Acidos graxos

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  • discução sobre o beneficio do armazenamento de energia do organismo fazendo um contraste possíveis forma de armazenamento
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  • onde e como se processa a síntese dos ácidos graxo
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  • oi
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Acidos graxos

  1. 1. Metabolismo de Ácidos GraxosProfa. Dra. Aline Maria da SilvaDepartamento de BioquímicaInstituto de Química- USP
  2. 2. Ácidos carboxílicos com cadeia carbônica longaÁcidos graxos: (14 a 24 carbonos) sem ramificações, contendo ou não insaturações. Grupo carboxila Cadeia carbônica Estearato Oleato forma ionizada do ácido forma ionizada do ácido oleico esteárico (18 carbonos) (18 carbonos, 1 insaturação em configuração cis)
  3. 3. Ácido mirísticoÁcido palmíticoÁcido esteárico
  4. 4. Ácido palmitoleico Ácido oleico Ácido linoleico (família ômega-6) Ácido α-linolênico (família ômega-3) Carbono ωÁcidos graxos ômega-3
  5. 5. Os ácidos graxos são armazenados como triacilgliceróis triacilglicerol Glicerol 1-estearoil, 2-linoleil, 3-palmitoil- glicerol
  6. 6. Os triacilgliceróis são reservas altamente concentradas de energiametabólica porque são reduzidos e anidros. Micrografia eletrônica de uma adipócito: uma pequena faixa de citoplasma circunda o enorme depósito de triacilgliceróis. • As células adiposas são especializadas para síntese e armazenamento de triacilgliceróis. • Os triacilgliceróis são apolares e por isto são armazenados em forma quase anidra (sem água). • As reservas de triacilgliceróis podem sustentar energeticamente as funções biológicas por várias semanas.
  7. 7. O rendimento da oxidação de ácidos graxos é ~9kcal/g enquanto que carboidratos e proteínas rendem ~4kcal/g. Nutrientes Produtos ricos em pobres em energia energia Catabolismo Carboidratos CO2 Proteínas H20 Lipídios NH3 energia química MoléculasMacromoléculas precursorasProteínas Anabolismo AminoácidosPolissacarídeos AçucaresLipidios Ácidos graxosÁcidos Nucleicos Bases nitrogenadas
  8. 8. fosfolipídiosTriacilgliceróis Ácidos graxosGlicogênio Acetil Acetoacetil -CoA -CoA Ácidos graxos Triacilgliceróis Catabolismo fosfolipídios Anabolismo Fontes de Ácidos Graxos: Dieta, Estoque de gorduras, Síntese de outras fontes
  9. 9. As gorduras da dieta são digeridas no estômago e intestinodelgado por lipases gástrica e pancreáticaDepois da ingestão, os triacilgliceróis (TAG) são emulsificados pelos sais biliares (incorporados em micelas que facilitam a açao das lipases).Os principais produtos da ação das lipases são 2-monoacilgliceróis Ácidos biliares como o e ácidos graxos livres que são glicolato atuam como absorvidos pelas células detergentes. epiteliais que revestem o intestino delgado triacilglicerol diacilglicerol monoacilglicerol
  10. 10. Célula da mucosa epitelial Triacilgliceróis Outros lipídios, proteínas Quilomicrons Sistema linfático Ácidos graxos Triacilgliceróis SangueMonoacilgliceróis • Tecido adiposo • Músculo Os 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos livres são absorvidos pelas células epiteliais que revestem o intestino delgado e são reconvertidos em TAG que são empacotados com proteínas específicas e colesterol da dieta em quilomicrons.
  11. 11. Quilomícron Apoliproteínas FosfolipídiosColesterol Triacilgliceróis
  12. 12. Lipídios ingeridos Ácidos graxos são da dieta oxidados ou re- esterificados para armazenamento Vesícula biliar Miócito ou adipócito Intestino delgado Ácidos graxos entram nas células1 Emulsificação comsais biliares formandomicelas mistas Ativação da lipoproteína Lipases Capilares lipase intestinais Mucosa intestinal Quilomicrons degradam TAG movem-se através do sistema linfático e Ácidos graxos e sanguíneo para os monoacilglicerol são tecidos absorvidos pela mucosa intestinal e Formação dos reconvertidos em TAG quilomicrons
  13. 13. Estado alimentado O fígado é outra fonte de ácidos graxos livres no estado alimentado. Os ácidos graxos são provenientes do excesso de carboidratos e aminoácidos. Esses ácidos graxos são ligados em TAG e acondicionados em VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), que é secretada na corrente sanguínea.TAG em quilomicrons e VLDL são hidrolisados por lipases localizada nasuperfície de células endoteliais de capilares de tecidos, como o adiposo emúsculo esquelético.A apoproteína ApoC-II (apo = lipoproteína na sua forma livre de lipídio),encontrada em quilomicrons e em VLDL, ativa esse processo.
