsorbe bien, no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta dealimentos. Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos fármacos son gastrointestinalescomo se mencionó anteriormente: meteorismo, dolor y distensión abdominal, diarrea y flatulencia(20% de los casos), malabsorción, síntomas que pueden disminuir con el uso continuo. Noproducen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia. Contraindicaciones: pacientes con Sindrome de intestino irritable INCRETINAS El concepto de “efecto incretina” o “acción tipo incretina” se basa en estudios queobservaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administración de glucosa por víaoral (enteral) cuando se comparó con la administración de cantidades equivalentes de glucosa porvía endovenosa. Por ello se planteó que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan trasla ingestión oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina que aumentan laliberación de insulina. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas “incretinas”. Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal, entre ellas el péptido 1 parecido osimilar al glucagón (GLP-1) producido por las células L (ileon y colon) y el péptido insulinotrópicodependiente de glucosa (GIP) producido por las células K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan
    • 12cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberación inducen la secreción de insulina demanera glucosa dependiente (sólo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vezsecretadas se unen a sus receptores específicos y ejercen su función en los diferentes órganos ysistemas, sin embargo son rápidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por laacción de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV). El GLP-1 además de inducir la secreción de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe lasecreción de glucagon; aumenta la secreción de somatostatina; retarda el vaciamiento gástricoreduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal; actúa como mediador de la saciedad en elSNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimulala proliferación y neogénesis de las células beta, a partir de células de los conductos pancreáticos,e inhibe su apoptosis; también se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP noafecta el vaciamiento gástrico, la secreción de glucagon ni el consumo de alimentos. En los pacientes diabéticos tipo 2 está reducido el efecto incretina, debido a una menorconcentración plasmática de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIPson normales). Para el desarrollo de una terapia eficaz basada en las incretinas como blanco farmacológicose han planteado dos estrategias: – En primer lugar se pueden emplear análogos del GLP-1 (incretinomiméticos) de acción prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable subcutáneo: EXENATIDE (Byetta®), LIRAGLUTIDE (Victoza®). – En segundo lugar, se pueden emplear inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevación de las concentraciones de GLP-1 endógeno, activo biológicamente; estos a diferencia de los incretinomiméticos son activos por vía oral: SITAGLIPTINA (Januvia®) y VILDAGLIPTINA (Galvus®). Cabe señalar que actualmente se disponen de preparados con la combinación deSitagliptina-metformina (Janumet®) y Vildagliptina-metformina (Eucreas®).INCRETINOMIMETICOS. Indicados en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicémico, apesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabéticos orales. No debenutilizarse en diabéticos tipo 1, o en casos de complicación aguda. EXENATIDE: Es un péptido sintético estructuralmente idéntico a la exendina 4, un péptidonatural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por vía SC dos veces aldía. Luego de su administración por vía subcutánea, alcanza su concentración plasmática mediaaproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excreción renal.Efectos adversos: el efecto adverso más frecuente son las náuseas (15-30%) que cedenespontáneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobretodo si se combina consecretagogos de insulina. También se ha descrito vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismoy vértigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tienerepercusión clínica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa einsuficiencia renal severa. LIRAGLUTIDE: Vida media más larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administrauna vez al día por vía SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectosadversos más frecuentes son de carácter intestinal (35%) entre los que destacan diarrea ynáuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide. Cabe destacar que los análogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutosde la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicación de insulina.
    • 13INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES. Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP-1 es evitar quesea inactivada tan rápidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacarque aunque estos elevan los niveles plasmáticos del GLP-1, permitiendo que se acople con sureceptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IVno tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gástrico, ni en la disminución del peso.Están indicados en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen controlmetabólico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los fármacos inhibidoresde la DPP-IV tenemos: SITAGLIPTINA: Administración por vía oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por laCitocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 11-14h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios sonleves: vómitos, náuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infección de vías urinarias etc,sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos coninsuficiencia renal de grado moderado o severo se deberá realizar un ajuste de la dosis. Se puedeutilizar como monoterapia o en combinación con otros fármacos hipoglicemiantes oantihiperglicemiantes. VILDAGLIPTINA: Administración oral (biodisponibilidad del 85%). Unión a proteínasplasmáticas baja (9,3%). El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina (69% dela dosis). La hidrólisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151.Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% enheces. La semivida de eliminación es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinación conotros fármacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa enmonoterapia los más frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema periférico, estreñimiento,nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece unproblema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfunción hepática(incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorización de enzimas hepáticas antes del inicio detratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa elevación de tresveces o más su valor, y en pacientes con ictericia u otro signo de disfunción hepática.Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática, e insuficiencia renalmoderada o grave. AGONISTAS DE LA AMILINA La amilina también llamada polipéptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta juntocon la insulina en las células beta pancreáticas. Su liberación es estimulada por la ingestión dealimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinérgicos, mientras que es inhibida por la somatostatinay la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia lasecreción de insulina. Efectos: inhibe la secreción de glucagon evitando la producción hepática deglucosa, retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal,reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad. PRAMLINTIDE: Primer análogo sintético de la amilina (no disponible en nuestro medio), deadministración subcutánea antes de cada comida. Útil en el tratamiento de pacientes diabéticostipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicémico. Efectos adversos:gastrointestinales (náuseas, vómitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia lasecreción de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debereducirse a la mitad la dosis de insulina.Revisión realizada por: Prof. María Lidia De Freitas B.Octubre, 2010
    • 14Bibliografía consultada:1. Arechavaleta R. El efecto fisiológico de las hormonas incretinas. Adv Stud Med. 2006; 6(7A):S581-S585.2. Cheng A and Fantus G. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus. CMAJ, 2005; 172(2):213-226.3. Di Girolamo G y col. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4: farmacodinamia, farmacocinética y seguridad. Med Int Mex 2008;24(2):142-7.4. De Valk H. DPP-4 Inhibitors and Combined Treatment in Type 2 Diabetes: Re-evaluation of Clinical Success and Safety. Rev Diabet Stud. 2007;4:126-133.5. Eyzaguirre F y Codner E. Análogos de insulina: en búsqueda del reemplazo fisiológico. Rev Méd Chile 2006; 134: 239-250.6. Feliciano J y Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: más allá de la insulina inyectable y de los antidiabéticos orales. Rev Assoc Med Bras. 2008; 54(5):447-54.7. Florez J. Farmacología Humana. Elservier Masson. 5ta edición. 2008.8. Gallwitz B. Review of sitagliptin phosphate: a novel treatment for type 2 diabetes. Vascular Health and Risk Management. 2007; 3(2):203–210.9. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición. McGraw-Hill Interamericana.10. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica, 10a. Edición. Manual Moderno.11. Kim W and Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008; 60(4):470–512.12. Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol. 2007; 18(2):57- 86.13. Richter et al. Emerging role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Vascular Health and Risk Management 2008:4(4):753-758.14. Serra M. Análogos de insulina: ¿qué son, por qué, y cómo usarlos en la práctica médica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.15. Velázquez: Farmacología básica y clínica. 17ª edición. Editorial Panamericana. 2005.