1. Taller:
“Comparaciones indirectas y
metaanálisis en red”
Laila Abdel-Kader Martín y Mª Auxiliadora Castillo Muñoz (AETSA)

2. OBJETIVOS
 Interpretar y evaluar críticamente la evidencia que
procede de estudios con metaanálisis en red y de estudios
de comparaciones indirectas de tratamiento ajustadas
 Realizar comparaciones indirectas de tratamiento
ajustadas a través del método de Bucher

3. Índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI?
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red ?
 ¿Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

5. Medicina basada en la evidencia
Niveles de
evidencia

6. Índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
 ¿Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

7. ¿Qué son las comparaciones indirectas?
Comparación de diferentes intervenciones en salud
usando datos de distintos estudios

8. Índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI?
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
 ¿Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

9. ¿ Cuáles son las razones para realizar CIT…?

10. ¿?

11. ¿Cúales son las razones para realizar CIT
o metanálisis en red?
 Cuando no existen ECAs con comparación directa de los
medicamentos a evaluar
 Cuando existen ECAs con comparaciones directas (head
to head) de baja calidad
 ECAs con numerosos sesgos
 ECAs con pequeño tamaño muestral
 ECAs en los que se evalúan variables de escasa relevancia clínica
 Existen ECAs de CD con resultados no consistentes (en distintas
direcciones)
 Cuando se necesita comparar numerosas alternativas

13. índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI?
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
 ¿ Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

14. Tipos de CI
 1-CI no ajustadas
 1.1.CI no ajustada o naïve
 1.2.CI no ajustada “cruda”
 1.3.CI informal
 2-Metaanálisis en red
 2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)
 2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
 2.2.1. Frecuentistas: Lumley
 2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

15. Tipos de CI
 1-CI no ajustadas
 1.1.CI no ajustada o naïve
 1.2.CI no ajustada “cruda”
 1.3.CI informal
 2-Metaanálisis en red
 2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)
 2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
 2.2.1. Frecuentistas: Lumley
 2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

16. 1.1.CI no ajustadas o naïve
Lista de comprobación de comparaciones indirectas. Grupo Génesis

17. 1.2.CI no ajustadas “cruda”
A vs. C B vs. C
A vs. C
C B vs. C
A vs. C
A B
A, A, A B, B
ΣA vs. ΣB

18. 1.2.CI no ajustadas
“cruda”

19. 1.3.CI informal
Una CI informal examina los
diferentes estimadores del efecto
(diferencias de medias, RR, OR,
RA, HR) y sus IC 95%, pe.
comparando si existe solapamiento
de los IC, pero sin aplicar test
estadísticos

20. Limitaciones de las CI
no ajustadas
La comparación informal de los estudios es una práctica inadecuada
porque se rompe la aleatorización
NO se podría diferenciar la eficacia del Diferencias en las respuestas pueden reflejar
medicamento del efecto placebo diferencias en las características basales

21. Rodríguez Martín JL, et al. Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos.
Contradicciones, insuficiencias e implicaciones. Med Clin (Barc) 2002;118(5):192-5.

22. Tipos de CI
 1-CI no ajustadas
 1.1.CI no ajustada o naïve
 1.2.CI no ajustada “cruda”
 1.3.CI informal
 2-Metaanálisis en red
 2.1.CI de tratamiento ajustadas (CIT)
 2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
 2.2.1. Frecuentistas: Lumley
 2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

23. Frecuentista: Lumley
Bayesiano: CMT
Bucher

24. Meta-análisis tradicional

25. Índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI?
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
 ¿Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

27. Red de tratamientos
Antifúngicos en
Ej. Bifosfonatos en osteoporosis. 4 bifosfonatos Infección sistémica, no
distintos en ECAS vs placebo (mismo comparador) mismo comparador,
pero todas conectadas
Se puede estimar la CI del efecto relativo del Antihipertensivos
tratamiento B vs. C ajustada en A, a partir de
AB y AC

28. 2.Meta-análisis en red
 Si la evidencia disponible consiste en una red de
múltiples ECAs incluyendo comparaciones indirectas, o
comparaciones directas e indirectas, estas se pueden
combinar en los metanálisis en red
 Las comparaciones se pueden hacer mediante métodos
estadísticos frecuentistas tradicionales o bayesianos

29. 2.Meta-análisis en red
 Ambos métodos generan el efecto del tratamiento en
comparaciones por parejas entre las múltiples alternativas, así
como la incertidumbre o credibilidad de ese efecto (IC en los
métodos frecuentistas e intervalos de credibilidad en los métodos
bayesianos)
 Una particularidad de los métodos bayesianos es que
adicionalmente permiten calcular la probabilidad de que cada uno
de los tratamientos pueda ser el mejor

