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    14 sindrome antifosfolipido 14 sindrome antifosfolipido Document Transcript

    • 14 Síndrome antifosfolípido Inmaculada Calvo Penadés Concepto vasculares, infartos de miocardio, abortos recurrentes, etc. El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracte- riza por la aparición de trombosis de repeti- La primera descripción en pacientes pediátri- ción (tanto venosas como arteriales o de cos de la asociación entre AAF y trombosis pequeño vaso), morbilidad en los embarazos vascular fue realizada en 1979 y 19813,4. En (abortos o pérdidas fetales recurrentes) y alte- estos últimos años se han aportado un núme- raciones hematológicas (trombopenia o ane- ro creciente de casos de SAF, informando mia hemolítica), asociados a la presencia de sobre la prevalencia y el significado clínico de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF). Los los AAF en la edad pediátrica. Dos recientes AAF mejor conocidos son los anticuerpos estudios demuestran una alta prevalencia de anticardiolipina (AAC) y el anticoagulante SAF en niños con trombosis5,6. lúpico (AL). Este síndrome puede ser prima- rio o asociado a otra patología autoinmune subyacente, principalmente al lupus eritema- Predisposición genética toso sistémico (LES), en el cual aparece hasta Los factores genéticos pueden jugar un papel en un 20-30% de estos pacientes. en la presentación de este síndrome ya que Se considera actualmente como una de las existen familias en las que varios miembros principales y más frecuentes diátesis protrom- presentan AAF positivos y los estudios de bóticas, por lo que tras su diagnóstico deberá HLA sugieren asociaciones con HLA-DR7 en efectuarse de forma indefinida una profilaxis Canada, Alemania, Italia y Méjico, y con secundaria de nuevas trombosis mediante HLA- DQw7 en América y España7. anticoagulación, pues el riesgo de retrombosis es extraordinariamente elevado tras un perio- do trombótico o después de suspender anti- Clínica coagulación 1,2. El SAF es una situación de hipercoagulabili- dad en la que los pacientes pueden presentar Epidemiología trombosis venosas y arteriales. En un estudio reciente realizado por Ravelli y col. se identi- fican 50 casos de pacientes menores de 16 Prevalencia años, proporcionando información aprove- No se conoce exactamente la prevalencia del chable tanto de datos clínicos como de labo- SAF. Los estudios epidemiológicos que están ratorio8. Las manifestaciones clínicas asocia- realizándose pretenden determinar la impor- das a la presencia de AAF se resumen en la tancia de los AAF en los accidentes cerebro- tabla I. 85
    • Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. Manifestaciones clínicas trombóticas del SAF Vaso afectado Manifestaciones clínicas Venas Extremidades Trombosis venosa profunda o superficial Venas grandes Trombosis de vena cava superior o inferior Pulmones Tromboembolismo pulmonar Hipertensión pulmonar Piel Livedo reticularis Cerebro Trombosis del seno venoso cerebral Glándulas suprarrenales Enfermedad de Addison Hígado: Grandes vasos Síndrome de Budd-Chiari Pequeños vasos Hepatomegalia, elevación enzimática Ojos Trombosis de las venas retinianas Arterias Extremidades Isquemia, gangrena Cerebro Accidentes de isquemia cerebral transitoria Corazón Infarto de miocardio Riñón: Grandes vasos Trombosis de la arteria renal Pequeños vasos Microangiopatía trombótica renal Hígado Infarto hepático Intestino Trombosis de la arteria mesentérica Médula espinal Mielitis transversa Piel Gangrena digital Ojos Trombosis de arterias retinianas Trombosis Los AAF se han implicado también en la pro- ducción de trombosis de venas adrenales que Trombosis venosa pueden conducir a una enfermedad de Addison. En pacientes con AAF circulantes, Puede afectar cualquier porción del círculo la presentación de dolor abdominal asociado arterial