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12 farmclinica 12 farmclinica Document Transcript

  • CAPÍTULO 12 FARMACOLOGIA CLINICA Dr. Eduardo Francisco FaríasPrincipios del Ensayo Clínico: • " El ensayo clínico es todo experimento planificado para valorar la eficacia de un trata -El número de drogas desarrolladas por la indus- miento médico en el hombre, que compara eltria farmacéutica ha tenido en los últimos 30 resultado obtenido mediante el tratamiento bajoaños un crecimiento exponencial, esto se tra- prueba con el resultado obtenido en un grupo dedujo en la aparición de numerosas alternativas personas que reciben un tratamiento ya conocido,terapéuticas no siempre bien justificadas o de denominado grupo control." ().eficacia demostrada. La presión sufrida por lasautoridades sanitarias con el objeto de lograr • "Ensayo clínico es toda evaluación exp e -rápida aprobación de numerosos fármacos, rimental de una sustancia o medicamento, a tra -para destinarlos luego al uso rutinario, obligó al vés de su administración o aplicación a seresdesarrollo de métodos de evaluación sistemáti- humanos, orientada hacia alguno de los siguien -ca de medicamentos. El ensayo clínico ha tes fines: a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodiná -venido a ocupar este lugar facilitando el marco micos o recoger datos referentes a su absorción,en el que deben regirse las nuevas drogas co- distribución metabolismo y excreción en el orga -mo también nuevos usos de drogas ya aproba- nismo h umano.das. Esta metodología ha servido no solo ha b) Establecer su eficacia para una indicac iónautoridades sanitarias c omo prerequisito indis- terapéutica, profiláctica o diagnóstica determina -pensable a cubrir para lograr la aprobación en da.un país de un determinado agente terapéutico, c) Conocer el perfil de sus reacciones adve rsas ysino que además permite al médico asistencial establecer su seguridad." ()con lectura crítica evaluar él mismo la potencialutilidad de una droga. • " Ensayo clínico es toda actividad de in -El desarrollo de esta metodología es relativa- vestigación en la que se administra una pauta demente reciente pues en los últimos 20 o 30 prueba a seres humanos, para val orar su eficaciaaños la bioestadística ha logrado desarrollar e inocuidad. El término se halla sujeto a ampliastécnicas acordes a la cronicidad y evolución de variaciones de uso, desde la primera utilizacióndiferentes enfermedades de suficiente "potencia en seres humanos, sin tratamiento de control alguno, hasta un exp erimento rigurosamenteestadística" para poder ser usadas con seguri- diseñado y ejecutado, con tratamientos de pruebadad, además conceptos como el de "asigna- y de control, con distribución aleatoria.".ción al azar" o "doble ciego" poco a poco hanido incorporándose y siendo aceptadas por la Las dos primeras definiciones restringen elcomunidad médica, a pesar de supuestos pro- ensayo clínico al ámbito de los pacientes,blemas éticos que pudieran conllevar. Ya Sir mientras que las dos últimas lo generalizan aAustin Bradford Hill en 1958 discutió critica- todo experimento terapéutico en humanos.mente las ventajas potenciales del ensayoclínico como patrón de oro para el desarrollo de Estas definiciones resaltan algunos aspectoslas ciencias médicas. fundamentales del ensayo clínico que merecen discusión con mayor profundidad:DEFINICIÓN : • Extrae conclusiones de una muestra paraEn base a lo anterior podemos definir al ensayo ser extrapolados al universo de pacientes con laclínico de varias maneras entre las que cabe misma enfermedad. Algunos autores al restringirdestacar las siguientes: su definición a la investigación sobre pacientes, con alguna enfermedad dada, excluyen de este• " Ensayo clínico es cualquier investiga - marco (y por lo tanto no pueden considerarseción planeada que involucre pacientes y sea di- ensayos clínicos) a los experimentos sobre ani-señada para dilucidar el más apropiado trata - m ales, quedando en una situación bordeline lasmiento para futuros pacientes con alguna condi- pru ebas con voluntarios sanos.ción médica dada" (). 126
  • • Excluye los reportes sobre tratamiento de inclusión y exclusión claros y con un análisisun caso en particular, que aunque importantes estadístico in objetable.()por considerar la variabilidad biológica individual, Posteriormente a estos el crecimiento ha sidono pueden extrapolarse a otros sujeto. La única explosivo, con puntos sobresalientes en losforma de obtenerlos es a través de la observación ensayos clínicos sobre :de un número suficiente de sujetos (muestra) que *Quimioterapia del cáncer en los EE.UU.()permita obtener resultados que controlen la varia - *The University Group Diabetes Programbilidad individual y por lo tanto sean representati- (UGDP)()vos de la generalidad de los enfermos con lamisma situación. *Tratamiento de la hipertensión arterial .