Comparaciones indirectas sefap teoria2

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Comparaciones indirectas sefap teoria2

  1. 1. Taller: “Comparaciones indirectas y metaanálisis en red”Laila Abdel-Kader Martín y Mª Auxiliadora Castillo Muñoz (AETSA)
  2. 2. OBJETIVOS Interpretar y evaluar críticamente la evidencia queprocede de estudios con metaanálisis en red y de estudiosde comparaciones indirectas de tratamiento ajustadas Realizar comparaciones indirectas de tratamientoajustadas a través del método de Bucher
  3. 3. Índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI? ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red ? ¿Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  4. 4. Medicina basada en la evidencia Niveles de evidencia
  5. 5. Índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red? ¿Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  6. 6. ¿Qué son las comparaciones indirectas? Comparación de diferentes intervenciones en salud usando datos de distintos estudios
  7. 7. Índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI? ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red? ¿Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  8. 8. ¿ Cuáles son las razones para realizar CIT…?
  9. 9. ¿?
  10. 10. ¿Cúales son las razones para realizar CIT o metanálisis en red? Cuando no existen ECAs con comparación directa de los medicamentos a evaluar Cuando existen ECAs con comparaciones directas (head to head) de baja calidad  ECAs con numerosos sesgos  ECAs con pequeño tamaño muestral  ECAs en los que se evalúan variables de escasa relevancia clínica  Existen ECAs de CD con resultados no consistentes (en distintas direcciones) Cuando se necesita comparar numerosas alternativas
  11. 11. índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI? ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red? ¿ Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  12. 12. Tipos de CI 1-CI no ajustadas  1.1.CI no ajustada o naïve  1.2.CI no ajustada “cruda”  1.3.CI informal 2-Metaanálisis en red  2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)  2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas  2.2.1. Frecuentistas: Lumley  2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
  13. 13. Tipos de CI 1-CI no ajustadas  1.1.CI no ajustada o naïve  1.2.CI no ajustada “cruda”  1.3.CI informal 2-Metaanálisis en red  2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)  2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas  2.2.1. Frecuentistas: Lumley  2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
  14. 14. 1.1.CI no ajustadas o naïve Lista de comprobación de comparaciones indirectas. Grupo Génesis
  15. 15. 1.2.CI no ajustadas “cruda”A vs. C B vs. CA vs. C C B vs. CA vs. C A BA, A, A B, B ΣA vs. ΣB
  16. 16. 1.2.CI no ajustadas “cruda”
  17. 17. 1.3.CI informalUna CI informal examina losdiferentes estimadores del efecto(diferencias de medias, RR, OR,RA, HR) y sus IC 95%, pe.comparando si existe solapamientode los IC, pero sin aplicar testestadísticos
  18. 18. Limitaciones de las CI no ajustadas La comparación informal de los estudios es una práctica inadecuada porque se rompe la aleatorizaciónNO se podría diferenciar la eficacia del Diferencias en las respuestas pueden reflejar medicamento del efecto placebo diferencias en las características basales
  19. 19. Rodríguez Martín JL, et al. Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos.Contradicciones, insuficiencias e implicaciones. Med Clin (Barc) 2002;118(5):192-5.
  20. 20. Tipos de CI 1-CI no ajustadas  1.1.CI no ajustada o naïve  1.2.CI no ajustada “cruda”  1.3.CI informal 2-Metaanálisis en red  2.1.CI de tratamiento ajustadas (CIT)  2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas  2.2.1. Frecuentistas: Lumley  2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
  21. 21. Frecuentista: Lumley Bayesiano: CMTBucher
  22. 22. Meta-análisis tradicional
  23. 23. Índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI? ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red? ¿Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  24. 24. Red de tratamientos Antifúngicos en Ej. Bifosfonatos en osteoporosis. 4 bifosfonatos Infección sistémica, no distintos en ECAS vs placebo (mismo comparador) mismo comparador, pero todas conectadasSe puede estimar la CI del efecto relativo del Antihipertensivostratamiento B vs. C ajustada en A, a partir deAB y AC
  25. 25. 2.Meta-análisis en red Si la evidencia disponible consiste en una red demúltiples ECAs incluyendo comparaciones indirectas, ocomparaciones directas e indirectas, estas se puedencombinar en los metanálisis en red Las comparaciones se pueden hacer mediante métodosestadísticos frecuentistas tradicionales o bayesianos
  26. 26. 2.Meta-análisis en red Ambos métodos generan el efecto del tratamiento encomparaciones por parejas entre las múltiples alternativas, asícomo la incertidumbre o credibilidad de ese efecto (IC en losmétodos frecuentistas e intervalos de credibilidad en los métodosbayesianos) Una particularidad de los métodos bayesianos es queadicionalmente permiten calcular la probabilidad de que cada unode los tratamientos pueda ser el mejor