o venoso y vasos de distinto calibre y a signos clínicos y de laboratorio que sugieran dimensiones. Las trombosis más frecuentes una insuficiencia adrenal debe hacernos sos- son de las extremidades inferiores tanto en pechar la presencia de una hemorragia o venas superficiales como profundas, al igual infarto adrenal11,12. que en el adulto. Son recurrentes general- mente y pueden acompañarse de embolismo pulmonar. Trombosis arterial El SAF es la segunda causa más frecuentes de La isquemia cerebral es el síntoma neurológi- síndrome de Budd-Chiari. Es causado por co más frecuente asociado a la presencia de trombos que ocluyen la cava inferior y se AAF. Las trombosis arteriales más frecuentes extienden a las venas hepáticas9,10. en el niño afectan las arterias cerebrales, se 86
    • Reumatología manifiestan como accidente cerebrovascular neurológicas como corea, mielitis transversa, o ataques isquémicos transitorios. Distintos síndrome de Guillain-Barré y recientemente grupos demuestran una alta prevalencia de con la epilepsia. Aunque la migraña parece AAF, un 57-76% de los casos en niños con ser más frecuente en pacientes con síndrome isquemia cerebral idiopática13. La presencia de antifosfolípido, un estudio prospectivo no ha AAF circulantes en pacientes jóvenes con un demostrado su asociación 17. accidente cerebrovascular representa un fac- tor de riesgo para el desarrollo de episodios Cutáneas recidivantes14. Las manifestaciones cutáneas asociadas con más frecuencia a la presencia de AAF es la Cardiovascular livedo reticularis. Afecta principalmente los codos, carpos y miembros inferiores. La oclu- Las lesiones cardiacas más frecuentemente sión de arterias o arteriolas distales de los asociadas a los AAF son la trombosis de las dedos puede producir síntomas de isquemia, arterias coronarias, que se manifiestan princi- gangrena y necrosis digital. Las úlceras en palmente como infarto de miocardio15. miembros inferiores también han sido descri- La asociación entre la presencia de AAF y la tas en el contexto de este síndrome. En oca- afectación valvular cardiaca se haya bien siones pueden aparecer lesiones purpúricas establecida. La afectación de la válvula mitral recurrentes o bien lesiones nodulares, doloro- es la más frecuente, seguida de la aórtica. En sas o necrosis superficial de la piel18. la mayoría de los pacientes suele ser asinto- mática, aunque en algunos puede producir Oculares síntomas de insuficiencia valvular. La isquemia e infarto de la retina pueden apa- recer secundariamente a la oclusión de peque- Renales ños vasos. Algunos casos de neuritis óptica pueden ser de origen vascular en relación con Las complicaciones renales también pueden la presencia de AAF 19. asociarse a la presencia de AAF, causadas por la trombosis arterial que incluye la trombosis de la arteria renal, el infarto renal y la micro- Necrosis ósea vascular angiopatía trombótica, sin nefropatía lúpica16. Es una complicación poco frecuente, aunque La asociación entre la presencia de AL y la la asociación entre los AAF en pacientes trombosis glomerular ha sido descrita en pediátricos con necrosis avascular de la epífi- pacientes con LES, y no como consecuencia sis femoral o enfermedad de Perthes ha sido de la vasculitis sino de la presencia del AL descrita, posiblemente por pequeñas trombo- circulante. sis arteriales 20. Neurológicas Síndrome antifosfolípido catastrófico Además de las situaciones clínicas secunda- rias a los accidentes cerebrovasculares, los Recientemente ha sido descrito en algunos AAF se han asociado con otras enfermedades pacientes con AAF un fallo multiorgánico 87
    • Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría secundario a una trombosis multisistémica Trombocitopenia que afecta grandes y pequeños vasos. El diag- nóstico diferencial de estos pacientes incluye La trombocitopenia es relativamente frecuen- LES grave, púrpura trombocitopénica grave y te en pacientes con AAF, aunque no suele ser coagulación intravascular diseminada. En tan grave como para causar hemorragia. Suele algunos casos, una infección viral o una reac- ser moderada >50.00024. En algunos pacientes ción alérgica parecen actuar como factores la trombocitopenia es la única manifestación desencadenantes, pero en otros no existe nin- del SAF, por lo que pueden ser diagnosticados gún antecedente conocido. La evolución de de púrpura trombocitopénica idiopática este síndrome suele ser fatal21. (PTI) mientras no desarrollen trombosis o pérdidas fetales23,24. Complicaciones obstétricas Diagnóstico Las complicaciones obstétricas son frecuentes en el SAF. Los AAF son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de Criterios diagnósticos repetición, con una prevalencia aproximada de un 10% entre mujeres no seleccionadas Desde el punto de vista diagnóstico, tal como con antecedentes de abortos previos. Los sucede en otras enfermedades autoinmunes, abortos pueden ocurrir en cualquier momento debe basarse en el cumplimiento de criterios de la gestación, pero el 50% de ellos suelen clínicos y biológicos. Se han propuesto dos producirse en el segundo y tercer trimestre. grupos de criterios diagnósticos, por distintos Otras complicaciones obstétricas asociadas autores, que aunque no estén universalmente son el retraso en el crecimiento intrauterino, aceptados permiten la correcta clasificación preeclampsia, prematuridad, sufrimiento fetal de los pacientes con SAF. Harris y cols. y muerte fetal. (1990)25 agrupan una serie de manifestaciones que con más frecuencia se asocian a la pre- sencia de AAF junto a parámetros de labora- torio (tabla II). Alarcón-Segovia (1992)26, Trombosis neonatal sugieren otros criterios que incluyen un El efecto del paso transplacentario de los mayor número de manifestaciones clínicas, AAF de la madre al feto podría, como ocurre aunque tiene el inconveniente de no incluir en otras patologías autoinmunes, testimoniar la presencia de AL entre los datos de labora- la patogenicidad de estos anticuerpos, como torio (tabla III). en la púrpura trombocitopénica autoinmune. La trombosis neonatal es un hecho raro, y con Clasificación excepción de la trombosis renal, casi siempre está asociada al empleo de cateterismo. Es por El SAF puede ser primario cuando no se aso- lo tanto interesante la descripción de algunos cia a ninguna enfermedad subyacente, o casos de trombosis neonatal en aorta, renal y secundario cuando aparece asociado a otras cava en pacientes hijos de madres AAF posi- enfermedades fundamentalmente inmunoló- tivas22. gicas y preferentemente el LES (tabla IV). 88
    • Reumatología TABLA II. Criterios diagnósticos clásicos del SAF, según Harris (1990) Manifestaciones clínicas Trombosis arterial y/o venosa Abortos y/o muertes fetales de repetición Trombocitopenia Parámetros de laboratorio AAC-IgG (título medio/alto) AAC-IgM (título medio/alto) Condiciones Un criterio clínico más otro analítico en más de una ocasión, separado por un intervalo superior a 8 semanas TABLA III. Criterios diagnósticos clásicos del SAF, según Alarcón-Segovia (1992) Manifestaciones clínicas Pérdida fetal recurrente Trombosis venosas Trombosis arteriales Úlceras en piernas Livedo reticularis Anemia hemolítica Trombocitopenia Titulos de AAC Altos (>5 desviaciones estándar) Bajos (2-5 desviaciones estándar) Condiciones a) SAF definido: dos o más manifestaciones clínicas y AAC con títulos altos b) SAF probable: una manifestación clínica y AAC con títulos altos con dos o más manifestaciones y AAC con títulos bajos c) SAF dudoso: ninguna manifestación clínica pero AAC con títulos altos, una manifestación y AAC con títulos bajos o dos o más manifestaciones pero sin AAC 89
    • Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Historia clínica mento. Los anticuerpos anti-DNA y anti- ENA (Sm, RNP, Ro,La) se determinarán sólo La anamnesis debe ir dirigida con especial si hay sospecha de LES. atención a posibles antecedentes trombóti- cos, obstétricos y otras manifestaciones de Determinación de los AAF: SAF (tabla I) o de enfermedad autoinmune 1. AAC (isotipos IgG e IgM) por técnica de sistémica (tabla IV), así como una explora- ELISA: ción física completa. — Débil (+) > 16 GPL (IgG) o > 18 MPL (IgM) Exploraciones complementarias — Moderado (++) > 30 GPL (IgG) o Obligatorias MPL (IgM) Estudio analítico básico. VSG, hemograma — Muy intenso (+++) > 45 GPL (IgG) o completo, coagulación básica que incluya MPL (IgM) tiempo de protrombina y de cefalina, gluce- 2. AL por técnicas coagulométricas. AL se rea- mia, función renal con estudio de sedimento liza siguiendo las recomendaciones del de orina y proteinuria en orina de 24 horas, Subcomité de la Sociedad Internacional ionograma básico, perfil hepático y lipídico de Trombosis y Hemostasia. A partir de Estudio inmunológico básico. Anticuerpos plasma muy pobre en plaquetas, se reali- antinucleares, factor reumatoide, cuantifica- zan pruebas coagulométricas (prolonga- ción de inmunoglubulinas IgG, IgA e IgM y ción del tiempo parcial de tromboplastina fracciones de C3, C4 y CH50 del comple- (TTPa), el test de inhibición de la trom- TABLA IV. Criterios de sospecha del SAF asociado a LES • Eritema malar "en vespertilo" • Lesiones cutáneas discoides • Úlceras orales o faríngeas • Artritis franca • Pleuritis en ausencia de embolismo pulmonar • Pericarditis en ausencia de infarto de miocardio • Proteinuria persistente superior a 0,5 g/día (GN por ICC comprobado por biopsia) • Linfopenia inferior a 1.000/mm 3 • Anticuerpos anti-DNAn • Anticuerpos anti-ENA • AAN superiores a 1/400 • Fármacos inductores de AAF 90
    • Reumatología boplastina tisular diluida (TTI) o el test bofilia) y negatividad para los AAC y de veneno de víbora de Rusell diluido AL. (dRVVT). Si alguna de estas pruebas es Radiografía simple de tórax anormal, se procede a identificar el inhibi- dor; repitiéndose la misma prueba que ECG estaba alargada, se mezcla el plasma del Ecocardiografia: Debe practicarse de forma paciente con el plasma de un sujeto nor- rutinaria para descartar lesiones valvulares, mal. Si el paciente tuviese un déficit de debido a su mayor prevalencia en pacientes coagulación, la prueba debería normalizar- con AAF, asociado o no a LES. se. Por el contrario, si contiene AL o algún inhibidor de la coagulación, la prue- ba seguirá prolongada 27. Según organos afectos Consideraciones especiales: La práctica de otras exploraciones dependerá de la clínica que presente el paciente, pero no a. Deben determinarse los dos tipos de se realizarán de forma rutinaria. Así la TAC o anticuerpos (AL y AAC), ya que exis- la RMN cerebral se efectuarán en casos de ten AAC sin actividad AL y AAF con patología isquémica cerebral o ecocardiogra- actividad AL que no reconocen la car- fía patológica, el ecodoppler o flebografía diolipina como sustrato antigénico. convencional de extremidades inferiores en casos de trombosis venosa profunda y la gam- b. La determinación del AL debe efec- magrafía pulmonar V/Q ante la sospecha de tuarse preferentemente antes de iniciar tromboembolismo pulmonar. tratamiento anticoagulante, ya que interfiere con las pruebas coagulomé- tricas para su detección. Los AAC Seguimiento pueden solicitarse en cualquier El estudio inmunológico básico se repetirá momento, al tratarse de una determi- anualmente si el paciente se encuentra en nación serológica. situación de normalidad, de lo contrario se 3. Anticuerpos antibeta-2-glucoproteina 1 realizará en el momento que ocurra el evento (cofactor de los AAC) por técnica de clínico atribuible a la enfermedad, y así ELISA: su determinación se solicitará en mismo deberá repetirse a los 3 y 6 meses de la dos circunstancias: aparición de los síntomas. a. En pacientes con AAF positivos sin Tratamiento historia de trombosis o con trombosis antigua (>6meses) sin tratamiento Consejos generales anticoagulante en ese momento, ya Se deben eliminar o reducir los factores de que su asociación indica que el riesgo riesgo vascular en todo paciente con AAF: trombótico está incrementado. 1. Hipertensión arterial b. En los casos de alta sospecha clínica (pacientes que cumplen más de un cri- 2. Hipercolesterolemia terio clínico o con sospecha de trom- 3. Tabaquismo 91
    • Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 4. Anticonceptivos orales que contengan Trombosis venosa. Se inicia tratamiento con estrógenos heparina de bajo peso molecular a dosis anti- coagulante, siguiendo el mismo esquema que 5. Obesidad el apartado anterior. En el caso de tromboem- 6. Inmovilización bolismo pulmonar se ha de valorar el uso de fibrinolíticos. Profilaxis en individuos Tratamiento de la afectación valvular car- asintomáticos diaca: Sin historia de trombosis • En caso de engrosamiento valvular se Ácido acetilsalicílico (AAS) (100 mg/día/ puede iniciar tratamiento con AAS a v.o.) si existe: dosis de 100 mg/día. • AL persistentemente positivo • Si en la ecocardiografía existe evidencia de vegetaciones, se iniciará tratamiento con • AAC a títulos moderados/altos, sobre todo anticoagulantes orales, manteniéndolos de si se asocian a anticuerpos anticofactor. manera indefinida con controles INR. Con historia de trombosis • La indicación de cirugía se hará de acuer- • < 1 año: anticoagulación con dicumaríni- do con criterios cardiológicos. cos. • > 1 año: AAS (100 mg/día/v.o.) o antico- agulación con cumarínicos de forma indi- Tratamiento de la trombopenia vidualizada en función de la edad del Trombocitopenia > 50.000/ml sin diátesis paciente, del número de trombosis y del hemorrágica. No requiere tratamiento tiempo transcurrido. Trombocitopenia persistente < 50.000/ml sin diátesis hemorrágica. Prednisona vía oral Tratamiento de las trombosis o deflazacort (0,5-1 mg/kg/día) siguiendo Trombosis arteriales. Heparina sódica pauta descendente según la respuesta del intravenosa en perfusión continua (1000 recuento plaquetario. U/hora) durante un mínimo de 5 días, con Trombocitopenia con diátesis hemorrágica: controles seriados del TTPa. Prednisona, deflazacort de forma similar al A partir del tercer día, se administra LES. acenocumarol (Sintrom), a razón de un comprimido al día, con controles diarios del Casos refractarios. Se puede administrar ratio normalizado internacional (INR). alguna de las opciones: inmunoglobulinas, danazol, esplenectomía, ciclofosfamida, Cuando éste se sitúe entre 2 y 3, se suspende AAS. la heparina. El tratamiento anticoagulante por vía oral se seguirá de forma indefinida, manteniendo un INR de 1,5-2, siempre Tratamiento del SAF catastrófico teniendo en cuenta la edad del paciente y el peso, que presentará variaciones importantes Debido a su elevada mortalidad, es aconseja- respecto al adulto. ble instaurar de forma precoz una anticogula- 92
    • Reumatología ción con heparina de inicio, añadiendo metil- ción del anticoagulante lúpico. Biol Clin prednisolona i.v. 1-2 mg/kg/día o bolus de Hematol 1988;10:79-86. metilprednisolona en los casos más graves. 10. Gibson GE, Su WP, Pittelkow MR. En caso de empeoramiento o situaciones de Antiphospholipid syndrome and the skin. J Am riesgo vital se realizará plamaféresis, altas Acad Dermatol 1997;36:970-979. dosis de corticoides, ciclofosfamida o gamma- 11. Harris EN. Annotation: Antiphospholipid anti- globulina28,29. bodies. Br J Hematol 1990;74:1-9. 12. Hess DC, Krauss J, Adams RJ, Nichols FT, Zhang D, Rountree HA. Anticardiolipin anti- Bibliografía bodies: a study of frecuency in TIA and stroke. Neurology 1991;41:525-528. 