• Debe ser planificado y no improvisado (MRFIT, MRC, etc.)()sobre la marcha. *Tratamiento del infarto agudo de miocardio.• Debe tener objetivos simples y claros, (GISSI, ISAM, GUSTO).()intentando responder a cuestiones concretas quetengan relevancia para el enfermo. Indudablemente en este desarrollo ha jugado un• Debe comparar resultados de tratamien - rol protagónico la industria farmacéutica, dadatos nuevos con otros ya existentes y en base a la enorme expansión de la investigación en ella.ello y no en abstracto extraer sus conclusiones.• Los grupos en estudio deben ser compa - CUESTIONES ETICAS Y MORALES :rables en edad, sexo y cualquier otra variable quetenga importancia en la evol ución de la enferme - A menudo se suelen plantear varias objecionesdad. a la metodología de los ensayos clínicos entre• Debe medir de manera objetiva y cuantifi- las que pueden mencionarse:cable las variables clínicas de interés.• Debe disponer de un grupo suficiente - El médico no es quién para investigar con lamente numeroso de individuos (a fin de reducir vida de sus pacientes, el se debe a cada unosesgos y aumentar la potencia estadística. de ellos por encima de la ciencia y la sociedad.EVOLUCIÓN HISTÓRICA: No es ético utilizar un tratamiento de eficacia no demostrada en un paciente.Quizás la referencia escrita más lejana sobre elintento de realizar una investigación médica del No es ético administrar placebo o un trat amien-tipo ensayo clínico sea la de Lind (1753) quien to ya conocido a un paciente, habiendo otrocon enfermos de escorbuto planificó una inves- que puede ser mejor.tigación con los tratamientos "más prometedo-res" para esta enfermedad, así este médico Cada paciente es único e irrepetible, no sedividió de a pares los pacientes tratándolos, pueden aplicar a nivel individual los resultadosademás de una dieta semejante y reposo en el de los ensayos clínicos realizados sobre gran-mismo lugar , como sigue, a dos les suminis- des poblaciones.tró como suplemento 1 litro de sidra diaria, aotros dos 25 gotas de elixir v itriolo, otros dos Cada una de estas cuestiones tiene sus res-recibieron 2 cucharadas de vinagre, dos recibie- puestas pero seria muy extenso contestarlasron agua de mar, los siguientes dos 2 naranjas una por una. Bradford Hill señalaba: " Si caday un limón mientras que los dos restantes reci- paciente es único e irrepetible como puedebieron una parte de un elixir a base ajo, mosta- encontrarse una base para la descripción deza y otros ingredientes, el efecto más evidente una patología o aún para su tratamiento están-de mejoría fue obtenido en los sujetos que dar ?". Por cierto un médico general verá solorecibieron cítricos, a pesar de los cual el autor un número limitado de pacientes con una de-concluyó: " que el mejor tratamiento para el terminada enfermedad, mientras que un ensayoescorbuto era el aire puro (sic) y secundaria- clínico le proporcionará información sobre cien-mente el tratamiento con una dieta en base a tos o miles de ellos.()frutas y vegetales."()No fue sino hasta 1958 en que se realiza el En nuestro mercado existen una verdaderaprimer ensayo clínico estrictamente considera- multitud de fármacos (por ejemplo vasodilatado-do patrocinado por el Medical Research Council res cerebrales, mucolíticos, energizantes, etc.)del Reino Unido sobre el tratamiento con E s- de eficacia nunca demostrada de manera con-treptomicina para la tuberculosis, con grupo creta y que sin embargo son usadas amplia-control, asignación al azar, con criterios de mente para el tratamiento de patologías sobre las que todavía no tenemos una herramienta 127
  • válida para combatirlas. No e stamos en estos dos, cápsulas, etc) y se determina el esquemacasos tratando la impotencia o a nsiedad del de dosis ideal para la fase II.médico o los familiares antes que la enferme- La excepción la constituyen fármacos especia-dad de nuestro paciente. Nuevamente debemos les como antineoplásicos que son administra-citar a Bradford Hill cuando dice " que a veces dos directamente a enfermos clínicamenteno es ético el no investigar, no realizar un en- estables, lo mismo sucede cuando se deseasayo clínico."