VIH/SIDA                                                Tuberculosis en el paciente con infección por virus               ...
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VIH/SIDA     Wiley & Sons; 2004.                                     Godfrey-Faussett P, Grant A D. Isoniazid             ...
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Tbc and aids. rervisió chile

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Tbc and aids. rervisió chile

  1. 1. VIH/SIDA Tuberculosis en el paciente con infección por virus de inmunodeficiencia humana M. Elvira Balcells M.Pontificia Universidad Católica Tuberculosis in HIV positive individuals de Chile, Santiago.Escuela de Medicina, Departamen- to de Medicina Interna. Tuberculosis (TB) is worldwide one of the leading causes of death in HIV infected individuals. In Chile, TB rates have fallen dramatically in the general population and new cases are being progressively restricted to Recibido: 23 julio 2008 high risk groups, particularly immunosupressed individuals. In these patients diagnostic tests have decreased Aceptado: 6 enero 2009 sensitivity and TB frequently evolves to disseminated and rapidly progressive forms. Besides, the concurrent treatment of HIV infection and TB adds further toxicities and the possibility of significant interactions. In this Correspondencia a: article we review the particularities and advances in diagnostic and therapeutic aspects of TB in the HIV M. Elvira Balcells Marty balcells@med.puc.cl infected patient. Key words: Tuberculosis, HIV, review. Palabras clave: Tuberculosis, VIH, revisión. Introducción A modo de ejemplo, un estudio reciente realizado en San Francisco, E.U.A., incluyó todos los casos de L a infección por Mycobacterium tuberculosis, TBC ocurridos entre 1991 y 2002, determinando las existente desde miles de años ya en civilizacio- agrupaciones genotípicas mediante análisis de nes tan antiguas como las egipcias, afecta aún polimorfismos de longitud de fragmentos de restric- en la actualidad a casi un tercio de la población mun- ción (RFLP IS6110). En globo, 13,7% de los casos de dial. En el año 2006 se estima que ocurrieron 9,2 millo- TBC ocurridos en ese período resultaron atribuibles a nes de casos nuevos de tuberculosis (TBC) en el la infección por VIH. Además, las agrupaciones mundo, con una tasa global de prevalencia de 139/ ("clusters") que incluyeron casos de pacientes con 100.000 habitantes, y un total de 1,7 millones de muer- infección por VIH fueron de mayor tamaño, mayor tes atribuibles a esta causa tan solo en ese año1. Los duración y con menor tiempo de latencia entre cada esfuerzos de la Organización Mundial de la Salud en nuevo caso versus aquellas que incluyeron sólo indi- las últimas décadas han sido enormes, pero la reduc- viduos sin infección por VIH2. ción de tasas globales ha sido lenta, y en la actualidad La infección tuberculosa en los pacientes con in- sigue habiendo aumento en el número absoluto de fección por VIH/SIDA tiene características particula- casos en forma paralela al incremento de la población res que la diferencian de aquella en inmunocompetentes mundial. y que explican en parte por qué este virus ha contribui- Entre una de las causas de resurgimiento de la TBC do a amplificar la epidemia de TBC. La TBC se conside- se encuentra la infección por VIH. En países con inci- ra uno de los prototipos de infección en la cual la dencia creciente de infección por VIH ha aumentado respuesta inmune de tipo celular es clave para su paralelamente la incidencia de TBC. Si bien del total de adecuado control. Ante una primera infección, el rol de casos de TBC que ocurrieron en el mundo el año 2005, la población de linfocitos CD4 naive es fundamental sólo 7,7% se dieron en pacientes con infección por para reconocer los antígenos micobacterianos, y tras VIH (700.000 casos); esta proporción varía según la activarse, proliferar y reclutar a macrófagos. La con- situación epidemiológica de cada país. En países con fluencia y coordinación de linfocitos, macrófagos, alta prevalencia de co-infección TBC-VIH, como fibroblastos y otras células determinan el grado de Sudáfrica o Nigeria, hasta 80% de los casos de TBC se inflamación tisular y la formación de granulomas ca- dan en pacientes infectados con VIH. Sin embargo, en racterísticos de esta enfermedad. En los pacientes con países desarrollados el impacto de la infección por VIH inmunodepresión celular, la respuesta de hipersensi- en la epidemiología de la TBC también es significativo. bilidad es pobre y la reacción tisular no específica, lo126 www.sochinf.cl Rev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134