  14. 14. Quilomicrons dão aparência leitosa Plasma Plasmasanguíneo sanguíneoapós jejum após refeição
  15. 15. Hormônios sinalizam a mobilização de gorduras armazenada• Os hormônios adrenalina (epinefrina) e glucagon, secretados quando a glicemia está baixa ativam a liberação de ácidos graxos dos triacilgliceróis.• Os ácidos graxos liberados dos adipócitos vão para corrente sanguínea onde ligam-se a albumina.• Os ácidos graxos são transportados para tecidos como músculo, coração e córtex renal.
  16. 16. Hormônios (glucagon, adrenalina) sinalizam a mobilização de gorduras armazenada Adenilil ciclase Ácidos graxos livres Proteína Proteína quinase A quinase A Outras lipases
  17. 17. triacilglicerol HepatócitoLipase Outros tecidos glicerol Ácidos graxos livres
  18. 18. O glicerol não pode ser aproveitado pelos adipócitos que não temglicerol quinase. É liberado na circulação. No fígado e em outrostecidos é convertido em diidroxiacetona fosfato. Glicerol quinase Glicerol Glicerol 3- fosfato Triose fosfato isomerase Glicerol 3- fosfato desidrogenase Diidroxiacetona Gliceraldeído fosfato 3-fosfato (Glicólise)
  19. 19. Degradação dos ácidos graxos acil-CoA sintetase• Por ser a ligação C-C nos ácidos graxos relativamente estável, eles tem que ser ativados antes da degradação (oxidação).• O AG é convertido em acil-CoA em reação de 2 passos pela acil- CoA sintetase.• Os acil-CoA são compostos ricos em energia.• A ligação tioéster é formada as custas da quebra de uma ligação anidrido fosfórico ATP → AMP +PPi• O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi numa reação irreversível, que torna o processo todo irreversível
  20. 20. O ácido graxo é convertido em acil-CoA em reação de 2 passos pela acil-CoA sintetase ácido graxo acil-CoA sintetase acil-adenilato (ligado a enzima) pirofosfato acil-CoApirofosfatase sintetase acil-CoA Ligação tioéster entre a carboxila do ácido graxo e o grupo SH da CoA
  21. 21. Grupo tiolreativo Coenzima A
  22. 22. Os ácidos graxos ativados são transportados para a matrizmitocondrial através de sua ligação a carnitina. Membrana Membrana mitocondrial externa mitocondrial interna Carnitina acil- transferase II Carnitina acil- Translocase transferase I Carnitina é sintetizada a partir de aminoácidos
  23. 23. 8 acetil-CoA C16 Ciclo doReação de β-oxidação: ácidona matriz mitocondrial cítricoacil-CoA é oxidada aacetil-CoA produzindoNADH e FADH2 Cadeia de transporte de elétrons
  24. 24. β-oxidação
  25. 25. palmitoil-CoA1- Oxidação de acil-CoA a Acil-CoAenoil-CoA desidrogenase enoil-CoA2- Hidratação da dupla enoil-CoAformando 3-hidroxiacil-CoA hidratase3-Oxidação do grupo L-β-hidroxi-hidroxila do carbono β acil-CoA β-hidrociacil-CoAformando carbonila desidrogenase β-cetoacil-CoA4-cisão da β-cetoacil-CoA poruma reação com uma tiolasemolécula de CoA:encurtamento de dois átomosde carbono (C14) acil-CoA miristoil-CoA
  26. 26. Primeiras três rodadas nadegradação do palmitato.
  27. 27. Palmitoil-CoA (16 C) + 7CoA + 7FAD+ 7NAD+ + 7 H2O 8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+
  28. 28. Rendimento de ATP durante a oxidação de uma molécula de palmitoil-CoA a CO2 e H2O Enzima: etapa de Número de NADH ou ATP formado* oxidação FADH2 formado* Estes cálculos assumem que a fosforilação oxidativa mitocondrialproduz 1,5 ATP por FADH2 oxidado e 2,5 ATP por NADH oxidado. O GTP produzido nesta etapa rende 1 ATP em uma reação catalisadapela nucleosídeo difosfato quinase.- ATP da ativação do palmitato (2 ligações ricas em energia) = 2 ATP = 106
  29. 29. A oxidação de ácidos graxos insaturados requer enzimasadicionais. Oleil-CoAOs AG insaturados são 3 ciclos decomuns em tecidos β-oxidaçãoanimais e vegetais esuas configurações sãoquase sempre cis Enoil-CoA isomerase 5 ciclos deOs AG poliinsaturados β-oxidaçãorequerem outrasisomerases e redutases.