() determinar algún parámetro farmacocinético específico que pudiera ser afectado por algunaPocos procedimientos han hecho tanto por los patol ogía.pacientes como el ensayo clínico. Durante losúltimos 20 años los ensayos clínicos aleatorios FASE II:han aumentado la cantidad de pruebas sobre laeficacia de los fármacos. La contribución a la Esta fase comprende ensayos sobre farmaco-mejor prescripción y utilización de medicamen- logía clínica de la droga (evaluar la eficaciatos ha sido enorme. terapéutica en aquella enfermedad para la que fue creada).Por ultimo existe un amplio marco teórico y La característica de esta fase es la administra-legal (en otros países), que garantiza la seguri- ción del fármaco a un número limitado de pa-dad de los pacientes, así el consentimiento cientes (no más de 20 ) bajo un protocolo yfirmado del enfermo, los códigos de Helsinki de vigilancia estricta.1964 () y sus posteriores modificaciones de En general se trata de pacientes estables, conTokio y Venecia (), aseguran un respaldo ético pocas o ninguna droga asociada, lo cual facili-muy importante a la realización de ensayos ta medir más o menos exactamente el efectoclínicos. de la droga, se amplían además datos sobre tolerancia y seguridad. según Spilker () esta fase puede ser dividida en dos principales:FASES DEL DESARROLLO DE UN FÁRMA- Fase IIa: Se trata de una fase inicial en la cualCO: se administra el fármaco a un grupo seleccio- nado de pacientes en dosis crecientes con unClásicamente el desarrollo de un fármaco pasa estrecho seguimiento de cada uno de ellos a finpor diferentes etapas en su experimentación en de construir una curva dosis-respuesta caracte-humanos, que pueden ser divididas con un rística del fármaco, registrando además efectossentido práctico en tres o cuatro; más que adversos. Permite además obtener datos indi-estrictas reglas estas constituyen una guía rectos sobre la potencia relativa del fármacopara la industria farmacéutica y las autoridades comparado con otras drogas ya probadas. Unasanitarias, así tenemos: vez superada esta etapa se pasa a la etapa IIb. Fase IIb: Consiste en la administración delFASE I : fármaco a un número mayor de pacientes, en general en dosis crecientes con ajuste indivi-Luego de superada la fase de administración a dual, comparada con otro grupo control que enanimales de experimentación (fase preclínica), gral. recibe placebo, además de complementarel fármaco pasa a evaluación por algún comité la información de las fases iniciales, da otrade expertos; en el caso de EE.UU. se requiere cuali-cuantitativa suficiente para determinarla aprobación por el IND (Investigate new groseramente una relación coste/beneficio ydrugs), o por comités de expertos de los dife- establecer las dosis óptima o sus límites antesrentes entes regulatorios, que consideran su de pasar a la siguiente fase.potencial utilidad en humanos. Se pasa enton-ces a la fase I propiamente dicha destinada a FASE III:obtener información sobre el perfil de seguridady tolerancia del nuevo fárm aco. Esta etapa constituye, para algunos autores, elLa metodología consiste en la administración a verdadero ensayo clínico y ha tenido un gradovoluntarios sanos una dosis inicial inferior a la de desarrollo tal en los últimos años que se hamínima eficaz en animales de experimentación. tornado una especialidad "per se" dentro de laEl crecimiento de las dosis posteriores es v a- farmacología clínica. En esencia consiste en lariable y depende de cada farmacólogo. En esta administración de la droga en cuestión a unfase además se obtiene información sobre las grupo mayor de enfermos, seleccionados dediferentes formas de administración (comprimi- una manera menos estricta que los de la fase II, que variará en número de acuerdo a la pato- 128
  • logía a estudiar, pudiendo ir de decenas a v a-rios miles, siguiendo ciertas normas bien esta- Ensayo clínico secuencial: Es una modalidadblecidas que se discutirán más adelante. más reciente y su base es tomar "parejas" de estudio (con tratamiento de prueba y placebo) que constituyen la unidad del ensayo. Se com-ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN ENSA- paran entre si estas unidades construyendoYO CLINICO: una curva con los resultados, cuya inclinación hacia uno u otro lado (arriba o abajo), una vezDEFINICIÓN DEL o DE LOS OBJETIVOS: superados ciertos limites preestabl ecidos, defi-En general el espíritu de un ensayo clínico es nen una diferencia significativa en favor de unoresponder una o pocas preguntas sobre una u otro tratamiento. Por esto no requiere deter-determinada patología las cuales deben ser minación previa del tamaño muestral.()propuestas previamente a la realización delmismo. Esto obviamente va en contra de traba- Existen otros diseños de ensayos clínicosjos de investigación que se realizan, aunque como el cuadrado latino, etc. pero su utiliz a-cada vez con menor frecuencia, para evaluar la ción es infrecuente por lo que no serán discuti-respuesta a un fármaco sin espec ificarla con- das.cretamente, este tipo de actitud implica aceptarun margen de error muy grande pues como La selección por uno u otro diseño depende delveremos más adelante el punto final a estudiar tipo de tratamiento, disponibilidad de pacientes,determina el tamaño muestral; el número de características de la enfermedad y fundamen-comparaciones que hagamos determina, a su talmente de la experiencia del grupo de trabajo.vez, el margen de error de una afirmación. Asírecoger un número X de enfermos y asignarlos CONFECCIÓN DEL PROTOCOLO:a determinado tratamiento