  2. 2. VIH/SIDAque permite una proliferación de enormes cantidades Mejorar la detección de la tuberculosisde bacilos tuberculosos escasamente contenidos por latente y prevención de su reactivaciónalgunos leucocitos3. Esto explica que en pacientes coninfección por VIH/SIDA, el curso de la TBC sea rápida- Una de las estrategias efectivas en prevención delmente progresivo, evolucionando con mayor frecuen- desarrollo de TBC es el uso de quimioprofilaxis antitu-cia hacia formas diseminadas y de mayor carga berculosa, de manera a impedir la reactivación de unabacteriana, lo que confiere mayor mortalidad y mayor infección latente o bien, de prevenir la progresión postriesgo de transmisión a la comunidad. contagio. Para esta finalidad, todos los individuos Por otra parte, se sabe que la mantención de la debieran ser evaluados con PPD al momento del diag-inmunidad a largo plazo, luego de una primoinfección nóstico de la infección por VIH, independiente de sustuberculosa, requiere de vigilancia constante del siste- factores de riesgo. Está ya bien establecido que el usoma inmunológico, en especial de linfocitos CD4, ya de isoniazida profiláctica en pacientes con infecciónque en los tejidos persisten por años bacilos de Koch por VIH reduce significativamente el riesgo deviables con posibilidad de reactivación4. De hecho, en reactivación de TBC (RR 0,64; 95% IC [0,51-0,81]). Enpacientes con infección por VIH/SIDA, el riesgo de los pacientes con PPD positivo este beneficio es aúnreactivación de una TBC latente es altísimo y se estima mayor (RR TBC 0,38; 95% IC [0,25-0,57])9.en 7 a 10% por año versus tan solo 6 a 8% a lo largo de Pese a esta evidencia –y a estar recomendado en lasla vida en individuos inmunocompetentes5. guías del MINSAL– la intradermoreacción de PPD en Finalmente, el riesgo de desarrollar resistencia du- individuos con infección por VIH no se realiza derante el tratamiento antituberculoso también parece rutina en Chile. En el últimamente publicado estudio deser mayor en población infectada con VIH y la TBC la asociación TBC-infección por VIH en Chile, tan solomulti-resistente está emergiendo como un desafío ma- 29% de los individuos enrolados en programas deyor en áreas de África sub-Sahariana con alta preva- atención de VIH/SIDA registraban PPD a su ingreso y,lencia de VIH, donde se plantea que el fenómeno pu- no obstante, 6,4% de los escasos individuos evalua-diese ser más amplio que brotes sólo localizados o dos resultó con PPD positivo8. Sin embargo, las apren-esporádicos 6. siones que surgen al solicitar esta prueba son razona- En Chile, las tasas de TBC en la población general bles, debido a sus muchas limitaciones. Es conocidohan disminuido significativamente en las últimas déca- que la sensibilidad de la prueba de PPD se reducedas, desde cifras tan elevadas como 76,8/ 100.000 habi- significativamente en presencia de inmunosupresióntantes en el año 1980 a tasas de 13/100.000 en el año celular, en particular al disminuir bajo 100 céls/mm3 el2005. Las metas del MINSAL respecto a la TBC inclu- recuento de linfocitos CD410. Por otra parte, la vacuna-yen llegar a la fase de eliminación avanzada (tasa ción previa con BCG puede llevar a reacción cruzada< 10/100.000) para el año 2010 y luego a la eliminación ante antígenos de PPD, en particular si la vacuna fuede la tuberculosis como problema de salud pública administrada en los 15 años precedentes11. Igualmen-(tasa de 5/100.000) para el año 20207. Entre los poten- te, una prueba de PPD puede resultar falsamente posi-ciales enemigos a la eliminación se encuentran la per- tiva por reacción cruzada con proteínas presentes ensistencia de la pobreza, el incremento