  27. 27. Red de evidencia de los nuevos ACOs en fibrilación auricular Dabigatrán 150 mg Dabigatrán Warfarina Apixabán 110 mg Rivaroxabán
  28. 28. 2.1.CIT ajustadas A vs. C B vs. C A vs. C C B vs. C A vs. C A B [A vs. C] vs. [B vs. C]Ej. si hay 3 ECAs A vs. C y 2 ECAs B vs. C, podemos comparar A vs. B, comparandoel efecto relativo de A vs. C con el de B vs. C
  29. 29. 2.1.Combinar los resultados de los estudios: método de Bucher Las medidas de estimación indirecta OR, RR, HR, RA y diferencia media, así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas. Ej. si hay un estudio o metanálisis de A vs. C y otro de B vs. C y queremos e estimar el efecto relativo de A vs. B. Se toma el logaritmo de las OR, u otra medida del efecto relativo Ln ORAB = Ln ORAC - Ln ORBC  ORAB = ORAC/ORBC Este método se puede utilizar cuando hay un comparador común (Bucher et al., J Clin Epidemiol. 1997)
  30. 30. 2.1.¿Como se calculan las CI ajustadas?Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en:http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf
  31. 31. Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment comparisons in meta-analysis. Ottawa: CanadianAgency for Drugs and Technologies in Health; 2009 [consultada 16Agosto 2012]. Disponible en:http://www.cadth.ca/media/pdf/H0462_ITC_User_Guide.pdf Calculadora para CI ajustadas
  32. 32. Limitaciones del método de Bucher de CIT ajustadas No se pueden integrar datos comparativos directos entre los fármacos de interés con los datos de comparaciones indirectas
  33. 33. 2.2.Comparaciones Mixtas de Tratamiento (CMT)  Las CMT se pueden considerar un caso especial de meta- análisis en red  Las CMT son aquellas que combinan evidencia de comparaciones directas e indirectas  Estos métodos son más complejos y requieren programas más sofisticados para combinar los estudios, generalmente se utilizan métodos bayesianos, aunque también se pueden usar métodos frecuentistas (Lumley)
  34. 34. Índice ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)? ¿Por qué se realizan CI? ¿Qué tipos de CI existen? ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red? ¿Qué asunciones deben cumplirse? ¿Qué validez tienen?
  35. 35. ¿Cuáles son las asunciones que se deben cumplir en los estudios de CI? Homogeneidad Similitud ConsistenciaCualquier violación de una de estas asunciones puede invalidar la CI
  36. 36. Homogeneidad/Heterogeneidad Es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un meta-análisis. Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al resultado global promedio (variabilidad estadística, no clínica).
  37. 37. Cuantificación de la Heterogeneidad Se puede cuantificar mediante el test de I2  Proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total  <0-40%: puede no ser importante  30- 60% puede representar heterogeneidad moderada  50-90% puede representar heterogeneidad sustancial  75-100% puede representar heterogeneidad considerable  y comprobar estadísticamente mediante Chi2 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0.
  38. 38. Similitud Es la variabilidad entre los resultados de los estudios de cada brazo que forma la CI.Es necesario que los estudios que se combinansean homogéneos y similares
  39. 39. Similitud en las CI
  40. 40. Asunciones de homogeneidad/similitud  Metodológica: Clínica y demográfica:  Método de aleatorización Edad, sexo  Ocultamiento de la secuencia de Gravedad de la enfermedad Comorbilidades asignación Medicación concomitante  Enmascaramiento Duración del tratamiento  Tiempo de seguimiento Desenlaces medidos!!  Pérdidas de seguimiento Todas las covariables que puedan  Abandonos de tratamiento modificar el efecto!!!  Selección de estudios Subgrupo de pacientes  Forma de evaluar la calidad
  41. 41. Consistencia Si existe evidencia de estudios comparativos directos y de comparaciones indirectas, los resultados de ambos deben ir en la misma dirección, en caso contrario se deben investigar las causas de la discrepancia:  Comparaciones no adecuadas  Heterogeneidad clínica entre ensayos  Sesgos en estudios head to head o factores de confusión
  42. 42. ¿Por qué no coinciden los resultadosde las CD con las CI (inconsistencia)? Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en: http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf
  43. 43. ¿Por qué no coinciden los resultados de las CD con las CI (incosistencia)?  Similitud: Homogeneidad:  Pacientes  I2:  Dosis  ECAs risperidona vs placebo:  Medicamentos I2: 37%  Duración del tratamiento  ECAs haloperidol vs placebo: I2:11%  Definición de los resultados  Risperidona: una reducción superior al 20% en brief psychiatric rating scale  Haloperidol: opinión de los clínicos u otras escalas
  44. 44. Pasos para realizar CI y/o metaanálisis en red Seleccionar los estudios¿? que se van a combinar en las CI Comprobar que se cumplen las asunciones Combinar los resultados de los estudios Valoración crítica Aplicarlo a la práctica