30. Red de evidencia de los nuevos ACOs en
fibrilación auricular
Dabigatrán
150 mg
Dabigatrán
Warfarina Apixabán
110 mg
Rivaroxabán

31. 2.1.CIT ajustadas
A vs. C B vs. C
A vs. C C B vs. C
A vs. C
A B
[A vs. C] vs. [B vs. C]
Ej. si hay 3 ECAs A vs. C y 2 ECAs B vs. C, podemos comparar A vs. B, comparando
el efecto relativo de A vs. C con el de B vs. C

32. 2.1.Combinar los resultados de los estudios:
método de Bucher
 Las medidas de estimación indirecta OR, RR, HR, RA y diferencia media, así como
los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas.
Ej. si hay un estudio o metanálisis de A vs. C y otro de B vs. C y queremos e
estimar el efecto relativo de A vs. B.
Se toma el logaritmo de las OR, u otra medida del efecto relativo
Ln ORAB = Ln ORAC - Ln ORBC  ORAB = ORAC/ORBC
 Este método se puede utilizar cuando hay un comparador común
(Bucher et al., J Clin Epidemiol. 1997)

33. 2.1.¿Como se calculan las CI ajustadas?
Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en:
http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf

34. Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian
Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009 [consultada 16Agosto 2012]. Disponible en:
http://www.cadth.ca/media/pdf/H0462_ITC_User_Guide.pdf
Calculadora para CI
ajustadas

35. Limitaciones del método de Bucher
de CIT ajustadas
No se pueden integrar datos comparativos directos entre
los fármacos de interés con los datos de comparaciones
indirectas

36. 2.2.Comparaciones Mixtas de Tratamiento (CMT)
 Las CMT se pueden considerar un caso especial de meta-
análisis en red
 Las CMT son aquellas que combinan evidencia de
comparaciones directas e indirectas
 Estos métodos son más complejos y requieren programas
más sofisticados para combinar los estudios, generalmente se
utilizan métodos bayesianos, aunque también se pueden usar
métodos frecuentistas (Lumley)

37. Índice
 ¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
 ¿Por qué se realizan CI?
 ¿Qué tipos de CI existen?
 ¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
 ¿Qué asunciones deben cumplirse?
 ¿Qué validez tienen?

38. ¿Cuáles son las asunciones que se deben
cumplir en los estudios de CI?
 Homogeneidad
 Similitud
 Consistencia
Cualquier violación de una de estas asunciones puede invalidar la CI

39. Homogeneidad/Heterogeneidad
 Es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un meta-análisis.
 Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al
resultado global promedio (variabilidad estadística, no clínica).

40. Cuantificación de la Heterogeneidad
 Se puede cuantificar mediante el test de I2
 Proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total
 <0-40%: puede no ser importante
 30- 60% puede representar heterogeneidad moderada
 50-90% puede representar heterogeneidad sustancial
 75-100% puede representar heterogeneidad considerable
 y comprobar estadísticamente mediante Chi2
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0.

41. Similitud
 Es la variabilidad entre los resultados de los estudios de cada brazo que
forma la CI.
Es necesario que los estudios que se combinan
sean homogéneos y similares

42. Similitud en las CI

43. Asunciones de homogeneidad/similitud
 Metodológica:
 Clínica y demográfica:
 Método de aleatorización
 Edad, sexo
 Ocultamiento de la secuencia de
 Gravedad de la enfermedad
 Comorbilidades asignación
 Medicación concomitante  Enmascaramiento
 Duración del tratamiento  Tiempo de seguimiento
 Desenlaces medidos!!  Pérdidas de seguimiento
 Todas las covariables que puedan  Abandonos de tratamiento
modificar el efecto!!!
 Selección de estudios
 Subgrupo de pacientes
 Forma de evaluar la calidad

44. Consistencia
Si existe evidencia de estudios comparativos
directos y de comparaciones indirectas, los
resultados de ambos deben ir en la misma
dirección, en caso contrario se deben
investigar las causas de la discrepancia:
 Comparaciones no adecuadas
 Heterogeneidad clínica entre
ensayos
 Sesgos en estudios head to head
o factores de confusión

45. ¿Por qué no coinciden los resultados
de las CD con las CI (inconsistencia)?
Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en: http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf

46. ¿Por qué no coinciden los resultados de
las CD con las CI (incosistencia)?
 Similitud: Homogeneidad:
 Pacientes  I2:
 Dosis  ECAs risperidona vs placebo:
 Medicamentos I2: 37%
 Duración del tratamiento  ECAs haloperidol vs placebo:
I2:11%
 Definición de los resultados
 Risperidona: una reducción superior al 20% en brief psychiatric rating scale
 Haloperidol: opinión de los clínicos u otras escalas