de poblaciones M. avium complex y en otras micobacterias node inmigrantes provenientes de países con mayor pre- tuberculosas, lo cual también afecta la especificidadvalencia de TBC y las tasas crecientes de infección por de la prueba12. Por último, la disponibilidad de PPD enVIH/SIDA. Al igual que en el resto del mundo, la el mundo se ha ido haciendo cada vez más limitadaprevalencia de TBC en nuestra población con infec- debido a escasez de proveedores.ción por VIH es más de cien de veces superior que en A raíz de lo anterior, han surgido en los últimosla población general, estimándose en 6,2% según los años nuevas técnicas diagnósticas que se han idoúltimos datos publicados8. validando como alternativas para el diagnóstico de Posibles campos de intervención para limitar la ex- TBC. La prueba de Quantiferon-TB Gold® (QFT-G) fuepansión de la TBC en pacientes infectados con VIH se aprobada por la FDA para apoyo en el diagnóstico deencuentran en mejorar el rendimiento de las pruebas infección tuberculosa en individuos inmunocompe-diagnósticas de TBC, optimizar el tratamiento antitu- tentes en el año 200513. Esta prueba se basa en exponerberculoso en presencia de infección por VIH, reforzar linfocitos T del paciente ex-vivo a antígenos específi-la adherencia al tratamiento en este grupo de pacientes cos de M. tuberculosis (ESAT-6, CFP-10 y TB 7,7) y,y promover la prevención de reactivación de la TBC luego de un período de incubación, medir la cantidadlatente. En los últimos años han ido apareciendo herra- de interferon-γ elaborado en respuesta al reconoci-mientas promisorias en algunas de estas áreas que miento antigénico. Estos antígenos están ausentes enexponemos a continuación. el genoma de M. bovis, BCG, M. avium y en la mayoríaRev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134 www.sochinf.cl 127
  3. 3. VIH/SIDA de las otras micobacterias no tuberculosas, con la Algunos de estos sugieren también que en pacientes excepción de M. kansasii, M. szulgai y M. marinum. con infección por VIH, QFT-G sería más sensible para El Centers for Disease Control and Prevention (CDC) detectar TBC latente que las pruebas de tuberculina recomienda que: QFT-G puede ser empleado en cual- cutánea a similar nivel de inmunosupresión; no obs- quier circunstancia en la cual el PPD se encuentra tante, ninguno de ellos identifica de manera confiable actualmente en uso, incluyendo seguimiento de con- TBC latente en pacientes con recuento de CD4 bajo tactos, con la excepción de pacientes pediátricos y en 100 céls/mm3, por lo tanto una prueba de QFT-G nega- inmunosuprimidos, en los cuales la prueba aún no ha tiva, al igual que PPD, no permite excluir con seguridad sido validada oficialmente13. Entre sus ventajas se en- infección tuberculosa en estos casos23,24. Por el con- cuentra el hecho de que QFT-G no gatilla una respues- trario, cualquier resultado positivo debiera considerar- ta anamnéstica (boosting) debido a que no expone al se evidencia de infección por M. tuberculosis y re- individuo directamente a antígenos micobacterianos. quiere tratamiento preventivo27. Es de notar que en el La especificidad del método en inmunocompetentes estudio realizado en Chile en pacientes con infección para diagnosticar infección tuberculosa se ha estima- por VIH, más de 80% de los PPD positivos fueron do en 96 a 98,1% y la sensibilidad en 80 a 89%14,15. Es corroborados como positivos por la prueba de QFT-G, importante tener presente que QFT-G, tal como la sugiriendo esto que, al menos en nuestra población de intradermoreacción de PPD, no logra diferenciar entre pacientes infectados con VIH, la especificidad del PPD TBC activa e infección latente y que la administración se mantendría pese a la vacunación previa con BCG24. inadvertida de profilaxis con isoniazida a pacientes con TBC activa sub-diagnosticada pudiera conferir Otras condiciones en las cuales está recomendado mayor riesgo de desarrollo de resistencia; esto es par- tratar TBC latente en forma independiente de los resul- ticularmente relevante en pacientes con infección por tados de las pruebas para infección latente, son la VIH16. Otra limitante que se está evaluando recién