  30. 30. Ácidos graxos com número ímpar de carbonos (raros!) são oxidados do mesmo modo que os de cadeia de número par, exceto quanto à produção de propionil CoA e acetil CoA no último ciclo da β-oxidação. metilmalonil CoA mutase – cobalamina (vitamina B12) propionil CoA carboxilasepropionil CoA D-metilmalonil CoA L-metilmalonil CoA Ciclo de Krebs Succinil CoA
  31. 31. Quando predomina a degradação de lipídios ocorre aformação de corpos cetônicos.A entrada de acetil-CoA no ciclo de Krebs depende dadisponibilidade de oxaloacetato, que diminui quando nãohá glicose disponível. Piruvato carboxilaseOxaloacetato é formado a partir de piruvato. No jejum oudiabetes, oxaloacetato é usado para formar glicose, e nãoestá disponível para condensação com acetil-CoA. Hidroxi butirato desidrogenase tiolase D-3-hidroxi- butirato Hidroximetil Enzima de glutaril coA clivagem sintase acetoacetil-CoA 3-hidroxi-3 metil- acetoacetato acetona glutaril CoA
  32. 32. Os corpos cetônicos produzidos no fígado caem na corrente sanguínea. Nas mitocôndrias do músculo cardíaco, cortéx renal e outros tecidos, os corpos cetônicos são convertidos em acetoacetato que é utilizado como fonte de energia Durante o jejum prolongado e no diabetes, o cérebro se adapta a utilização de corpos cetônicos com fonte de energia. β-cetoacil transferase ausente no fígadoCetose= elevada concentração deCorpos cetônicos no plasma (cetonemia) ena urina (cetonúria)Cetonemia resulta em acidose
  33. 33. Síntese de ácidos graxosSe carboidratos, gorduras e proteínas são consumidos emquantidades que excedam as necessidades energéticas, oexcesso será armazenado na forma de triacilgliceróis. A síntese de ácidos graxos ocorre no CITOSSOL das células, preferencialmente no: • Fígado • Tecido adiposo • Glândulas mamárias (na lactação)A síntese de ácidos graxos está sujeita a diversosmecanismos de controle, mas ocorre invariavelmente,quando a carga energética celular é alta (ATP/ADP alta)
  34. 34. •A síntese de ácidos graxos tem acetil-CoA e malonil-CoA como doadores de carbonos e NADPH como agenteredutor.•As atividades enzimáticas para síntese de ácidosgraxos nos eucariotos estão presentes em uma únicacadeia polipeptídica da ácido graxo sintase.• Os intermediários na síntese de ácidos graxos sãoligados a sufidrila terminal da fosfopanteteína ligada aproteína carreadora de acilas (ACP)
  35. 35. Acetil-CoA para síntese de ácidos graxos provémda mitocôndria e é formado a partir de:- Piruvato (da glicose)- Ácidos graxos (das gorduras)- Alguns aminoácidos (das proteínas)Acetil-CoA NÃO sai da mitocôndria diretamente.Os átomos de carbonos do Acetil-CoA sãotransportados para o citossol sob forma deCITRATO.
  36. 36. Citrato sintaseAcetil-CoA Oxaloacetato Citrato
  37. 37. Transporte de carbonos como acetil-CoA, com gasto de ATP e formação de NADPH citossólico Mitocôndria Citossol citrato citrato ATP + HS-CoA Citrato liase ADP+ PiAcetil-CoA oxaloacetato Acetil-CoA oxaloacetato CO2 malato NADP+ Piruvato carboxilase CO2 NADPH Piruvato Piruvato Ácido graxo
  38. 38. Membrana Membrana mitocondrial mitocondrial interna externa Citossol Transportador de citrato Piruvato Citrato Citratodesidrogenase sintase liase Malato desidrogenase Malato desidro- genase Transpor- tador de malato Transporte de carbonos Transportador como acetil-CoA, com de piruvato gasto de ATP e formação de NADPH citossólico
  39. 39. A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é a etapa limitante da síntese de ácidos graxos: Reação de ativação às custas de gasto de 1 ATP Acetil CoAAcetil-CoA carboxilase Malonil CoA Citrato Quinase- CarboxilaseCarboxi- Carboxi- Carboxi- AMP parcialmente lase lase lase ativa ativa inativa inativa Fosfatase
  40. 40. A acetil-CoA carboxilase tem como grupo prostético a biotina Acetil-CoA Malonil-CoA Carboxilase Carboxilase da biotina da acetil- CoA
  41. 41. Durante a síntese de ácidos graxos os intermediários estãoacoplados a ACP transacilase Acetil CoA + ACP acetil-ACP + CoA Malonil CoA + ACP malonil-ACP + CoA fosfopanteteínaProteína Carreadora de Acilas (ACP) Coenzima A
  42. 42. Os ácidos graxos sãosintetizados pelarepetição de reações decondensação, redução,desitratação e redução.Os intermediários estãosempre ligados a ACP. Segunda volta da + Malonil-ACP síntese
  43. 43. A liberação de CO2impulsiona acondensação.