midiendo una seriede variables inespecíficas, o aún muy concre- El protocolo debe constituirse en una especietas (como mortalidad), para ver cuál de ellas de "manual de operaciones" sin llegar a ser unresulta significativa es lo que se conoce como rígido esquema que no permita descubrir h a-"expedición de pesca" (fishing expedition) pues llazgos inesperados. Debe cubrir los puntosal aumentar el número de comparaciones algu- que son listados en la tabla número 1, obvia-na de ellas resultará falsamente significativa. mente ellos requieren una adaptación particular para cada tipo de ensayo clínico y serán discu-DEFINICIÓN DEL TIPO DE ESTUDIO: tidos puntualmente.Si bien la esencia del ensayo clínico es la Tabla número 1: Puntos principales del protocolocomparación de dos o más grupos de pacien- de un ensayo clínico.tes con diferentes tratamientos, los maticesmetodológicos varían ampliamente permitiendo • Marco teórico e intenciones en gen eral.separar diferentes tipos de ensayos clínicos. • Objetivos específicos. • Criterios de selección de los pacie ntes.Ensayo clínico paralelo: ("clásico") En este • Esquemas de tratamiento.caso los individuos son asignados a uno u otro • Métodos de evaluación de los pacientes.grupo por azar y permanecen en el hasta el • Diseño del ensayo clínico.final de ensayo clínico. A este tipo pertenece • Registro y asignación al azar de los pacientes.además la variante identificada como intención • Consentimiento de los pacientes.de tratar.() • Tamaño muestral requerido para el estudio. • Monitoreo del desarrollo del ensayo clínico. • Manejo de los datos.Ensayo clínico cruzado: El mismo sujeto reci- • Salidas del protocolo.be tanto el tratamiento de prueba como el es- • Análisis estadístico.tándar (control) en etapas diferentes, con un • Responsabilidades administrativas .período de lavado intermedio. Tiene la ventajasobre el anterior en que cada sujeto resulta su ROL DEL ESTADIGRAFO:propio control reduciendo así la variabilidad En este punto importante discutir el rol delinter-individual, entre las desventajas puede estadígrafo en el diseño y ejecución de loscitarse en que puede ser aplicado a patologías ensayos clínicos.con características muy particulares (estabili- Generalmente el investigador clínico tiene eldad, cronicidad, vuelta al estado basal luego de concepto que el estadígrafo debe participarsuspendido el tratamiento.)() únicamente en el análisis final de los datos de 129
  • un ensayo clínico, una vez obtenidos estos y Un ensayo clínico con un número demasiadocuando su modificación por estar mal definidos grande de pacientes (se detectan diferenciaso recogidos resulta imposible. El origen de este con un número menor de lo que tiene el estu-error se localiza en la falta de formación en dio) resulta poco ético ya que somete a uninvestigación tanto básica como clínica que riesgo innecesarios a los enfermos al colocar-padecen los médicos de nuestra egión, que r los bajo el tratamiento de prueba o aún con ellos inhabilita para poder transmitir sus objetivos placebo.o entender los conceptos de un experto en Considerando estos puntos el tamaño muestralestadísticas. Esta tendencia a ido revirtiéndose de un ensayo clínico depende de:por varios motivos entre los que podemos citar:la amplia difusión de publicaciones médicas Tipo de ensayo clínico: Los requerimientoscon exigencias cada vez mayores en este muestrales serán diferentes según se trate decampo, la especialización de médicos en el un ensayo clínico con asignación al azar decampo estadístico, el explosivo crecimiento en dos o más grupos, de un diseño factorial o denúmero y potencia de los ordenadores persona- un estudio del tipo secuencial, que no requiereles y la aparición de "paquetes" de programas determinación previa pero que sus requisitosestadísticos que facilitan enormemente el aná- son un tanto más estrictos que para los d e-lisis de los datos con ahorro de mucho tiempo, más.a pesar de todo lo anterior aún queda mucho Tipo de variable : A pesar que el concepto es elpor recorrer. mismo el enfoque matemático será diferenteEl estadígrafo debe participar ya en la redac- según se trate de variable numéricas o dicotó-ción del protocolo pues debe definir aspectos micas.tales como: Magnitud de la diferencia a detectar: Cuanto ma-•Estimación del tamaño muestral. yor sea la diferencia que se presume existe•Definición de los márgenes de error aceptados. entre dos tratamientos menor será el tamaño•Selección del test estadístico a utilizar. muestral y viceve rsa.Obviamente la definición de estos puntos no es Niveles de protección contra errores de primera ytarea exclusiva de él ya que debe realizarla en segunda especie: Serán discutidos en apartadoconjunto con el investig ador clínico. siguiente. Característica de la prueba estadística a util izar:Determinación del tamaño muestral: Se refiere a si el test