exposición o contacto estrecho con un paciente baci- podría ser la variabilidad intra-ensayo de estas prue- lífero y la historia de TBC antigua no tratada o parcial- bas, que pudiese llegar hasta 20% y que obliga a hacer mente tratada (p. ej: secuelas en radiografía de tórax)27. duplicados de resultados positivos para confirmación17. Existen otras pruebas diagnósticas similares, co- mercialmente disponibles (no aprobados por la FDA Detección más precoz de tuberculosis aún), tales como el ELISPOT (comercializado como T- activa SPOT-TBR). Esta prueba se basa en enumerar las célu- las que liberan interferon-γ luego de recuperar los El diagnóstico de enfermedad tuberculosa en pa- mononucleares de una muestra de sangre total incuba- cientes con infección por VIH es más complejo, con da con antígenos específicos de M. tuberculosis. Al formas de presentación y evolución atípicas, frecuen- igual que QFT-G, ELISPOT se correlaciona mejor con temente baciloscopias negativas y, en general, pobre exposición a TBC que las pruebas cutáneas como rendimiento de las pruebas diagnósticas. En estos PPD, y tampoco presenta reacción cruzada con BCG18,19. pacientes, el retraso de inicio de un esquema terapéu- Algunos estudios recientes han sugerido que esta tico agrava la morbi-mortalidad de la enfermedad y prueba tendría mejor sensibilidad para detectar infec- aumenta el período de contagiosidad. Por otra parte, la ción tuberculosa a recuentos bajos de CD420,21. terapia empírica como método diagnóstico lleva a tra- En pacientes inmunosuprimidos, ninguna de estas tamientos innecesarios y mayor mortalidad en caso de pruebas ha sido validada todavía, ya que la sensibili- diagnósticos erróneos28. La baciloscopia de expecto- dad ha sido aún más difícil de determinar. Sin embargo, ración con tinción de Ziehl-Neelsen para la búsqueda se ha publicado un número creciente de estudios que de TBC pulmonar activa tiene una sensibilidad global han intentado aproximarse a su efectividad en estos de sólo 40 a 60% y baja hasta 20% en presencia de pacientes mediante comparación con prueba de PPD y infección por VIH. Si bien el cultivo es más sensible, el correlación con factores de riesgo para TBC17,21-26 (Ta- tiempo de desarrollo, aun en medios líquidos automati- bla 1). En la detección de TBC latente se ha encontrado zados, demora al menos dos a tres semanas. concordancias variables entre el PPD y la prueba de Nuevas pruebas se han ido desarrollando de mane- QFT-G (kappa 0,37-0,60), según fundamentalmente el ra de optimizar la detección precoz de TBC. Una de tipo de población estudiada, su estatus BCG y la pre- ellas es la microscopia con fluorescencia, técnica ba- valencia de TBC en cada zona geográfica. En la mayo- sada en teñir los ácidos micólicos de la pared con ría de los estudios que analizaron factores de riesgo se fluorocromos y que permite analizar campos micros- ha encontrado mejor correlación con factores de ries- cópicos mucho más amplios que con tinciones tradi- go de TBC para positividad de QFT-G que PPD24,26. cionales. Si bien se debe considerar que la técnica es128 www.sochinf.cl Rev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134
  4. 4. VIH/SIDA Tabla 1. Principales estudios de nuevas pruebas diagnósticas comercialmente disponibles para detectar infección tuberculosa latente en adultos con infección por VIH Autor, País n de Diseño Promedio Prueba Porcentaje Porcentaje Correlación Asociación año [ref] pacientes del CD4 en estudio vacunación de pruebas ambas entre prueba con infección estudio (céls/mm 3) BCG positivas pruebas y exposición por VIH (Prueba de previa a TBC kappa) Luetkemeyer , E.U.A. 294 Transversal 363 Quantiferon TB-Gold 6% - QFT-G: 8,5% κ = 0,37 No reportado 2007 [17] “In tube” versus PPD - PPD: 9,3% Brock , Dinamarca 590 Transversal 523 Quantiferon No - QFT-G: 4,6% — OR QFT-G: 4,9 2006 [22] TB-Gold “In tube” determinado IC95% [2-11,8] Rangaka, Sudáfrica 74 Transversal 392 Quantiferon TB-Gold, 51% - QFT-G: 43% κ = 0,58-0,60 No 2007 [23] PPD, T-Spot.TB - PPD: 52% (ambas prue- significativo - T-Spot.TB: 52% bas vs PPD) Balcells, Chile 116 Transversal 393 Quantiferon TB-Gold 88,1% - QFT-G: 14,8% κ = 