  44. 44. + Malonil-ACPSegunda rodada da síntese
  45. 45. As atividades enzimáticas para síntese de ácidos graxos nos eucariotosestão presentes em uma única cadeia polipeptídica da ácido graxo sintase.A unidade flexivel de fosfopanteteína da ACP transporta os substratos paraos centros ativos da enzima Entrada do substrato Condensação Redução Liberação do palmitato ACP= Proteína carreadora de acila AT= Acetil-CoA-ACP-transacilase Translocação MT= Malonil-CoA-ACP transacilase CE =β-cetoacil-ACP sintase (Condensação) KR= β-cetoacil-ACP redutase DH= β-hidroxiacil desidratase ER = enoil-ACP redutase TE = Tioesterase
  46. 46. Acetil-CoA-ACP-transacilase Malonil-CoA-ACP transacilase CE CE CE CE ácido graxo sintase carregada com grupos acetil e malonil
  47. 47. β-cetoacil-ACP sintase (Enzima de Condensação) ácido graxo sintasecarregada comgrupos acetil e malonil Condensação Acetoacetil-ACP
  48. 48. β-cetoacil-ACP redutase Acetoacetil-ACPRedução do β- ceto grupo β-hidroxibutiril-ACP
  49. 49. Trans-Δ2-butenoil-ACP Desitrataçãoβ-hidroxibutiril-ACP β-hidroxiacil desidratase
  50. 50. butiril-ACP Translocação do grupo butiril para cisteína da β- cetoacil-ACP sintase Redução da dupla ligação Segunda rodada enoil-ACP redutaseTrans-Δ2-butenoil-ACP
  51. 51. Início da segunda rodada Malonil-CoA-ACP transacilase Condensação β-cetoacil-ACP
  52. 52. Malonil-ACP Malonil-ACP Malonil-ACP Malonil-ACP + ácido adições graxo desintase malonil- ACP Produto hidrolisado por tioesterase Palmitato
  53. 53. Estequiometria da síntese de ácidos graxos:1- formação de 7 malonil-CoA7 acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP → 7malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 14H+2- Sete ciclos de condensação e reduçãoacetil-CoA + 7malonil-CoA + 14 NADPH + 20H+ → palmitato (C16)+ 7CO2+ 8 CoA+ 14 NADP++ 6H2O8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H+ → palmitato (C16)+ 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi 1 NADPH é gerado para cada acetil CoA transferida da mitocôndria para o citossol, portanto 8 NADPH vem desta etapa. Os demais 6 NADPH para síntese provém da via das pentose-fosfato.
  54. 54. Membrana Membrana mitocondrial mitocondrial interna externa Citossol Transportador de citrato Piruvato Citrato Citratodesidrogenase sintase liase Malato desidrogenase Malato desidro- genase Enzima Transpor- málica tador de malato Transporte de carbonos Transportador como acetil-CoA, com de piruvato gasto de ATP e formação de NADPH citossólico
  55. 55. Enzima málica
  56. 56. A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é a etapa limitante da síntese de ácidos graxos: Reação de ativação às custas de gasto de 1 ATP Acetil CoAAcetil-CoA carboxilase Malonil CoA Citrato Quinase CarboxilaseCarboxi- dependente Carboxi- Carboxi- parcialmente lase de AMP lase lase ativa ativa inativa inativa Fosfatase Controle alostérico pelo citrato
  57. 57. Regulação da síntese de ácidos graxos Inibe a fosfofrutoquinase (glicólise) Controle Citrato insulina alostérico + liase pelo citratoInsulina Acetil- CoA Glucagon, adrenalina causam causa carboxilase inativação da Acetil-CoAativação carboxilase (AMP ↑), inativam a fosfatase, mantendo a ACC fosforilada, inativa. Controle alostérico - pelo Malonil-CoA inibe a palmitoil- carnitina aciltransferase I CoA (inibe transporte de ácidos graxos para mitocôndria prevenindo sua degradação)

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