que se utilizará detectará diferencias hacia una o las dos colas de laUna pregunta frecuente por parte del médico curva (posibilidad de mejoría o empeoramientoque intenta realizar una investigación, luego de con el tratamiento, una o ambas serán conside-planteada la hipótesis, es : ¿ Cuantos pacien- radas). En general este tipo de selección de-tes son necesarios para detectar una diferen- pende de la escuela considerada y es un tantocia entre los tratamientos A y B si esta real- arbitraria.mente existe?. La respuesta a esta pregunta Pérdidas esperadas durante el seguimiento: Ano es muy compleja, pero antes de explicarla medida que aumente el número de sujetos queconviene detenernos en ciertos aspectos con- se pierden aumentará el tamaño muestral.ceptuales previos. Ejemplos específicos de metodología de cálcu-Porqué calcular previamente el número de p a- lo pueden encontrarse en textos especializadoscientes y no comenzar a reclutarlos y tratarlos, (Pocock(), Armitage(), Técnicas de muestreo())posteriormente analizar los datos y ver si son y su discusión escapa a la intención de estasignificativas las diferencias que pudieran exis - publicación.tir, la respuesta comprende aspectos éticos,económicos y médicos entre los que podemos Determinación de los márgenes de errordestacar: aceptados:El cálculo del tamaño muestral previo permiteevaluar la factibilidad de un ensayo clínico o si Cuando realizamos una comparación entre doses necesario plantearse un estudio multicéntri- poblaciones podemos, en general, com eter dosco para llevarlo a cabo. tipos de errores; apreciar que ambas son dife-Permite tener una aproximación del coste y rentes, cuando en realidad no lo son o decirduración del mismo. que son iguales cuando en realidad son diferen-Permite a través del ejercicio mental de estimar tes. Estos tipos de errores en el campo esta-una diferencia entre dos tratamientos apreciar dístico se conocen como errores de primera ysi esta será posteriormente de valor o trascen- segunda especie respectivamente y pueden serdencia clínico asis tencial. definidos como sigue: 130
  • Error de primera especie, tipo I ( error a): Error 70 años de sexo masculino, sin hipertrofia ven-que consiste en rechazar una hipótesis nula tricular izquierda, con creatinina sérica menorverdadera (Ho ¹ Ha). Detectar una d iferencia de 2 mg/dl, con gl ucemia en ayunas menor deque no existe, es sinónimo de falso positivo. 120 mg/dl ya que en el primer caso los resulta-Error de segunda especie, tipo II (error b) : Error dos podrán extrapolarse a la población de hi-que consiste en no rechazar una hipótesis nula pertensos en g eneral, mientras que en el se-falsa. (Ho = Ha). No detectar una diferencia gundo caso los resultados serán trasladablesque en realidad existe, es sinónimo de falso únicamente a los hipertensos que reúnan estosnegativo. criterios de inclusión restringiendo posterior-El nivel de protección que el investigador desee mente el impacto del ensayo clínico.tomar frente a la posibilidad de cometer cual-quiera de estos errores determinará un aumen- Criterios de exclusión:to el tamaño muestral requerido. Deben conjuntamente con el anterior cubrir todo el espectro de posibilidades, haciendoSelección del test estadístico : mención específica a puntos como la edad yEl análisis estadístico dependerá del tipo de sexo (mencionable en cualquiera de los dosvariable y del tipo de ensayo clínico. Los test ítems).estadísticos pueden groseramente dividirse en En la tabla número 2 se listan los puntos atest para análisis univariado o para análisis considerar para redactar losmultivariado. Entre los primeros tenemos paravariables cuantitativas los test de Student o de ¿ES NECESARIO UN GRUPO CONTROL?:análisis de varianza (ANOVA), para variables Supongamos la situación que un investigadorcualitativas tenemos los test no paramétricos desarrolla un nuevo fármaco para el tratamientocomo el test exacto de Fisher, U de Mann y de alguna patología; luego de superada la eta-Whitney y el test de Jhi cuadrado (). pa experimental en animales de laboratorio yEl análisis multivariado depende también del los estudios de toxicología, decide investigarlotipo de variable así tenemos los test de regre- en pacientes . Contactado con un grupo desión múltiple o el modelo logístico múltiple para médicos clínicos decide realizar una experien-variables cuantitativas y cualitativas respecti- cia en una serie de casos. Los médicos debe-vamente(). rán seleccionar a los pacientes que la constitui-Además si el ensayo clínico así lo requiere rán, ellos a fin de otorgar mayor chance al tra-puede realizarse análisis de supervivencia ( o tam iento de prueba o al contrario por no confiarde otro punto final que pueda tratarse de mane- en el, seleccionaran pacientes en un estadio nora semejante) mediante anális is actuarial o por muy avanzado de la enfermedad o no