0,59 OR PPD: 3,75 2008 [24] “In tube” versus PPD - PPD: 10,9% IC95% [0,97-13,79] OR QFT-G: 3,46 IC95% [1,02-11,22] Mandalakas, Sudáfrica 20 Transversal Adultos:334 Quantiferon TB-Gold, Adultos: Adultos: Adultos: No 2008 [25] (estudio incluye PPD, T-Spot.TB 70% - QFT-G: 35,3% TST y significativo además 23 - PPD: 62,5% T-Spot.TB: niños) - T-Spot.TB: 72,2% κ = 0,43TST y QFT-G: κ = 0,46 Jones, E.U.A. 207 Transversal 452 Quantiferon TB-Gold 2% - QFT-G: 5,8% κ =0,38 OR PPD: 6,3; 2007 [26] versus PPD - PPD: 6,8% p = 0,039 OR QFT-G:7,8; p = 0,023 Clark, Inglaterra 201 Transversal 213 T-Spot TB No - T-Spot.TB: 24,8% — Sensibilidad de 2007 [21] determinado 90,3% en 30 pacientes con probable TBC activa Interpretación de coeficiente kappa (κ): κ 0,21-0,40, concordancia pasable; κ 0,41-0,60, concordancia moderada; κ 0,61-0,80, concordancia sustancial; OR = odds ratioalgo más compleja de implementar y de mayor costo, Otra de las técnicas alternativas consiste en em-una revisión sistemática que incluyó 45 estudios sugi- plear métodos físicos y químicos de manera de con-rió que este examen es, en globo, 10% más sensible centrar los bacilos de Koch en la muestra clínica, pre-que la baciloscopia convencional (p < 0,001; 95% IC5-13) vio a la tinción. En una revisión sistemática que inclu-conservando la misma especificidad29. Sólo dos estu- yó 83 estudios que compararon diversas de estas téc-dios evaluaron la técnica específicamente en pacien- nicas versus la microscopia directa convencional, setes con infección por VIH. En el mayor de ellos, se encontró un incremento de 13 a 33% en la sensibilidadincluyeron 339 pacientes infectados con VIH, en los al comparar con cultivo31. Un estudio reciente en 644cuales la sensibilidad de la microscopia por fluores- pacientes con infección por VIH comparó la bacilos-cencia fue dos veces superior que la de la microscopia copia de expectoración tradicional versus muestrasconvencional (73 versus 36%), con similar especifici- previamente procesadas con cloro de uso domésticodad (100% ambas) versus cultivo de Koch30. (NaOCl 3,5%), seguido de sedimentación. Esta sencillaRev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134 www.sochinf.cl 129
  5. 5. VIH/SIDA herramienta, si bien en este estudio no fue evaluada fármacos y mayor dificultad en la adherencia simultá- contra cultivo, también permitió mejorar la capacidad nea a ambas terapias. Los esquemas de tratamiento de detección de casos positivos al comparar con baci- anti-TBC recomendados en las diferentes guías clíni- loscopia convencional32. cas siguen, en general, los mismos principios en pa- Las pruebas de diagnóstico molecular han llegado cientes con infección por VIH que en pacientes sin igualmente a ser una alternativa empleada con fre- infección por VIH, pese a que existe un número limita- cuencia en países desarrollados para identificar rápido do de estudios comparativos que avalen con eviden- la presencia de micobacterias en muestras clínicas, y cia esta conducta35-37. numerosos de estas ya han sido aprobadas por la FDA. Requieren de tecnología de alto costo y especia- Intensidad de los esquemas en la fase intermiten- lización, por lo que difícilmente se van a hacer disponi- te. En general, en pacientes con infección por VIH, los bles en forma global y en los países que más lo requie- tiempos de respuesta clínica y microbiológica al trata- ren. Las sondas moleculares para diagnóstico (nucleic miento antituberculoso son similares a los de inmuno- acid amplification test-NAAT) se basan en identificar competentes con esquemas habituales. Sin embargo, y amplificar regiones específicas del ADN de la mico- análisis de subgrupos de pacientes han sugerido que bacteria directamente en muestras clínicas y permiten existiría mayor riesgo de desarrollo de resistencia a obtener un resultado en tan solo dos a siete horas post rifamicinas con el uso bisemanal versus trisemanal o procesamiento. La sensibilidad de estas pruebas sería diario. El uso de rifabutina intermitente desde la fase equivalente al cultivo en muestras respiratorias de diaria de tratamiento se ha asociado consistentemente baciloscopias negativas; sin embargo, existe