1. Angelini L, Ravellia, Caporali R. High preva- lence of antiphospholipid antibodies in chil- 13. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: dren with idiopatic cerebral ischemia. Ten years on. Lancet 1993;342:341-344. Pediatrics 1994;94:205-209. 14. Hunt BJ, Khamastha MA. Management of the 2. Alarcón-Segovia D, Pérez-Vázquez MA, Villa Hughes syndrome. Clin Exp Reumatol RA. Preliminary classification criteria for the 1996;14:115-117. antiphospholipid syndrome within systemic 15. Khamastha MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub lupus erythematosus. Sem Arthritis Rheum NA, Hunt BJ, Hugues GRV. The manegement 1992;21:275-286. of trombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Eng J Med 1995;332:993-997. 3. Asherson RA, Doherty DG, Vergani D, Khamashta MA, Hughes GRV. Major histo- 16. Khamashta MA, Asherson RA. Hughes compitility complex associations with "primary" Syndrome-antiphospholipid antibodies move antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum closer to trombosis in 1994. Br J Rheumatol 1992;35:124-125. 1995;34:493-494. 4. Asherson RA, Hughes GRV. Hypoadrenalism, 17. Miller DJ, Maisch SA, Pérez MD. Fatal myocar- Addison’s disease and antiphospholipid antibo- dial infarction in an 8 year ols girl with systemic dies. J Rheumatol 1991;18:1-5. lupus erythematosus, Raynaud’s phenomenon, and secundary anthiphospholipid syndrome. J 5. Asherson RA. The castrophic antiphospholipid Rheumatol 1995;22:768-771. syndrome. J Rheumatol 1992;19:508-512. 18. Montalbán J, Cervera R, Font J. Lack of asso- 6. Calvo I, Andreu E, Lacruz L, Pineda A, Juan J. ciation between anticardiolipin antibodies and Anticuerpos antifosfolípido y púrpura trombo- migraine in systemic lupus erythematosus. citopénica idiopática. An Esp Pediatr 1996; Neurology 1992;42:681-682. 84:324. 19. Nuss R, Hays T, Manco-Jhonson M. Childhood 7. Clair W, Jones B, Rogers JS. Deep venous thrombosis. Pediatrics 1995;96:291-296. thrombosis and circulating anticoagulant in systemic lupus erythematosus. Am J Dis Child 20. Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, Massai G, 1981;135:230-233. Amaducci L, Inzitari D. Lupus anticoagulant and anticardiolipina antibodies in young adults with 8. Cuadrado MJ, Mujic F, Muñoz E, Khamasta Ma. cerebral ischemia. Stroke 1992;23:189-193. Hughes GRV. Thrombocytopenia in antiphos- 21. Olive D, André E, Brocard O. Lupus érythema- pholipid syndrome. Lupus 1995;4:121. teux disseminé revelé par des trombophébitis 9. Font J, Casals FJ, Cervera R. Sensibilidad de las des membres inferieurs. Arch Fr Pediatr diferentes pruebas de laboratorio en la detec- 1979;36:807-810. 93
    • Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría 22. Ravelli A, Di Fuccia G, Caporali R. Severe reti- lupus anticoagulant. Obstet Gynecol 1988; nopathy in systemic lupus erythematosus asso- 71:1016-1020. ciated with Ig anticardiolipin antibodies. Acta Pediatr 1993;82:624-630. 27. Pelletier S, Landi B, Piette JC. 23. Ravelli A, Martini A. Antiphospholipid anti- Antiphospholipid syndrome as the secon cause body syndrome in pediatric patients. Rheum of non-tumorous Budd-Chiari syndrome. J Dis Clin N Am 1997;23:657-676. Hepatol 1994;21:76-80. 24. Rose CD, Goldsmith DP. Childhood adrenal 28. Piette JC, Cacoub P, Wechsler B. Renal mani- insufficiency chorea, and antiphospholipid festations of the antiphospholipid syndrome. antibodies. Ann Rheum Dis 1990;49:421 Sem Arthritis Rheum 1994;23:357-366. 25. Saca LF, Szer I, Henar E. Budd-Chiar syndrome associated with antiphospholipid antibdies in a 29. Ura Y, Hara T, Mori Y. Development of Perthes child: Report of a case review of the literature. J disease in a 3-year-old boy with idiopathic Rheumatol 1994;21:545-549. thrombocytopenic purpura and antiphos-pholi- 26. Sherindan-Pereira, Porreco RP, Hays T. pid antibodies. Pediatr Hematol Onco Neonatal aortic thrombosis associated with 1992;9:77-80. NOTAS 94