48. Pasos para realizar CI y/o
metaanálisis en red
Seleccionar los estudios
¿?
que se van a combinar en las CI
Comprobar que se cumplen
las asunciones
Combinar los resultados
de los estudios
Valoración crítica
Aplicarlo a la práctica

50. ¿Qué validez tienen las CI?
Las CI tienen limitaciones y hay que ser conscientes de ellas
para saber cuándo se pueden utilizar y para valorar la validez
de sus resultados

51. Aspectos a valorar en las CI
VALIDEZ INTERNA (CALIDAD)
¿Puedo fiarme de que los resultados son ciertos?
VALIDEZaplicables a mi contexto?
¿Son EXTERNA (GENERALIZACIÓN)

52. Validez de CI

53. Validez interna
La evaluación crítica de los estudios de CI es fundamental para limitar los
sesgos y tratar de conseguir una interpretación lo más correcta posible de los
resultados
Pilares básicos para evaluar la validez interna de las CI:
 Combinar estudios adecuados
 Calidad de los estudios combinados
 Que se cumplan la asunciones

54. Validez interna: combinar estudios
adecuados
Selección de todos los estudios relevantes
 Importancia de cómo se ha realizado la búsqueda de los estudios y si se
han considerado los posibles sesgos, como el de publicación, etc
 Si no se han seleccionado adecuadamente los estudios a combinar, de nada
sirve que la combinación se haga de modo adecuado; se habrá dejado de
incorporar la evidencia relevante
 Lo mismo que ocurre cuando se seleccionan estudios para un meta-análisis

55. Validez interna: calidad de los estudios
combinados
 Si los estudios que existen, aunque estén bien seleccionados, son de baja
calidad, no se puede obtener un resultado de alta calidad de su combinación.
Valorar:
 Asignación aleatoria (azar)
 Ocultación de la secuencia de aleatorización
 Exclusión tras aleatorización
 Cegamiento
 Pérdidas de seguimiento, etc

56. Validez externa
La validez externa de los estudios de CI indica la posible
generalización de los hallazgos
Es decir, si el estudio refleja realmente lo que esperaríamos
encontrar en nuestra población

57. Validez externa
¿Son los resultados de los estudios clínicos extrapolables
a mi paciente, a mi población?
¿Si le doy a mi paciente el tratamiento de estudio obtendré
los mismos resultados?

58. Si hay sospecha de sesgo, no es necesario descartar la evaluación
por completo, pero si valorar en qué sentido puede influir en el
resultado
Existen técnicas para poder corregir por ciertas variables: ej. cierta
heterogeneidad se puede corregir mediante análisis de subgrupos o
metaregresión

59. Conclusiones
1. Las CI permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las
comparaciones directas no existen
2. Antes que hacer las comparaciones de forma subjetiva y arbitraria,
es mejor realizarlas con mayor rigor metodológico
3. Una búsqueda exhaustiva de la literatura, la calidad de los
estudios y el cumplimiento de las asunciones son fundamentales
para no llegar a conclusiones erróneas de las CI

60. Bibliografía recomendada
Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment
comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies
in Health; 2009
Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barret A, Hawkins N, et al. Interpreting indirect
treatment comparisons and network meta-analysis for health care decision making: report of
the ISPOR task force on indirect treatment comparisons good research practices:-part 1.
Value Health. 2011;14: 417-28
Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, Scott DA, Itzler R, Cappelleri JC, et al. Conducting
indirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies: report of the ISPOR task
force on indirect treatment comparisons good research practices-Part 2. Value Health.
2011;14:429-37
Glenny AM, Altman DG, Song F, Sakarovitch C, Deeks JJ, D'Amico R, et al. Indirect
comparisons of competing interventions. Health Technol Assess. 2005;9(26):1-134
Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment
comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol.
1997;50(6):683-91

61. Bibliografía recomendada
Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in
the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published
systematic reviews. BMJ. 2009;338:b1147.doi: 10.1136/bmj.b1147
Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimating
efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ.
2003;326(7387):472-6
Song F, Harvey I, Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than direct
comparison for evaluating new pharmaceutical interventions. Journal of Clinical
Epidemiology.2008;61(5): 455–63
Gartlehner G, Moore CG. Direct versus indirect comparisons: a summary of the evidence. Int
J Technol Assess Health Care. 2008;24(2):170-7
Ortega Eslava A, Fraga Fuentes MD, Alegre del Rey EJ, Ventayol Bosch P. Editorial:
Comparaciones indirectas. Farm Hosp. 2012. 10.1016/j.farma.2011.06.007
Borrador de lista de comprobación de comparaciones indirectas. Programa Madre GENESIS
versión 4.0 Junio 2012

62. ¡Muchas gracias por vuestra atención!
¿Preguntas?
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laila.abdelkader.ext@juntadeandalucia.es