  45. 45. ¿Qué validez tienen las CI?Las CI tienen limitaciones y hay que ser conscientes de ellaspara saber cuándo se pueden utilizar y para valorar la validezde sus resultados
  46. 46. Aspectos a valorar en las CI VALIDEZ INTERNA (CALIDAD)¿Puedo fiarme de que los resultados son ciertos? VALIDEZaplicables a mi contexto? ¿Son EXTERNA (GENERALIZACIÓN)
  47. 47. Validez de CI
  48. 48. Validez internaLa evaluación crítica de los estudios de CI es fundamental para limitar lossesgos y tratar de conseguir una interpretación lo más correcta posible de losresultadosPilares básicos para evaluar la validez interna de las CI:  Combinar estudios adecuados  Calidad de los estudios combinados  Que se cumplan la asunciones
  49. 49. Validez interna: combinar estudios adecuadosSelección de todos los estudios relevantes  Importancia de cómo se ha realizado la búsqueda de los estudios y si se han considerado los posibles sesgos, como el de publicación, etc  Si no se han seleccionado adecuadamente los estudios a combinar, de nada sirve que la combinación se haga de modo adecuado; se habrá dejado de incorporar la evidencia relevante  Lo mismo que ocurre cuando se seleccionan estudios para un meta-análisis
  50. 50. Validez interna: calidad de los estudios combinados Si los estudios que existen, aunque estén bien seleccionados, son de bajacalidad, no se puede obtener un resultado de alta calidad de su combinación.Valorar:  Asignación aleatoria (azar)  Ocultación de la secuencia de aleatorización  Exclusión tras aleatorización  Cegamiento  Pérdidas de seguimiento, etc
  51. 51. Validez externaLa validez externa de los estudios de CI indica la posiblegeneralización de los hallazgosEs decir, si el estudio refleja realmente lo que esperaríamosencontrar en nuestra población
  52. 52. Validez externa¿Son los resultados de los estudios clínicos extrapolablesa mi paciente, a mi población?¿Si le doy a mi paciente el tratamiento de estudio obtendrélos mismos resultados?
  53. 53. Si hay sospecha de sesgo, no es necesario descartar la evaluaciónpor completo, pero si valorar en qué sentido puede influir en elresultadoExisten técnicas para poder corregir por ciertas variables: ej. ciertaheterogeneidad se puede corregir mediante análisis de subgrupos ometaregresión
  54. 54. Conclusiones1. Las CI permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las comparaciones directas no existen2. Antes que hacer las comparaciones de forma subjetiva y arbitraria, es mejor realizarlas con mayor rigor metodológico3. Una búsqueda exhaustiva de la literatura, la calidad de los estudios y el cumplimiento de las asunciones son fundamentales para no llegar a conclusiones erróneas de las CI
  55. 55. Bibliografía recomendadaWells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatmentcomparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologiesin Health; 2009Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barret A, Hawkins N, et al. Interpreting indirecttreatment comparisons and network meta-analysis for health care decision making: report ofthe ISPOR task force on indirect treatment comparisons good research practices:-part 1.Value Health. 2011;14: 417-28Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, Scott DA, Itzler R, Cappelleri JC, et al. Conductingindirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies: report of the ISPOR taskforce on indirect treatment comparisons good research practices-Part 2. Value Health.2011;14:429-37Glenny AM, Altman DG, Song F, Sakarovitch C, Deeks JJ, DAmico R, et al. Indirectcomparisons of competing interventions. Health Technol Assess. 2005;9(26):1-134Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatmentcomparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol.1997;50(6):683-91
  56. 56. Bibliografía recomendadaSong F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems inthe use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of publishedsystematic reviews. BMJ. 2009;338:b1147.doi: 10.1136/bmj.b1147Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimatingefficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ.2003;326(7387):472-6Song F, Harvey I, Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than directcomparison for evaluating new pharmaceutical interventions. Journal of ClinicalEpidemiology.2008;61(5): 455–63Gartlehner G, Moore CG. Direct versus indirect comparisons: a summary of the evidence. IntJ Technol Assess Health Care. 2008;24(2):170-7Ortega Eslava A, Fraga Fuentes MD, Alegre del Rey EJ, Ventayol Bosch P. Editorial:Comparaciones indirectas. Farm Hosp. 2012. 10.1016/j.farma.2011.06.007Borrador de lista de comprobación de comparaciones indirectas. Programa Madre GENESISversión 4.0 Junio 2012
  57. 57. ¡Muchas gracias por vuestra atención! ¿Preguntas? mauxiliadora.castillo.ext@juntadeandalucia.es laila.abdelkader.ext@juntadeandalucia.es

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