muy gra-el método de Kaplan-Meier(). ves, esto una vez analizados los datos y com-La realización de estos test se ha visto muy parados con los números de la historia naturalfacilitada por la aparición de programas esta- de la enfermedad en cuestión brindara la falsadísticos específicos como el SPSS.PC+, apreciación de una mejoría notoria en estosBMDP, STATA y similares disponibles en pacientes.nuestro mercado.CRITERIOS DE SELECCION DE LOS PA-CIENTES:Este punto corresponde a los criterios de inclu-sión y exclusión.Criterios de inclusión:Deben ser precisos y lo suficientemente clarospara que no se generen dudas al encontrarnosante un paciente potencialmente incluible. Laprecisión en la definición contribuye a la clari-dad, lo que no es lo mismo que la determina-ción de criterios de inclusión muy estrictos. Porejemplo no es lo mismo definir pacientes hiper-tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de70 años de ambos sexos, que pacientes hiper-tensos (con T.A. mayor de 145/95) menores de 131
  • Tabla Número 2: Puntos a considerar al redactarEn biología la variabilidad es la norma, pero ella los crietrios de inclusión y exclusión de pacientesno se presenta de manera caótica, sino que a un ensayo clín ico.esta regida por multiplicidad de factores. Estos 1 Características de la enfermedad y su tratamiento.constituyen lo que en medicina entendemos • Diagnostico preciso.por azar (factores que el investigador no puede • Tratamientos previos y concomitantes.controlar y muchas veces desconoce), la res- • Patologías asociadas. • Situación clínica actual.puesta de un organismo a una noxa depende • Hospitalizado o ambulatorio.de varias circunstancias (tanto del huésped 2 Características de los pacientes.como de ella misma) y la evolución de la e n- • Sexo y edad.fermedad que se pudiera producir no siempre • Peso, raza.será igual, muchos permanecerán asintomáti- • Embarazo y lactancia.cos durante meses o años, otros desarrollarán • Drogas asociadas.una enfermedad de lenta evolución, en otros • Dieta y estado nutricional.tendrá una evolución mortal y por último podrí- • Historia de reacciones alérgicas.an algunas curar espontáneamente, los porcen-tajes de sujetos en cada uno de estos grupos 3 Factores externos.es variable para cada enfermedad. ¿Cómo pue- • Procedencia de los pacientes.de el investigador protegerse contra esta amplia • Actividad ocupacional.gama de respuestas, depurando el efecto puro Un punto crucial en el diseño de un ensayodel tratamiento en estudio?. La respuesta es clínico, lo constituye la elección del método demediante un grupo control, que lo constituyen enmascaramiento. Lógicamente la técnica idealpacientes con la mis ma enfermedad que son es la del doble ciego, en la cual tanto el pacien-tratados con el fármaco estandard o aún place- te como el investigador desconocen a qué gru-bo y que permiten "controlar" estos factores. po pertenecen o qué es lo que recibe el enfer-Tengamos en cuenta que cuantas más varia- mo (Placebo o tratamiento de prueba). Muchasbles controlemos más depurado será el efecto veces por cuestiones de presupuesto o por lasdel tratamiento de prueba. propias características de la droga de prueba no resulta posible enmascararlas, en este casoMuy ligado a este concepto está el del efecto el estudio se denomina abierto. Existen puntosplacebo, se entiendo por tal a toda droga, pre- intermedios en los cuales uno de los dos (pa-parado o acción terapéutica sin actividad bioló- ciente o médico) desconocen que reciben,gica. La utilización de placebos es fácil de denominados simple ciego.entender cuando se trata de estudiar el efectode un fármaco sobre algún síntoma (cefalea u ANALISIS DE LOS DATOS:otro tipo de dolores, agentes hipnóticos) en el Un investigador realiza un ensayo clínico paraque los resultados del tratamiento dependen de probar la eficacia de un nuevo antibiótico parala respuesta subjetiva del individuo participante el tratamiento de las otitis; para esto comparaen el estudio. Además resulta no ético adminis- dos grupos uno tratado con la droga de pruebatrar placebo cuando se trate de una enfermedad y otro con tratamiento estándar. En el primerque tenga ya un tratamiento estandard, por lo grupo logra un porcentaje de curaciones, segúnque el grupo que reciba este tratamiento se los criterios por él definidos, del 70 % contra untornara en el grupo control. 50 % de curaciones en el grupo que recibióPor último el uso rutinario del concepto de tratamiento estandard (diferencia del 20 porasignación aleatoria, importado en medicina a ciento neta); realizado el análisis estadísticopartir de otras ciencias (específicamente agri- (con el test de c2 ) encuentra que esta diferen-cultura) y utilizado por primera vez por Fischer cia es estadísticamente significativa con una pen 1937, para lograr un mejor control de varia- < 0,02. ¿Qué significa esto?bles, elimina la parcialidad del médico investi- El propósito de los test de significación esta-gador o del paciente, permite la utiliz ación de dística es medir cuan fuerte es la evidencia detécnicas estadísticas más potentes. La des- una superioridad genuina de un tratamientocripción minuciosa de las técnicas de asigna- sobre otro. La fuerza de esta evidencia esción aleatoria escapan a la intención de esta cuantificada en términos de probabilidad (p),obra. cuanto menor sea el valor de p hallado menor probabilidad que esta diferencia sea originadaELECCION DE LAS TECNICAS DE ENMAS- por azar. Sin embargo debemos notar que unCARAMIENTO: valor de p pequeño no es prueba absoluta de la 132