un por- a desarrollo de resistencia en pacientes con recuentos centaje mayor de falsos negativos en muestras no- de CD4 muy bajos, según publicaciones recientes38,39. respiratorias, en particular líquido pleural y en LCR, lo El esquema de rifapentina más isoniazida una vez a la cual limita su utilidad en esos casos. Si bien existe semana también se ha asociado a desarrollo de resis- posibilidad de resultados falsamente positivos debido tencia a rifamicinas en pacientes infectados con VIH a contaminación con micobacterias ambientales (que en un estudio más antiguo40. Por último, el uso de lleven a ligar no específicamente a la sonda), en gene- rifampicina más isoniazida bisemanal también se ha ral se considera que la especificidad de estas pruebas asociado a desarrollo de resistencia a rifamicinas en es alta. En estudios que han incluido pacientes con dos estudios comparativos en pacientes con infección infección por VIH, el uso de NAAT en muestras de por VIH36,41. En todos estos casos la resistencia a expectoración ha logrado detectar más precozmente y rifamicinas ocurrió en pacientes que tenían recuentos con mejor sensibilidad la TBC bacilífera que las de CD4 muy bajos (<100 céls/mm3) al momento del baciloscopias seriadas, permitiendo además instaurar diagnóstico de TBC y en particular, cuando el esque- más precozmente el aislamiento respiratorio32. Esta he- ma intermitente se inició desde la fase intensiva de rramienta permite además discriminar M. tuberculo- terapia antituberculosa. Esto llevó a modificar las guías sis de micobacterias no tuberculosas, lo que es útil en británicas y norteamericanas, y actualmente existen estos sujetos en que son frecuentes las infecciones diferencias para estos pacientes en los esquemas re- por micobacterias atípicas. Una revisión sistemática comendados, en particular durante la fase intermiten- de 63 estudios publicados respecto a NAAT comer- te, en la cual se recomienda el uso trisemanal de cialmente disponibles, concluyó justamente que la fármacos antituberculosos en el subgrupo de pacien- mayor utilidad de estas pruebas estaba en permitir tes más gravemente inmunosuprimidos (Tabla 2). excluir TBC en muestras de pacientes con bacilos- copias positivas en los cuales se sospechara infección Duración del tratamiento. La duración óptima de por micobacterias ambientales u otras, al igual que tratamiento para la TBC pulmonar en pacientes co- para confirmar TBC pulmonar en algunos casos de infectados con VIH se desconoce, aunque en general baciloscopia negativas34. la mayoría de los trabajos no ha encontrado diferen- cias categóricas en cuanto a la probabilidad de trata- miento exitoso con los esquemas convencionales para Optimizar el tratamiento anti-tuberculoso inmunocompetentes. Las recomendaciones actuales en pacientes infectados con VIH en la mayoría de las guías, incluyendo la Guía MINSAL- Chile, para la duración del tratamiento de TBC pulmonar Una vez diagnosticada la TBC, su tratamiento en en pacientes con VIH/SIDA son de seis meses pacientes infectados con VIH conlleva numerosas ca- estándares, con extensión a nueve meses sólo en ca- racterísticas que lo hacen particularmente complejo. sos especiales, tales como pacientes con respuesta Existe mayor riesgo de alergias y toxicidades a los lenta, TBC cavitaria o TBC extrapulmonar (Tabla 2). No130 www.sochinf.cl Rev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134
  6. 6. VIH/SIDA Tabla 2. Esquemas primarios de tratamiento de tuberculosis pulmonar en pacientes con infección por VIH Institución, Guías Fase diaria Fase intermitente Comentario MINSAL, Chile [7] HIN+R+Z+E HIN + R Recomienda prolongar fase intermitente a 7 meses en 2 meses 4 meses, bisemanal casos especiales (**) CDC/IDSA/ATS [42] HIN+R+Z+E HIN + R Recomienda prolongar fase intermitente a 7 meses si 2 meses • 4 meses, bisemanal si CD4 > 100/mm3 la respuesta es lenta o subóptima (*) • 4 meses, trisemanal o diario si CD4 < 100/mm3 OMS [43] HIN+R+Z+E HIN+R —- 2 meses 4 meses, bisemanal BHIVA, Reino Unido [44] HIN+R+Z+E HIN +R Recomienda prolongar fase intermitente a 7 meses si 2 meses • 4 meses, bisemanal si CD4 > 100/mm3 la enfermedad es cavitaria y la respuesta es lenta (*) • 4 meses, trisemanal si CD4 < 100/mm3 (*) definido como persistencia de cultivos positivos tras dos meses de tratamiento, (**) No definido. MINSAL: Ministerio de Salud de Chile; CDC: Centers for Disease Control; IDSA: Infectious Diseases Society of America; ATS: American Thoracic Society; OMS: Organización Mundial de la Salud; BHIVA: The British HIV Association.obstante, algunos estudios han sugerido que la dura- añadir más toxicidades y posibles interacciones, ver-ción habitual en estos pacientes pudiese generar ma- sus el riesgo de diferir el inicio y prolongar más layor riesgo de recaídas45. Un análisis retrospectivo de inmunosupresión. Las reacciones paradójicas de la700 casos de TBC reportados entre 1990 y 2001 al TBC son más frecuentes en individuos con infecciónPrograma de Control de Tuberculosis de San Francis- por VIH y en las primeras seis semanas –y hasta tresco, E.U.A., incluyó 38% pacientes con infección por meses– post inicio de terapia anti-retroviral, existe elVIH46. Pese a que la duración de la terapia antitu- riesgo de desarrollar un síndrome de reconstituciónberculosa fue más prolongada en este último grupo inmune (SRI)47. Este fenómeno se debería a la rápida(promedio: 10,2 versus 8,4 meses; p = 0,001), la tasa de restauración de inmunidad patógeno-específica con larecaída fue significativamente mayor en ellos que en terapia anti-retroviral y puede manifestarse ya sea comopacientes sin infección por VIH (9,3 versus 1,0 por 100 el deterioro de una TBC que ya se encontraba enpersonas-año, respectivamente (p = 0,001)). Los pa- tratamiento con buena respuesta inicial o bien como elcientes infectados por VIH que recibieron el tratamien- desenmascaramiento de una infección tuberculosa pre-to estándar de seis meses tuvieron mayor probabilidad viamente oculta48.de recaer que los tratados por mayor tiempo (HR 4,33; En la primera modalidad (SRI "paradójico" asociadop = 0,02), al igual que aquellos que recibieron terapia a TBC), luego del inicio de la terapia anti-retroviral losintermitente (HR 4,12, p = 0,04). Por otra parte, cabe pacientes desarrollan síntomas recurrentes o empeo-mencionar que en este estudio el uso de terapia ramiento de su TBC, tales como fiebre, nueva tos,antiretroviral durante el tratamiento antituberculoso crecimiento ganglionar o progresión de signos radio-disminuyó la mortalidad y además redujo lógicos. La incidencia de este fenómeno varía entre 8 ysignificativamente el tiempo de conversión de 43% según las diferentes series y definiciones reporta-baciloscopias positivas a negativas (promedio 3,5 ver- das48. Su patogenia se ha ligado a expansión en lasus 5,9 semanas, p = 0,01) al igual que de negativización sangre periférica de clones de linfocitos T PPD- espe-de cultivos (5,1 versus 8,7 semanas, p = 0,003). Estos cíficos productores de interferon γ y además elevadoshallazgos sugieren que estos pacientes se beneficia- niveles de citoquinas y quemoquinas pro-inflamatorias,rían de esquemas antituberculosos más intensivos, a particularmente las asociadas a respuesta Th149. Fac-la vez que enfatizan la importancia de lograr recupera- tores de riesgo son un SIDA avanzado con recuentosción inmunológica simultánea al tratamiento anti TBC. de CD4 bajos, TBC diseminada, un corto plazo entre el inicio de terapia anti TBC e inicio de terapia anti- Momento de inicio terapia antituberculosa y sín- retroviral, y una respuesta inmunológica y virológicadrome de reconstitución inmune. El momento óptimo más potente a la terapia anti-retroviral48.para iniciar terapia anti-retroviral en pacientes con TBC En la segunda modalidad de SRI, la TBC activa esaún no está definido. Se debe balancear el riesgo de descubierta sólo con posterioridad al inicio de terapiaRev Chil Infect 2009; 26 (2): 126-134 www.sochinf.cl 131