  • superioridad de un tratamiento sobre otro. Así ca". Esta incertidumbre puede ser incorporadaen un ensayo clínico el detectar una diferencia al análisis de los datos, mensurada y presen-de un tratamiento sobre otro con una p < 0,05 tada en los resultados finales.(bmj)indica que en 100 ensayos clínicos de idénti- El análisis estadístico clásico (basado en elcas características, en cinco de ellos no detec- cálculo de la p) realiza una apreciación dicotó-taremos diferencia alguna, en sentido opuesto mica de un fenómeno continuo, tal es la dife-el no detectar diferencias significativas (arbitra- rencia entre dos tratamientos, expresados enriamente p>0,05) no indica que estos trata- algún tipo de magnitud (porcentual, medias,mientos sean iguales. etc.) no expresando la exactitud de la aprecia-Por último hay que considerar que una diferen- ción.cia estadísticamente significativa no lleva m- i El cálculo de los intervalos de confianza permi-plícita una diferencia clínicamente importante. te obtener un parámetro que expresa la preci-Por ejemplo para que un tratamiento demuestre sión de una afirmación o de un determ inadosuperioridad sobre el estandard se requieren cálculo, en el ejemplo del tratamiento de las200.000 pacientes para encontrar una diferen- otitis el intervalo de confianza (95 %) de la dife-cia del 2 % neta, el amplio número de sujetos rencia (20 %) sería por ejemplo: de 10 a 35 %,necesarios evidencia que el impacto posterior esto quiere decir que si se repitieran cien expe-deberá ser cuidadosamente evaluado pues riencias similares con un noventa y cinco poraunque la diferencia sea estadísticamente sig- ciento de probabilidades la diferencia se locali-nificativa quizás no sea clínic amente muy im- zará entre estos valores.portante.Cuando se detecta una diferencia de un trata- REPORTE DE LOS HALLAZGOS:miento sobre otro este puede ser producida Una vez finalizado el ensayo clínico los datospor: serán reportados a través de revistas médicas1.Variación por azar. especializadas, siguiendo ciertas normas, tam-2.Diferencias inherentes al tratamiento mismo. bién claramente definidas cuya discusión e s-3.Sesgos y otros factores. capa a la intención de esta y que pueden con- sultarse en la literatura (MCB ).1. Los test estadísticos son capaces decontrolar únicamente la variación por azar FASE IV:cuantificando las chances que tal diferencia En general para la aprobación y posterior co-sea producida por este último factor. Así mercialización de un fármaco nuevo una vezcuanto más baja sea esta menores chances superada la fase III se obtiene la autorizaciónque el azar halla causado la diferencia. para su comercialización como "droga nueva".2. En la medida que controlamos factores ex- En el lapso de uno o dos años la droga es mo-traños y podamos cuantificarlos (en medicina nitorizada en su uso evaluando el perfil de efe c-los factores extraños e incontrolables son e x- tos adversos reportados por la comunidad mé-presados como azar), podremos detectar el dica, agentes sanitarios y por la propia indus-impacto del tratamiento mismo. tria farmacéutica, de acuerdo al sistema de3. Este punto es quizás uno de los más difíci- farmacovigilancia imperante en cada país.les de controlar y ha sido el causal del profuso Los sistemas de farmacovigilancia aparecierondesarrollo teórico en la práctica de los ensayos a partir de 1962 luego del desastre de la tal i-clínicos, así las técnicas de enmascaramiento, domida, patrocinados por la Organización Mun-asignación al azar, salidas del protocolo, aban- dial de la Salud, varios países con el transcur-donos del tratamiento tratan de controlar estos so del tiempo han ido incorporándose a estesesgos. sistema, cuya cede central se encuentra en Upsalla (Suecia). El funcionamiento básico delESTIMACION DE LOS INTERVALOS DE sistema consiste en el reporte de reaccionesCONFIANZA. adversas por los médicos tratantes (en formula-Como se mencionó anteriormente el objetivo rios impresos) a centros regionales donde sondel análisis de un ensayo clínico está basado recogidos en bases de datos y remitidos alen la idea de obtener resultados a partir de una centro coordinador general (de país) y desdemuestra poblacional y extrapolarlos al universo allí a U psalla. Con diferentes matices este elde pacientes con la misma condición. Si esta sistema imperante en todo el mundo.muestra no es representativa los métodos es- Qué ventajas adicionales presenta esta fase entadísticos no nos ayudarán a corregir este cuanto a la detección de reacciones adversaserror, así los resultados sobre una muestra con respecto a las fases anteriores, la respues-están sujetos a cierta "incertidumbre estadísti- 133