  7. 7. VIH/SIDA anti-retroviral, probablemente en relación a la falta de niveles plasmáticos de IPs (con la excepción de ritonavir sensibilidad de las pruebas diagnósticas para TBC en solo); por lo tanto, la combinación de IPs con rifampi- pacientes inmunosuprimidos, o bien, debido a que la cina no está recomendada ya que el resultado clínico y enfermedad tuberculosa sólo se manifiesta una vez virológico puede verse comprometido. Por otra parte, restaurada la respuesta inmune contra antígenos de existiría mayor riesgo de hepatotoxicidad con ciertas M. tuberculosis permitiendo la aparición de inflama- combinaciones (ej: lopinavir/ritonavir más rifampicina). ción. En su reemplazo, rifabutina es un menor inductor de Para disminuir el riesgo de ocurrencia de SRI y citocromo hepático y logra similar tiempo en negativi- definir posibles causas de reacciones adversas, las zación de baciloscopias y tasa de recaída a 24 meses guías británicas recomiendan diferir el inicio de la tera- que rifampicina51. Puede ser combinada con IPs redu- pia anti-retroviral hasta completar el tratamiento antitu- ciendo apropiadamente la dosis de rifabutina44,50. berculoso si el paciente tiene recuentos de CD4 > 200 céls/mm3, diferir sólo hasta finalizar la fase intensiva si el paciente tiene recuentos de CD4 entre 100 y 200 Conclusiones céls/mm3 e iniciar "apenas sea posible" si el paciente En los pacientes con infección por VIH la co-infec- tiene recuento de CD4 < 100 céls/mm3.[44] Las más ción por TBC confiere al clínico grandes desafíos para recientes guías de de infecciones oportunistas de la llegar a obtener una respuesta terapéutica exitosa de IDSA recomiendan inicio tras ≥ 2 semanas de trata- ambas infecciones. La pesquisa eficiente y erradica- miento anti TBC si el recuento de CD4 ≤ 100céls/mm3, ción de infección tuberculosa latente, el diagnóstico inicio tras finalizar la fase diaria (2 meses) si el recuento más precoz de TBC activa mediante métodos alternati- de CD4 es 100-200 céls/mm3, e inicio durante la fase vos, el tratamiento individualizado a cada paciente bisemanal si el recuento de CD4 es 200-350 céls/mm3.27. considerando reforzar la intensidad y duración de los esquemas antituberculosos y el inicio lo más precoz Interacciones entre la terapia anti-retroviral y posible de anti-retrovirales en los pacientes más inmu- fármacos antituberculosos. La posibilidad de interac- nosuprimidos han ido surgiendo como complementos ciones entre los fármacos antituberculosos y anti- terapéuticos. retrovirales debe conocerse claramente al iniciar trata- miento para poder hacer los ajustes necesarios según los esquemas elegidos. Las rifamicinas son potentes Resumen inductores del sistema enzimático del citocromo p450 hepático. Entre ellas, rifampicina es la más potente y su La tuberculosis (TBC) es una de las principales efecto inductor tarda dos semanas en llegar al máximo causas de muerte en el mundo en individuos con infec- persistiendo hasta por dos semanas post suspensión ción por VIH. En Chile, su incidencia en la población de la misma, lo que debe tenerse presente al iniciar los general se ha reducido significativamente y esta enfer- anti-retrovirales. No existen interacciones significati- medad se ha ido centrando en grupos de alto riesgo, vas entre este fármaco y los análogos de nucleósido/ en particular los inmunosuprimidos. En estos pacien- nucleótido, por lo que pueden emplearse simultánea- tes las pruebas diagnósticas tienen sensibilidad infe- mente. Respecto a los no análogos de nucleósidos, su rior y la enfermedad evoluciona con mayor frecuencia combinación con nevirapina no está recomendada y, hacia formas diseminadas y rápidamente progresivas. de combinarse con efavirenz, en opinión de algunos El tratamiento simultáneo de la infección por VIH y la expertos la dosis de este último debe ser ajustada (800 enfermedad tuberculosa aumenta la complejidad al su- mg/d en pacientes > 50 kg y 600 mg/d en < 50 kg)50. mar toxicidades e interacciones. En este artículo revi- Existen muy pocos datos publicados del uso combina- samos las particularidades y los avances que han sur- do de rifampicina e inhibidores de proteasa (IPs). gido, tanto en el diagnóstico como el tratamiento de la Rifampicina causa una reducción de 75 a 95% en los TBC, en el paciente co-infectado con VIH.Referencias immunodeficiency virus infection on Churchill-Livingstone pp: 2852-86. tuberculosis dynamics. Am J Respir Crit Care 4.- Ellner J J. 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