  • ta a esta pregunta puede encontrarse en la Posterior a 1963 y luego de la tragedia de latabla número 3. talidomida se generó un movimiento importanteLos perfiles de utilización y la población e x- en este campo ocurriendo una verdadera revo-puesta son completamente diferentes por lo lución, tomándose conciencia de la importanciaque la información obtenida también lo será. de la reacciones adversas, se comenzaron aComo ejemplo de la utilidad del sistema pue- exigir (aunque todavía sin criterios muy estric-den citarse la detección del aumento de la tos) datos clínicos más prec isos.mortalidad causada por beta miméticos enasmáticos, el caso del triazolam o la detección Posteriormente en la déc ada del 70 se modificade las reacciones adversas raras causadas por paulatinamente la reglamentación siguiendoanti-inflmatorios no esteroideos (sobre todo pautas fijadas principalmente por la Food andagranulocitosis, nefropatías, etc.). Drugs Administration de los EE.UU. y la regla-Sin embargo el pilar fundamental en el funcio- mentación de los países nórdicos.namiento del sistema de farmacovigilanaciaestá dado por la capacidad de detectar y repor- Esto lleva actualmente a que la aprobación detar reacciones adversas, lo que depende de la nuevas drogas sea mucho más exigente y laeducación médica. Otros sistemas de genera- información exigida sea de mayor calidad, lo-ción de reportes de reacciones adversas tal grándose primero una aprobación como "drogacomo encuestas, o detección de reacciones nueva" que luego de un tiempo de uso pasa aadversas por profesionales paramédicos tiene ser definitivamente aprobada de acuerdo aluna utilidad todavía no demostrado. perfil de efectos indeseables que se hubieran reportado.ASPECTOS SOBRE REGULACIONES DEL A pesar de esta evolución favorable el mercadoMERCADO FARMACÉUTICO: farmacéutico tanto en nuestro país como en el resto de Latinoamérica y la mayor parte EuropaCada país tiene diferentes grados de exigen- dista mucho de ser el ideal, existiendo un am-cias para la aprobación y posterior comerciali- plio porcentaje de drogas de utilidad no demos-zación de nuevas drogas, el cual suele estar trada y de combinaciones irracionales a dosisbasado en diferentes aspectos entre los que fijas.pueden citarse: la tradición en este campo, elsistema de salud imperante (público, privado, Al momento actual se impone en nuestro paísmixto) y su financiación y del grado de desarro- una estricta revisión de la oferta de medic amen-llo de la industria farmacéutica y su participa- tos, a fin de retira del mercado los de utilidadción como generador de recursos en la econo- no demostrada y que pudieran ser potencial-mía. mente peligrosos o aquellos cuya relación co- sto/beneficio resultara claramente perjudicial yEn todos los países las normas y requisitos renovar la legislación para la aprobación depara la aprobación de nuevos medicamentos ha nuevos fármacos, poniéndola a tono con la deltenido una rápida y constante evolución desde resto del mundo. Estas dos últimas acciones1962, la mayoría de los países europeos y tendrían un impacto positivo fundamental yaanglosajones, exigían una reseña o monografía que junto con la educación m édica de post-(también denominada memoria) no muy estricta grado en farmacología clínica lograran un perfilen la cual se reseñaban las características de utilización de medicamentos más racionalfundamentales del fármaco, sus indicaciones, que el actual reduciendo de esta manera (aun-posología y reacciones adversas potenciales. que más no sea parcialmente) el elevado costo de la salud. 134
  • Tabla número 3 : Ventajas de la fase IV (Farmacovigilancia) sobre la Fase III (Ensayo clínico) encuanto a la capacidad cuali-cuantitativa de detectar reacciones adversas. Fase III Fase IVNúmero de sujetos Limitado, miles no más Potencialmente toda la p obla- ciónEdad y Sexo En general con restricciones Cualquier edad y sexo (inclusi- de sexo y limitado a un grupo ve ancianos y niños) etarioTipo de reacción adversa Detecta las de aparición tem- Detecta cualquier tipo de reac- prana, por su propia duración ción adversa tanto temprana como tardía.Frecuencia de la reacción no más de 1/1000 Detecta reacciones adversasadversa raras (1/100.000 o 1.000.000)Interacciones medicamentosas Difíciles de detectar por la Pueden aparecer más por su selección de los pacientes amplio uso. 135